Antiagrex® 75mg film tableta

Sekundarna prevencija aterotrombotskih događaja Klopidogrel je indikovan kod:

odraslih pacijenata koji su pretrpeli infarkt miokarda (u rasponu od nekoliko dana do najviše 35 dana posle infarkta), ishemijski moždani udar (u rasponu od 7. dana do najviše 6 meseciposle moždanog udara) ili kod pacijenata kod kojih je potvrđena bolest periferniharterija.

odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnogsindroma:

akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom(ASK).

akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa ASK kodpacijenata koji su podvrgnutiperkutanoj koronarnoj intervenciji (uključujući pacijente koji su podvrgnuti postavljanju stenta) ili pacijenata lečenih lekovima, pogodnimza primenu trombolitičke/fibrinolitičketerapije.

Kod pacijenata sa umerenim do visokorizičnim tranzitornim ishemijskim atakom (TIA) ili manjim ishemijskimmoždanim udarom (IMU)

Klopidogrel je indikovanu kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) kod:

odraslih pacijenata sa umerenim do visokorizičnim TIA (ABCD21 skor ≥4) ili manjegIMU(NIHSS2 ≤3) u okviru 24 sata od nastanka tih događaja, bilo TIA bilo IMU.

Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj fibrilaciji

Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje jedan faktor rizika za nastanak

1 od 24

vaskularnih događaja, koji nisu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju nizak rizik za nastanak krvarenja, klopidogrel je indikovan u kombinaciji sa ASK, za prevenciju aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja, uključujući i moždani udar.

Za dodatne informacije pogledajte odeljak 5.1.

Doziranje

Odrasli i starijipacijenti

Klopidogrel se daje u obliku jednokratne dnevne doze od 75 mg.

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:

Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom treba inicijalnozapočeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg. Primena udarnedozeod 600 mg može se razmotriti kod pacijenata mlađih od75 godina kod kojih je indikovana perkutana koronarna intervencija (videti odeljak 4.4). Terapiju klopidogrelom treba nastaviti sa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg). S obzirom na to da su veće doze ASK bile povezane sa povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od 100 mg. Optimalno trajanje lečenja još nije formalno utvrđeno. Rezultati iz kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije do 12 meseci, a najveći učinak zabeležen je u trećem mesecu lečenja (videti odeljak5.1).

Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta:

• Kod lečenih pacijenata koji su predviđeni za trombolitičku/fibrinolitičku terapiju, terapiju klopidogrelom treba započeti udarnom dozomod300mgu kombinacijisa acetilsalicilnom kiselinom, sa ilibeztrombolitičketerapijeinastavitisa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg. Kod pacijenata starijih od 75 godina, terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu terapiju treba započeti što je pre moguće nakon pojave simptoma i nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedelje. Korisni efekti terapije kombinacijom klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, u trajanju dužem od četiri nedelje, pod ovim okolnostima nisu ispitivani (videti odeljak5.1).

• Kada je predviđena perkutana koronarna intervencija ( PKI):

• Primenu klopidogrela treba započeti udarnom dozom(UD) od 600 mg kod pacijenata koji će biti podvrgnutiprimarnoj koronarnoj intervenciji i kod pacijenata koji će biti podvrgnutiprimarnoj koronarnoj intervenciji nakon više od 24 sata od primenefibrinolitičketerapije.

• Kod pacijenata starijih od75 godina, udarnu dozu (UD) od 600 mg treba primenjivati sa oprezom (videti odeljak 4.4).

• Klopidogrel u udarnoj doziod 300 mg treba dati pacijentima koji ćebiti podvrgnutiPKI unutar perioda od 24 sata od primanja fibrinolitičke terapije.

Tearpiju klopidogrelom treba nastaviti dozom od 75 mgjednomdnevno sa ASK 75 mg do100 mg dnevno. Kombinovanu terapiju treba započeti što je ranije moguće nakonpojave simptoma i nastaviti do 12 meseci (videti odeljak 5.1).

Odrasli pacijenti sa umerenim do visokorizičnim TIA ili manjim IMU:

Odrasli pacijenti sa umerenim do visokim rizikom za pojavu TIA (ABCD2 skor ≥4) ili manjegIMU (NIHSS ≤3) terapiju treba da započnu udarnomdozomklopidogrela od 300 mg, a zatim 75 mg klopidogrela jednom dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (75 mg do 100 mg jednom dnevno). Potrebno je da se započne lečenje klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinomu okviru 24 sata od nastanka događaja i nastaviti tokom21 dana, a nakon toga sledi jednostruka antitrombocitna terapija.

2 od 24

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primeniti u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Terapiju acetilsalicilnom kiselinom (dozom od 75mg do100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (videti odeljak 5.1)

Ukoliko se propusti doza:

Ako je proteklo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja leka: pacijent treba odmah da uzme lek, a sledeću dozu treba da uzme prema uobičajenomrasporedu doziranja.

Akojeproteklovišeod12sati:pacijenttreba sledećudozu da uzmeprema uobičajenomrasporedu doziranja (u predviđeno vreme ibez dupliranja dozeleka).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca):

- Udarna doza od 600 mg se može razmotriti kod pacijenata mlađih od 75 godina, kada je predviđena perkutana koronarna intervencija (videti odeljak 4.4).

Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta:

- Kod pacijenata koji su predviđeni za trombolitičku/fibrinolitičku terapiju: kod pacijenata starijih od 75 godina, terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze.

Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti primarnoj perkutanoj koronarnoj intervenciji (PKI) i kod pacijenata koji će biti podvrgnuti PKI nakon više od 24 sata od primene fibrinolitičke terapije:

- Kod pacijenata starijih od 75 godina, udarnu dozu od 600 mg treba primeniti sa oprezom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Klopidogrel se ne primenjuje kod dece zbog nedovoljnopodataka o efikasnosti (videti odeljak 5.1).

Oštećenje funkcijebubrega

Terapijsko iskustvo u primeni ovog leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcijejetre

Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu, je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Teško oštećenje funkcijejetre.

