Bendamustin Teva 2,5 mg/ml prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije (Binet stadij B ili C) u bolesnika u kojih nije prikladna kombinirana kemoterapija s fludarabinom.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinova limfoma (NHL) u bolesnika s progresijom bolesti tijekom liječenja ili unutar 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom ili režimom koji sadrži rituksimab.

Prva linija liječenja multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadij II s progresijom ili stadij III) u kombinaciji s prednizonom u bolesnika starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uvjete za transplantaciju autolognih matičnih stanica i koji u vrijeme postavljanja dijagnoze imaju kliničku neuropatiju koja onemogućava uporabu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje

Monoterapija kronične limfocitne leukemije

Bendamustinklorid u količini od 100 mg/m2 površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa; svaka 4 tjedna do 6 puta.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinova limfoma refraktornog na rituksimab

Bendamustinklorid u količini od 120 mg/m2 površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa; svaka 3 tjedna barem

6 puta

Multipli mijelom

Bendamustinklorid u količini od 120 - 150 mg/m2 površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa;

1

prednizon intravenski ili oralno u količini od 60 mg/m2 površine tijela od 1. do 4. dana ciklusa, svaka 4 tjedna barem 3 puta. 60492649817100

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu < 1,2 mg/dl). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu 1,2-3,0 mg/dl) preporučuje se smanjenje doze za 30 %.

Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu > 3,0 mg/dl) (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s klirensom kreatinina > 10 ml/min. Iskustvo s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bendamustinklorida u djece nisu utvrĎene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni za davanje preporuke o doziranju.

Stariji bolesnici

Nema dokaza da je potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku infuziju tijekom 30 - 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

Infuzija se mora primijeniti pod nadzorom kvalificiranog liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapeutika.

Smanjena funkcija koštane srži povezana je s povećanom hematološkom toksičnošću izazvanom primjenom kemoterapije. Liječenje se ne smije započeti ako su vrijednosti leukocita pale na < 3000/μl i/ili ako su vrijednosti trombocita pale na < 75 000/μl (vidjeti dio 4.3).

Liječenje se mora prekinuti ili odgoditi ako vrijednosti leukocita padnu na < 3000/μl i/ili vrijednosti trombocita padnu na < 75 000/ μl. Liječenje se može nastaviti nakon što vrijednosti leukocita narastu na > 4000/ μl i vrijednosti trombocita na > 100 000/ μl.

Broj leukocita i trombocita doseže najnižu razinu nakon 14-20 dana, uz regeneraciju nakon 3-5 tjedana. Preporučuje se pomno nadziranje krvne slike tijekom intervala bez terapije (vidjeti dio 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti smanjenje doze mora se odrediti prema najtežem CTC stupnju toksičnosti prethodnog ciklusa. U slučaju toksičnosti CTC stupnja 3 preporučuje se smanjenje doze za 50 %. Prekid liječenja preporučuje se kod toksičnosti CTC stupnja 4.

Ako bolesnik zahtijeva prilagodbu doze, individualno izračunata smanjena doza mora se primijeniti na 1. i 2. dan odgovarajućeg ciklusa liječenja.

Za upute o rekonstituciji i razrjeĎivanju lijeka prije upotrebe, vidjeti dio 6.6.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Dojenje

- Teško oštećenje jetrene funkcije (bilirubin u serumu > 3,0 mg/dl) - Žutica

2

- Teška supresija koštane srži i velike promjene u broju krvnih stanica (vrijednosti leukocita < 3000/μl i/ili trombocita < 75 000/μl)

- Veliki operativni zahvati unutar manje od 30 dana prije početka liječenja - Infekcije, osobito ako uključuju leukocitopeniju

- Cijepljenje protiv žute groznice

Mijelosupresija

U bolesnika koji se liječe bendamustinkloridom može se javiti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane s liječenjem, potrebno je barem jednom tjedno nadzirati vrijednosti leukocita, trombocita, hemoglobina i neutrofila. Prije započinjanja sljedećeg ciklusa, preporučuju se sljedeći parametri: vrijednost leukocita > 4000/μl i/ili trombocita > 100 000/μl.

Infekcije

Kod primjene bendamustinklorida pojavile su se ozbiljne i fatalne infekcije, uključujući bakterijske (sepsa, pneumonia) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtonosne, nakon primjene bendamustina uglavnom u kombinaciji s rituksimabom ili obinutuzumabom. Liječenje bendamustin hidrokloridom može uzrokovati produljenu limfocitopeniju (< 600/μl) i smanjen broj CD4-pozitivnih T-stanica (pomagačkih T-stanica) (< 200/μl) najmanje 7 do 9 mjeseci nakon završetka liječenja. Limfocitopenija i deplecija CD4-pozitivnih T-stanica izraženije su kada se bendamustinklorid kombinira s rituksimabom. Nakon liječenja bendamustinkloridom, bolesnici s limfopenijom i smanjenim brojem CD4-pozitivnih T-stanica osjetljiviji su na (oportunistične) infekcije. U slučaju niskog broja CD4-pozitivnih T-limfocita (<200/μl), treba razmotriti profilaksu pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii (PJP). Sve bolesnike je tijekom liječenja potrebno nadzirati zbog respiratornih znakova i simptoma. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujući vrućicu ili respiratorne simptome. Ukoliko se pojave znakovi (opurtunistične) infekcije, potrebno je razmotriti prekid liječenja bendamustinkloridom.

Vodite računa o PML-u pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Ako se sumnja na PML, potrebno je provesti odgovarajuću dijagnostičku procjenu, a liječenje privremeno prekinuti dok se ne isključi PML.

