Bendamustin PharmaS 2,5 mg/ml prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Prva linija liječenja kronične limfocitne leukemije (Binet stadij B ili C) u bolesnika u kojih nije prikladna kombinirana kemoterapija s fludarabinom.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovih limfoma (NHL) u bolesnika s progresijom bolesti tijekom ili unutar 6 mjeseci nakon liječenja rituksimabom ili protokolom koji sadrži rituksimab.

Prva linija liječenja multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadij II s progresijom ili stadij III) u kombinaciji s prednizonom u bolesnika starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uvjete za transplantaciju autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplantation, SCT) i koji u vrijeme postavljanja dijagnoze imaju kliničku neuropatiju koja isključuje liječenje protokolom koji sadrži talidomid ili bortezomib.

Doziranje

Monoterapija kronične limfocitne leukemije

100 mg/m2 površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa; svaka 4 tjedna, do 6 puta.

Monoterapija indolentnog ne-Hodginovog limfoma refraktornog na rituksimab 120 mg/m2 površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa; svaka 3 tjedna, barem 6 puta.

Multipli mijelom

120 - 150 mg/m2 površine tijela na 1. i 2. dan ciklusa;

60 mg/m2 površine tijela prednizona intravenski ili oralno tijekom 1.-4. dana ciklusa, svaka 4 tjedna, barem 3 puta

Poremećaj funkcije jetre

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim

6049264105010poremećajem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu < 1,2 mg/dl). U bolesnika s umjerenim

oštećenjem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu 1,2-3,0 mg/dl) preporuča se smanjenje doze za 30%. 60492649817100

Nisu dostupni podaci za bolesnike s teškim poremećajem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu > 3,0 mg/dl) (vidjeti dio 4.3).

Poremećaj funkcije bubrega

Na temelju farmakokinetičkih podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s klirensom kreatinina > 10 ml/min. Iskustvo s bolesnicima s teškim poremećajem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost bendamustinklorida u djece nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni za davanje preporuke o doziranju.

Stariji bolesnici

Nema dokaza da je potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za intravensku infuziju tijekom 30-60 minuta (vidjeti dio 6.6).

Infuzija se mora primijeniti pod nadzorom kvalificiranog liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapeutika.

Smanjena funkcija koštane srži povezana je s povećanom hematološkom toksičnošću izazvanom primjenom kemoterapeutika. Liječenje se ne smije započeti ako su vrijednosti leukocita pale na < 3000/μl i/ili ako su vrijednosti trombocita pale na < 75 000/ μl (vidjeti dio 4.3).

Liječenje se mora prekinuti ili odgoditi ako vrijednosti leukocita padnu na < 3000/μl i/ili vrijednosti trombocita padnu na < 75 000/ μl. Liječenje se može nastaviti nakon što vrijednosti leukocita narastu na > 4000/ μl i vrijednosti trombocita na > 100 000/ μl.

Broj leukocita i trombocita doseže najnižu razinu nakon 14-20 dana, uz regeneraciju nakon 3-5 tjedana. Preporučuje se pomno nadziranje krvne slike tijekom intervala bez terapije (vidjeti dio 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti smanjenje doze mora se odrediti prema najtežem CTC stupnju toksičnosti prethodnog ciklusa. U slučaju toksičnosti CTC stupnja 3 preporuča se smanjenje doze za 50%. Prekid terapije preporuča se kod toksičnosti CTC stupnja 4.

Ako bolesnik zahtijeva prilagodbu doze, individualno izračunata smanjena doza mora se primijeniti na 1. i 2. dan odgovarajućeg ciklusa liječenja.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1  Dojenje

 Teško oštećenje jetrene funkcije (bilirubin u serumu > 3,0 mg/dl).  Žutica

 Teška supresija koštane srži i vrlo niske vrijednosti krvnih stanica (vrijednosti leukocita < 3000/µl i/ili trombocita < 75 000/µl)

 Veliki operativni zahvati unutar manje od 30 dana od početka liječenja  Infekcije, osobito ako uključuju leukocitopeniju

 Cijepljenje protiv žute groznice

Mijelosupresija

2

U bolesnika koji se liječe bendamustinkloridom može se javiti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane s liječenjem, potrebno je barem jednom tjedno nadzirati vrijednosti leukocita, trombocita, hemoglobina i neutrofila. Prije započinjanja sljedećeg ciklusa, preporučuju se sljedeći parametri: vrijednost leukocita > 4000/µl i/ili trombocita > 100 000/µl.

Infekcije

Uz primjenu bendamustinklorida pojavile su se ozbiljne i smrtonosne infekcije, uključujući bakterijske (sepsa, upala pluća) i oportunističke infekcije poput pneumocistične upale pluća uzrokovane bakterijom Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcije varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtonosne, nakon primjene bendamustina uglavnom u kombinaciji s rituksimabom ili obinutuzumabom. Liječenje bendamustinkloridom može uzrokovati produljenu limfocitopeniju (< 600/μl) i nizak broj CD4-pozitivnih T-stanica (pomagačke T-stanice) (< 200/μl) najmanje 7-9 mjeseci po završetku liječenja. Limfocitopenija i deplecija CD4-pozitivnih T-stanica su izraženiji kada se bendamustin kombinira s rituksimabom. Bolesnici koji nakon liječenja bendamustinkloridom imaju limfopeniju i snižene vrijednosti CD4-pozitivnih T-stanica osjetljiviji su na (oportunističke) infekcije. U slučaju niskog broja CD4-pozitivnih T-stanica (< 200/μl), treba razmotriti profilaksu za pneumocističnu upalu pluća uzrokovanu bakterijom Pneumocystis jiroveci (PJP). Sve bolesnike je tijekom cijelog liječenja potrebno nadzirati zbog respiratornih znakova i simptoma. Bolesnike je potrebno savjetovati da žurno prijave nove simptome infekcije, uključujući vrućicu i simptome respiratornih bolesti. Kod znakova (oportunističkih) infekcija potrebno je razmotriti prekid primjene bendamustinklorida.

