Zyllt® 75mg film tableta

Sekundarna prevencija aterotrombotskih događaja

Klopidogrel je indikovan kod:

• odraslih pacijenata koji su pretrpeli infarkt miokarda (u rasponu od nekoliko do najviše 35 dana), ishemijski moždani udar (u rasponu od 7 dana do najviše 6 meseci) ili kod pacijenata koji imaju potvrđenu bolest perifernih arterija.
• odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:
• akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK);
• akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa ASK kod medikamentozno lečenih pacijenata pogodnih za lečenje trombolitičkom terapijom.

Kod pacijenata sa umerenim do visokorizičnim tranzitornim ishemijskim atakom (TIA) ili manjim ishemijskim moždanim udarom (IMU)

-Klopidogrel je indikovan u kombinacija sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) kod:

• odraslih pacijenata sa umerenim do visokorizičnim TIA (ABCD21 skor ≥4) ili manjeg IMU (NIHSS2

≤3) u okviru 24 sata od nastanka tih događaja, bilo TIA bilo IMU.

Prevencija aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj fibrilaciji

Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje jedan faktor rizika za razvoj vaskularnih događaja, koji nisu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju mali rizik za nastanak krvarenja, klopidogrel je indikovan u kombinaciji sa ASK za prevenciju aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar.

Za dodatne informacije pogledajte odeljak 5.1.

1 Starost, krvni pritisak, kliničke odlike, trajanje i dijagnoza Dijabetes mellitusa

2 Skala za procenu moždanog udara Nacionalnog instituta za zdravlje

Doziranje

• Odrasli i stariji pacijenti:

Klopidogrel se daje u obliku jednokratne dnevne doze od 75 mg.

• Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:
• Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom treba inicijalno započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg. Udarna doza od 600 mg može se razmotriti kod pacijenata mlađih od 75 godina kada se namerava perkutana koronarna intervencija (videti odeljak 4.4). Terapiju klopidogrelom treba nastaviti jednokratnom dozom od 75 mg (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg). S obzirom na to da su veće doze ASK bile povezane sa povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od 100 mg. Optimalno trajanje lečenja još nije formalno utvrđeno. Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije do 12 meseci, a najveći učinak zabeležen je u trećem mesecu lečenja (videti odeljak 5.1).
• Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji sa ASK, sa ili bez trombolitičke terapije i nastaviti sa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg. Kod lečenih pacijenata starijih od 75 godina, terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu terapiju treba započeti što je pre moguće nakon pojave simptoma i nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedelje. Korisni efekti terapije kombinacijom klopidogrela i ASK, u trajanju dužem od četiri nedelje, pod ovim okolnostima nisu ispitivani (videti odeljak 5.1).

Odrasli pacijenti koji imaju umeren do visok rizik za pojavu TIA ili manjeg IMU:

Odrasli pacijenti koji imaju umeren do visok rizik za pojavu TIA (ABCD2 vrednost ≥ 4) ili manjeg IMU (NIHSS ≤ 3) terapiju treba da započnu udarnom dozom klopidogrela od 300 mg u roku od 24 časa od nastanka događaja i nastave sa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg klopidogrela u kombinaciji sa ASK (75 mg -100 mg jednom dnevno) narednih 21 dan a nakon toga terapiju treba nastaviti sa pojedinačnom antiagregacijskom terapijom.

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primeniti u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Terapiju ASK (75-100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (videti odeljak 5.1)

Ukoliko se propusti doza:

• Ako je proteklo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja leka: pacijent treba odmah da uzme lek, a sledeću dozu treba da uzme prema uobičajenom rasporedu.
• Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sledeću dozu da uzme prema uobičajenom rasporedu (u predviđeno vreme i bez dupliranja doze leka).
• Pedijatrijska populacija

Klopidogrel se ne primenjuje kod dece zbog nedovoljno podataka o efikasnosti (videti odeljak 5.1).

• Oštećenje funkcije bubrega

Terapijsko iskustvo u primeni ovog leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno (videti odeljak 4.4).

• Oštećenje funkcije jetre

Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu, je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

• Poznata preosetljivost na klopidogrel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljcima 2 ili 6.1).
• Teško oštećenje funkcije jetre.
• Aktivno patološko krvarenje (npr. kod čira u želucu ili kod intrakranijalnog krvarenja.

Krvarenje i hematološki poremećaji

Zbog povećanog rizika od krvarenja i neželjenih hematoloških dejstava, potrebno je odmah proveriti krvnu sliku odnosno uraditi druga odgovarajuća ispitivanja uvek kada u toku lečenja dođe do pojave kliničkih znakova koji ukazuju na krvarenje (videti odeljak 4.8). Kao i pri primeni drugih antitrombocitnih lekova, klopidogrel sa oprezom treba primenjivati kod pacijenata koji su izloženi povećanom riziku od krvarenja zbog povreda, hirurških zahvata ili drugih patoloških stanja kao i kod pacijenata koji se leče acetilsalicilnom kiselinom, heparinom, inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidnim antiinflamatornim lekovima uključujući i COX-2 inhibitore ili selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI), ili CYP2C19 jake induktore ili druge lekove čija je primena udružena sa povećanim rizikom od krvarenja kao što je pentoksifilin (videti odeljak 4.5). Treba pažljivo pratiti pacijenta i reagovati na pojavu bilo kakvog znaka krvarenja, uključujući i okultno krvarenje, posebno tokom prvih nekoliko nedelja lečenja i/ili nakon invazivnih kardioloških ili drugih hirurških zahvata. Ne preporučuje se istovremena primena klopidogrela sa oralnim antikoagulansima jer se može pojačati intenzitet krvarenja (videti odeljak 4.5).

U slučaju planiranih hirurških zahvata, kada antitrombocitni efekat nije poželjan, primenu klopidogrela treba prekinuti 7 dana pre hirurške intervencije. Pacijenti bi trebalo da obaveste svog lekara ili stomatologa o uzimanju klopidogrela pre nego što se planira bilo kakav hirurški ili stomatološki zahvat i pre nego što se započne uzimanje bilo kog novog leka. Klopidogrel produžava vreme krvarenja i mora se davati sa oprezom pacijentima koji imaju lezije sklone krvarenju (naročito gastrointestinalne ili intraokularne).

Pacijentima koji uzimaju klopidogrel (kao monoterapiju ili u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom) potrebno je objasniti da će krvarenje možda trajati duže nego obično i da treba da obaveste lekara o bilo kakvom neočekivanom krvarenju (mesto i trajanje krvarenja).

Udarna doza od 600 mg klopidogrela nije preporučena kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta kao i kod pacijenata starijih od 75 godina zbog povećanog rizika od krvarenja u ovoj populaciji.

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) je registrovana veoma retko nakon primene klopidogrela, ponekad i posle kraćeg izlaganja leku. Karakteriše je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija, a mogu se javiti i neurološki ispadi, disfunkcija bubrega ili groznica-povišena telesna temperatura. TTP je potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje zahteva hitno lečenje uključujući i plazmaferezu.

Stečena hemofilija

Nakon primene klopidogrela prijavljena je stečena hemofilja. U slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT), sa krvarenjem ili bez njega, treba

uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju lečiti specijalisti, a primena klopidogrela se mora prekinuti.

Nedavni ishemijski moždani udar

• Inicijalno lečenje
• Kod pacijenta sa akutnim manjim ishemijskim moždanim udarom ili umerenim do visokorizičnim prolaznim TIA, potrebno je započeti sa dualnom antitrombocitnom terapijom (klopidogrel i ASK) najkasnije 24 sata od pojave događaja.
• Nema podataka o koristi i riziku kratkoročne dualne antitrombocitne terapije kod pacijenata sa akutnim manjim ishemijskim moždanim udarom ili umerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom s (netraumatskim) intrakranijalnim krvarenjem u istoriji bolesti.
• Kod pacijenata s (engl. non-minor) ishemijskim moždanim udarom, monoterapija klopidogrela treba da se započne tek nakon prvih 7 dana od pojave događaja.
• Pacijenti s (engl. non-minor) ishemijskim moždanim udarom (NIHSS >4)

S obzirom da nema podataka, ne preporučuje se primena dualne antiagregacione terapije (videti odeljak 4.1).

• Nedavni manji ishemijski moždani udar ili umereni do visokorizični TIA kod pacijenata kod kojih je intervencija indikovana ili planirana

Nema podataka koji idu u prilog primeni dvojne antitrombocitne terapije kod pacijenata kod kojih je

indikovano lečenje karotidnom endarterektomijom ili intravaskularnom trombektomijom, kao ni kod pacijenata kod kojih je planirana tromboliza ili antikoagulantna terapija. Ne preporučuje se dualna antitrombocitna terapija u ovim situacijama.

Citohrom P4502C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Pacijenti koji su slabi CYP2C19 metabolizeri, klopidogrel u preporučenim dozama stvara manje aktivnog metabolita i ima manje efekta na funkciju trombocita. Postoje testovi koji identifikuju CYP2C19 genotip.