Reaktivacija hepatitisa B

Pojavila se reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su kronični nositelji tog virusa nakon što su ti bolesnici primili bendamustinklorid. Neki su slučajevi doveli do akutnog zatajenja jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju virusom hepatitisa B prije uvoĎenja liječenja bendamustinkloridom. U bolesnika s pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) prije uvoĎenja liječenja i u bolesnika s pozitivnim testom na HBV infekciju tijekom liječenja, potrebno je konzultirati stručnjake za bolest jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa hepatitisa B kojima je potrebno liječenje bendamustinkloridom treba pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije za vrijeme terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljene su brojne kožne reakcije. Ovi dogaĎaji uključivali su osip, toksične kožne reakcije i bulozni egzantem. Tijekom primjene bendamustinklorida prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcije na lijekove s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Liječnici koji propisuju terapiju moraju savjetovati bolesnike o znakovima i simptomima ovih reakcija i upozoriti ih da moraju odmah tražiti liječničku pomoć ukoliko se ovi simptomi jave. Neki su se slučajevi javili kod primjene bendamustinklorida u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima pa se povezanost ne može točno utvrditi. Kad se jave kožne reakcije, one mogu biti progresivne i pojačavati se s daljnjim

604926442796H A liječenjem. Ako su kožne reakcije progresivne, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primjenu L M E D

bendamustinklorida. Kod teških kožnih reakcija za koje se sumnja na povezanost s bendamustinkloridom, liječenje se mora prekinuti. 60492649817100

Nemelanomski rak kože

U kliničkim ispitivanjima, zapažen je povećan rizik od nemelanomskog raka kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica) u bolesnika liječenih terapijama koje su sadržavale bendamustin. Preporučuje se redovit pregled kože kod svih bolesnika, a naročito kod onih s rizičnim čimbenicima za rak kože.

Srčani poremećaji

Tijekom liječenja bendamustinkloridom mora se pomno nadzirati koncentracija kalija u krvi bolesnika sa srčanim poremećajima te je u slučaju vrijednosti K+ < 3,5 mEq/l potrebno dati nadomjestke kalija i napraviti EKG.

Zabilježeni su smrtni slučajevi infarkta miokarda i zatajenja srca tijekom liječenja bendamustinkloridom. Potrebno je pomno pratiti bolesnike s postojećom bolesti srca ili povijesti bolesti srca.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

Kod bolesnika u kliničkim ispitivanjima zabilježen je sindrom lize tumora povezan s primjenom bendamustinklorida. Najčešće nastupa unutar 48 sati nakon prve doze bendamustinklorida, a bez intervencije može dovesti do akutnog zatajenja bubrega i smrti. Prije terapije potrebno je razmotriti preventivne mjere kao što su primjerena hidracija, pomno nadziranje biokemijskih parametara krvi, osobito razine kalija i mokraćne kiseline, te primjenu lijekova koji smanjuju razinu mokraćne kiseline u krvi (alopurinola i razburikaze). Zabilježeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonova sindroma i toksične epidermalne nekrolize prilikom istodobne primjene bendamustina i alopurinola.

Anafilaksija

Infuzijske reakcije na bendamustinklorid često su se javljale u kliničkim ispitivanjima. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju vrućicu, zimicu, svrbež i osip. U rijetkim slučajevima zabilježene su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Bolesnike se nakon prvog ciklusa terapije mora ispitati o simptomima koji mogu ukazivati na infuzijsku reakciju. Kod bolesnika u kojih se prethodno javila infuzijska reakcija u sljedećim ciklusima potrebno je razmotriti mjere za sprječavanje teških reakcija, koje uključuju antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide.

Bolesnicima u kojih se javila alergijska reakcija trećeg ili težeg stupnja u pravilu se nije ponavljala terapija.

Kontracepcija

Bendamustinklorid je teratogen i mutagen.

Žene ne smiju zanijeti tijekom liječenja. Muški bolesnici ne smiju začeti dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon liječenja. Zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prije liječenja bendamustinkloridom trebali bi zatražiti savjet o pohranjivanju sperme.

Ekstravazacija

Ekstravazalna injekcija mora se odmah prekinuti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno tkivo. Ruku je potrebno podignuti. Ne postoji jasna korist od primjene dodatnih mjera poput primjene kortikosteroida.

Nisu provedena in-vivo ispitivanja interakcija.

4

Kada se bendamustinklorid kombinira s mijelosupresivnim lijekovima, može se pojačati učinak bendamustinklorida i/ili istodobno primijenjenih lijekova na koštanu srž. Svako liječenje koje pogoršava opće stanje bolesnika ili oštećuje funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustinklorida. 60492649817100

Kombinacija bendamustinklorida s ciklosporinom ili takrolimusom može rezultirati prekomjernom imunosupresijom s rizikom od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitijela nakon cijepljenja živim virusom i povećati rizik od infekcije koja može dovesti do smrtnog ishoda. Rizik je veći u bolesnika koji su već imunosuprimirani zbog osnovne bolesti.

Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim 1A2 sustava citokroma P450 (CYP) (vidjeti dio 5.2). Stoga, postoji mogućnost interakcija s CYP1A2 inhibitorima, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir ili cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nedostatni su podaci o primjeni bendamustinklorida u trudnica. U nekliničkim ispitivanjima bendamustinklorid je bio embrioletalan/fetoletalan, teratogen i genotoksičan (vidjeti dio 5.3). Bendamustinklorid ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to stvarno neophodno. Majku se mora upozoriti o mogućim rizicima za plod. Ako je liječenje s bendamustinkloridom apsolutno neophodno tijekom trudnoće ili je trudnoća nastupila tijekom liječenja, bolesnicu je potrebno informirati o rizicima za neroĎeno dijete i pažljivo je nadzirati. Potrebno je razmotriti mogućnost genetskog savjetovanja.

Plodnost

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju i prije i tijekom terapije bendamustinom.

Muškarce koji se liječe bendamustinkloridom treba savjetovati da ne začnu dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon prekida istoga. Potrebno je zatražiti savjet o pohranjivanju sperme prije liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti uzrokovane terapijom bendamustinkloridom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bendamustinklorid u majčino mlijeko te je stoga bendamustinklorid kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja benadamustinkloridom.