Aktivnopatološkokrvarenje, kao što je peptički ulkus ili intrakranijalna hemoragija.

Krvarenje i hematološki poremećaji

Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na pojavu krvarenja, zbog rizika od krvarenja

3 od 24

i hematoloških neželjenihreakcija, bez odlaganja se mora uraditi krvna slika (iskontrolisati broj krvnih ćelija) i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja (videti odeljak 4.8). Kao i kod drugih antitrombocitnih lekova, i klopidogrel se mora oprezno primenjivati kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od pojačanog krvarenja zbog traume, hirurške intervencije ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji u terapiji dobijaju acetilsalicilnu kiselinu, heparin, inhibitore glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidne antiinflamatorne lekove(NSAIL), uključujući Cox-2 inhibitore ili selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ilisnažne induktore CYP2C19 ili druge lekove povezane sa povećanim rizikom od krvarenja kao što je pentoksifilin (videti odeljak 4.5). Zbog povećanog rizika od hemoragije, ne preporučuje se trostruka antiagregacijska terapija (klopidogrel+ASK+dipiridamol) za sekundarnu prevenciju moždanog udara kod pacijenata sa akutnimne-kardioembolijskim ishemijskim moždanim udarom ili TIA (videti odeljak 4.5 i 4.8).Treba pažljivo pratiti pojavu bilo kakvih znakova krvarenja kod pacijenata, uključujući okultna krvarenja, a naročito tokom prvenedelja primene leka i/ili posle invazivne kardiološke intervencije ilioperacije. Ne preporučuje se istovremena primena klopidogrela i oralnih antikoagulansa jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (videti odeljak 4.5).

Ukoliko je kod pacijenta planirana elektivna hirurška intervencija, a antiagregacijski efekat privremeno nije poželjan, upotrebu klopidogrela treba prekinuti 7 dana pre intervencije. Preplaniranja bilo koje hiruške intervencije i pre nego što uzmu bilo koji novi lek, pacijenti treba da obaveste svog lekara ili stomatologa da uzimaju klopidogrel. Klopidogrel produžava vreme krvarenja i mora se oprezno primenjivati kod pacijenata sa lezijama koje su sklonije krvarenju (posebno gastrointestinalnim i intraokularnim).

Pacijente koji uzimaju klopidogrel (samili u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom), treba upoznati da je potrebno duže vreme za zaustavljanje krvarenja, nego što je uobičajeno, i da o svakom neočekivanom krvarenju (u pogledu mesta ili trajanja) obaveste svoglekara.

Primena udarne doze klopidogrela od 600 mg se ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta i kod pacijenata od 75 godina i starijih zbog povećanog rizika od krvarenja u ovoj populaciji.

Zbog ograničenih podataka kod pacijenata od 75 godina i starijih sa STEMI PKI i povećanog rizika od krvarenja, primenu udarne doze klopidogrela od 600 mg treba razmotriti samo nakon procene rizika od krvarenja kod svakog pojedinačnog pacijenta od strane lekara.

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) je retko registrovana kod pacijenata koji se leče klopidogrelom, ponekad posle kratkotrajne izloženosti. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, koje su prećene ili neurološkim smetnjama, disfunkcijom bubrega ili povišenom telesnom temperaturom. TTP je stanje sa potencijalno smrtnim ishodom i zahteva hitne mere lečenja, uključujući plazmaferezu.

Stečenahemofilija

Pri primeni klopidogrela je zabeležena pojava stečene hemofilije. U slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated Partial Thromboplastin Time, aPTT), sa krvarenjem ili bez njega, treba uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju da prate i leče lekari specijalisti, a primena klopidogrela se mora obustaviti.

Nedavni ishemijski moždani udar

Započinjanje terapije

- Kod pacijenata sa akutnim manjimishemijskim moždanim udarom (IMU) ili TIA umerenog do visokog rizika, treba započeti dvostruku antiagregacijsku terapiju (klopidogrel i acetilsalicilna kiselina) ne kasnije od 24 sata nakon početka događaja.

- Nema podataka o odnosu koristi i rizika primene kratkoročne dualneantitrombocitne terapije u akutnoj fazi kod pacijenata sa intrakranijalnom hemoragijom u anamnezi ili kod pacijenata sa umerenim do visoko rizičnim prolaznimishemijskim napadom sa

4 od 24

(netraumatskim) intrakranijalnim krvarenjem u istoriji bolesti.

- Kod pacijenata sa non-minorishemijskim moždanim udarom, monoterapiju klopidogrelom treba započeti tek nakon prvih sedam dana od događaja.

Pacijenti sa sanon-minor ishemijskim moždanim udarom NIHSS >4

Zbog nedostatka podataka, primena dualne antitrombocitne terapije se ne preporučuje (videti odeljak 4.1).

Nedavni manji IMU ili TIA umerenog do visokog rizika kod pacijenata kod kojih je indikovana ili planirana intervencija

Nema podataka koji bi podržali primenu dualne antitrombocitneterapije kod pacijenata kod kojih je indikovantretmansa karotidnomarterektomijomili intravaskularnomtrombektomijom, ili kod pacijenata planiranih za trombolizu ili antikoagulantnu terapiju. Dualna antitrombocitna terapija se ne preporučuje u ovim situacijama.

Citohrom P450 2C19 (CYP 2C19)

Farmakogenetika: Kod pacijenata koji su slabi metabolizeripreko izoenzima CYP2C19 (engl. poor CYP2C19 metabolisers), primena klopidogrela u preporučenoj dozi proizvodi manje aktivnog metabolita klopidogrela i ispoljava slabiji efekat na funkciju trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenta.

S obzirom na to da se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita delimično putem CYP2C19, pri primeni lekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ovih interakcija nije razjašnjen. Kao mera opreza, ne preporučuje se istovremena primena klopidogrela sa lekovima koji su jaki ili umereni inhibitori enzima CYP2C19 (videti odeljak 4.5 za listu CYP2C19 inhibitora, videti takođe odeljak 5.2).