S obzirom na to da se klopidogrel metaboliše u aktivni metabolit uglavnom preko CYP2C19 enzima, primena lekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može dovesti do smanjenog nivoa aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije potpuno definisan. Kao mera opreza, ne preporučuje se istovremena primena jakih ili umerenih CYP2C19 inhibitora (videti odeljak 4.5 za listu CYP2C19 i takođe odeljak 5.2) sa klopidogrelom.

Očekuje se da će primena lekova koji indukuju aktivnost CYP2C19 dovesti do povećanih vrednosti aktivnog metabolita klopidogrela i potenciranja rizika od krvarenja. Kao mera opreza, ne preporučuje se istovremena primena sa lekovima koji su snažni CYP2C19 induktori (videti odeljak 4.5).

Lekovi koji se metabolišu preko citohroma CYP2C8

Potreban je oprez kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji klopidogrelom i lekovima koji predstavljaju supstrat za dejstvo CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Unakrsne reakcije između tienopiridina

Treba ispitati da li postoji preosetljivost na tienopiridine u anamnezi (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) jer je unakrsna preosetljivost na tienopiridine prijavljena (videti odeljak 4.8). Tienopiridini mogu izazvati blage do teške alergijske reakcije kao što su osip, angioedem ili hematološke unakrsne reakcije kao što su trombocitopenija i neutropenija. Pacijenti koji su već imali alergijsku i/ili hematološku reakciju na neki od tienopiridina mogu biti u riziku od nastanka iste ili slične alergijske reakcije na neki drugi tienopiridin. Savetuje se praćenje znakova preosetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega se savetuje oprez, obzirom da nema dovoljno iskustva u primeni leka kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Iskustvo je ograničeno kod pacijenata sa umerenim poremećajem funkcije jetre koji mogu imati hemoragijsku dijatezu. Prema tome, klopidogrel treba primenjivati sa oprezom kod ove populacije (videti odeljak 4.2).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Zyllt sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Lekovi čija je primena udružena sa povećanjem rizika od krvarenja: postoji povećan rizik od krvarenja zbog potencijalnog aditivnog efekta. Potreban je oprez kod istovremene primene lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Oralni antikoagulansi: istovremena primena klopidogrela sa oralnim antikoagulansima se ne preporučuje jer se može povećati intenzitet krvarenja (videti odeljak 4.4). Iako primena klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno nije uticala na kinetiku S-varfarina ili na INR (Internacionalni standardizovani odnos) kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja (nezavisni efekti na hemostazu).

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel se sa oprezom mora primenjivati pacijentima koji primaju inhibitor glikoproteina IIb/IIIa (videti odeljak 4.4).

Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na promenu inhibicije agregacije trombocita posredovanu klopidogrelom (ADP indukovanu), ali klopidogrel pojačava dejstvo acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita izazvanu kolagenom. Istovremena primena 500 mg acetilsalicilne kiseline dva puta dnevno tokom jednog dana nije značajno produžila vreme krvarenja izazvano uzimanjem klopidogrela.

Farmakodinamska interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline se može javiti i povećati opasnost od krvarenja. Zbog toga se savetuje oprez pri istovremenoj primeni ova dva leka (videti odeljak 4.4).

Međutim, klopidogrel i acetilsalicilna kiselina su se istovremeno primenjivali u trajanju do jedne godine (videti odeljak 5.1).

Heparin: u jednoj kliničkoj studiji sa zdravim ispitanicima, primena klopidogrela nije zahtevala promenu doze heparina, niti je menjala efekat heparina na koagulaciju. Istovremena primena heparina nije delovala na inhibiciju agregacije trombocita indukovanu klopidogrelom. Farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina se može javiti i povećati rizik od krvarenja. Zbog toga je pri istovremenoj primeni potreban oprez (videti odeljak 4.4).

Trombolitici: bezbednost istovremene primene klopidogrela, fibrin specifičnih ili fibrin nespecifičnih trombolitika i heparina je procenjivana kod bolesnika sa akutnim infarktom miokarda.

Incidenca klinički značajnog krvarenja je bila slična onoj primećenoj pri istovremenoj primeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom kiselinom (videti odeljak 4.8).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod zdravih ljudi, istovremena primena klopidogrela i naproksena povećala je gastrointestinalno okultno krvarenje. Međutim, zbog nepostojanja studija interakcija sa drugim lekovima iz te grupe za sada nije jasno da li se povećani rizik od gastrointetinalnih krvarenja odnosi na sve nesteroidne antiinflamatorne lekove. Zato je potreban oprez pri istovremenoj upotrebi klopidogrela i nesteroidnih antiinflamatornih lekova, uključujući i COX-2 inhibitore (videti odeljak 4.4).

Inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)

S obzirom na to da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, treba ih oprezno primenjivati istovremeno sa klopidogrelom.

Ostali istovremeno primenjeni lekovi

Induktori CYP2C19

S obzirom na to da se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita delimično preko CYP2C19, očekuje se da će primena lekova koji indukuju aktivnost ovog enzima može dovesti do povećanja vrednosti aktivnog metabolita klopidogrela.

Rifampicin snažno indukuje CYP2C19 što dovodi i do povećanog nivoa aktivnog metabolita klopidogrela i do inhibicije trombocita, a što posebno može pojačati rizik od krvarenja. Kao mera opreza, ne preporučuje se istovremena primena sa lekovima koji su jaki induktori CYP2C19 (videti odeljak 4.4).

Inhibitori CYP2C19

S obzirom na to da se klopidogrel metaboliše u aktivni metabolit uglavnom preko CYP2C19, primena lekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može dovesti do smanjenja nivoa aktivnog metabolita klopidogrela u krvi. Klinički značaj ove interakcije nije jasno određen. Kao mera opreza se ne preporučuje istovremena primena lekova koji jako ili umereno inhibiraju CYP2C19 (videti pod 4.4 i 5.2).

Jaki ili umereni inhibitori CYP2C19 su na primer sledeći lekovi: omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenc.

Inhibitori protonske pumpe:

Omeprazol, primenjen u dozi od 80 mg jednom dnevno, istovremeno sa klopidogrelom ili u intervalu od 12 sati, je smanjio izloženost aktivnom metabolitu za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja).

Smanjenje koncentracija je bilo udruženo sa 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja) redukcijom inhibicije agregacije trombocita. Očekuje se da primena esomeprazola istovremeno sa klopidogrelom može izazvati sličnu interakciju.

Rezultati studija (opservacione i kliničke) su bili nekonzistentni kako bi se ispitalo da li postoji mogućnost za pojavu farmakodinamskih i farmakokinetičkih interakcija u pogledu velikih kardiovaskularnih događaja.

Istovremenu primenu omeprazola ili esomeprazola sa klopidogrelom treba izbegavati (videti odeljak 4.4). Primena pantoprazola ili lansoprazola, istovremeno sa klopidogrelom, dovodi do manje izražene redukcije koncentracije metabolita.

Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi su bile smanjene za 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) kada je klopidogrel primenjivan istovremeno sa 80 mg pantoprazola jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem prosečne vrednosti inhibicije agregacije trombocita od 15% odnosno 11%. Ovi rezultati sugerišu da se klopidogrel može primenjivati istovremeno sa pantoprazolom.

Nema dokaza da ostali lekovi koji smanjuju nivo želudačne kiseline kao što su H2 blokatori ili antacidi interferiraju sa antitrombocitnom aktivnošću klopidogrela.

Pojačana antiretroviralna terapija (ART): pacijenti sa HIV infekcijom lečeni pojačanom antiretroviralnom terapijom (ART) izloženi su su velikom riziku za nastanak vaskularnih događaja.

Značajno smanjena inhibicija agregacije trombocita je zabeležena kod pacijenata koji su bili na anti- retroviralnoj terapiji ritonavirom ili kobicistatom kao pojačivačem ART. Iako je klinički značaj ovih nalaza nepoznat, bilo je spontanih izveštaja o slučajevima HIV-inficiranih pacijenata koji su dobijali terapiju pojačivačem (ART) i imali događaje reokluzije posle deopstrukcije ili su doživeli trombotičke događaje tokom primene udarne doze klopidogrela. Izloženost klopidogrelu i prosečna inhibicija agregacije trombocita mogu biti smanjeni tokom istovremene primene ritonavira. Prema tome, treba izbegavati istovremenu primenu klopidogrela i terapiju pojačivačem (ART).

Ostali lekovi: Sprovedeno je nekoliko kliničkih studija u kojima je istovremeno primenjivan klopidogrel i drugi lekovi, kako bi se ispitalo da li postoji mogućnost za pojavu farmakodinamskih i farmakokinetičkih interakcija.

Nisu registrovane klinički značajne farmakodinamske interakcije kada je klopidogrel primenjivan istovremeno sa atenololom ili nifedipinom, ili istovremeno i sa atenololom i nifedipinom. Takođe, farmakodinamska aktivnost klopidogrela nije bila značajno izmenjena kada je klopidogrel istovremeno primenjivan sa fenobarbitonom ili estrogenom.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije bila promenjena pri istovremenoj primeni sa klopidogrelom. Antacidi nisu uticali na stepen resorpcije klopidogrela.

Podaci iz CAPRIE studije ukazuju da se fenitoin i tolbutamid, koji se metabolišu preko CYP2C9 mogu bezbedno istovremeno primenjivati sa klopidogrelom.