Bendamustin uvelike utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, Ataksija, periferna neuropatija i somnolencija su prijavljene tijekom liječenja bendamustinkloridom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se mora uputiti da izbjegavaju potencijalno opasne radnje, kao što su upravljanje vozilima i rad sa strojevima, ako primijete navedene simptome.

Najčešće nuspojave bendamustinklorida su hematološke nuspojave (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opći simptomi (vrućica), gastrointestinalni simptomi

(mučnina, povraćanje).

5

U donjoj su tablici navedeni podaci dobiveni s bendamustinkloridom.

NDS= nije drugačije specificirano

* = kombinacijska terapija s rituksimabom

Opis izdvojenih nuspojava

Zabilježeni su izolirani slučajevi nekroze nakon nehotične ekstravaskularne primjene te sindroma lize tumora i anafilaksije.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija u bolesnika liječenih alkilirajućim lijekovima (uključujući bendamustin). Sekundarna zloćudna bolest se može razviti nekoliko godina nakon prestanka kemoterapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3649091333103900988497695Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog

u

7

Nakon primjene infuzije bendamustinklorida u trajanju od 30 minuta jednom svaka 3 tjedna, najviša podnošljiva doza bila je 280 mg/m2. Pojavili su se kardijalni dogaĎaji CTC stupnja 2 kompatibilni s ishemijskim promjenama u EKG-u koji su se smatrali ograničavajućim za dozu.

U drugom ispitivanju infuzije bendamustinklorida u trajanju od 30 minuta na 1. i 2. dan ciklusa svaka 3 tjedna, najviša podnošljiva doza bila je 180 mg/m2. Trombocitopenija stupnja 4 je predstavljala toksičnost koja ograničava dozu. Kardiotoksičnost nije ograničavala dozu u ovom režimu doziranja.

Mjere liječenja

Nema specifičnog antidota. Transplantacija koštane srži i transfuzija (trombocita, koncentriranih eritrocita) ili primjena hematoloških faktora rasta mogu se koristiti kao djelotvorne mjere kojima se kontroliraju hematološke nuspojave.

Bendamustinklorid i njegovi metaboliti dijaliziraju se u vrlo maloj mjeri.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, alkilirajuća sredstva, ATK oznaka: L01AA09

Bendamustinklorid je alkilirajući antitumorski lijek s jedinstvenim djelovanjem. Antineoplastično i citocidno djelovanje bendamustinklorida temelji se primarno na križnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih lanaca DNK alkiliranjem. Kao rezultat, dolazi do poremećaja funkcija DNK matriksa, sinteze i reparacije DNK. Antitumorsko djelovanje bendamustinklorida pokazalo se u nekoliko in vitro ispitivanja na različitim linijama humanih tumorskih stanica (rak dojke, rak pluća nemalih stanica i malih stanica, rak jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima s tumorima mišjeg, štakorskog i humanog podrijetla (melanom, rak dojke, sarkom, limfom, leukemija i rak pluća malih stanica).

Bendamustinklorid je pokazao profil aktivnosti u humanim tumorskim staničnim linijama različit od drugih alkilirajućih lijekova. Pokazalo se da djelatna tvar ne razvija ili razvija vrlo slabu križnu rezistenciju u humanim tumorskim staničnim linijama uz različite mehanizme rezistencije, barem djelomično zbog relativno postojane interakcije s DNK. Osim toga, u kliničkim se ispitivanjima pokazalo da nema potpune križne rezistencije bendamustina s antraciklinima, alkalirajućim lijekovima ili rituksimabom. MeĎutim, broj procijenjenih bolesnika je malen.

Kronična limfocitna leukemija

Indikacija za primjenu u kroničnoj limfocitnoj leukemiji je potpomognuta jednostrukim otvorenim ispitivanjem koje je usporeĎivalo bendamustin s klorambucilom. U prospektivno, multicentrično randomizirano ispitivanje bilo je uključeno 319 prethodno neliječenih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom stadija B ili C po Binetu kojima je bila potrebna terapija. Prva linija liječenja bendamustinkloridom u dozi od 100 mg/m2 primijenjenim intravenski na dane 1 i 2 (BEN) usporeĎena je s liječenjem klorambucilom (CLB) 0,8 mg/kg na dane 1 i 15 tijekom 6 ciklusa u obje ispitivane skupine. Bolesnici su primili alopurinol kako bi se spriječio sindrom lize tumora.

Bolesnici koji su primili BEN imali su značajno dulji medijan preživljenja bez progresije u odnosu na bolesnike koji su primali CLB (21,5 naspram 8,3 mjeseca, p < 0,0001 pri zadnjem praćenju). Ukupno preživljenje nije se statistički značajno razlikovalo (nije postignut medijan). Medijan trajanja remisije bio je 19 mjeseci uz BEN i 6 mjeseci uz CLB (p < 0,0001). Procjena sigurnosti u obje ispitivane skupine nije pokazala nuspojave neočekivane prirode i učestalosti. Doza BEN-a smanjena je u 34 % bolesnika. Liječenje BEN-om prekinulo je 3,9 % bolesnika zbog alergijske reakcije.

Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi

8

Indikacija za indolentne ne-Hodgkinove limfome temelji se na dva nekontrolirana ispitivanja faze II. 60492649817100

U osnovnom, prospektivnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju 100 bolesnika s indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom B-stanica otpornim na liječenje rituksimabom kao monoterapijom ili u kombinaciji primilo je BEN kao monoterapiju. Bolesnici su prethodno primili medijan od 3 ciklusa kemoterapije ili biološke terapije. Medijan broja ciklusa terapije koji su uključivali rituksimab bio je 2. Bolesnici nisu imali odgovor ili progresiju bolesti unutar 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom. Doza BEN-a bila je 120 mg/m2, primijenjena intravenski na dane 1 i 2 te je planirano najmanje 6 ciklusa. Trajanje liječenja ovisilo je o odgovoru (planirano 6 ciklusa). Ukupna stopa odgovora bila je 75 %, uključujući 17 % potpunih (CR i CRu) i 58 % djelomičnih odgovora, kako je procijenilo neovisno povjerenstvo. Medijan trajanja remisije je bio 40 tjedana. Općenito, BEN se općenito dobro podnosio kada se primjenjivao u ovoj dozi i režimu.