Očekuje se da primena lekova koji indukuju aktivnost CYP2C19 rezultira povećanim koncentracijama aktivnog metabolita klopidogrela i može da poveća rizik od krvarenja. Kao mera opreza ne preporučuje se istovremena primena lekova koji su jaki CYP2C19 induktori(videti odeljak 4.5).

Supstrati CYP2C8

Potreban je oprez kod pacijenata koji se istovremeno leče klopidogrelom i lekovima koji su supstrati CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Ukrštena alergijska rekcija satienopiridinima

Pacijente treba ispitati radi postojanja preosetljivosti na tienopiridine (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), s obzirom na to da su zabeleženeukrštenealergijske reakcijesa tienopiridinima (videti odeljak 4.8). Tienopiridini mogu dovesti do pojave blagih do teških alergijskih reakcija kao što su osip, angioedem ili hematološke ukrštene reakcije, kao što su trombocitopenija i neutropenija. Kod pacijenata koji su ranije imali reakcije preosetljivosti i/ili hematološke reakcije na jedan od tienopiridina može biti povećan rizik od razvoja iste ili neke druge reakcije na ostale tienopiridine. Savetuje se praćenjeznakova preosetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.

Oštećenje funkcije bubrega

Iskustvo sa primenom klopidogrela kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno. Zbog toga se kod ovih pacijenata klopidogrel mora primenjivati sa oprezom (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre, a koji su skloni krvarenju, iskustvo sa primenom klopidogrela je ograničeno. Zato se kod ovih pacijenata klopidogrel mora uzimati sa oprezom (videti odeljak 4.2).

Pomoćne supstance

Lek Antiagrex sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

5 od 24

Lekovi povezani sa rizikom od krvarenja: Povećan je rizik od krvarenja zbog mogućeg aditivnog dejstva. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni sa lekovima povezanim sa rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Oralni antikoagulansi: istovremena primena klopidogrela i oralnih antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (videti odeljak 4.4). Iako primena klopidogrela u dozi od 75 mg/dan ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina, niti menja vrednost InternacionalnogNormalizovanog Odnosa (engl. Internationa Normalised Ratio, INR) kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primena klopidogrela sa varfarinom povećava rizik od pojave krvarenja zbog nezavisnih dejstava na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel treba davati sa propisivatisa oprezompacijentima koji istovremeno primaju glikoproteinskeIIb/IIIa inhibitore (videti odeljak 4.4).

Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na klopidogrelom posredovanu inhibiciju ADP– indukovane agregacije trombocita, dok je klopidogrel pojačavao dejstvo ASK na kolagenom indukovanu agregaciju trombocita. Ipak, istovremena primena 500 mg ASK, dva puta dnevno, tokom jednog dana, nije značajno produžila vreme krvarenja indukovano uzimanjem klopidogrela. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, koja može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga se preporučuje oprez pri istovremenoj upotrebi ova dva leka (videti odeljak 4.4). Ipak, klopidogrel i ASK su istovremeno primenjivani čak i do godinu dana (videti odeljak 5.1).

Heparin: U kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, upotreba klopidogrela nije zahtevala modifikovanje doze heparina, niti je menjala dejstvo heparina na koagulaciju. Istovremena primena heparina nije uticala na inhibiciju agregacije trombocita, indukovanu klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina, koja može povećati rizik od krvarenja. Zato se istovremena upotreba ova dva leka mora sprovoditi veoma oprezno (videti odeljak 4.4).

Trombolitici: bezbednost istovremene primene klopidogrela, fibrin-specifičnih i fibrin- nespecifičnih trombolitika i heparina procenjena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Učestalost pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj koja je uočena pri istovremenoj primeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom kiselinom (videti odeljak 4.8).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): u kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena klopidogrela i naproksena dovela je do povećanja okultnog gastrointestinalnog krvarenja. Zbog nepostojanja studija interakcija sa drugim NSAIL, za sada nije jasno da li povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja postoji kod svih NSAIL. Shodno tome, neophodan je oprez pri istovremenoj primeni klopidogrela i lekova iz grupe NSAIL, uključujući i Cox-2 inhibitore (videti odeljak 4.4).

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI):

S obziromna toda SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istovremenu primenu SSRI i klopidogrela treba sprovoditi sa oprezom.

Ostali istovremeno primenjeni lekovi: Induktori CYP2C19

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita delimično putem CYP2C19, pri primeni lekova koji indukuju aktivnost ovog enzima može se očekivati povećan nivo aktivnog metabolita klopidogrela.

Rifampcin snažno indukuje CYP2C19, što dovodi do povećanja koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela i do inhibicije trombocita, što posebno može potencirati rizik od krvarenja. Kao mera opreza, istovremenu primenu snažnih CYP2C19 induktora treba izbegavati(videti odeljak 4.4).

6 od 24

Inhibitori CYP2C19

Kako se klopidogrel delimično metaboliše do svog aktivnog metabolita putem enzima CYP2C19, pri upotrebi lekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela, a samim tim ismanjena klinička efikasnost leka. Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Kao meru opreza, upotrebu snažnih ili umerenih inhibitora CYP2C19 treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Lekovi koji snažno ili umereno inhibiraju CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz.

Inhibitori protonske pumpe (IPP):

Omeprazol primenjen u dozi od 80 mg jednom dnevno, istovremeno s klopidogrelom ili sa razmakom od 12 sati između primene dva leka, smanjio je izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano s smanjenom inhibicijom agregacije trombocita od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja). Esomeprazol bi verovatno dao slične interakcije sa klopidogrelom.

Protivrečni podaci o kliničkom značaju ovih farmakokinetičkih (FK)/farmakodinamskih (FD) interakcija u smislu značajnih kardiovaskularnih događaja zabeleženi su kako u opservacionim tako i u kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu upotrebu sa omeprazolom ili esomeprazolom bi trebalo izbegavati (videti odeljak 4.4).

Manje izraženo smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela zabeleženo je sa pantoprazolom i lansoprazolom.

Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene terapije pantoprazolom u dozi od 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem prosečne vrednosti inhibicije agregacije trombocita od 15% odnosno 11%. Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može primenjivati istovremeno sa pantoprazolom.