Lekovi koji se metabolišu preko CYP2C8: pokazano je da klopidogrel povećava izloženost repaglinidu kod zdravih ispitanika. In vitro ispitivanja su pokazala da je ovo povećanje posledica inhibicije CYP2C8 od strane glukuronid metabolita klopidogrela. Zbog rizika od povećanja koncentracije, istovremena primena klopidogrela i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) treba da je pod nadzorom (videti odeljak 4.4).

Pored specifičnih informacija o interakcijama koje su gore opisane, studije interakcija sa klopidogrelom i lekovima koji se primenjuju kod pacijenata sa aterotrombotičkim oboljenjima nisu sprovedene. Međutim, pacijenti koji su uključivani u kliničke studije sa klopidogrelom su istovremeno primali i lekove kao što su diuretici, beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti kalcijuma, lekovi za smanjenje holesterola, koronarni vazodilatatori, lekovi za dijabetes (uključujući i insulin), antiepileptici i GPIIb/IIIa antagonisti i pri tome nisu potvrđene klinički značajne interakcije.

Kao i svi oralni P2Y12 inhibitori, istovremena upotreba sa opioidnim agonistima može potencijalno da odloži i smanji resorpciju klopidogrela verovatno zbog usporenog gastričnog pražnjenja. Klinički značaj je nepoznat. Preporučuje se upotreba parenteralnog antikoagulantnog leka kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom kod kojih je neophodna primeniti morfin ili drugi opioidni agonista.

Trudnoća

S obzirom na to da nema dovoljno kliničkog iskustva sa primenom klopidogrela u periodu trudnoće, kao mera opreza ne preporučuje se primena ovog leka u periodu trudnoće.

Eksperimentalne studije na životinjama nisu pokazale direktan ili indirektan štetan uticaj na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u mleko. Studije na životinjama su pokazale da se klopidogrel izlučuje u mleko. Kao mera opreza, treba prekinuti sa dojenjem za vreme terapije klopidogrelom.

Plodnost

U studijama na životinjama nije pokazano da klopidogrel utiče na plodnost.

Klopidogrel nema ili ima manji uticaj na sposobnost prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Procena bezbednosti klopidogrela je vršena kod više od 44 000 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama, uključujući više od 12 000 pacijenata lečenih u periodu od godinu dana ili više.

Ukupna podnošljivost klopidogrela 75 mg/dan u CAPRIE studiji je bila slična podnošljivosti doze acetilsalicilne kiseline (325 mg dnevno) bez obzira na uzrast, pol i rasnu pripadnost. Klinički značajne neželjene reakcije su zabeležene u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, opisane su u daljem tekstu. Pored iskustva iz kliničkih studija, neželjene reakcije su i spontano prijavljivane.

Krvarenje je najčešće prijavljena reakcija, i u kliničkim studijama kao i u postmarketinškom praćenju leka gde se najčešće prijavljuje u prvom mesecu lečenja.

U studiji CAPRIE, kod pacijenata lečenih klopidogrelom ili acetilsalicilnom kiselinom (ASK), incidenca krvarenja je bila 9,3%. Incidenca težih slučajeva je bila slična pri primeni klopidogrela i acetilsalicilne kiseline.

U studiji CURE, nije bilo povećanja učestalosti većih krvarenja primenom klopidogrela i acetilsalicilne kiseline tokom 7 dana nakon hirurške intervencije koronarnog bypass-a, kod pacijenata koji su prestali sa terapijom više od 5 dana pre hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su dobijali terapiju i u periodu kraćem od 5 dana pre iste hirurške intervencije, učestalost događaja je bila 9,6% za klopidogrel + ASK, a 6,3% za placebo + ASK.

U studiji CLARITY, uočen je ukupni porast krvarenja u grupi klopidogrel+ASK, u odnosu na grupu koja je primala placebo+ASK. Incidencija velikih krvarenja bila je slična među grupama. Dobijeni podaci bili su konzistentni u podgrupama pacijenata definisanih prema osnovnim karakteristikama i tipu terapije fibrinoliticima ili heparinom.

U studiji COMMIT ukupni stepen necerebralnog masivnog krvarenja ili cerebralnog krvarenja bio je mali i sličan u obe grupe.

U studiji ACTIVE-A, masivno krvarenje je bilo češće u grupi koja je primala klopidogrel + ASK nego u grupi koja je primala placebo + ASK (6,7% u odnosu na 4,3%). Obilna krvarenja su bila uglavnom ekstrakranijalnog porekla u obe grupe (5,3% u grupi koja je primala klopidogrel+ASK; 3,5% u grupi koja je primala placebo + ASK), i to uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% prema 1,8%).

Porast intrakranijalnih hemoragija je bio registrovan u grupi koja je primala klopidogrel+ASK u odnosu na grupu koja je primala placebo+ASK (1,4% u odnosu na 0,8%). Nije bilo statistički značajne razlike u incidenci fatalnih krvarenja (1,1% u grupi koja je primala klopidogrel + ASK i 0,7% u grupi koja je primala placebo + ASK) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% i 0,6%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva, koja su registrovana tokom kliničkih studija ili su spontano prijavljena, navedena su niže u tabeli. Njihova učestalost javljanja je predstavljena na sledeći način:

često (≥ 1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, 1<1/100); retko (≥1/10 000, <1/1000); veoma retko

(<10 000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svakog organskog sistema, neželjene reakcije su prikazane od većeg ka manjem stepenu ozbiljnosti.

⃰Informacija se odnosi na klopidogrel sa učestalošću nepoznato. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produženog vremena krvarenja i posledičnih komplikacija krvarenja. U tom slučaju treba razmotriti primenu odgovarajuće terapije.

Ne postoji antidot u slučaju predoziranja klopidogrelom. Ukoliko je potrebna hitna korekcija produženog vremena krvavljenja, transfuzija trombocita može antagonizovati dejstvo klopidogrela.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva, inhibitori agregacije trombocita isključujući heparin

ATC šifra: B01AC04

Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolek, jedan od njegovih metabolita je inhibitor agregacije trombocita. Klopidogrel se mora metabolisati preko CYP450 enzima kako bi nastao aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita.

Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin difosfata (ADP) za receptor trombocita (P2Y12) čime se aktivira kompleks glikoproteina GPIIb/IIIa, i sprečava agregacija trombocita (ADP posredovana aktivacija). Usled ireverzibilnog vezivanja, trombociti izloženi dejstvu klopidogrela su pod tim efektom do kraja njihovog životnog veka (oko 7 – 10 dana) pa se obnavljanje normalne funkcije trombocita postiže stvaranjem novih trombocita.

Klopidogrel takođe inhibira agregaciju trombocita koju indukuju drugi agonisti i to blokiranjem pojačanja aktivacije trombocita oslobođenim ADP-om.

Zbog toga što aktivni metabolit klopidogrela nastaje metabolizmom pomoću CYP450 enzima, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od strane drugih lekova, neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne aktivnosti.

Farmakodinamsko dejstvo

Ponovljene doze od 75 mg dnevno dovode do snažne inhibicije agregacije trombocita posredovane ADP-om, i to od prvog dana primene; to se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže (ʺsteady stateʺ) između 3. dana i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, prosečno zabeležena vrednost inhibicije primenom doze od 75 mg dnevno, je iznosio između 40% i 60%. Agregacija trombocita i vreme krvarenja obično su se postepeno vraćali na početne vrednosti u toku 5 dana nakon prekida uzimanja leka.

Klinička efikasnost i bezbednost primene

Bezbednost i efikasnost primene klopidogrela su procenjeni u 7 dvostruko-slepih studija koje su uključivale preko 100000 pacijenata: u studiji CAPRIE, koja je upoređivala delovanje klopidogrela i ASK; i studijama CURE, CLARITY i COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A koje su upoređivale delovanje klopidogrela prema placebu, u kombinaciji sa ASK i drugim standardnim terapijama.

Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili utvrđena periferna arterijska bolest

Studija CAPRIE uključila je 19185 pacijenata sa aterotrombozom uzrokovanom nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), nedavnim ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 meseci) ili razvijenom perifernom arterijskom bolešću perifernih (engl. peripheral arterial disease, PAD). Pacijenti su randomizovani u dve grupe i primali su klopidogrel u dozi od 75 mg, odnosno 325 mg ASK dnevno i praćeni su tokom 1 do 3 godine. U podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala acetilsalicilnu kiselinu prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.

U poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom, klopidogrel je značajno smanjio incidencu novih ishemijskih događaja (kombinovani ishod infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U statističkoj analizi (engl. intention to treat analysis, ITT), u grupi koja je primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupi koja je primala acetilsalicilnu kiselinu 1020 [relativno smanjenje rizika (engl. relative risk reduction, RRR) 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da na svakih 1000 pacijenata lečenih tokom 2 godine dolazi dodatnih 10 pacijenata (CI: 0 do 20) kod kojih je sprečeno javljanje novog ishemijskog događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog krajnjeg ishoda nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela (5,8%) i acetilsalicilne kiseline (6,0%).