Dodatna potpora indikaciji je drugo prospektivno, multicentrično, otvoreno ispitivanje koje je uključivalo 77 bolesnika. Populacija bolesnika bila je heterogenija, uključujući: indolentne ili transformirane ne-Hodgkin limfome B-stanica otporne na liječenje rituksimabom u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji. Bolesnici nisu imali odgovor ili progresiju bolesti unutar 6 mjeseci ili su imali nuspojave na prethodno liječenje rituksimabom. Bolesnici su prethodno primili medijan od 3 ciklusa kemoterapije ili biološke terapije. Medijan broja ciklusa terapije koji su uključivali rituksimab bio je 2. Ukupna stopa odgovora bila je 76 % s medijanom trajanja odgovora od 5 mjeseci (29 [95 % CI 22,1; 43,1] tjedana).

Multipli mijelom

U prospektivno, multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje bio je uključen 131 bolesnik s uznapredovanim multiplim mijelomom (Durie-Salmonov stadij II s progresijom ili stadij III). Prva linija terapije bendamustinkloridom u kombinaciji s prednizonom (BP) usporeĎivana je s liječenjem melfalanom i prednizonom (MP). Podnošljivost u obje skupine bila je u skladu s poznatim profilom sigurnosti primjene navedenih lijekova sa značajno većim smanjenjem doze u skupini BP. Primjenjivana je intravenska doza bendamustinklorida od 150 mg/m2 na 1. i 2. dan ciklusa ili intravenska doza melfalana od 15 mg/m2 na 1. dan ciklusa, svaki u kombinaciji s prednizonom. Trajanje liječenja ovisilo je o odgovoru i iznosilo je prosječno 6,8 ciklusa u skupini BP i 8,7 ciklusa u skupini MP.

Bolesnici na terapiji BP-om imali su dulji medijan preživljenja bez progresije bolesti u odnosu na bolesnike liječene MP-om (15 [95 % CI 12-21] naspram 12 [95 % CI 10-14] mjeseci) (p=0,0566). Medijan vremena do neuspjeha liječenja bio je 14 mjeseci s BP-om i 9 mjeseci s MP-om. Trajanje remisije bilo je 18 mjeseci s BP-om i 12 mjeseci kod liječenja s MP-om. Razlika u ukupnom preživljenju nije bila statistički značajna (35 mjeseci za BP naspram 33 mjeseca za MP). Podnošljivost je u obje ispitivane skupine bila u skladu s poznatim sigurnosnim profilom navedenih lijekova sa znatno većim brojem smanjenih doza u ispitivanoj skupini koja je primala BP.

Distribucija

Poluvrijeme eliminacije t1/2ß nakon 30 minuta intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u 12 ispitanika bilo je 28,2 minute.

Nakon 30 minuta intravenske infuzije središnji volumen distribucije bio je 19,3 l. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije volumen distribucije iznosio je od 15,8 do 20,5 l.

Više od 95 % tvari veže se na proteine plazme (prvenstveno na albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksibendamustina i dihidroksibendamustina. Stvaranje N-desmetilbendamustina i gamahidroksibendamustina

9

metabolizmom u jetri uključuje izoenzim 1A2 citokroma P450 (CYP). Drugi značajni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju s glutationom.

In vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4.

Eliminacija

Srednji ukupni klirens nakon 30 minuta intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u 12 ispitanika bio je 639,4 ml/minuta. Oko 20 % primijenjene doze izlučilo se putem urina unutar 24 h. Količine izlučene u urinu bile su u padajućem nizu: monohidroksibendamustin > bendamustin > dihidroksibendamustin > oksidirani metabolit > N- desmetilbendamustin. Putem žuči se eliminiraju primarno polarni metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s 30 do 70-postotnom tumorskom infiltracijom jetre i blagim oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu < 1,2 mg/dl) farmakokinetičke značajke nisu se promijenile. Nije bilo značajne razlike u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre i bubrega s obzirom na Cmax, tmax, AUC, t1/2ß , volumen distribucije i klirens. AUC i ukupni klirens bendamustina obrnuto su proporcionalni vrijednostima bilirubina u serumu.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s klirensom kreatinina >10 ml/min, uključujući i bolesnike na dijalizi, nije bilo značajne razlike u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre i bubrega obzirom na vrijednosti Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volumen distribucije i klirens.

Starije osobe

U farmakokinetička ispitivanja bili su uključeni ispitanici stari do 84 godine. Starija životna dob ne utječe na farmakokinetiku bendamustina.

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama ekspozicije sličnima kliničkim razinama ekspozicije i s mogućom važnošću za kliničku primjenu bile su sljedeće:

Histološke pretrage u pasa pokazale su makroskopski vidljivu hiperemiju sluznice i hemoragiju u gastrointestinalnom sustavu. Mikroskopske pretrage pokazale su opsežne promjene limfnog tkiva, ukazujući na imunosupresiju i tubularne promjene na bubrezima i testisima, kao i na atrofične, nekrotične promjene na epitelu prostate.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je bendamustin embriotoksičan i teratogen.

Bendamustin inducira aberacije kromosoma i pokazuje mutagenost in vivo kao i in vitro. U dugotrajnim ispitivanjima u ženki miševa bendamustin je kancerogen.

manitol

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvoren: 3 godine

Rekonstituirani koncentrat

Prašak je potrebno rekonstituirati odmah nakon otvaranja bočice.

Rekonstituirani koncentrat potrebno je odmah razrijediti s 0,9% otopinom natrijeva klorida (vidjeti dio 6.6).

Otopina za infuziju

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 3,5 sati pri 25°C/60 % relativne vlažnosti, u uobičajenim uvjetima osvjetljenosti i tijekom 2 dana pri temperaturi od 2°C do 8 °C zaštićeno od svjetla u polietilenskim vrećama.