Vodite računa o PML-u pri razmatranju diferencijalne dijagnoze u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Ako se sumnja na PML, potrebno je provesti odgovarajuću dijagnostičku procjenu, a liječenje privremeno prekinuti dok se ne isključi PML.

Nemelanomski rak kože

U kliničkim ispitivanjima, zapažen je povećan rizik od nemelanomskog raka kože (karcinom bazalnih stanica i karcinom pločastih stanica) u bolesnika liječenih terapijama koje su sadržavale bendamustin. Preporučuje se redovit pregled kože kod svih bolesnika, a naročito kod onih s rizičnim čimbenicima za rak kože.

Reaktivacija hepatitisa B

Prijavljena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su kronični nositelji tog virusa nakon što su ti bolesnici primili bendamustinklorid. Neki su slučajevi doveli do akutnog zatajenja jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju virusom hepatitisa B prije uvoĎenja liječenja bendamustinkloridom. U bolesnika s pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) prije uvoĎenja liječenja i u bolesnika s pozitivnim testom na HBV infekciju tijekom liječenja, potrebno je konzultirati stručnjake za bolest jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa hepatitisa B kojima je potrebno liječenje bendamustinkloridom treba pažljivo nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije za vrijeme terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljene su brojne kožne reakcije. Ti dogaĎaji uključuju osip, teške kožne reakcije i bulozni egzantem. Tijekom primjene bendamustinklorida prijavljeni su slučajevi Stevens–Johnsonova sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) te reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Liječnici koji propisuju lijek trebaju bolesnike upozoriti na znakove i simptome tih reakcija i reći im da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju te simptome. Neki su se dogaĎaji pojavili kada je bendamustinklorid primijenjen u kombinaciji s drugim antitumorskim lijekovima te se stoga uzročna povezanost ne može precizno utvrditi. Kad se pojave kožne reakcije, one mogu biti progresivne te se pogoršati daljnjim liječenjem. Ako su kožne reakcije progresivne, primjenu bendamustinklorida potrebno je prekinuti ili obustaviti. Kod teških kožnih reakcija, ako se sumnja na uzročnu povezanost s bendamustikloridom, liječenje se

6049264105275mora prekinuti.

60492649817100

Srčani poremećaji

Tijekom liječenja bendamustinkloridom moraju se pomno nadzirati koncentracije kalija u krvi te se u slučaju vrijednosti K+ <3,5 mEq/l, mora dati nadomjeske kalija i kontrolirati EKG. Zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda i zatajenja srca sa smrtnim ishodom prilikom liječenja s bendamustinom. Bolesnike s postojećom bolesti srca ili s bolesti srca u anamnezi potrebno je pomno nadzirati.

8827008644

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko liječenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora, povezan s liječenjem bendamustinkloridom prijavljen je u bolesnika u kliničkim ispitivanjima. Najčešće se pojavljuje unutar 48 sati od primjene prve doze bendamustinklorida, te ako se ne intervenira može dovesti do akutnog zatajenja bubrega i smrti. Prije terapije potrebno je razmotriti preventivne mjere kao što su primjerena hidracija, pomno praćenje biokemijskih parametara krvi, naročito razine kalija i mokraćne kiseline, te primjena lijekova koji smanjuju razinu mokraćne kiseline u krvi (alopurinola i razburikaze). MeĎutim, kod istodobne primjene bendamustina i alopurinola prijavljeno je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize.

Anafilaksija

Infuzijske reakcije na bendamustinklorid često su se javljale u kliničkim ispitivanjima. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju vrućicu, zimicu, svrbež i osip. U rijetkim slučajevima zabilježene su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Bolesnike se nakon prvog ciklusa liječenja mora ispitati o simptomima koji bi ukazivali na infuzijsku reakciju. U bolesnika u kojih se prethodno javila infuzijska reakcija, potrebno je u sljedećim ciklusima razmotriti mjere za sprječavanje teških reakcija, koje uključuju primjenu antihistaminika, antipiretika i kortikosteroida.

Bolesnicima u kojih se javila alergijska reakcija trećeg ili težeg stupnja nije se u pravilu ponavljala terapija.

Kontracepcija

Bendamustinklorid je teratogen i mutagen.

Žene ne smiju zanijeti tijekom liječenja. Muški bolesnici ne smiju začeti dijete tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja. Moraju zatražiti savjet o pohranjivanju sperme prije liječenja bendamustinkloridom, obzirom na moguću ireverzibilnu neplodnost (vidjeti dio 4.6.).

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije, infuziju se mora odmah prekinuti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno tkivo. Ruku je potrebno podignuti. Ne postoji jasna korist primjene dodatnih mjera, poput primjene kortikosteroida.

Nisu provedena in-vivo ispitivanja interakcija.

Kada se bendamustinklorid kombinira s mijelosupresivnim lijekovima, može se pojačati učinak bendamustinklorida i/ili istodobno primijenjenih lijekova na koštanu srž. Svako liječenje koje pogoršava opće stanje bolesnika ili pogoršava funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustinklorida.

Kombinacija bendamustinklorida s ciklosporinom ili takrolimusom može rezultirati prekomjernom imunosupresijom s rizikom od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitijela nakon cijepljenja živim virusom i povećati rizik od infekcije koja može dovesti do smrtnog ishoda. Rizik je veći u bolesnika koji su već imunosuprimirani

zbog osnovne bolesti.

4

Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim 1A2 citokrom P450 (CYP) sustava (vidjeti dio 5.2). Stoga postoji mogućnost interakcija s CYP1A2 inhibitorima, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kontracepcija u žena i muškaraca

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Bendamustin PharmaS.

Muškarce koji se liječe bendamustinom takoĎer treba savjetovati da ne začnu dijete tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Nedostatni su podaci o primjeni bendamustinklorida u trudnica. U nekliničkim ispitivanjima bendamustinklorid je bio embrioletalan/fetoletalan, teratogen i genotoksičan (vidjeti dio 5.3). Tijekom trudnoće, bendamustinklorid se smije primjenjivati samo ako je to stvarno neophodno. Majku se mora upozoriti o mogućim rizicima za plod. Ako je liječenje bendamustinom apsolutno neophodno tijekom trudnoće, ili je trudnoća nastupila tijekom liječenja, bolesnicu je potrebno informirati o rizicima za neroĎeno dijete i pažljivo nadzirati. Potrebno je razmotriti mogućnost genetskog savjetovanja.