U analizi podgrupa sačinjenih prema stanju (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i periferna arterijaka bolest-PAD) najveću korist od lečenja (postignuta statistička značajnost pri p = 0,003) su imali pacijenti s bolešću perifernih arterija, posebno oni koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (RRR = 23,7%; interval pouzdanosti 8,9 do 36,2), a manja korist (ne statistički značajno različita od dejstva acetilsalicilne kiseline) uočena je kod pacijenata s moždanim udarom (RRR = 7,3%; interval pouzdanosti –5,7 do 18,7 [p=0,258]). Kod pacijenata koji su u studiju uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se pokazao brojčano slabiji, ali se statistički nije razlikovao od acetilsalicilne kiseline (RRR = -4,0%; interval pouzdanosti –22,5 do 11,7 [p=0,639]).

Dodatno, analiza podgrupa prema starosti upućuje na to da je korist od primene klopidogrela manja kod pacijenata starijih od 75 godina nego kod onih koji imaju 75 godina i mlađih.

Kako klinička studija CAPRIE nije imala za cilj da proceni efikasnost u pojedinačnim podgrupama, nije jasno da li su razlike relativnog smanjenja rizika unutar podgrupa po stanju stvarne ili su slučajan rezultat.

Akutni koronarni sindrom

Studija CURE je uključila 12562 pacijenta s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili non-Q infarkt miokarda), koji su u poslednja 24 sata imali epizodu bola u grudima ili simptome ishemije. Kriterijumi za uključivanje u studiju su bili da pacijenti imaju promene u EKG-u povezane s novom ishemijom ili povećane vrednosti srčanih enzima, ili troponin I ili T barem dva puta veće od gornje granice intervala referentnih vrednosti. Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a nakon toga 75 mg/dan, N=6259) ili placebo (N=6303), u oba slučaja u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 do 325 mg jednom dnevno) i drugom standardnom terapijom.

Pacijenti su lečeni u trajanju do godinu dana. U studiji CURE 823 (6,6%) pacijenata istovremeno je primalo antagoniste receptora GPIIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90% pacijenata, a na relativni stepen krvarenja u grupi koja je primala klopidogrel i onoj koja je primala placebo nije značajno uticalo istovremeno lečenja heparinom.

Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod [kardiovaskularna (KV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] u grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog rizika od 20% (95% interval pouzdanosti 10% - 28%; p=0,00009) u grupi koja se lečila klopidogrelom (17% smanjenje relativnog rizika kod konzervativno lečenih pacijenata, 29% kod pacijenata podvrgnutih perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, i 10% pacijenata kod kojih je urađen koronarni arterijski bajpas (CABG, engl. Coronary Artery Bypass Graft). Novi kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnoga rizika od 22% (interval pouzdanosti: 8,6, 33,4), 32% (interval pouzdanosti: 12,8, 46,4), 4%

(interval pouzdanosti: –26,9, 26,7), 6% (interval pouzdanosti: –33,5, 34,3) i 14% (interval pouzdanosti: –

31,6 i 44,2) , tokom studijskih perioda od 0 do 1 meseca, 1 do 3 meseca, 3 do 6 meseci, 6 do 9 meseci, odnosno 9 do 12 meseci. Tako se, nakon 3 meseca, korist lečenja kombinacijom klopidogrela i acetilsalicilne kiseline nije dalje povećavala, dok je opasnost od krvarenja i dalje postojala (videti odeljak 4.4.).

Primena klopidogrela u studiji CURE bila je povezana sa smanjenjem potrebe za tromboliticima (RRR = 43,3%; interval pouzdanosti: 24,3%, 57,5%) i inhibitorima glikoproteina GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; interval

pouzdanosti: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata kod kojih se javio drugi primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi koja je primala klopidogrel, a 1187 (18,8%) u grupi koja je primala placebo, što znači smanjenje relativnoga rizika od 14% (95% interval pouzdanosti: 6% do 21%, p=0,0005) u grupi koja je primala klopidogrel. Na takvo delovanje najviše je uticalo statistički značajno smanjenje incidencije infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi koja je primala klopidogrel i 363 (5,8%) u grupi koja je primala placebo]. Nije primećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa, pacijenti sa visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom itd.) bili su konzistentni sa rezultatima primarne analize. U tzv. post-hoc analizi 2172 pacijenta (17% ukupne CURE populacije) koji su se podvrgli ugradnji stenta (Stent-CURE), podaci su pokazali da je klopidogrel u poređenju sa placebom, pokazao značajno smanjenje relativnog rizika od 26,2% za ko-primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar) kao i značajno smanjenje relativnog rizika od 23,9% za drugi ko-primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija). Osim toga, bezbednosni profil klopidogrela nije u toj podgrupi pacijenata izazvao bilo kakvu zabrinutost.

Prema tome, rezultati iz te podgrupe su u skladu s celokupnim rezultatima ispitivanja.

Korist od lečenja klopidogrelom bila je nezavisna od druge akutne ili dugotrajne kardiovaskularne terapije (kao što su: heparin/heparini male molekularne težine, antagonisti GPIIb/IIIa, lekovi za smanjenje holesterola, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75 do 325 mg jedanput dnevno).

Kod pacijenata sa elevacijom ST-segmenta kod akutnog infarkta miokarda, bezbednost primene i efikasnost klopidogrela evaluirana je u 2 randomizovane, dvostruko-slepe studije placebo kontrolisane, CLARITY i COMMIT.

Studija CLARITY uključila je 3491 pacijenta, koji su unutar poslednjih 12 sati imali infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta, i bili su planirani za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali klopidogrel (prvo udarnu dozu od 300 mg, a nakon toga dozu od 75 mg na dan, N=1752) ili placebo (N=1739), oba leka u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (150 do 325 mg kao udarna doza a nakon toga 75 do 162 mg na dan), fibrinolitik i, po potrebi, heparin. Pacijenti su praćeni 30 dana. Primarni ishod bio je pojava koju su sačinjavali okluzija arterija povezana s infarktom na angiogramu pre otpusta, ili smrtnog ishoda ili

ponovljeni infarkt miokarda pre koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije učinjena angiografija primarni ishod bio je smrtni ishod ili ponovljeni infarkt miokarda do 8.dana ili do otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata uključivala je 19,7% žena i 29,2% pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je dobijalo fibrinolitičke lekove (fibrin-specifične: 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine.

Primarni ishod je zabeležen kod 15% pacijenata u grupi koja je primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je primala placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% smanjenja rizika u korist klopidogrela (interval pouzdanosti 95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom vezano za smanjenje okluzije arterije odgovorne za infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih predefinisanih podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji infarkta i po tipu primenjenog fibrinolitika ili heparina.

Studija COMMIT sa 2 x 2, faktorijelnim dizajnom, obuhvatala je 45852 pacijenata koji su unutar poslednja 24 sata pretrpeli simptome koji upućuju na infarkt miokarda, s pratećim abnormalnostima EKG-a (npr. ST elevacija, ST depresija ili blok leve grane snopa). Pacijenti su primali klopidogrel (75 mg dnevno, n=22961) ili placebo (n=22891), u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (162 mg dnevno), u trajanju do 28 dana ili do odpuštanja iz bolnice. Uz ko-primarni ishod bila je povezana smrt iz bilo kojeg uzroka i prvi ponovljeni infarkt, moždani udar ili smrtni ishod. Populacija pacijenata uključivala je 27,8% žena, 58,4% pacijenata starosti ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju.

Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti bilo kog uzroka za 7% (p=0,029) i relativni rizik kombinacije ponovljenog infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutno smanjenje od 0,5% odnosno 0,9%. Taj efekat je bio konzistentan u svim starosnim grupama, kod oba pola, sa ili bez primene fibrinolitika i primećen je unutar 24 sata.

De-eskalacija P2Y12 inhibitora u akutnom koronarnom sindromu.

Prelazak sa snažnijeg inhibitora P2Y12 receptora na klopidogrel u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom nakon akutne faze akutnog koronarnog sindroma (AKS) je procenjen u dva randomizovana ispitivanja sponzorisana od strane istraživača (engl. investigator-sponsored studies - ISS) TOPIC i TROPICAL ACS - sa podacima o kliničkom ishodu.

Klinička korist koju obezbeđuju snažni inhibitori P2Y12, tikagrelor i prasugrel, u njihovim pivotalnim studijama su povezani sa značajnim smanjenjem ponovljenih ishemijskih događaja (uključujući akutnu i subakutnu trombozu stenta (ST), infarkt miokarda (MI) i hitnu revaskularizaciju). Iako je korist kod ishemije bila konzistentna tokom prve godine, veće smanjenje ishemijskog ponavljanja posle AKS-a je primećeno tokom prvih dana nakon početka terapije. Nasuprot tome, post-hoc analize su pokazale statistički značajno povećanje rizika od krvarenja kod primene snažnih inhibitora P2Y12, koja su se javljala pretežno tokom faze održavanja, u toku prvog meseca nakon pojave AKS-a. TOPIC i TROPICAL-ACS su dizajnirani da prouče kako ublažiti krvarenja uz održavanje efikasnosti.