S mikrobiološkog gledišta, otopina se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi smjeli biti dulji od 24 sata pri 2-8°C osim ako se postupak rekonstitucije/razrjeĎenja proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Neotvoren: Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Jantarne staklene bočice tipa I od 26 ml ili od 60 ml s gumenim liofilizacijskim čepom tipa I (od bromobutila) i aluminijskom kapicom s polipropilenskim poklopcem. Bočice mogu biti obložene zaštitnom navlakom.

Bočice od 26 ml sadrže 25 mg bendamustinklorida i dostupne su u pakiranjima od 1, 5, 10 i 20 bočica. Bočice od 60 ml sadrže 100 mg bendamustinklorida i dostupne su u pakiranjima od 1 i 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Pri rukovanju lijekom Bendamustin Teva, mora se izbjegavati inhalacija, kontakt s kožom ili sluznicama (nositi rukavice i zaštitnu odjeću!). Kontaminirani dijelovi tijela moraju se pažljivo isprati vodom i sapunom. Oči se moraju isprati fiziološkom otopinom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim plohama (laminarni protok) s vodonepropusnom, apsorbirajućom folijom za jednokratnu uporabu. Trudnice meĎu osobljem ne smiju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju treba rekonstituirati s vodom za injekcije, a zatim razrijediti sa 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijeva klorida za injekcije i tada primijeniti putem intravenske infuzije. Potrebno je slijediti aseptičnu tehniku.

1. Rekonstitucija

Rekonstituirajte svaku bočicu lijeka od 26 ml koja sadrži 25 mg bendamustinklorida u 10 ml vode za injekciju uz trešnju;

Rekonstituirajte svaku bočicu lijeka od 60 ml koja sadrži 100 mg bendamustinklorida u 40 ml vode za

injekciju uz trešnju;

11

Rekonstituirani koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustinklorida po ml i izgleda kao bistra bezbojna otopina.

2. Razrjeđivanje

Čim se dobije bistra otopina (obično nakon 5-10 minuta), odmah razrijedite ukupnu preporučenu dozu lijeka Bendamustin Teva s 0,9% otopinom NaCl da se dobije konačni volumen od približno 500 ml. Bendamustin Teva se mora razrijediti isključivo otopinom 0,9% NaCl te ni sa kojom drugom otopinom za injekciju. Bendamustin Teva se ne smije miješati u infuziji s drugim tvarima.

3. Primjena

Otopina se primjenjuje putem intravenske infuzije tijekom 30-60 minuta. Bočice su namijenjene isključivo za jednokratnu uporabu.

Lijek se ne smije upotrebljavati ako se uoče bilo koji vidljivi znakovi kvarenja ili oštećenja bočica. Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja, potrebno je vizualno pregledati proizvod kako bi se utvrdilo je li došlo do stvaranja čestica ili do promjene boje. Otopina se smije upotrebljavati samo ako je bistra i ne sadrži čestice.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Bendamustin Teva je lijek koji se koristi za liječenje odreĎenih vrsta raka (citotoksični lijek).

Bendamustin Teva primjenjuje se sam (kao monoterapija) ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje sljedećih oblika raka:

- kronična limfocitna leukemija u slučajevima kada kombinirana kemoterapija s fludarabinom nije prikladna za Vas,

- ne-Hodgkinov limfom koji nije odgovorio ili je samo kratkotrajno odgovorio na prethodno liječenje rituksimabom,

- multipli mijelom u slučajevima kada primjena terapije koja sadrži talidomid ili bortezomib nije prikladna za Vas.

Nemojte primjenjivati Bendamustin Teva

- ako ste alergični na bendamustinklorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - tijekom dojenja; ako je liječenje lijekom Bendamustin Teva neophodno tijekom laktacije,

morate prekinuti dojenje

- ako imate teški poremećaj funkcije jetre (oštećenje funkcionalnih jetrenih stanica)

- ako imate žuto obojenu kožu ili bjeloočnice, uzrokovane jetrenim ili krvnim problemima (žuticu)

- ako imate težak poremećaj funkcije koštane srži (depresija koštane srži) i ozbiljne promjene u broju bijelih krvnih stanica i trombocita u krvi .

- ako ste imali velike operativne zahvate unutar manje od 30 dana prije početka liječenja; - ako imate infekciju, osobito ako je povezana sa smanjenjem broja bijelih krvnih stanica

(leukocitopenija)

- u kombinaciji s cjepivom protiv žute groznice.

Upozorenja i mjere opreza

U bilo kojem trenutku tijekom ili nakon liječenja, hitno obavijestite svog liječnika ako zamijetite ili netko zamijeti na vama: gubitak pamćenja, poteškoće s razmišljanjem, poteškoće s hodanjem ili

gubitak vida - to može biti prouzročeno vrlo rijetkom, ali ozbiljnom infekcijom mozga koja može biti smrtonosna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Obratite se liječniku ako primijetite bilo kakve sumnjive promjene na koži jer može postojati povećani rizik od odreĎenih vrsta raka kože (nemelanomski rak kože) uz primjenu ovog lijeka.

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije ili za vrijeme liječenja s lijekom Bendamustin Teva

- u slučaju smanjene sposobnosti koštane srži da nadomjesti krvne stanice. Morate provjeriti broj bijelih krvnih stanica i trombocita u krvi prije početka liječenja lijekom Bendamustin Teva, prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja i u intervalima izmeĎu ciklusa.

- u slučaju infekcija. Morate se obratiti svom liječniku ako imate znakove infekcije, uključujući vrućicu ili plućne simptome.

- u slučaju kožnih reakcija tijekom liječenja lijekom Bendamustin Teva. Ozbiljnost kožnih reakcija može se povećavati.

- u slučaju bolnog crvenila ili purpurnog osipa koji se širi i mjehurića i/ili drugih lezija koje se počinju javljati na sluznici (npr. u ustima i na usnicama), posebice ako ste prethodno bili osjetljivi na svjetlost, imali infekcije dišnog sustava (npr. bronhitis) i/ili vrućicu.