Nema dokaza da ostali lekovi koji regulišu gastrični aciditet, kao što su H2 blokatori ili antacidi, utiču na antitrombocitnu aktivnost klopidogrela.

Pojačana antiretrovirusna terapija ((engl. anti-retroviral therapy ART): Pacijenti inficirani HIV-om na terapiji pojačanom antiretrovirusnom terapijom (ART) su pod povećanim rizikom od vaskularnih događaja.

Značajno smanjenje inhibicije trombocita zabeleženo je kod pacijenata sa HIV infekcijom koji su na antiretrovirusnoj terapiji (ART) pojačanoj ritonavirom ili kobicistatom. Iako klinički značaj ovih podataka nije siguran, zabeleženi su spontano prijavljeni slučajevi kod pacijenata sa HIV infekcijom na antiretrovirusnoj terapiji (ART) pojačanoj ritonavirom, kod kojih je došlo do ponovnih okluzivnih događaja nakon uklanjanja opstrukcije, ili do nastanka trombotskih događaja tokom uvođenja terapije udarnom dozom klopidogrela. Prosečna inhibicija trombocita može biti smanjena kod istovremene primene klopidogrela i ritonavira. Zbog toga, ne treba primenjivati klopidogrel istovremeno sa pojačanom antiretrovirusnom terapijom (ART).

Ostali lekovi: Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa istovremenom primenom klopidogrela i drugih lekova, kako bi se utvrdile potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije. Pri istovremenoj primeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom, ili kombinacijom atenolol-nifedipin, nisu uočene klinički značajne farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primena fenobarbitala ili estrogena.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se menjala pri njihovoj istovremenoj primeni sa klopidogrelom. Antacidinisu uticali na stepen resorpcije klopidogrela.

Podaci CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koje metaboliše CYP2C9, bezbedno mogu

7 od 24

primenjivati istovremeno sa klopidogrelom.

Lekovi koji su supstrati CYP2C8: Pokazalo se da klopidogrelpovećava izloženost repaglinidu kod zdravih dobrovoljaca. In vitro ispitivanja su pokazala da je povećanje izloženosti repaglinidu uzrokovano inhibicijom CYP2C8 putem metabolita, klopidogrel glukuronida. Zbog rizika od povećanja koncentracije u plazmi, potreban je oprez pri istovremenoj primeni klopidogrela i lekova koji se primarno eliminišu iz organizma metabolizmom putem CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) (videti odeljak 4.4).

Osim gore navedenih podataka o specifičnim interakcijama sa lekovima, nisu sprovedene studije interakcije klopidogrela sa nekim drugim lekovima, koji se obično primenjuju kod pacijenata sa aterotrombotičkom bolešću, nisu vršene. Međutim, pacijenti uključeni u kliničke studije sa klopidogrelom, istovremeno su primali čitav niz različitih lekova, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, lekove za snižavanje vrednosti holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući insulin), antiepileptike i antagoniste glikoproteina IIb/IIIa, bez dokaza o klinički značajnim neželjenim interakcijama.

Kao i sa drugim oralnim P2Y12 inhibitorima, istovremena primena sa opioidnim agonistima ima potencijal da odloži i smanji resorpciju klopidogrela, verovatno zbogusporenog pražnjenja želuca. Klinički značaj nije poznat. Potrebno je razmotriti primenu parenteralnog antitrombocitnog leka kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom kod kojih se mora istovremeno primeniti morfin ili drugi opioidni agonista.

Rosuvastatin:Pokazalo se da klopidogrel povećava izloženost pacijenata rosuvastatinu dva puta (vrednost PIK) i 1,3 puta Cmax nakon primene klopidogrela u dozi od 300 mg i 1,4 puta (PIK) bez efekta na Cmax nakon ponovljene primene doze klopidogrela u dozi od 75 mg.

Trudnoća

Kako nema kliničkih podataka o primeni klopidogrela kod trudnica, preporučuje se da se iz preventivnih razloga klopidogrel ne primenjuje u trudnoći.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalnog razvoja, porođaja ilipostnatalnirazvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se klopidogrel izlučujeu majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se klopidogrel izlučuje u mleko. Kao meru predostrožnosti, dojenje bi trebalo prekinuti za vreme terapije lekom Antiagrex.

Plodnost

U studijama na životinjama klopidogrel nije pokazao uticaj na plodnost.

Klopidogrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost klopidogrela procenjena je kod više od 44000 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama, uključujući i više od 12 000 pacijenata koji su terapiju primali godinu dana i duže. U CAPRIE studiji, uopšteno, podnošljivost klopidogrela u dnevnoj dozi od 75 mg bila je slična podnošljivosti ASK u dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od starosti, pola i rase pacijenata. U daljem tekstu opisanesu klinički značajne neželjenereakcije zabeleženeu studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Pored iskustava iz kliničkih studija, neželjenereakcije su registrovanei na osnovu spontanihprijava.

8 od 24

Krvarenje je najčešće prijavljivana neželjena reakcija, kako u okviru kliničkih studija, tako i u postmarketinškom periodu, s tim što je u postmarketinškom periodu najčešće zabeleženo tokom prvog meseca terapije.

U CAPRIE studiji, kod pacijenata lečenih bilo klopidogrelom biloASK, ukupna učestalost pojave krvarenja bila je 9,3%. Učestalost pojave slučajeva teških krvarenja bila je slična za klopidogrel i ASK.

U CURE studiji, nije bilo povećanja učestalosti velikih krvarenja sa klopidogrelom i ASK u periodu od 7 dana posle hirurške intervencije koronarnog bajpasa među pacijentima koji su terapiju prekinuli više od 5 dana pre hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su na terapiji ostali u periodu od 5 dana pre hirurške intervencije bajpasa, učestalost događaja je iznosila 9,6% za kombinaciju klopidogrel + ASK, odnosno 6,3% za placebo + ASK.