TOPIC (engl.Timing of Platelet Inhibition after Acute Coronary Syndrome)

Ovo randomizovano, otvoreno ispitivanje uključivalo je pacijente sa akutnim koronarnim sindromom AKS kod kojih je bilo potrebno sprovesti perkutanu koronarnu intervenciju (PCI). Pacijenti koji su primali acetilsalicilnu kiselinu i snažan blokator P2Y12 i koji nisu imali neželjene događaje u poslednjih mesec dana počeli su da uzimaju fiksne doze acetilsalicilne kiseline i klopidogrela (de-eskalirajuća dualna antiagregacijska terapija (engl. Dual Antiplatet Therapy, DAPT) ili su nastavili sa svojom terapijom (nepromenjena DAPT).

Sveukupno, analizirano je 645 od 646 pacijenata sa infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI) ili infarktom miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) ili nestabilnom anginom (de-eskalirajuća DAPT (n = 322), nepromijenjena DAPT (n = 323)). Tokom prve godine praćeno je 316 pacijenata (98,1%) u grupi deeskalirajuće DAPT i 318 pacijenata (98,5%) u grupi nepromenjene DAPT. Mediana praćenja za obe grupe bila je 359 dana. Karakteristike ispitane kohorte bile su slične u obe grupe.

Do primarnog ishoda, u koji spadaju kardiovaskularna smrt, moždani udar, urgentna revaskularizacija i BARC (engl. Bleeding Academic Research Consortium) stepena krvarenja ≥2 u prvoj godini nakon akutnog koronarnog sindroma, dogodio se kod 43 pacijenta (13,4%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om, i kod 85 pacijenata (26,3%) u grupi sa nepromenjenim DAPT-om (p <0,01). Ova statistički značajna razlika je

uglavnom bila posledica manjeg broja događaja krvarenja, bez prijavljene razlike u ishemijskim krajnjim merama ishoda (p = 0,36), dok se BARC ≥2 stepen krvarenje javljao ređe u grupi de-eskaliranim DAPT-om (4,0%) u odnosu na 14,9% u grupi sa nepromenjenim DAPT-om (p <0,01). Događaji krvarenja definisani kao sva BARC krvarenja javila su se kod 30 pacijenata (9,3%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om, a kod 76 pacijenata (23,5%) u grupi sa nepromenjenim DAPT-om (p <0,01).

TROPICAL-ACS (engl.Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Ova randomizovana, otvorena studija je uključivala 2610 pacijenata sa biomarker pozitivnim ACS nakon uspešne PCI. Pacijenti su randomizovano primali ili prasugrel 5 ili 10 mg/dan (0 -14 dana) (n = 1306) ili prasugrel 5 ili 10 mg/dan (0 – 7 dana) zatim de-eskalacijom klopidigrel 75 mg/dan (8 do 14 dana) (n = 1304), u kombinaciji sa ASK (< 100 mg /dan). 14-og dana urađeno je testiranje funkcije trombocita. Pacijenti lečeni samo prasugrelom su nastavili sa njegovom primenom još 11,5 meseci.

Pacijenti na de-eskaliranoj terapiji bili su podvrgnuti podvrgnuti testiranju visoke reaktivnosti trombocita (engl. High Platelet Reactivity- HPR).Ako je HPR ≥ 46 jedinica pacijenti su eskalirali nazad na prasugrel 5 ili 10 mg/dan 11,5 meseci; ako je HPR< 46 jedinica, pacijenti nastavljaju sa klopidogralom 75 mg/dan 11,5 meseci. Zbog toga vođeni de-eskalacijom pacijenti su primali prasugrel (40%) ili klopidogrel (60%). Svi pacijenti su nastavili sa uzimanjem acetilsalicilne kiseline i bili su praćeni tokom jedne godine.

Primarni parametar praćenja ishoda (kombinovana incidenca kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara i BARC stepena krvarenja ≥2 u 12 meseci) je pokazao ne-inferiornost. Devedeset pet pacijenata (7%) u de-eskalacionoj grupi i 118 pacijenata (9%) u kontrolnoj grupi (p ne-inferiornost = 0,0004) je imalo jedan događaj. Vođena de-eskalacija nije rezultirala povećanjem kombinovanog rizika od ishemičnih događaja (2,5% u de-eskalacionoj grupi u odnosu na 3,2% u kontrolnoj grupi; p neinferiornost = 0.0115), niti glavnim sekundarnim ishodom BARC stepena krvarenja ≥2 (5%) u deeskalacionoj grupi u odnosu na 6% u kontrolnoj grupi (p = 0,23). Kumulativna incidenca svih događaja krvarenja (BARC stepen krvarenja od 1 do 5) iznosila je 9% (114 događaja) u vođenoj de-eskalacionoj grupi u odnosu 11%(137 događaja) u kontrolnoj grupi (p = 0,14).

DAPT (engl. Dual Antiplatelet Therapy – DAPT) kod akutnih manjih IMU ili TIA umerenog do visokog rizika.

DAPT sa kombinacijom klopidogrela i acetilsalicilnom kiselinom kao lečenje za prevenciju moždanog udara nakon akutnog manjeg IMU ili TIA umerenog do visokog rizika procenjena je u dva randomizirana ispitivanja koja je sponzorisao istraživač (engl. Investigator-sponsored studies- ISS) - CHANCE i POINT - sa podacima o bezbednosti i efikasnosti iz tih kliničkih studija.

CHANCE (engl. Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) Ovo randomizovano, dvostruko-slepo, multicentrično, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 5170 pacijenata žute rase sa akutnim TIA (ABCD2 skor≥4) ili akutnim manjim moždanim udarom (NIHSS ≤3). Pacijentima iz obe grupe propisana je acetilsalicilna kiselina 1. dana (doze su se kretale od 75

mg do 300 mg, u zavisnosti od slobodne procene lekara). Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel-ASK grupu primili su udarnu dozu od 300 mg klopidogrela prvog dana, a od 2. do 90. dana su primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno i acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 75 mg od 2. do 21. dana. Pacijenti randomizovani u ASK grupu dobijali su placebo verziju klopidogrela od 1. do 90. dana i ASK u dozi od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana.

Primarni ishod efikasnosti je bio bilo koji novi moždani udar (ishemijski ili hemoragijski) u prvih 90 dana nakon blagog IMU ili TIA visokog rizika. On se pojavio kod 212 pacijenata (8,2%) u klopidogrel-ASK grupi u odnosu na 303 pacijenta (11,7%) u ASK grupi (hazard ratio [HR], 0,68; 95% interval pouzdanosti [CI]; 0,57 do 0,81; P<0,001). IMU se pojavio kod 204 pacijenta (7,9%) u klopidogrel-ASK grupi u odnosu na 295 (11,4%) u ASK grupi (HR; 0,67; 95% interval pouzdanosti; 0,56 do 0,81; P<0,001). Hemoragijski moždani udar dogodio se kod 8 pacijenata u svakoj od dve ispitivane grupe (0,3% u svakoj grupi).

Umerena ili teška krvarenja pojavila su se kod sedam pacijenata (0,3%) u klopidogrel-ASK grupi kod osam (0,3%) u ASK grupi (P=0,73). Stopa pojave bilo kog krvarenja je bila 2,3% u klopidogrel-ASK grupi u odnosu na 1,6% u ASK grupi (HR; 1,41; 95% interval pouzdanosti, 0,95 do 2,10; P=0,09).

POINT (engl. Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Ovo randomizovano, dvostruko-slepo, multicentrično, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 4881 internacionalnog pacijenta sa akutnim TIA (ABCD2 skor ≥4) ili blagim moždanim udarom (NIHSS

≤3). Pacijenti iz obe grupe dobijali su acetilsalicilnu kiselinu od 1. do 90. dana (doze su se kretale od 50-325 mg u zavisnosti od slobodne procene lekara). Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel grupu dobili su udarnu dozu od 600 mg klopidogrela tokom 1. dana, a od 2. do 90. dana su primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno. Pacijenti koji su randomizovani u placebo verziju dobijali su klopidogrel placebo od 1. do 90. dana

Primarni ishod efikasnosti je bio neki od velikih ishemijskih događaja (IMU, MI ili smrt usled ishemijskog vaskularnog događaja) u 90. danu. On se pojavio kod 121 pacijenta (5,0%) koji su uzimali klopidogrel zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom u poređenju sa 160 pacijenata (6,5%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 0,75; 95% interval pouzdanosti, 0,59 do 0,95; P = 0,02). Sekundarni ishod efikasnosti, IMU, pojavio se kod 112 pacijenata (4,6%) koji su uzimali klopidogrel zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom u odnosu na 155 pacijenata (6,3%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 0,72; 95% interval pouzdanosti; 0,56 do 0,92; P = 0,01). Primarni ishod bezbednosti, velika krvarenja, pojavio se kod 23 od 2432 pacijenta (0,9%) koji su uzimali klopidogrel zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom i kod 10 od 2449 pacijenata (0,4%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 2,32; 95% interval pouzdanosti, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Mala krvarenja pojavila su se kod 40 pacijenata (1,6%) koji su uzimali klopidogrel zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom i kod 13 (0,5%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 3,12; 95% interval pouzdanosti, 1,67 do 5,83; P < 0,001).