- u slučaju postojeće bolesti srca (npr. srčani udar, bol u prsištu, ozbiljni poremećaj srčanog ritma).

- ako primijetite bol u području bubrega, krv u mokraći ili smanjenu količinu mokraće. Kod vrlo teške bolesti, Vaše tijelo možda neće moći ukloniti sve otpadne tvari odumrlih stanica raka. To se naziva sindrom lize tumora i može uzrokovati zatajivanje bubrega i probleme sa srcem unutar 48 sati od prve doze lijeka Bendamustin Teva. Vaš Vam liječnik može osigurati primjerenu hidraciju te Vam radi prevencije može dati druge lijekove.

- u slučaju teških alergijskih reakcija ili reakcija preosjetljivosti. Morate obratiti pažnju na reakcije na infuziju nakon prvog ciklusa terapije.

Drugi lijekovi i Bendamustin Teva

Važno je da obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ako se Bendamustin Teva koristi u kombinaciji s lijekovima koji inhibiraju stvaranje krvi u koštanoj srži, učinak na koštanu srž se može pojačati.

Ako se Bendamustin Teva primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji mijenjaju vaš imunosni odgovor, npr. s ciklosporinom i takrolimusom, taj se učinak može pojačati.

Lijekovi kao što je bendamustin (citostatski lijekovi) mogu smanjiti učinkovitost cijepljenja cjepivom sa živim virusom. Osim toga, citostatski lijekovi povećavaju rizik od infekcije nakon cijepljenja živim cjepivima (npr. cijepljenje virusnim cjepivom).

Ako se Bendamustin Teva primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji inhibiraju poseban jetreni enzim (CYP1A2), kao što su fluvoksamin (antidepresiv), ciprofloksacin (upotrebljava se za liječenje bakterijskih infekcija), aciklovir (upotrebljava se za liječenje virusnih infekcija) i cimetidin (upotrebljava se za liječenje žgaravice i čireva na želucu), takvi lijekovi mogu meĎusobno interferirati.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Bendamustin Teva može uzrokovati genetska oštećenja i uzrokovao je malformacije u ispitivanjima na životinjama. Ne smijete primjenjivati Bendamustin Teva tijekom trudnoće osim ako liječnik to

izričito odredi. U slučaju liječenja tijekom trudnoće morate zatražiti medicinski savjet o riziku od mogućih nuspojava za Vaše neroĎeno dijete. Preporučuje se genetsko savjetovanje.

Plodnost

Ako ste žena u reproduktivnoj dobi morate koristiti učinkovite mjere kontracepcije prije i tijekom liječenja lijekom Bendamustin Teva. Ako do trudnoće doĎe tijekom liječenja lijekom Bendamustin Teva, morate odmah o tome obavijestiti svog liječnika i zatražiti genetsko savjetovanje.

Ako ste muškarac morate izbjegavati začeće djeteta tijekom liječenja lijekom Bendamustin Teva i do 6 mjeseci nakon prekida liječenja. S obzirom da liječenje može dovesti do neplodnosti možete zatražiti savjet o pohranjivanju sperme prije početka terapije.

Dojenje

Bendamustin Teva se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Ako je liječenje lijekom Bendamustin Teva neophodno tijekom dojenja, mora se prekinuti dojenje.

Upravljanje vozilima i strojevima

Bendamustin Teva ima velik utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nemojte voziti niti raditi sa strojevima ako imate nuspojave kao što su omaglica ili manjak koordinacije.

Bendamustin Teva se primjenjuje infuzijom u venu tijekom 30-60 minuta u različitim dozama, ili sam (kao monoterapija) ili u kombinaciji s drugim lijekovima.

Liječenje ne smije započeti ako Vam je broj bijelih krvnih stanica (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombocita) pao ispod odreĎene razine. Liječnik će Vam odreĎivati ove vrijednosti u redovitim vremenskim razmacima.

Kronična limfocitna leukemija

Ne-Hodgkinovi limfomi

Multipli mijelom

Liječenje je potrebno prekinuti ako Vam je broj bijelih krvnih stanica (leukocita) i/ili trombocita pao na odreĎenu razinu. Liječenje se može nastaviti nakon što se vrijednost bijelih krvnih stanica i

trombocita povise.

Oštećena funkcija jetre ili bubrega

Ovisno o stupnju oštećenja Vaše jetrene funkcije, možda će biti potrebno prilagoditi Vašu dozu (do 30% u slučaju umjerene jetrene disfunkcije). Nije potrebna prilagodba doze u slučaju oštećenja funkcije bubrega. Vaš će liječnik odlučiti o potrebi prilagodbe doze.

Kako se primjenjuje

Liječenje lijekom Bendamustin Teva smije provoditi samo liječnik s iskustvom u liječenju tumora. Liječnik će Vam dati točnu dozu lijeka Bendamustin Teva uz odgovarajuće mjere opreza.

Liječnik će Vam primijeniti otopinu za infuziju nakon što je pripremljena prema uputama. Otopina se primjenjuje u venu kao kratkotrajna infuzija tijekom 30-60 minuta.

Trajanje primjene

Nije odreĎeno vremensko ograničenje kao opće pravilo liječenja lijekom Bendamustin Teva. Trajanje liječenja ovisi o bolesti i odgovoru na liječenje.

Ako ste zabrinuti ili imate neko pitanje o liječenju lijekom Bendamustin Teva, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili uzeti Bendamustin Teva

Ako je preskočena doza lijeka Bendamustin Teva, Vaš liječnik će obično zadržati uobičajeni raspored doziranja.

Ako prestanete uzimati Bendamustin Teva

Vaš liječnik će odlučiti hoće li prekinuti liječenje ili prebaciti na drugi lijek.

U slučaju bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga. Neke niže navedene nuspojave mogu se javiti nakon pretraga koje će napraviti Vaš liječnik.