Plodnost

Potrebno je zatražiti savjet o pohranjivanju sperme prije liječenja, zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti uzrokovane liječenjem bendamustinom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se bendamustin u majčino mlijeko te je stoga bendamustin kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Dojenje se mora prekinuti tijekom liječenja bendamustinom.

Bendamustin značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja bendamustinom, prijavljena je ataksija, periferna neuropatija i somnolencija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se mora uputiti da izbjegavaju potencijalno opasne radnje, kao što su upravljanje vozilima i rad sa strojevima, ako primijete navedene simptome.

Najčešće nuspojave bendamustina su hematološke nuspojave (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opći simptomi (vrućica), gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

U tablici ispod navedeni su podaci dobiveni kod primjene bendamustinklorida.

60492649817100

881176-4202430MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo često ≥ 1/10 Često ≥1/100 i <1/10 Manje često ≥1/1000 i <1/100 Rijetko ≥1/10 000 i <1/1000 Vrlo rijetko <1/10 000 Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) (DRESS)* Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki amenoreja neplodnost Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava zatajenje bubrega Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene upala sluznice, umor, pireksija bol, zimica, dehidracija, anoreksija višestruko zatajivanje organa Pretrage snižena razina hemoglobina, povišena razina kreatinina, povišena razina ureje povišena razina AST, povišena razina ALT, povišena razina alkalne fosfataze, povišena razina bilirubina, hipokalijemija Poremećaji jetre i žuči zatajenje funkcije jetre NDS = nije drugačije specificirano * u kombinaciji s rituksimabom

Opis odabranih nuspojava

8827003950Prijavljeni su izolirani slučajevi nekroze nakon nehotične ekstravaskularne primjene, sindroma lize tumora i anafilaksije.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija u bolesnika liječenih alkilirajućim lijekovima (uključujući bendamustin). Sekundarna zloćudna bolest može se razviti nekoliko godina nakon prestanka kemoterapije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5943346330482900988495073Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Nakon primjene infuzije bendamustinklorida, tijekom 30 minuta, jednom svaka 3 tjedna, najviša podnošljiva doza bila je 280 mg/m2. Učinci na srce CTC stupnja 2, kompatibilni s ishemijskim promjenama u EKG-u smatraju se kritičnima za ograničenje doze.

U drugom ispitivanju infuzije bendamustinklorida, tijekom 30 minuta, na 1. i 2. dan, svaka 3 tjedna, najviša podnošljiva doza bila je 180 mg/m2. Trombocitopenija stupnja 4 predstavljala je toksičnost koja ograničava dozu. Kardiotoksičnost nije ograničavala dozu u ovom protokolu doziranja.

Mjere liječenja

7

Nema specifičnog antidota. Transplantacija koštane srži i transfuzije (trombocita, koncentriranih eritrocita) ili primjena hematoloških faktora rasta mogu se koristiti kao djelotvorne mjere kojima se kontroliraju hematološke nuspojave.

Bendamustinklorid i njegovi metaboliti dijaliziraju se u vrlo maloj količini.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01AA09

Bendamustinklorid je alkilirajući antitumorski lijek s jedinstvenim djelovanjem. Antineoplastično i citocidno djelovanje bendamustinklorida temelji se primarno na križnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih lanaca DNK reakcijom alkiliranja. Kao rezultat, dolazi do poremećaja replikacije, sinteze i popravka DNK.

Antitumorsko djelovanje bendamustinklorida pokazalo se u nekoliko in vitro ispitivanja na različitim linijama humanih tumorskih stanica (rak dojke, rak pluća nemalih stanica i malih stanica, karcinom jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima s tumorima mišjeg, štakorskog i humanog podrijetla (melanom, rak dojke, sarkom, limfom, leukemija i rak pluća malih stanica).

Bendamustinklorid je pokazao profil aktivnosti u humanim tumorskim staničnim linijama različit od drugih alkilirajućih lijekova. Pokazalo se da djelatna tvar ne razvija ili razvija vrlo slabu križnu rezistenciju u humanim tumorskim staničnim linijama uz različite mehanizme rezistencije, barem djelomično zbog relativno postojane interakcije s DNK. Dodatno, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da nema potpune križne rezistencije bendamustina s antraciklinima, alkilirajućim lijekovima ili rituksimabom. MeĎutim, broj ispitivanih bolesnika je malen.

Kronična limfocitna leukemija

Provedeno je jednostruko otvoreno ispitivanje koje usporeĎuje bendamustin s klorambucilom kao potpora primjeni bendamustina u kroničnoj limfocitnoj leukemiji. U prospektivnom, multicentričnom randomiziranom ispitivanju, uključeno je 319 prethodno neliječenih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom stadija B ili C po Binetu, kojima je bilo potrebno liječenje. Prva linija liječenja bendamustinkloridom u dozi od 100 mg/m2, primijenjenim intravenski na dane 1 i 2 (BEN) usporeĎena je s liječenjem klorambucilom (CLB) 0,8 mg/kg na dane 1 i 15 tijekom 6 ciklusa u oba kraka ispitivanja. Bolesnici su primili alopurinol kako bi se spriječio sindrom lize tumora.

Bolesnici koji su primili BEN imali su značajno dulji medijan preživljenja bez progresije u odnosu na bolesnike koji su primali CLB (21,5 prema 8,3 mjeseca, p < 0,0001 pri zadnjem praćenju). Ukupno preživljenje nije se statistički značajno razlikovalo (nije postignut medijan). Medijan trajanja remisije bio je 19 mjeseci uz BEN i 6 mjeseci uz CLB (p < 0,0001). Procjena sigurnosti u oba kraka ispitivanja nije pokazala nuspojave neočekivane prirode ili učestalosti. Doza BEN smanjena je u 34% bolesnika. Liječenje BEN-om prekinulo je 3,9% bolesnika zbog alergijske reakcije.

Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi

Indikacija za indolentne ne-Hodgkinove limfome temelji se na dva nekontrolirana ispitivanja faze II. U pivotalnom, prospektivnom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju 100 bolesnika s indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom B-stanica otpornim na liječenje rituksimabom kao monoterapijom ili u kombinaciji, primilo je BEN kao monoterapiju. Bolesnici su primili medijan od 3 prethodna ciklusa kemoterapije ili biološke terapije, te medijan od 2 ciklusa terapije koji su uključivali rituksimab. Nije bilo odgovarajućeg odgovora na liječenje rituksimabom i došlo je do progresije bolesti unutar 6 mjeseci nakon terapije rituksimabom. Doza BEN bila je 120 mg/m2, primijenjena intravenski na dane 1 i 2 te je planirano najmanje 6 ciklusa. Trajanje liječenja ovisilo je o odgovoru (planirano 6 ciklusa). Ukupna stopa odgovora bila je 75% uključujući 17% potpunih (CR i CRu) i 58% djelomičnih odgovora kako je procijenilo neovisno povjerenstvo. Medijan trajanja remisije je bio 40 tjedana. Općenito, BEN se bolje podnosio kada se primjenjivao u ovoj dozi i rasporedu.

Dodatna potpora indikaciji je drugo prospektivno, multicentrično, otvoreno ispitivanje koje je uključivalo 77 bolesnika. Populacija bolesnika bila je heterogenija, uključujući: indolentne ili transformirane ne-Hodgin limfome B stanica otporne na liječenje rituksimabom u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji. Nije bilo odgovarajućeg odgovora na liječenje rituksimabom ili je došlo do progresije unutar 6 mjeseci nakon terapije rituksimabom ili su imali nuspojave na prethodno liječenje rituksimabom. Bolesnici su primili medijan od 3 prethodna ciklusa kemoterapije ili biološke terapije te medijan od 2 ciklusa terapije koji su uključivali rituksimab. Ukupna stopa odgovora na BEN bila je 76% s medijanom trajanja odgovora od 5 mjeseci (29 [95% interval pouzdanosti 22,1; 43,1] tjedana).

Multipli mijelom

U prospektivnom, multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju uključen je 131 bolesnik s uznapredovanim multiplim mijelomom (Durie-Salmonov stadij II s progresijom ili stadij III). Prva linija liječenja bendamustinkloridom u kombinaciji s prednizonom (BP) usporeĎivana je s liječenjem melfalanom i prednizonom (MP). Niti podobnost za transplantaciju niti prisutnost specifičnih komorbiditeta nisu bili značajni za uključivanje u ispitivanje. Primjenjivala se intravenska doza bendamustinklorida od 150 mg/m2 na 1. i 2. dan ciklusa ili intravenska doza melfalana od 15 mg/m2 na 1. dan ciklusa, oba u kombinaciji s prednizonom. Trajanje liječenja ovisilo je o odgovoru i iznosilo je prosječno 6,8 ciklusa u BP skupini i 8,7 ciklusa u MP skupini.

Bolesnici s BP terapijom imali su dulji medijan preživljenja bez progresije bolesti u odnosu na bolesnike s MP, 15 [95% interval pouzdanosti 12-21] prema 12 [95% interval pouzdanosti 10-14] mjeseci) (p=0,0566). Medijan vremena do neuspjeha liječenja bio je 14 mjeseci s BP i 9 mjeseci s MP. Trajanje remisije bilo je 18 mjeseci s BP i 12 mjeseci s MP. Razlika u ukupnom preživljenju nije bila statistički značajna (35 mjeseci BP prema 33 mjeseca MP). Podnošljivost u oba kraka ispitivanja bila je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom navedenih lijekova sa značajno većim smanjenjem doze u BP kraku ispitivanja.

Distribucija

Poluvrijeme eliminacije t1/2 nakon 30 minuta intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u 12 ispitanika bilo je 28,2 minute.

Nakon 30 minuta intravenske infuzije središnji volumen distribucije bio je 19,3 l. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije volumen distribucije iznosio je od 15,8 do 20,5 l.

Više od 95% tvari veže se na proteine plazme (prvenstveno albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidriksibendamustina i dihidroksibendamustina. Stvaranje N-desmetilbendamustina i gamahidroksibendamustina metabolizmom u jetri uključuje izoenzim 1A2 citokroma P450 (CYP). Drugi značajni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju s glutationom.

In vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4.

Eliminacija

Srednji ukupni klirens nakon 30 minuta intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tijela u 12 ispitanika bio je 639,4 ml/minuti. Oko 20% primijenjene doze izlučilo se putem urina unutar 24 h. Količine izlučene u urinu bile su u padajućem nizu: monohidroksibendamustin > bendamustin > dihidroksibendamustin > oksidirani metabolit > N- desmetilbendamustin. Putem žuči eliminiraju se primarno polarni metaboliti.

Poremećaj funkcije jetre

U bolesnika s 30-70%-tnom tumorskom infiltracijom jetre i blagim poremećajem funkcije jetre (vrijednosti bilirubina u serumu < 1,2 mg/dl) farmakokinetičke značajke nisu se promijenile. Nije bilo značajne razlike u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre i bubrega obzirom na Cmax, tmax, AUC, t1/2, volumen distribucije i klirens. AUC i ukupni klirens bendamustina obrnuto su proporcionalni vrijednostima bilirubina u serumu.

6049264105439

Poremećaj funkcije bubrega 60492649817100

U bolesnika s klirensom kreatinina >10 ml/min, uključujući i bolesnike na dijalizi, nije bilo značajne razlike u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre i bubrega, obzirom na vrijednosti Cmax, tmax, AUC, t1/2, volumen distribucije i klirens.

Starije osobe

U farmakokinetička ispitivanja uključeni su ispitanici u dobi do 84 godine. Starija životna dob ne utječe na farmakokinetiku bendamustina.