U studiji CLARITY, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi sa klopidogrelom + ASK u odnosu na grupu sa placebom + ASK. Učestalost velikih krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe pacijenata definisane prema njihovim polaznim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili heparinske terapije.

U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih ne-moždanih krvarenja ili moždanih krvarenja bila je mala i slična u obe grupe.

U ACTIVE-A studiji, učestalost pojave velikih krvarenja je bila veća u grupi koja je primala klopidogrel uz ASK u odnosu na grupu koja je primala placebo uz ASK (6,7% prema 4,3%). Velika krvarenja su kod obe grupe bila uglavnom ekstrakranijalnog porekla (5,3% u klopidogrel + ASK grupi; 3,5% u placebo+ ASK grupi), uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% prema 1,8%). Bila je povećana učestalost pojave intrakranijalnog krvarenja u grupi koja jeprimala klopidogrel + ASK u odnosu na grupu koja je primala placebo + ASK (1,4% prema 0,8%). Nije bilo statistički značajnih razlika u poređenju učestalosti fatalnog krvarenja (1,1% u klopidogrel + ASK grupi i 0,7% u placebo + ASK grupi) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% prema 0,6%) između grupa.

U TARDIS studiji, pacijenti sa nedavnim ishemijskim moždanim udarom na intenzivnoj antiagregacijskoj terapiji sa tri leka (ASK+klopidogrel+dipiridamol) imali su češće krvarenjei krvarenja jačeg intenziteta u odnosu na sam klopidogrel kao monoterapiju ili kombinaciju ASK i dipiridamola (prilagođena OR 2,54; 95% CI 2,05-3,16;p<0,0001).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjenereakcije kojesu se javilei tokom kliničkih studija, ali i onespontano prijavljivane, navedene su u sledećoj tabeli. Njihova učestalost definisana je na sledeći način: često (≥1/100 do<1/10), povremeno ≥1/1000 do ≤1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svakog organskog sistema, neželjenereakcije su navedeneprema opadajućoj ozbiljnosti.

9 od 24

10od 24

11od 24

*Informacije o klopidogrelu sa učestalošću pojave definisanom kao „Nepoznato“.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristii rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produžavanja vremena krvarenja i posledičnih komplikacija krvarenja. U slučaju krvarenja, savetuje se uvođenje odgovarajuće terapije.

Za farmakološko dejstvo klopidogrela antidot nije poznat. Ako je potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija trombocita može da otkloni dejstvo klopidogrela.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC šifra: B01AC04

Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolek, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita, potrebno je da se klopidogrel metaboliše putem CYP450 enzima. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y12 receptore na trombocitima ina taj način preko ADP posredovane aktivacije kompleksa glikoproteina IIb/IIIa, kompleksa inhibira agregaciju trombocita. Usled ireverzibilnog vezivanja, na zahvaćene trombocite uticaj inhibicije traje čitavo vreme njihovog životnog ciklusa u plazmi (oko 7 – 10 dana), a ponovno uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se posle vremena potrebnog za stvaranje novih trombocita. Agregacija trombocita indukovana agonistima različitim od ADP je takođe inhibirana blokadom pojačanja aktivacije trombocita oslobođenim ADP-om.

12od 24

S obziromna to da aktivni metabolit klopidogrela nastaje putem enzima CYP450, odkojih su neki polimorfni ili mogu biti podložni inhibiciji od strane drugih lekova, neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne aktivnosti.

Farmakodinamski efekti

Ponovljene doze od 75 mg na dan dovode do značajne inhibicije ADP-om indukovane agregacije trombocita, već od prvog dana primene. Ovaj efekat se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže (engl. (“steady state”) između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, primenom doze od 75 mg dnevno, registrovana je prosečna vrednost inhibicije od 40% do 60%. Agregacija trombocita i vreme krvarenja se postepeno vraćaju na početne vrednosti, u roku od 5 dana nakon prekida terapije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost klopidogrela procenjene su u 7dvostruko slepih studija koje su uključivale preko 100 000 pacijenata: studija CAPRIE poredila je primenu klopidogrela i ASK, a studije CURE, CLARITY, COMMIT CHANCE, POINT i ACTIVE-A su poredile primenu klopidogrel sa placebom, obe terapije su date u kombinaciji sa ASK i drugim standardnim terapijama.

Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili ustanovljena periferna arterijska bolest

CAPRIE studija je uključivala 19 185 pacijenata sa aterotrombozom koja se manifestovala nedavnim infarktommiokarda (<35 dana), nedavnim ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 meseci) ili razvijenom perifernom arterijskom bolešću (engl. peripheral arterial disease, PAD). Pacijenti su randomizovani tako da su dobijali 75 mg klopidogrela ili325 mg ASK dnevno i praćeni su tokom 1 do 3 godine. U podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala ASK prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Klopidogrel je, u poređenju sa ASK, značajno smanjio incidencu pojave novih ishemijskih događaja (parametar praćenja ishoda kao kombinacija infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U statističkoj analizi (engl. intention to treat analysis, ITT), u grupi koja je primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupikoja je dobijala ASK 1020 događaja [relativno smanjenje rizika (engl. relative risk reduction, RRR) 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da na svakih 1000 pacijenata lečenihtokom2 godinedolazidodatnih10pacijenata (CI:0do20)kodkojihjesprečenojavljanje

novog ishemijskog događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog krajnjeg ishoda nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela (5,8%) i ASK (6,0%).

Analiza podgrupa prema oboljenju koje ih kvalifikuje (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i periferna arterijska bolest (PAD)) pokazala je da je najveća korist od ovog leka bila (dostižući statističku značajnost na nivou p=0,003) kod pacijenata uključenih u ispitivanje zbog PAD (posebno onih koji su u anamnezi imali i infarkt miokarda) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2), a manja (ne statistički značajno različita od efekta ASK) kod pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom (RRR=7,3%;CI:-5,7 do 18,7 [p=0,258]). Kod pacijenata koji su u ispitivanje uključeni isključivo na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se pokazao numerički slabijim, ali se statistički nije razlikovao od ASK (RRR=-4,0%; CI:-22,5 do 11,7 [p=0,639]). Osim toga, analiza podgrupa prema starosti upućuje na to da je korist od primene klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina manja od koristi kod onih starih 75 godina i mlađih.