CHANCE i POINT objedinjena analiza

Primena DAPT terapije duže od 21 dan nije dala rezultate u pogledu efikasnosti. Vremenska raspodela velikih ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom lečenju napravljena je kako bi se analizirao učinak kratkoročne vremenske raspodele DAPT.

Tabela 1- Vremenska raspodela velikih ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom lečenju u ispitivanjima CHANCE i POINT

Atrijalna fibrilacija

Studije ACTIVE-W i ACTIVE-A, odvojene studije u ACTIVE programu, uključile su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju bar jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu kriterijuma za uključivanje, lekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W studiju ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K (AVK), kao što je varfarin. U ACTIVE-A studiju uključivani su pacijenti koji nisu bili u stanju ili nisu želeli da dobiju terapiju AVK.

ACTIVE-W studija pokazala je da je terapija primenjena zajedno sa antagonistima vitamina K efikasnija od terapije klopidogrela i acetilsalicilne kiseline.

ACTIVE-A studija (N=7554) je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila primenu klopidogrela u dozi od 75 mg/dan istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (N=3722) i placebo sa acetilsalicilnom kiselinom (N=3782). Preporučena doza acetilsalicilne kiseline je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na terapiji do 5 godina.

Pacijenti randomizovani u ACTIVE programu imali su dokazanu AF tj. ili postojeću AF ili najmanje dve epizode intermitentne AF u poslednjih 6 meseci, i imali su najmanje jedan od navedenih faktora rizika: starost ≥ 75 godina ili starost 55 do 74 godine sa dijabetes melitusom koji se mora lečiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; pacijenti na terapiji usled sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni ishemični atak (engl. transient ischemic attack, TIA) ili pojavu embolusa koji se ne odnosi na CNS; leva ventrikularna disfunkcija sa levom ventrikularnom frakcijom izbacivanja ˂ 45%; ili dokazanu perifernu vaskularnu bolest. Prosečni CHADS2 skor bio je 2,0 (na skali 0-6).

Glavni kriterijum za isključivanje pacijenata bili su dokumentovani peptički ulkus u toku prethodnih 6 meseci; prethodno intracerebralno krvarenje; značajna trombocitopenija (broj trombocita ˂ 50 x 109 /L); potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili intolerancija prema bilo kojoj od dve komponente.

Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uvedeni u studiju ACTIVE-A nisu smeli da uzimaju terapiju AVK prema proceni lekara, neuklapanja u INR (engl. International Normalized Ratio, INR) način praćenja, predispozicije za pad ili povrede glave, ili specifičnih rizika od krvarenja; za 26% pacijenata odluka lekara zasnivala se na nespremnosti pacijenata da primene AVK.

U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosek godina bio je 71 godina, 41,6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina starosti. Ukupno 23% pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE inhibitore i 25,4% statine.

Broj pacijenata koji su dosegli primarni ishod (vreme do prve pojave moždanog udara, IM, embolus koji se ne odnosi na CNS ili smrti vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je lečena klopidogrelom sa acetilsalicilnom kiselinom i 924 (24,4%) u grupi placebo uz ASK (redukcija relativnog rizika od 11,1%; 95% interval pouzdanosti od 2,4% do 19,1%; p=0,013), primarno zbog velikog smanjenja incidencije moždanih udara. Moždani udar se pojavio kod 296 (7,8%) pacijenata koji su lečeni klopidogrelom uz ASK i kod 408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo uz ASK (redukcija relativnog rizika, 28,4%; 95% CI, od 16,8% do 38,3%, p=0,00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji s postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno 86-oro novorođenčadi ili deca uzrasta do 24 meseca pod rizikom od tromboze (PICOLO studija), procenjivano je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01; 0,1 i 0,2 mg/kg telesne mase kod novorođenčadi i dece do dve godine starosti, a u dozi od 0,15 mg/kg telesne mase samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2 mg/kg telesne mase, postignuta je prosečna inhibicija od 49,3% (5 mikromola ADP-om indukovane agregacije trombocita), što je uporedivo sa rezultatom koji je postignut kod odraslih pacijenata koji su klopidogrel primenjivali u dozi od 75 mg dnevno.

U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanoznom kongenitalnom bolešću srca, ublaženim sistemsko-pulmonalnim arterijskim šantom, podeljeno je nasumično u dve paralelne grupe, od kojih je jedna primala klopidogrel 0,2 mg/mL (n=467), a druga placebo (n=439) uz istovremenu primenu već postojaće terapije do druge faze hirurškog zahvata.

Vreme između ublažavanja bolesti šantom i prve primene ispitivanog leka iznosilo je u proseku 20 dana. Približno 88% pacijenata primalo je istovremeno acetilsalicilnu kiselinu (u opsegu od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike među grupama u pogledu primarnih zajedničkih smrtnih ishoda, tromboze šanta ili srčane intervencije u periodu od 120 dana od tromboembolijskog događaja ((89(19,1%) za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo grupu)(videti odeljak 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je krvarenje i u grupi na placebu i na klopidogrelu; međutim nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među grupama. U okviru dugoročnog praćenja bezbednosti u studiji, 26 pacijenata

starosti jedne godine, koji su još uvek imali šant, primalo je klopidogrel sve do 18 meseci starosti. Nisu zapaženi novi podaci u pogledu bezbednosti tokom ovog dugoročnog praćenja.

Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti leka kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je sličan obim i nešto veću brzinu resorpcije od glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita u poređenju sa film tabletom.

Resorpcija

Nakon pojedinačne i ponovljene primene leka (peroralne doze od 75 mg dnevno), klopidogrel se brzo resorbuje. Srednja vrednost maksimalne koncentracije osnovnog (nemetabolisanog) leka u plazmi (2,2-2,5 nanograma/mL) postiže se za približno 45 minuta od primene leka. Resorpcija iznosi najmanje 50%, procenjeno na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela putem urina.

Distribucija

Klopidogrel i glavni cirkulišući (neaktivni) metabolit se vezuju reverzibilno in vitro za proteine u humanoj plazmi (98% odnosno 94%). U in vitro uslovima ovo vezivanje nije saturabilno unutar širokog opsega koncentracija.

Biotransformacija

Klopidogrel se intenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše pomoću osnovna dva metabolička puta: 1) posredovan esterazom dovodi do hidrolize na neaktivan derivat karboksilne kiseline i čini 85% cirkulišućih metabolita; i 2) drugi put je posredovan sa više enzima iz grupe citohroma CYP 450 sistema.

Klopidogrel se najpre metaboliše do 2-okso-klopidogrel intermedijarnog metabolita. Dalji metabolizam 2- okso-klopidogrel intermedijarnog metabolita dovodi do stvaranja aktivnog metabolita, tiol derivata klopidogrela. In vitro, ovaj metabolički put je posredovan CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktivni tiol metabolit, koji je izolovan in vitro, se brzo i ireverzibilno vezuje za trombocitne receptore, i tako inhibira agregaciju trombocita.

Vrednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta veća posle pojedinačne udarne doze od 300 mg klopidogrela u odnosu na 4 dnevne doze održavanja od po 75 mg. Vrednost Cmax se postiže približno 30 do 60 minuta po doziranju.

Eliminacija

Nakon oralne doze klopidogrela obeleženog sa 14C kod ljudi, približno 50% doze se izluči putem urina i oko 46% putem fecesa, u periodu od 120 sati nakon uzimanja leka. Nakon primene pojedinačne oralne doze od 75 mg, poluvreme eliminacije klopidogrela je iznosilo 6 sati. Poluvreme eliminacije glavnog, cirkulišućeg, neaktivnog metabolita nakon jednokratne i ponovljene primene je bilo 8 sati.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje i aktivnog metabolita i intermedijarnog metabolita (2-okso-klopidogrela). Farmakokinetika i antitrombocitni efekt aktivnog metabolita klopidogrela, mereni u ex vivo ispitivanjima agregacije trombocita, razlikuju se u zavisnosti od genotipa za enzim CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli obuhvataju 85% alela sa smanjenom funkcijom u populaciji pripadnika bele rase i 99% u populaciji pripadnika žute rase. Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni u opštoj populaciji.

Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna alela, kako je definisano u prethodnom tekstu. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog metabolizma preko CYP2C19 izoenzima, prema objavljenim podacima, iznosi oko 2% kod pripadnika bele rase, 4% kod pripadnika crne rase i čak 14% za pripadnike žute rase. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

U ukrštenoj studiji učestvovalo je 40 zdravih ispitanika, od kojih je po 10 bilo iz svake grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, brzi, umereni i slabi), procenjen je farmakokinetički i antiagregacioni odgovor

upotrebom doze od 300 mg, nakon čega je sledila doza od 75 mg/dan, i doze od 600 mg, nakon čega je sledila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nisu zapažene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosečnoj vrednosti inhibicije agregacija trombocita (engl. Inhibition of plateled aggregation IPA) među ultrabrzim, brzim i umerenim metabolizerima. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je manja za 63-71% u poređenju sa brzim metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg, antiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizera sa srednjom vrednošću IPA (5 mikromola ADP) od 24% (nakon 24 sata) i 37% (dan 5) u poređenju sa vrednostima IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (peti dan) za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za umerene metabolizere. Kad su slabi metablizeri primili dozu od 600 mg/150 mg, izloženost aktivnom metablitu bila je veća nego kod režima doziranja od 300 mg/75mg. Dodatno, vrednost IPA iznosila je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego kod slabih metabolizera koji su primili režim doziranja od 300 mg/75 mg i slično je u ostalim grupama CYP2C19 metabolizera koji su primali režim doziranja od 300 mg/75 mg. U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta analizi 6 studija (335 ispitanika koji su lečeni klopidogrelom u stanju ravnotežne koncentracije), pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu bila smanjena za 28% za srednje i 72% za spore metabolizere dok je inhibicija agregacije trombocita (5 mikroM ADP) bila smanjena sa razlikama u inhibiciji od 5,9% i 21,4%, sledstveno, u odnosu na ekstenzivne metabolizere.

Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata na terapiji klopidogrelom nije evaluiran kod prospektivnih, randomizovanih, kontrolisanih studija. Postoje retrospektivne analize, međutim, u kojima je ovaj efekat evaluiran kod pacijenata na terapiji klopidogrelom i kod kojih je genotip određen: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A

(n=601), kao i određen broj publikovanih kohortnih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umerenih metabolizera je imala je veću u;estalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili trombozu stenta, u poređenju sa brzim metabolizmom.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj slučajeva bio je zapažen samo kod slabih metabolizera u poređenju sa brzim metabolizerima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk), nije primećeno povećanje broja događaja zasnovano na metaboličkom statusu.

Nijedna od ovih analiza nije bila sa adekvatnim brojem kako bi se utvrdile razlike u ishodu kod slabih metabolizera.

Posebne populacije

Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u sledećim posebnim grupama pacijenata:

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa teškim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 mL/min), inhibicija agregacije trombocita indukovana pomoću ADP bila je manja (25%) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih pacijenata klinička podnošljivost leka bila je dobra.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primene dnevne doze klopidogrela od 75 mg, u periodu od 10 dana, kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre, inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična sa vrednostima dobijenim kod zdravih ispitanika koji su primali klopidogrel. Prosečno produženje vremena krvarenja bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika.

Rasa

Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabim CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (videti odeljak Farmakogenetika). U literaturi nema dovoljno podataka da bi se procenio klinički uticaj različitih CYP genotipova na klinički ishod događaja.

U pretkliničkim studijama na pacovima i majmunima (baboon), najčešće uočavane promene bile su promene funkcije jetre. Doze koje su primenjivane u ovim studijama bile su 25 puta veće od doza primenjivanih u humanoj populaciji (75 mg/dan), a promene na jetri su nastale kao posledica dejstva na hepatičke metaboličke enzime. U humanoj populaciji nije zabeležen ovaj efekt, pri primeni klopidogrela u terapijskim dozama.

Pri primeni veoma velikih doza klopidogrela uočena je slaba gastrična podnošljivost i kod pacova i majmuna pavijana (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje).

U studijama karcinogenosti, klopidogrel je primenjivan u dozama do 77 mg/kg u toku 78 nedelja (studije na miševima) odnosno 104 nedelje (studije na pacovima), i nije potvrđen karcinogeni potencijal (doze su bile 25 puta veće od terapijskih doza klopidogrela u humanoj populaciji).

Klopidogrel je ispitivan u brojnim in vitro i in vivo studijama genotoksičnosti, i nije pokazan genotoksični potencijal.

U studijama na životinjama klopidogrel nije imao efekt na fertilitet kod pacova (i kod mužjaka i ženki), a nije imao ni teratogeni potencijal kod pacova i kunića. Kada je klopidogrel primenjen ženkama pacova tokom laktacije, došlo je do usporenog razvoja mladunaca. Specifične farmakokinetičke studije sa klopidogrelom obeleženim radioaktivnim ligandom su pokazale da se klopidogrel i metaboliti izlučuju putem mleka. Zbog toga se ne može isključiti direktni uticaj (blaga toksičnost)kao ni indirektni uticaj (neprijatan ukus mleka) klopidogrela.

Zylit, 75 mg, film tablete Jezgro tablete:

laktoza;

celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizovan; makrogol 6000;

ricinusovo ulje, hidrogenizovano.

Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); talk;

propilenglikol;

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25oC, u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je perforirani blister (OPA/Al/PVC//Al folija), perforacija blistera omogućava lakše odvajanje svake film tablete. U perforiranom blisteru se nalazi 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 perforirana blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Klopidogrel, aktivna supstanca leka Zyllt film tableta, pripada grupi lekova koji se nazivaju antitrombocitni lekovi. Trombociti (krvne pločice) su veoma male krvne ćelije, koje se pri zgrušavanju krvi međusobno slepljuju. Sprečavajući ovo slepljivanje, inhibitori agregacije trombocita smanjuju mogućnost stvaranja ugrušaka krvi (proces koji se naziva tromboza).

Lek Zyllt je namenjen odraslim pacijentima u cilju sprečavanja stvaranja krvnih ugrušaka (trombova) u zadebljalim krvnim sudovima (arterijama), u procesu poznatom kao aterotromboza, koji može da dovede do aterotrombotičnih događaja (kao što su moždani udar, srčani udar ili smrt).

Vaš lekar Vam može propisati ovaj lek kao pomoć u sprečavanju stvaranja krvnih ugrušaka i smanjenju rizika od nastanka aterotrombotskih događaja zato što:

• Imate promene (zadebljanja, suženja) na arterijama (poznate kao ateroskleroza) i
• ste prethodno imali srčani udar, moždani udar ili imate oboljenje poznato kao periferna arterijska bolest, ili
• ste doživeli jak bol u grudima poznat kao „nestabilna angina“ ili „infarkt miokarda“ (srčani udar). U cilju lečenja ovog oboljenja, Vaš lekar Vam može ugraditi stent u začepljenu ili suženu arteriju kako bi se ponovo uspostavio efikasan protok krvi. Lekar Vam takođe može propisati i acetilsalicilnu kiselinu (supstanca koja je prisutna u mnogim lekovima koji se upotrebljavaju za ublažavanje bolova, snižavanje telesne temperature, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi);
• ste imali simptome moždanog udara koji nestaju u kratkom vremenskom periodu (što se još zove prolazni ishemijski napad) ili ishemijski moždani udar blage težine. Vaš lekar može Vam propisati i acetilsalicilnu kiselinu počevši unutar prvih 24 sata;
• imate nepravilne otkucaje srca, stanje koje se zove „atrijalna fibrilacija", a ne možete da uzimate lekove poznate kao „oralni antikoagulansi" (antagonisti vitamina K), koji sprečavaju stvaranje novih ugrušaka i rast već postojećih ugrušaka. Biće Vam rečeno da su za terapiju ovog stanja „oralni antikoagulansi“ delotvorniji od acetilsalicilne kiseline ili kombinovane primene klopidogrela i acetilsalicilne kiseline. Lekar će Vam propisati lek Zyllt i acetilsalicilnu kiselinu ako ne možete da uzimate „oralne antikoagulanse“, a nemate rizik od pojave velikog krvarenja.

• ste alergični (preosetljivi) na klopidogrel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• imate poremećaj koji može da izazove krvarenje, kao npr. čir u želucu, ili krvarenje u mozgu;
• bolujete od teškog oboljenja jetre.

Ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako imate bilo kakve nedoumice, posavetujte se sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Zyllt.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete Zyllt.

Kada uzimate lek Zyllt, posebno vodite računa:

Pre početka uzimanja leka Zyllt, upozorite svog lekara ako se neka od sledećih stanja odnose na Vas:

• ako postoji rizik od krvarenja, kao što je:
• zdravstveno stanje koje sa sobom nosi povećan rizik od unutrašnjeg krvarenja (kao što je čir na želucu);
• poremećaj krvi zbog kojeg ste skloni unutrašnjem krvarenju (krvarenje u tkivima, organima ili zglobovima);
• nedavna ozbiljna povreda;
• nedavna hirurška intervencija (uključujući i stomatološke)
• planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološku) u narednih sedam dana;
• ako ste imali tromb (krvni ugrušak) u krvnom sudu koji ishranjuje mozak (ishemijski moždani udar) u prethodnih sedam dana;
• ako imate oboljenje bubrega ili jetre;
• ako ste imali alergijsku reakciju na bilo koji lek koji ste koristili za lečenje Vaše bolesti;
• ako ste imali netraumatsko krvarenje u mozgu u istoriji bolesti.

Dok uzimate lek Zyllt:

• obavezno morate obavestiti svog lekara ako je kod Vas planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološke);
• morate odmah obavestiti svog lekara ako se kod Vas javi medicinsko stanje (poznato pod nazivom trombotička trombocitopenična purpura ili TTP) praćeno povišenom telesnom temperaturom i pojavom modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa ili bez neobjašnjive velike iscrpljenosti, zbunjenošću, promenom boje kože ili očiju u žuto (žutica) (pročitajte odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• ukoliko se povredite ili posečete, možda će za zaustavljanje krvarenja biti potrebno više vremena nego obično. Ova pojava je povezana sa načinom delovanja leka koji uzimate, jer lek sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posekotine i povrede, npr. ako se posečete prilikom brijanja, ova pojava obično nije razlog za brigu. Ipak, ako Vas krvarenje brine, odmah se obratite svom lekaru (pročitajte odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• Vaš lekar može da Vas uputi da uradite laboratorijske analize krvi.