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama ekspozicije sličnim kliničkim razinama ekspozicije u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

Histološke pretrage u pasa pokazale su makroskopski vidljivu hiperemiju sluznice i hemoragiju u gastrointestinalnom sustavu. Mikroskopske pretrage pokazale su opsežne promjene limfnog tkiva, ukazujući na imunosupresiju i tubularne promjene na bubrezima i testisima, kao i na atrofične, nekrotične promjene na epitelu prostate.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je bendamustin embriotoksičan i teratogen.

Bendamustin inducira aberacije kromosoma i pokazuje mutagenost in vivo i in vitro. U dugotrajnim ispitivanjima u ženki miševa bendamustin je kancerogen.

Manitol

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

3 godine

Prašak je potrebno rekonstituirati odmah nakon otvaranja bočice.

Rekonstituirani koncentrat potrebno je odmah razrijediti s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida.

Otopina za infuziju

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja, dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 3,5 sati na 25°C/60% RV i tijekom 2 dana na 2°C - 8°C u polietilenskim vrećama.

S mikrobiološkog gledišta, lijek se mora iskoristiti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti skladištenja prije primjene su odgovornost korisnika i uobičajeno ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri 2°-8°C, osim ako rekonstitucija/razrjeĎivanje nisu provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije ili razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

10

SmeĎa staklena bočica tipa I od 25 ml s brombutilnim gumenim čepom i aluminijskom kapicom sa zaštitnim poklopcem.

SmeĎa staklena bočica tipa I od 50 ml s brombutilnim gumenim čepom i aluminijskom kapicom sa zaštitnim poklopcem.

Bendamustin PharmaS je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1, 5, 10 i 20 bočica s 25 mg bendamustinklorida te 1 i 5 bočica koje sadrže 100 mg bendamustinklorida.

Na tržištu se ne moraju nalazite sve veličine pakiranja.

Pri rukovanju s bendamustinkloridom, mora se izbjegavati inhalacija, kontakt s kožom ili sluznicom (nositi rukavice i zaštitnu odjeću!). Kontaminirani dijelovi tijela moraju se pažljivo isprati vodom i sapunom. Oči se moraju isprati fiziološkom otopinom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim plohama (laminarni protok) s vodonepropusnom, apsorbirajućom folijom za jednokratnu uporabu. Trudnice meĎu osobljem ne smiju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju mora se rekonstituirati s vodom za injekcije, a zatim razrijediti s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida i tada primijeniti putem intravenske infuzije. Kod pripreme otopina potrebno je koristiti aseptičku tehniku.

1. Rekonstitucija

Prašak je potrebno rekonstituirati neposredno nakon otvaranja bočice.

Svaka bočica lijeka Bendamustin PharmaS koja sadrži 25 mg bendamustinklorida rekonstituira se s 10 ml vode za injekcije uz protresanje bočice.

Svaka bočica lijeka Bendamustin PharmaS koja sadrži 100 mg bendamustinklorida rekonstituira se s 40 ml vode za injekcije uz protresanje bočice.

1 ml rekonstituiranog koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustinklorida i izgleda kao bistra bezbojna otopina.

2. RazrjeĎivanje

Čim se dobije bistra otopina (obično nakon 5-10 minuta), odmah razrijedite ukupnu preporučenu dozu lijeka Bendamustin PharmaS s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida kako bi se postigao ukupni volumen od približno 500 ml.

Bendamustin PharmaS se mora razrijediti isključivo s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida i niti s bilo kojom drugom otopinom za injekciju.

3. Primjena

Otopina se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom 30-60 minuta. Bočice su namijenjene isključivo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Bendamustin je lijek koji se koristi za liječenje odreĎenih vrsta raka (citotoksični lijek).

Bendamustin se primjenjuje sam (kao monoterapija) ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje sljedećih oblika raka:

 Kronična limfocitna leukemija, u slučajevima kada kombinirana kemoterapija s fludarabinom nije prikladna za Vas

 Ne-Hodgkinov limfom koji nije odgovorio, ili je samo kratkotrajno odgovorio na prethodno liječenje rituksimabom

 Multipli mijelom, u slučajevima kada primjena talidomida i bortezomiba nije prikladna za Vas.

Liječnik može propisati drugačiju primjenu ili doziranje od navedenoga u ovoj uputi. Nemojte primati Bendamustin PharmaS:

 ako ste alergični na bendamustinklorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).  tijekom dojenja; ako je liječenje bendamustinkloridom neophodno za vrijeme dojenja, ne

smijete dojiti (vidjeti dio Trudnoća, dojenje i plodnost).  ako imate teški poremećaj funkcije jetre.

 ako imate žuticu (žuto obojenu kožu ili bjeloočnice, uzrokovanu jetrenim ili krvnim problemima).

 ako imate težak poremećaj funkcije koštane srži i jako snižene vrijednosti bijelih krvnih stanica i/ili krvnih pločica (trombocita) u krvi.

 ako ste imali velike operativne zahvate prije manje od 30 dana prije početka liječenja.  ako imate infekciju, osobito ako je povezana sa smanjenjem broja bijelih krvnih stanica

(leukocitopenijom).

 u kombinaciji s cjepivom protiv žute groznice.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego Vam se primijeni Bendamustin PharmaS:

 U slučaju smanjene sposobnosti koštane srži da nadomjesti krvne stanice. Liječnik će Vam provjeriti broj bijelih krvnih stanica i trombocita (krvnih pločica) prije početka liječenja lijekom Bendamustin PharmaS, prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja i u intervalima izmeĎu ciklusa.

 U slučaju infekcija. Morate se obratiti svom liječniku ako imate znakove infekcije, uključujući visoku tjelesnu temperaturu ili plućne simptome.

 U slučaju da bolujete ili ste ranije preboljeli infekciju virusom hepatitisa B. Prije početka liječenja, liječnik će Vas obavezno testirati kako bi provjerio imate li infekciju virusom hepatitisa B.