Vrlo rijetko je zabilježeno propadanje tkiva (nekroza) uzrokovano prodiranjem Bendamustina Teva u tkivo izvan krvnih žila (ekstravaskularno). Osjećaj žarenja na mjestu uboda igle infuzije može biti znak prodiranja lijeka izvan krvnih žila. Posljedica može biti bol i slabo cijeljenje oštećenja na koži.

Nuspojava koja ograničava dozu Bendamustina Teva je poremećena funkcija koštane srži koja se obično normalizira nakon liječenja. Suprimirana funkcija koštane srži može dovesti do smanjenja broja krvnih stanica, što zauzvrat može dovesti do povećanog rizika od infekcije, anemije ili povećanog rizika od krvarenja.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- nizak broj bijelih krvnih stanica (stanice u Vašoj krvi koje se bore protiv bolesti)

- snižene vrijednosti crvenog pigmenta u krvi (hemoglobina: protein u crvenim krvnim stanicima koji prenosi kisik po tijelu)

- smanjen broj trombocita (bezbojne krvne stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi) - infekcije

- mučnina

- povraćanje

- upala sluznice - glavobolja

- povišene vrijednosti kreatinina u krvi (kemijski otpadni proizvod Vaših mišića)

- povišene vrijednosti ureje u krvi (kemijski otpadni proizvod)

- vrućica - umor.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - krvarenje (hemoragija)

- poremećaj metabolizma uzrokovan otpuštanjem sadržaja odumrlih stanica raka u krvotok

- smanjenje broja crvenih krvnih stanica (eritrocita) koje može uzrokovati blijedu kožu, slabost i nedostatak zraka (anemija)

- smanjen broj neutrofila (jedne vrste bijelih krvnih stanica važnih u borbi protiv infekcija)

- reakcije preosjetljivosti kao što su alergijska upala kože (dermatitis), koprivnjača (urtikarija) - povišene vrijednosti jetrenih enzima AST/ALT (koji mogu ukazivati na upalu ili oštećenje

jetrenih stanica)

- povišene vrijednosti enzima alkalne fosfataze (enzima koji se stvara uglavnom u jetri i kostima) - povišene vrijednosti bilirubina (tvari koja nastaje tijekom normalne razgradnje crvenih krvnih

stanica)

- niske vrijednosti kalija u krvi (hranjive tvari koja je potrebna za funkciju živčanih i mišićnih stanica, uključujući one u Vašem srcu)

- poremećena funkcija srca

- poremećaj srčanog ritma (aritmija)

- nizak ili visok krvni tlak (hipotenzija ili hipertenzija) - poremećena funkcija pluća

- proljev - zatvor

- bolna usta (stomatitis) - gubitak teka

- ispadanje kose

- promjene na koži

- izostanak mjesečnice (amenoreja) - bol

- nesanica - zimica

- dehidracija - omaglica

- osip koji svrbi (koprivnjača).

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- upala pluća (pneumonija koju uzrokuje mikroorganizam Pneumocystis jirovecii)

- nakupljanje tekućine u srčanoj ovojnici (izljev tekućine u prostor oko srca (perikard))

- stvaranje nedovoljnog broja svih krvnih stanica u koštanoj srži (spužvasta tvar u Vašim kostima gdje nastaju krvne stanice)

- akutna leukemija

- srčani udar, bol u prsima (infarkt miokarda) - zatajivanje srca.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba) - infekcija krvi (sepsa)

- smanjenje funkcije koštane srži, zbog koje ćete se možda osjećati loše ili će se to pokazati na Vašim krvnim pretragama

- teške alergijske reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije)

- znakovi slični anafilaktičkim reakcijama (anafilaktoidne reakcije) - omamljenost

- gubitak glasa (afonija)

- akutni cirkulacijski kolaps (nedovoljna cirkulacija krvi uglavnom srčanog podrijetla s neuspjelim održavanjem opskrbe tkiva kisikom i ostalim hranjivim tvarima te uklanjanjem štetnih tvari)

- crvenilo kože (eritem)

- upala kože (dermatitis) - svrbež (pruritus)

- kožni osip (makularni egzantem)

- prekomjerno znojenje (hiperhidroza).

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba) - primarna atipična upala pluća (pneumonija)

- razgradnja crvenih krvnih stanica

- nagli pad krvnog tlaka ponekad praćen kožnim reakcijama ili osipom (anafilaktički šok) - poremećaj osjeta okusa

- poremećaj osjeta (parestezija)

- malaksalost i bol u rukama i nogama (periferna neuropatija)

- ozbiljna stanja koja rezultiraju blokadom specifičnih receptora živčanog sustava - poremećaji živčanog sustava

- manjak koordinacije (ataksija) - upala mozga (encefalitis)

- ubrzani otkucaji srca (tahikardija) - upala vena (flebitis)

- stvaranje ožiljaka u plućima (plućna fibroza)

- krvarenje i upala jednjaka (hemoragijski ezofagitis) - krvarenje iz želuca ili crijeva

- neplodnost

- zatajivanje više organa.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - zatajenje jetre

- zatajenje bubrega

- nepravilni i često ubrzani srčani otkucaji (fibrilacija atrija)

- bolno crvenilo ili purpurni osip koji se širi i mjehurići i/ili druge lezije koje se počinju javljati na sluznici (npr. u ustima i na usnicama), posebice ako ste prethodno bili osjetljivi na svjetlost, imali infekcije dišnog sustava (npr. bronhitis) i/ili vrućicu.

- osip u kombinacijskoj terapiji s rituksimabom - pneumonitis

- krvarenje iz pluća

- pretjerano mokrenje, uključujući noću, i pretjerana žeĎ čak i nakon pijenja tekućine (nefrogeni dijabetes insipidus).

Zabilježeni su slučajevi tumora (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloična leukemija (AML), karcinom bronha) nakon liječenja bendamustinkloridom. Ne može se utvrditi jasna povezanost s primjenom bendamustinklorida.