Deca i adolescenti

Lek Zyllt nije namenjen za upotrebu kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Zyllt

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta, ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Neki drugi lekovi mogu da utiču na delovanje leka Zyllt i obrnuto.

Posebno je važno da svog lekara obavestite ukoliko uzimate:

• lekove koji mogu povećati rizik od krvarenja:
• oralne antikoagulanse, lekove koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi,
• nesteroidne antiinflamatorne lekove, koji se obično uzimaju za lečenje bolnih i/ili zapaljenskih stanja mišića ili zglobova,
• heparin ili bilo koji drugi lek koji se primenjuje putem injekcije, a koristi se za sprečavanje zgrušavanja krvi,
• tiklopidin, druge antitrombocitne lekove,
• selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (uključujući, ali ne odnoseći se samo na fluoksetin ili fluvoksamin), lekove koji se uobičajeno koriste za lečenje depresije,
• rifampicin (antibiotik koji se uzima za lečenje teških infekcija),
• omeprazol ili esomeprazol, lekove za lečenje nelagodnosti u želucu,
• flukonazol, vorikonazol, lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija,
• efavirenz ili drugi antiretroviralni lekovi (koriste se u terapiji HIV infekcije),
• karbamazepin, lek koji se koristi za lečenje nekih oblika epilepsije,
• moklobemid, lek za lečenje depresije,
• repaglinid, lek za terapiju dijabetesa (šećerne bolesti),
• paklitaksel, lek za terapiju kancera (raka),
• opioidi: dok ste na terapiji klopidogrelom, obavestite svog lekara pre nego što propiše neke opioide (lekovi protiv bolova).

Ako imate jak bol u grudima (nestabilnu anginu ili srčani napad), prolazni ishemijski napad ili ishemijski moždani udar blažeg intenziteta, lekar može da Vam propiše lek Zyllt u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom, supstancom koju sadrže mnogi lekovi protiv bolova kao i lekovi za snižavanje telesne temperature. Povremena upotreba acetilsalicilne kiseline (nikad više od 1000 mg u periodu od 24 sata), po

pravilu ne bi trebalo da izaziva probleme, ali o dugotrajnoj upotrebi ovog leka, istovremeno tokom trajanja terapije lekom Zyllt, u drugim okolnostima treba da se posavetujete sa svojim lekarom.

Uzimanje leka Zyllt sa hranom i pićima

Uzimanje leka Zyllt sa hranom ili bezalkoholnim pićima ne utiče na dejstvo leka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne preporučuje se primena leka Zyllt tokom trudnoće.

Ako ste trudni ili pretpostavljate da ste trudni, morate o tome da obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da uzimate lek Zyllt. Ako zatrudnite tokom primene leka Zyllt, odmah obavestite o tome svog lekara, pošto se primena klopidogrela u toku trudnoće ne preporučuje.

Dojenje treba prekinuti dok uzimate lek Zyllt.

Ako dojite ili planirate da dojite, posavetujte se sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Klopidogrel ne utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Zyllt sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza leka Zyllt, uključujući i pacijente koji imaju stanje koje se zove atrijalna fibrilacija, je jedna tableta leka Zyllt od 75 mg dnevno, uzeta oralno, redovno sa hranom ili bez nje, u isto vreme svakoga dana.

Ako ste imali jak bol u grudima (nestabilna angina ili srčani udar), lekar Vam na početku terapije može propisati jednu dozu od 300 mg ili 600 mg klopidogrela (4 ili 8 tablete od 75 mg). Nakon toga se primenjuje uobičajena doza, tj. jedna film tableta od 75 mg na dan, koju treba uzeti svakog dana u isto vreme, sa hranom ili bez nje.

Ako ste imali simptome moždanog udara koji nestaju u kratkom vremenskom periodu (što se još zove prolazni ishemijski napad) ili ishemijski moždani udar blage težine, Vaš lekar može Vam jednokratno dati 300 mg leka Zyllt (4 tablete od po 75 mg) jednokratno kao udarnu dozu. Nakon toga, preporučena doza leka Zyllt je jedna tableta od 75 mg dnevno, kao što je opisano iznad, sa acetilasalicilnom kiselinom tokom 3 nedelje. Nakon toga, lekar će propisati ili samo lek Zyllt ili samo acetilsalicilatnu kiselinu.

Ne prekidajte terapiju klopidogrelom bez saveta lekara.

Ako ste uzeli više leka Zyllt nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta od onoga što Vam je preporučeno (predoziranje) ili je neko drugi slučajno uzeo Vaš lek, odmah se obratite Vašem lekaru, ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi zbog povećanog rizika od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Zyllt

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek!

Ako ste zaboravili da uzmete lek Zyllt, ali ste se setili unutar 12 sati od uobičajenog vremena kada ga uzimate, odmah uzmite jednu tabletu i nastavite sa uzimanjem leka u uobičajeno vreme.

Ako je prošlo više od 12 sata od kada ste uzeli poslednju dozu leka Zyllt, jednostavno uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili dozu koju ste zaboravili da popijete.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Zyllt

Ne prekidajte lečenje lekom Zyllt bez saveta Vašeg lekara.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru u slučaju da se kod Vas javi:

• groznica - povišena telesna temperatura, znakovi infekcije ili preterano zamaranje. To mogu biti znaci smanjenja broja određenih krvnih ćelija, koje se javlja retko,
• znakovi poremećaja funkcije jetre kao što su žuta prebojenost kože i/ili beonjača (žutica) koji mogu ili ne moraju biti udruženi sa stanjem konfuzije (zbunjenost) i/ili potkožnim krvarenjem koje se javlja u obliku crvenih tačkica (pročitajte odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza“),
• oticanje usana ili promene na koži, kao što su osip i svrab, kao i plikova po koži (ovo mogu biti znaci alergijske reakcije).

Neželjeno dejstvo koje se najčešće javlja pri primeni leka Zyllt je krvarenje. Krvarenje se može javiti kao krvarenje u želucu ili crevima, pojava modrica, podliva, (neuobičajeno krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenja iz nosa, pojava krvi u mokraći. U malom broju slučajeva zabeležena su i krvarenja u oku, unutar glave, u plućima ili zglobovima.

Ako se tokom uzimanja leka Zyllt javi dugotrajno krvarenje

Ako se posečete ili povredite, za zaustavljanje krvarenja može biti potrebno nešto više vremena. Ova pojava je vezana za način delovanja leka, s obzirom da on sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posekotine ili povrede, na primer kad se posečete prilikom brijanja, obično nema razloga za brigu.

Ipak, ako Vas Vaše krvarenje zabrinjava, odmah se obratite svom lekaru (pročitajte odeljak 2 „Kada uzimate lek Zyllt posebno vodite računa“).

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti su:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): proliv, bol u trbuhu, otežano varenje, gorušica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja, čir na želucu, povraćanje, mučnina, otežano pražnjenje creva, gasovi u želucu ili crevima, ospa, svrab, vrtoglavica, osećaj mravinjanja i utrnulost.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): vertigo (vrtoglavica), uvećanje dojki kod muškaraca.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): žutica, jak bol u trbuhu praćen bolom u leđima ili bez njega, groznica-povišena telesna temperatura, problemi sa disanjem ponekad praćeni kašljem, generalizovane alergijske reakcije (npr. osećaj vrućine po celom telu sa iznenadnom nelagodnošću do nesvestice), oticanje u usnoj duplji, plikovi po koži, kožne alergijske reakcije, zapaljenje usne duplje (stomatitis), pad krvnog pritiska, zbunjenost, halucinacije, bol u zglobovima, bol u mišićima, poremećaji čula ukusa.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka): reakcije preosetljivosti sa bolovima u grudnom košu ili stomaku, stanje praćeno simptomima malih koncentracija šećera u krvi, koji ne prolaze.

Osim toga, Vaš lekar može da utvrdi i promene u rezultatima laboratorijskih analiza krvi i mokraće.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Zyllt posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca: klopidogrel.

Jedna film tableta sadrži: 75 mg klopidogrela u obliku klopidogrel-hidrogensulfata.

• Pomoćne supstance:

Jezgro film tablete: laktoza; celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizovan; makrogol 6000 i ricinusovo ulje, hidrogenizovano.

Filma (obloga) tablete: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); talk; propilenglikol i gvožđe(III)- oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Zyllt i sadržaj pakovanja

Ružičaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete.

Unutrašnje pakovanje je perforirani blister (OPA/Al/PVC//Al folija), perforacija blistera omogućava lakše odvajanje svake film tablete. U perforiranom blisteru se nalazi 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 perforirana blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

• KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija
• KRKA-FARMA D.O.O.,V.Holjevca 20/E, Jastrebarsko, Hrvatska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01464-21-001 od 12.04.2022.