 U slučaju pojave kožnih reakcija tijekom liječenja lijekom Bendamustin PharmaS. Simptomi takvih reakcija mogu biti bolno crvenilo ili ljubičasti osip koji se širi i mjehurići i/ili druge lezije koje se počinju javljati na sluznici (npr. u ustima i na usnicama), posebice ako ste prethodno bili osjetljivi na svjetlost, imali infekcije dišnog sustava (npr. bronhitis) i/ili vrućicu. Reakcije mogu postajati sve teže ukoliko se primjena ovog lijeka nastavi. Pogledajte i dio 4. ove upute.

 U slučaju postojeće bolesti srca (npr. srčani udar, bol u prsištu, ozbiljni poremećaj srčanog ritma).

 U slučaju ako primijetite bol u području bubrega, krv u mokraći ili smanjenu količinu mokraće. Kod vrlo teške bolesti, tijelo Vam možda neće moći ukloniti sve otpadne tvari razorenih stanica raka. To se naziva sindrom lize tumora i može uzrokovati zatajenje bubrega i srčane tegobe unutar 48 sati od prve doze lijeka Bendamustin PharmaS. Vaš Vam liječnik može osigurati primjerenu hidraciju i dati druge lijekove kako bi spriječio tu nuspojavu.

 U slučaju da ste imali teške alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti. Morate obratiti pažnju na reakcije na infuziju tijekom prvog ciklusa liječenja – najčešći simptomi su vrućica, osjećaj zimice, svrbež i osip.

U bilo kojem trenutku tijekom ili nakon liječenja, hitno obavijestite svog liječnika ako zamijetite ili netko zamijeti na vama: gubitak pamćenja, poteškoće s razmišljanjem, poteškoće s hodanjem ili gubitak vida - to može biti prouzročeno vrlo rijetkom, ali ozbiljnom infekcijom mozga koja može biti smrtonosna (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Obratite se liječniku ako primijetite bilo kakve sumnjive promjene na koži jer može postojati povećani rizik od odreĎenih vrsta raka kože (nemelanomski rak kože) uz primjenu ovog lijeka.

Drugi lijekovi i Bendamustin PharmaS

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Ako se bendamustin primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji sprječavaju stvaranje krvi u koštanoj srži, utjecaj na koštanu srž može se pojačati.

Ako se bendamustin primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji smanjuju imunološki odgovor Vašeg organizma, taj se učinak može pojačati.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate lijek ciklosporin ili takrolimus.

Citotoksični lijekovi mogu umanjiti djelotvornost cijepljenja živim virusnim cjepivima. Dodatno, citotoksični lijekovi povećavaju rizik od infekcije nakon cijepljenja živim cjepivima (npr. virusnim cjepivima).

Obavijestite svog liječnika ako uzimate i neki od sljedećih lijekova:

- fluvoksamin – koristi se u liječenju psihičkih tegoba poput depresije i opsesivno-kompulzivnog poremećaja

- ciprofloksacin – antibiotik, koristi se za liječenje različitih infekcija

- aciklovir – koristi se za liječenje nekih infekcija izazvanih virusima herpesa i varičele - cimetidin – koristi se za smanjenje kiseline u želucu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Kontracepcija u žena i muškaraca

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Bendamustin PharmaS. Ako do trudnoće doĎe tijekom liječenja lijekom Bendamustin PharmaS morate odmah o tome obavijestiti svog liječnika i zatražiti genetsko savjetovanje.

Ako ste muškarac, takoĎer morate paziti da ne začnete dijete tijekom liječenja lijekom Bendamustin PharmaS i do 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Pogledajte i odlomak Plodnost.

Trudnoća

Bendamustin može uzrokovati genetska oštećenja i uzrokovao je malformacije u ispitivanjima na životinjama. Ne smijete primati bendamustin tijekom trudnoće osim ako to liječnik nije izričito odredio. U slučaju liječenja tijekom trudnoće morate zatražiti medicinski savjet o riziku od mogućih nuspojava za Vaše neroĎeno dijete. Preporuča se genetsko savjetovanje.

Dojenje

Bendamustin PharmaS se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Ako je liječenje lijekom Bendamustin PharmaS neophodno tijekom dojenja, mora se prekinuti dojenje.

Prije uzimanja bilo kojeg lijeka, posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Plodnost

U muškaraca postoji opasnost da će liječenje lijekom Bendamustin PharmaS dovesti do neplodnosti, stoga morate zatražiti savjet o pohrani sperme prije početka liječenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Bendamustin značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nemojte voziti niti raditi sa strojevima ako imate nuspojave kao što su omaglica, izrazita pospanost, gubitak osjeta u udovima ili poremećaj koordinacije.

Bendamustin PharmaS se primjenjuje infuzijom u venu tijekom 30-60 minuta u različitim dozama, sam (kao monoterapija) ili u kombinaciji s drugim lijekovima.

Liječenje se ne smije započeti ako Vam je broj bijelih krvnih stanica (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombocita) pao ispod odreĎene razine. Liječnik će Vam odreĎivati ove vrijednosti u redovitim vremenskim razmacima.

Kronična limfocitna leukemija

Ne-Hodgkinov limfom

Multipli mijelom

Liječenje se mora prekinuti ako broj bijelih krvnih stanica (leukocita) i/ili krvnih pločica (trombocita) padne ispod odreĎene razine. Liječenje se može nastaviti nakon što se povisi vrijednost bijelih krvnih stanica i trombocita.

Poremećena funkcija jetre ili bubrega

Ovisno o stupnju oštećenja Vaše jetre, liječnik će možda morati prilagoditi dozu lijeka. Nije potrebna prilagodba doze u slučaju oštećenja funkcije bubrega. Vaš će liječnik odlučiti o potrebi prilagodbe doze.

Kako se Bendamustin PharmaS primjenjuje

Liječenje lijekom Bendamustin PharmaS smije provoditi samo liječnik specijalist s iskustvom u liječenju tumora. Liječnik će Vam dati točnu dozu lijeka Bendamustin PharmaS uz odgovarajuće mjere opreza.

Liječnik će Vam primijeniti otopinu za infuziju nakon što je pripremi prema uputama. Otopina se primjenjuje u venu kao kratkotrajna infuzija tijekom 30-60 minuta.