S obzirom na to da CAPRIE studija nije koncipirana tako da obuhvati procenu efikasnosti pojedinačnih podgrupa, nejasno je da li su razlike u pogledu redukcije relativnog rizika po podgrupama stvarne, ili slučajne.

Akutni koronarni sindrom

CURE studija je uključivala 12 562 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju poslednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju ishemiji. Pacijenti su morali imati neki od sledećih pokazatelja: promene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povećane vrednosti srčanih

13od 24

enzima ili vrednosti troponina I ili T najmanje dvostruko veće od gornje granice normalnih vrednosti. Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg dnevno, N=6259) ili u grupu koja je dobijala placebo (N=6303). U obe grupe terapija je sprovedena u kombinaciji sa ASK (75-325 mg jednom dnevno) i drugim standardnim terapijama. Pacijenti su lečeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji 823 (6,6%) pacijenata je istovremeno dobijalo i terapiju antagonistom receptora glikoproteina IIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90% pacijenata. Istovremena primena heparina nije značajno uticala na relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe na klopidogrelu i grupe na placebu.

Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod [kardiovaskularna (KV) smrt, infarkt miokarda (IM) ili moždani udar] u grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi koja se lečila klopidogrelom (17% smanjenje relativnog rizika kod konzervativno lečenih pacijenta, 29% kod pacijenata podvrgnutihperkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, a 10% pacijenata kod kojih je urađen koronarni arterijski bajpas (CABG, engl.Coronary Artery Bypass Graft ). Novi kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) i 14% (CI: -31,6; 44,2), tokom studijskih perioda od 0 do 1 meseca, 1do 3 meseca, 3do 6 meseci, 6 do 9 meseci, odnosno 9 do 12 meseci. Tako se, korisni efekat, u grupi lečenoj kombinacijom klopidogrela sa ASK, nije povećavao posle 3. meseca terapije, dok je rizik za krvarenje ostao (videti odeljak 4.4).

Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata kod kojih se javio drugi primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi lečenoj klopidogrelom, odnosno 1 187 (18,8%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja redukciju relativnog rizika za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,0005) u grupi koja je dobijala klopidogrel. Korist od primene klopidogrela potiče uglavnom od značajnog smanjenja učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi lečenoj klopidogrelom, odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je dobijala placebo]. Nije primećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa, pacijenti sa visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) nisu odstupali od rezultata primarnih analiza. Konkretno, u tzv post-hoc analizi 2 172 pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiju) kod kojih je postavljan stent (Stent-CURE), podaci post-hoc analize su pokazali da je klopidogrel po pitanju pojave ko-primarnog krajnjeg ishoda (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod pojave drugog ko-primarnog krajnjeg ishoda (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) klopidogrel je takođe pokazao znatno smanjenje relativnogrizika (RRR) od 23,9% u odnosu na placebo. Osim toga, bezbednosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi nije zahtevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u ovoj podgrupi su, dakle, sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u celini.

Korisni efekti primene klopidogrela bili su potpuno nezavisni od drugih akutno ili dugoročno primenjenih lekova (kao što su heparini/niskomolekularni heparini, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, hipolipemici, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75-325 mg jednom dnevno).

Infarkt miokarda sa elevacijom ST- segmenta

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) bezbednost i efikasnost klopidogrela procenjivana je u dve randomizovane, placebom-kontrolisane, dvostruko slepe studije, CLARITY, prospektivne podgrupe analiza studijeCLARITY(CLARITY PCI) i COMMIT.

CLARITY studija je uključila 3 491 pacijenta koji su se javili unutar 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta, koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. Pacijenti su dobijali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 mg/dan, N=1752) ili placebo (N=1 793), oba u kombinaciji

14od 24

sa ASK (udarna doza od 150 do 325 mg, a potom 75 do 162 mg/dan), fibrinolitičkim agensom, i po potrebi, heparinom. Pacijenti su praćeni tokom 30 dana. Primarni parametar praćenja ishoda bila je pojava kombinacije okluzije arterije usled infarkta na angiogramu urađenom pred otpust ili smrtni ishod ili ponovni infarkt miokarda pre koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija, primarni parametar praćenja ishoda bio je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do dana otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% žena i 29,2% pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je dobijalo fibrinolitičke lekove (fibrin-specifične: 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine.

Primarni parametar praćenja ishoda je zabeležen kod 15% pacijenata u grupi koja je primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je primala placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% smanjenja rizika u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom vezano za smanjenje okluzije arterija odgovornih za infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih predefinisanih podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji infarkta i po tipu primenjenog fibrinolitika ili heparina.

Analiza CLARITY PCI podgrupe uključila je 1863 STEMI pacijenta podvrgnuta PCI. Pacijenti koji su primali udarnu dozu od 300 mg klopidogrela (n=933) imali su značajno smanjenje učestalosti kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara nakon PCI u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (n=930) (3,6% koji su primili pre-tretman klopidogrelom u odnosu na 6,2% sa placebom, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). Pacijenti koji su primali udarnu dozu od 300 mg klopidogrela imali su značajno smanjenje učestalosti kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara tokom 30 dana nakon PCI u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (7,5% sa pre-tretmanom klopidogrelom u odnosu na 12% sa placebom, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001).

Međutim, ova kompozitna krajnja tačka , kada se procenjuje u ukupnoj populaciji studije CLARITY nije bila statistički signifikantna kao sekundarna krajnja tačka. Nije uočena značajna razlika u stopi minimalnog i maksimalnog krvarenja između dva terapijska tretmana (2% na terapiji klopidogrelom u poređenju sa 1,9% sa placebom, p˃0,99). Nalazi ove analize podržavaju ranu primenu udarne doze klopidogrela u STEMI i strategiju rutinskog pre-tretmana klopidogrelom kod pacijenata koji se podvrgavaju PCI.