Obratite se svom liječniku ili odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava (učestalost nije poznata):

- ozbiljne osipe na koži, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Mogu se pojaviti u obliku crvenkastih makula nalik metama ili kružnih mrlja često sa središnjim mjehurićima na trupu, zatim u obliku ljuštenja kože, čireva u ustima, grlu, nosu, genitalnoj regiji i na očima, a može im prethoditi groznica i simptomi slični gripi.

- rasprostranjeni osip, visoku tjelesnu temperaturu, povećane limfne čvorove i zahvaćenost drugih organa u tijelu (Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, što je takoĎer poznato pod nazivom DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijekove).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u

procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne smije se upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvoren

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Rekonstituirani koncentrat

Prašak treba rekonstituirati odmah nakon otvaranja bočice.

Rekonstituirani koncentrat treba odmah razrijediti s 0,9 %-tnom otopinom natrijeva klorida (vidjeti upute na kraju ove upute o lijeku).

Otopina za infuziju

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 3,5 sata pri 25 °C/ 60 % relativne vlažnosti, u uobičajenim uvjetima osvjetljenosti i tijekom 2 dana pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, zaštićeno od svjetlosti, u polietilenskim vrećama.

S mikrobiološkog gledišta, otopina se mora odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i normalno ne bi smjeli biti dulji od 24 sata pri 2-8°C osim ako se postupak rekonstitucije/razrjeĎenja proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Što Bendamustin Teva sadrži

- Djelatna tvar je bendamustinklorid. Nakon rekonstitucije 1 ml koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustinklorida. Jedna bočica od 26 ml sadrži 25 mg bendamustinklorida. Jedna bočica od 60 ml sadrži 100 mg bendamustinklorida.

- Drugi sastojak je manitol.

Kako Bendamustin Teva izgleda i sadržaj pakiranja Liofilizirani prašak bijele do gotovo bijele boje.

Jantarne staklene bočice tipa I od 26 ml ili od 60 ml s gumenim liofilizacijskim čepom tipa I (od bromobutila) i aluminijskom kapicom s polipropilenskim poklopcem. Bočice mogu biti obložene zaštitnom navlakom.

Bočice od 26 ml sadrže 25 mg bendamustinklorida i dostupne su u pakiranjima od 1, 5, 10 i 20 bočica. Bočice od 60 ml sadrže 100 mg bendamustinklorida i dostupne su u pakiranjima od 1 i 5 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja Teva B.V.

Swensweg 5, Haarlem 2031 GA

Nizozemska

ProizvoĎač

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L. 11th Ion Mihalache Boulevard 011171, Bucharest 1

Rumunjska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima:

Austrija

Bugarska Danska Grčka MaĎarska

Irska Švedska

Bendamustin 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Bendamustine Actavis Bendamustin Actavis Bendamustine/ Actavis

Bendamustin Teva 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Bendamustine 2.5 mg/ml Powder for Concentrate for Solution for Infusion Bendamustin Actavis

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u srpnju 2023.

<-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Kao i kod svih sličnih citotoksičnih tvari, vrijede strože mjere opreza za liječnike i medicinske sestre jer pripravak može štetno djelovati na genom i izazvati rak. Potrebno je izbjegavati inhalaciju (udisanje) i kontakt s kožom i sluznicama prilikom rukovanja lijekom Bendamustin Teva (nosite rukavice, zaštitnu odjeću i po mogućnosti masku za lice!). Ako se neki dio tijela kontaminira, pažljivo ga očistite sapunom i vodom, a oči isperite (izotoničnom) otopinom 0,9% natrijeva klorida. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim plohama (laminarni protok) s vodonepropusnom, apsorbirajućom folijom za jednokratnu uporabu. Kontaminirani predmeti predstavljaju citostatski otpad. Molimo da slijedite lokalne smjernice o odlaganju citostatskog materijala! Trudnice meĎu osobljem ne smiju raditi s citostaticima.

Otopina spremna za uporabu mora se pripremiti otapanjem sadržaja bočice lijeka Bendamustin Teva isključivo u vodi za injekcije na sljedeći način:

1. Priprema koncentrata

- Jedna bočica od 26 ml lijeka Bendamustin Teva koja sadrži 25 mg bendamustinklorida najprije se otopi u 10 ml vode za injekcije tako da se sadržaj protrese.

- Jedna bočica od 60 ml lijeka Bendamustin Teva koja sadrži 100 mg bendamustinklorida najprije se otopi u 40 ml vode za injekcije tako da se sadržaj protrese..

Rekonstituirana otopina koncetrata sadrži 2,5 mg bendamustinklorida po ml, bistrog je i bezbojnog

izgleda.

2. Priprema otopine za infuziju

Čim se dobije bistra otopina (obično nakon 5-10 minuta), odmah razrijedite ukupnu preporučenu dozu lijeka Bendamustin Teva s 0,9% (izotiničnom) otopinom natrijeva klorida da se dobije konačni volumen od približno 500 ml. Bendamustin Teva se ne smije razrjeĎivati ni sa kojom drugom otopinom za infuziju ili injekciju. Bendamustin Teva se ne smije miješati u infuziji s drugim tvarima.

3. Primjena

Otopina se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom 30-60 minuta. Bočice su namijenjene isključivo za jednokratnu uporabu.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite vidljive znakove kvarenja ili oštećenja bočica. Nakon rekonstitucije i otapanja, lijek je potrebno vizualno pregledati radi prisutnosti vidljivih čestica ili promjene boje. Otopinu primijenite samo ako je bistra i bez vidljivih čestica.

Nenamjerno ubrizgavanje u tkivo izvan krvnih žila (ekstravazalna injekcija) treba odmah zaustaviti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga, zahvaćenu površinu tkiva treba hladiti. Ruka treba biti podignuta. Nema očite koristi dodatnih terapija kao što je primjena kortikosteroida (vidjeti odjeljak 4).

Bilo koji neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti u skladu s lokalnim zahtjevima.