Trajanje liječenja

Nije odreĎeno vremensko ograničenje kao opće pravilo liječenja lijekom bendamustin. Trajanje liječenja ovisi o bolesti i odgovoru na liječenje.

Ako ste primili previše lijeka Bendamustin PharmaS

Infuziju lijeka Bendamustin PharmaS ćete primati pod nadzorom liječnika koji će odrediti točnu dozu koja Vam je potrebna, stoga nije vjerojatno da ćete primiti previše ovog lijeka. Ako smatrate da ste primili previše ovog lijeka, obavijestite o tome svog liječnika ili medicinsku sestru. Vaš liječnik će ovisno o Vašem stanju odlučiti o daljnjim mjerama. Ovaj lijek nema specifični protuotrov (antidot).

Ako ste zaboravili primiti Bendamustin PharmaS

Ako ste propustili planiranu dozu lijeka Bendamustin PharmaS, javite se svom liječniku što prije. Liječnik će odlučiti kada trebate primiti sljedeću dozu.

Ako prestanete primati Bendamustin PharmaS

Nemojte sami odlučiti o prekidu terapije ovim lijekom, uvijek se prethodno posavjetujte sa svojim liječnikom.

Liječnik će odlučiti treba li privremeno prekinuti liječenje ili zamijeniti ovaj lijek drugim.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga. Neke dolje navedene nuspojave mogu se otkriti nakon testova koje će napraviti Vaš liječnik.

Tkivna oštećenja (nekroza) zabilježena su vrlo rijetko nakon nehotične primjene injekcije u tkivo izvan krvnih žila (ekstravaskularno). Osjećaj žarenja na mjestu uboda igle može biti znak primjene izvan krvne žile. Posljedica ovakve primjene može biti bol i sporo cijeljenje oštećenja na koži. Ako tijekom

primanja infuzije osjetite pečenje ili bol na mjestu uboda igle, odmah o tome obavijestite medicinsku sestru i liječnika.

Nuspojava koja ograničava dozu lijeka Bendamustin PharmaS je poremećena funkcija koštane srži, koja se obično normalizira nakon liječenja. Smanjena funkcija koštane srži dovodi do malog broja krvnih stanica, što posljedično povećava rizik od infekcije, anemije i krvarenja.

Obratite se svom liječniku ili odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

 Alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti – mogu se očitovati kao osip po koži, svrbež, koprivnjača i slično.

U težim slučajevima može doći do razvoja anafilaktičke reakcije koja se najčešće očituje naglim padom krvnog tlaka, osjećajem gušenja i teškog disanja, ubrzanim otkucajima srca, a može biti praćena i otokom grla i jezika, omaglicom, gubitkom svijesti te raznim probavnim smetnjama. U najtežim slučajevima može doći i do razvoja anafilaktičkog šoka (potpunog zatajenja cirkulacije). Ove reakcije mogu biti opasne po život.

 Ozbiljni kožni osipi uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Oni se mogu pojaviti u obliku crvenkastih pjega nalik metama ili kružnih mrlja, često s mjehurićem u sredini, po trupu, zatim u obliku ljuštenja kože, vrijedova u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i po očima i mogu im prethoditi vrućica i simptomi nalik gripi.

 Proširen osip, visoka tjelesna temperatura, uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih tjelesnih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznata i kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek). Ova reakcija prijavljena je kada se ovaj lijek primjenjivao istodobno s rituksimabom.

Zabilježene su i sljedeće nuspojave:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 snižen broj bijelih krvnih stanica (stanice u krvi koje se bore protiv infekcija)

 snižene vrijednosti crvenog pigmenta (hemoglobin: protein u crvenim krvnim stanicama koji prenosi kisik kroz tijelo) u krvi

 smanjen broj trombocita (krvne stanice koje pomažu u zgrušavanju krvi)  infekcije

 mučnina  povraćanje

 upala sluznice  glavobolja

 povišene vrijednosti kreatinina (kemijski otpadni produkt kojeg proizvode Vaši mišići) u krvi  povišene vrijednosti ureje (kemijski otpadni produkt) u krvi

 vrućica  umor

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)  krvarenje

 poremećaj metabolizma uzrokovan otpuštanjem sadržaja razorenih stanica raka u krvotok (sindrom lize tumora)

 smanjenje broja crvenih krvnih stanica koje može uzrokovati blijedu kožu, slabost i osjećaj nedostatka zraka (anemija ili slabokrvnost)

 niski broj neutrofila (vrsta bijelih krvnih stanica koje su važne za borbu tijela protiv infekcija)  povišene vrijednosti jetrenih enzima AST/ALT (što može značiti upalu ili oštećenje stanica

jetre)

 povišena vrijednost alkalne fosfataze (enzim koji se uglavnom proizvodi u jetri i kostima)  povišena vrijednost bilirubina (tvar koja nastaje tijekom normalnog raspada crvenih krvnih

stanica)

 niske vrijednosti kalija (hranjiva tvar neophodna za funkciju živčanih i mišićnih stanica, uključujući i one u Vašem srcu) u krvi

 poremećena funkcija srca (osjećaj lupanja srca, bol u prsima – angina pectoris)  poremećaj srčanog ritma (aritmija)

 nizak ili visok krvni tlak (hipotenzija ili hipertenzija)  poremećena funkcija pluća

 proljev  zatvor

 bolna upala sluznice usne šupljine (stomatitis)  gubitak teka

 ispadanje kose

 promjene na koži

 izostanak mjesečnice (amenoreja)  bol

 nesanica  zimica

 dehidracija  omaglica

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 nakupljanje tekućine u srčanoj ovojnici (izljev tekućine u prostor oko srca)

 neučinkovita proizvodnja krvnih stanica u koštanoj srži (spužvasta tvar u Vašim kostima gdje nastaju krvne stanice)

 akutna leukemija i mijelodisplastični sindrom (vrsta zloćudnih tumora krvi)  srčani udar (infarkt miokarda)

 zatajenje srca (može se očitovati kao oticanje nogu, brzo zamaranje, nakupljanje vode u plućima, otežano disanje u ležećem položaju)

 upala pluća (pneumonija) uzrokovana bakterijom Pneumocystis jirovecii

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)  infekcija krvi (sepsa)

 smanjenje funkcije koštane srži, zbog koje ćete se možda osjećati loše ili će se to pokazati na krvnim pretragama

 znaci slični anafilaktičkim reakcijama (anafilaktoidne reakcije)  omamljenost

 gubitak glasa (afonija)

 akutno zatajenje krvotoka (zatajenje cirkulacije krvi, uglavnom srčanog podrijetla, s nemogućnošću opskrbe tkiva kisikom i drugim hranjivim tvarima i uklanjanja toksina)

 crvenilo kože (eritem)  upala kože (dermatitis)

 prekomjerno znojenje (hiperhidroza)