U 2x2 faktorijalno dizajniranoj COMMIT studiji bilo je uključeno 45 852 pacijenta koji su u prethodnih24 sata imali početnesimptomesuspektnog infarkta miokarda podržano sa pratećim poremećajima EKG nalaza (tj. ST-elevacija, ST-depresija ili blok leve granesnopa). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22 961) ili placebo (n=22891) u kombinaciji sa ASK (162 mg dnevno), tokom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Ko-primarni krajnji parametripraćenja ishoda su bili smrt usled bilo kog uzroka i pojava prvog ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti. Populacija pacijenata je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata starosti ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju. Klopidogrel je značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka, i to za 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutnu redukciju od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovo korisno dejstvose javilo kod pacijenata svih starosnih grupa, oba pola sa ili bez istovremene primene fibrinolitika, a primećeno je već nakon 24 sata.

Klopidogrel 600 mg udarna doza kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji se podvrgavaju PCI

CURRENT-OASIS-7 (engl. Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)

Ovorandomizovano faktorijalno ispitivanje uključilo je 25 086 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (ACS) predviđenih za ranu PCI. Ispitanici su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala dvostruke doze (600 mg prvog dana, zatim 150 mg drugog do sedmog dana, zatim 75 mg dnevno) nasuprot grupi koja je primala standardne doze (300 mg prvog dana, zatim 75 mg dnevno) klopidogrela, odnosno grupi koja je primala velike doze (300-325 mg dnevno) nasuprot grupi koja je primala male doze(75-100 mg dnevno) ASK. Ukupno24 835 ispitanika sa ACS podvrgnuto je koronarnoj angiografiji i 17 263 je dobilo PCI. Među 17 263 pacijena koji su dobili PCI tretman u poređenju sa standardnom dozom, dvostruka doza klopidogrela smanjila je stopu primarnog ishoda (3,9% prema 4,5% prilagođeno HR=0,86; 95% CI 0,74-0,99; p=0,039) i značajno redukovala stent trombozu (1,6% prema 2,3%; HR: 0,68; 95% CI: 0,55-0,85; p=0,001). Veliko krvarenje se češće javljalo sa primenom dvostrukedoze nego sa standardnom dozom

15od 24

klopidogrela (1,6% prema 1,1%; HR=1,41; 95% CI: 1,09-1,83; p=0,009). U ovom ispitivanju, udarna doza od 600 mg klopidogrela pokazala je konzistentnu efikasnost kod pacijenata starosti ≥75 godina i pacijenata starosti <75 godina.

ARMYDA-6 MI (engl. The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty -Myocardial Infarction)

Ovo randomizovano, prospektivno, internacionalno, multicentrično ispitivanje poredilo je pre-tretman udarnom dozom od 600 mg klopidogrela nasuprot 300 mg klopidogrela u uslovima urgentne PCI za STEMI. Pacijenti su primali udarnu dozu klopidogrela od 600 mg (n=103) ili klopidogrelu udarnojdozi od 300 mg (n=98) priPCI, zatim im je propisamo 75 mg dnevno od dana nakon PCI dojedne godine. Pacijenti koji su primali udarnu dozu od 600 mg klopidogrela imali su značajno redukovanu veličinu infarkta u poređenju sa pacijentima koji su primali udarnu dozu od 300 mg. Kod udarne doze od 600 mg bila je manja učestalost trombolize u toku infarkta miokarda stepena <3 nakon PCI (5,8% nasuprot 16,3%; p=0,031), poboljšan LVEF pri otpuštanju (52,1±9,5% nasuprot 48,8±11,3%; p=0,026) i bilo je manje ozbiljnih neželjenih kardiovaskularnih događaja tokom 30 dana (5,8% nasuprot 15%; p=0,049). Nije bilo zapaženo povećanje krvarenja ili komplikacija na mestu ulaska (sekundarnekrajnjetačke na 30.dan).

HORIZONS-AMI (engl. Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)

Ovo post-hoc analitičko ispitivanje sprovedeno je da bi se procenilo da li udarna doza od 600 mg klopidogrela obezbeđuje bržu i veću inhibiciju aktivacije trombocita. Analizom je ispitan uticaj udarne doze od 600 mg u poređenju sa 300 mg na dan 30 kliničkih ishoda kod 3 311 pacijenta iz glavnog ispitivanja (n=1 153, grupa sa udarnom dozom 300 mg; n=2 158, grupa sa udarnom dozom 600 mg) pre kateterizacije srca, praćeno dozomod 75 mg dnevno tokom ≥6 meseci nakon otpuštanja iz bolnice. Rezultati su pokazali značajno manje neprilagođene 30-dnevne stope mortaliteta (1,9% naspram 3,1%, p= 0,03), reinfarkta (1,3% naspram 2,3%, p= 0,02) idefinitivne ili verovatne tromboze stenta (1,7% naspram 2,8%, p= 0,04) sa udarnom dozom od 600 mg bez veće stope krvarenja. Multivarijabilnom analizom, tokom primene udarne doze od 600 mg bio je nezavisni prediktor manjih stopa 30-dnevnih velikih neželjenih srčanih događaja (HR=0,72[95% CI: 0,53-0,98], p=0, 04). Stopa velikog krvarenja (koja nije povezana sa CABG) bila je 6,1% u grupi sa udarnom dozom od 600 mg i 9,4% u grupi sa udarnom dozom od 300 mg (p= 0,0005). Stopa manjeg krvarenja bila je 11,3% u grupi sa udarnom dozom od 600 mg i 13, 8% u grupi sa udarnom dozom od 300 mg (p=0,03).