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

 primarna atipična upala pluća (pneumonija)  razgradnja crvenih krvnih stanica

 poremećaj osjeta okusa

 poremećaj osjeta (parestezije)

 slabost i bol u rukama i nogama (periferna neuropatija)

 ozbiljno stanje koje rezultira blokiranjem specifičnih receptora u živčanom sustavu (antikolinergički sindrom)

 bolest živčanog sustava

 poremećaj koordinacije (ataksija)  upala mozga (encefalitis)

 ubrzani otkucaji srca (tahikardija)

 upala vena (flebitis)

 stvaranje ožiljaka u plućima (plućna fibroza)

 upala jednjaka praćena krvarenjem (hemoragijski ezofagitis)  krvarenje iz želuca ili crijeva

 neplodnost

 zatajivanje više organa

Nepoznata učestalost nuspojave (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)  zatajenje jetre

 zatajenje bubrega

 nepravilni i često ubrzani srčani otkucaji (fibrilacija atrija)

 pneumonitis (upala plućnog tkiva koja nije uzrokovana infekcijom)  krvarenje u pluća

Zabilježeni su slučajevi sekundarnih tumora (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloična leukemija (AML), nakon liječenja lijekom bendamustin. Ne može se utvrditi jasna povezanost s primjenom lijeka bendamustin.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Napomena o roku valjanosti nakon otvaranja ili pripreme otopine

Otopina za infuziju pripremljena prema uputama navedenim na kraju ove upute stabilna je u polietilenskim vrećama tijekom 3,5 sata na 25°C/60% RV, dok su u hladnjaku (2-8°C) stabilne 2 dana. Bendamustin PharmaS ne sadrži konzervanse. Otopine se stoga ne smiju koristiti nakon isteka ovog vremena.

Održavanje aseptičkih uvjeta kod pripreme otopina odgovornost je korisnika.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Bendamustin PharmaS sadrži

- Djelatna tvar je bendamustinklorid

1 bočica sadrži 25 mg bendamustinklorida 1 bočica sadrži 100 mg bendamustinklorida

Nakon rekonstitucije 1 ml koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustinklorida. - Drugi sastojak je manitol.

Kako Bendamustin PharmaS izgleda i sadržaj pakiranja

Bijeli do gotovo bijeli liofilizirani prašak u smeĎoj staklenoj bočici s brombutilnim čepom i aluminijskom kapicom s poklopcem.

Staklena bočica (staklo tipa I) od 25 ml. Staklena bočica (staklo tipa I) od 50 ml.

Bendamustin PharmaS je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1, 5, 10 i 20 bočica s 25 mg bendamustinklorida te 1 i 5 bočica koje sadrže 100 mg bendamustinklorida.

U prometu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47 10000 Zagreb

ProizvoĎač Synthon s.r.o. Brnenska 32/c.p.597 67818 Blansko Republika Češka

Synthon Hispania SL

C/ Castelló no1, Pol. Las Salinas, Sant Boi de Llobregat, 08830 Barcelona

Španjolska

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana 05. srpnja 2021.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Kao i kod svih sličnih citotoksičnih lijekova, primjenjuju se strože mjere opreza za liječnike i medicinske sestre, zbog potencijalnog genotoksičnog i kancerogenog učinka lijeka. Potrebno je izbjegavati inhalaciju (udisaj) i kontakt s kožom i sluznicom prilikom rukovanja

bendamustinom (nosite rukavice, zaštitnu odjeću i po mogućnosti masku za lice!). Ako se neki dio tijela kontaminira, očistite ga pažljivo sapunom i vodom, a oči isperite s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnosnim radnim plohama (laminarni protok) s vodonepropusnom, apsorbirajućom folijom za jednokratnu uporabu. Kontaminirani predmeti predstavljaju citostatski otpad. Molimo da slijedite lokalne smjernice o odlaganju citostatskog otpada. Trudnice ne smiju rukovati s citostaticima.

Otopina prikladna za primjenu mora se pripremiti otapanjem sadržaja injekcijske bočice lijeka Bendamustin PharmaS isključivo u vodi za injekcije, kako slijedi:

1. Priprema koncentrata

Jedna bočica lijeka Bendamustin PharmaS koja sadrži 25 mg bendamustinklorida najprije se otopi u 10 ml vode za injekcije uz protresanje bočice.

Jedna bočica lijeka Bendamustin PharmaS koja sadrži 100 mg bendamustinklorida najprije se otopi u 40 ml vode za injekcije uz protresanje bočice.

2. Priprema otopine za infuziju

Čim se dobije bistra otopina (obično nakon 5-10 minuta), odmah razrijedite ukupnu preporučenu dozu lijeka Bendamustin PharmaS s 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida kako bi se postigao ukupni volumen od približno 500 ml. Bendamustin PharmaS se ne smije razrjeĎivati s drugim otopinama za infuziju ili injekciju. Bendamustin PharmaS se u infuziji ne smije miješati s drugim tvarima.

3. Primjena

Otopina se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom 30-60 minuta. Bočice su namijenjene isključivo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Nenamjerno ubrizgavanje u tkivo izvan krvnih žila (ekstravazalna injekcija) treba odmah zaustaviti. Iglu treba ukloniti nakon kratke aspiracije. Nakon toga, zahvaćenu površinu treba hladiti. Ruka treba biti podignuta. Nema očite koristi dodatnih terapija kao što je primjena kortikosteroida.