Dugotrajna terapija (12 meseci) klopidogrelom kod STEMI pacijenata nakon PCI

CREDO (engl.Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)

Ova randomizovana dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija je sprovedena u Sjedinjenim Američkim Državama i Kanadi sa ciljem da se proceni korist od dugotrajne (12 meseci) terapije

klopidogrelom nakon PCI. Dvehiljade sto šesnaest pacijenata je randomizovano da prima udarnu dozu od 300 mg klopidogrela (n=1053) ili placebo (n=1063), 3 do 24 sata pre PCI. Svi pacijenti su primili i 325 mg acetilsalicilne kiseline. Nakon toga, svi pacijenti u obe grupe su primali 75 mg dnevno klopidogrela do dana 28. Od dana 29, tokom 12 meseci, pacijenti u grupi sa klopidogrelom primali su 75 mg klopidogrela dnevno, a u kontrolnoj grupi placebo. Obe grupe su tokom studije primale acetilsalicilnu kiselinu (81 do 325 mg dnevno). Nakon godinu dana, u grupi koja je primala klopidogrel, zapaženo je značajno smanjenje kombinovanih rizika od smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara (26,9% relativno smanjenje, 95% CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; apsolutno smanjenje 3%) u poređenju sa placebom. Nije bilo značajnog povećanja učestalosti većih krvarenja (8,8% sa klopidogrelom nasuprot 6,7% sa placebom; p=0,07) ili manjih krvarenja (5,3% sa klopidogrelom nasuprot 5,6% sa placebom; p=0,84) nakon 1 godine. Najvažniji nalaz ove studije je da kontinuirana primena klopidogrela i ASK tokom najmanje 1 godine vodi do statistički i klinički značajnog smanjenja broja većih trombotičkih događaja.

EXCELLENT (engl.Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)

Ova prospektivna, otvorena, randomizovana studija je sprovedena u Koreji kako bi se procenilo da li je

16od 24

šestomesečna dualna antitrombocitna terapija (DAPT) bila manje inferiorna u odnosu na dvanaestomesečnu (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) nakon implantacije drug-eluting stenta. U studiju je uključeno 1 443 pacijenta koji su bili podvrgnuti implantaciji a koji su randomizovani da primaju šestomesečnu DAPT (AKS 100-200 mg dnevno plus klopidogrel 75 mg dnevno tokom šest meseci, a nakon toga samo ASA do 12 meseci) ili dvanaestomesečnu DAPT (AKS 100-200 mg dnevno plus klopidogrel 75 mg dnevno tokom 12 meseci). Nije primećena značajna razlika u incidenci otkazivanja ciljnog krvnog suda (kompozit srčane smrti, infarkta miokarda ili revaskularizacije ciljnog krvnog suda) što je bila primarna krajnja tačka između 6-mesečne i 12-mesečne DAPT grupe (HR=1,14; 95% CI: 0,70-1,86, p=0, 60). Takođe, studija nije pokazala značajnu razliku u bezbednosnoj krajnjoj tački (kompozit smrti, infarkta miokarda, moždanog udara, tromboze stenta ili TIMI velikog krvarenja) između 6-mesečne i 12-mesečne DAPT grupe (HR=1,15; 95% CI: 0,64-2,06, p=0, 64). Glavni zaključak ove studije bio je da 6-mesečni DAPT nije bio inferioran u odnosu na 12-mesečni DAPT kod rizika od otkazivanja ciljnih krvnih sudova.

De-eskalacija P2Y12 inhibitora kod akutnog koronarnogsindroma

Prelazak sa snažnijeginhibitora P2Y12 receptora na klopidogrel u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom nakon akutne faze akutnog koronarnog sindroma (engl. acute Coronary syndrome, ACS) je procenjen u dva randomizovana ispitivanja sponzorisana od strane istraživača (enlg. Investigator- sponsored studies, ISS) TOPIC i TROPICAL- ACS, sa podacima o kliničkim ishodima.

Klinička korist koju obezbeđuju snažni inhibitori P2Y12, tikagrelor i prasugrel, u njihovim pivotalnim studijama su povezani sa značajnim smanjenjem ponovljenih ishemijskih događaja (uključujući akutnu i subakutnu trombozu stenta (ST), infarkt miokarda (MI) i hitnu revaskularizaciju). Iako je korist kod ishemije bila konzistentna tokom prve godine, veće smanjenje ishemijskog ponavljanja posle ACS-a je primećeno tokom prvih dana nakon početka terapije. Nasuprot tome, post-hoc analize su pokazale statistički značajno povećanje rizika od krvarenja kod primene snažnijih inhibitora P2Y12, koja su se javljala pretežno tokom faze održavanja, u toku prvog meseca nakon pojave ACS-a. TOPIC i TROPICAL-ACS su dizajnirani da prouče kako ublažiti krvarenja uz održavanje efikasnostileka.

TOPIC (engl. Timing of Platelet Inhibition after Acute Coronary Syndrome, TOPIC)

Ovo randomizovano, otvoreno ispitivanje uključivalo je pacijente sa akutnim koronarnim sindromom kod kojih je bilo potrebnosprovesti perkutanu koronarnu intervenciju (PCI). Pacijentima koji su primali acetilsalicilnu kiselinu i snažan blokator P2Y12 i koji nisu imali neželjene događaje prvih mesec dana počeli su da uzimaju fiksne dozeacetilsalicilne kiseline i klopidogrela (de-eskalirana dvojna antitrombocitna terapija – engl. Dual Antiplatet Therapy, DAPT) ili nastavak postojećeg režima lečenja (nepromenjen DAPT).

Ukupno je ispitano 645 od 646 pacijenata sa infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI) ili infarktom miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) ili nestabilnom anginom (smanjena DAPT (n=322); nepromenjena DAPT (N=323)). Praćenje u periodu od godinu dana sprovedeno je kod 316 pacijenata (98,1%) u grupi de-eskalirajućeDAPT-om i 318 pacijenata (98,5%) u grupi sa nepromenjenom DAPT. Medijana praćenja u obe grupe je bila 359 dana. Karakteristike ispitivane kohorte bile su slične u obe grupe.

Primarni parametar praćenja ishoda, koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, moždanog udara, hitne revaskularizacije i BARC (engl. Bleeding Academic Reasearch Consortium, BARC ) stepena krvarenja ≥ 2 u prvoj godini nakon akutnog koronarnog sindroma dogodio se kod 43 pacijenta (13,4%) u grupi sa de-eskaliranom DAPT i kod 85 pacijenata (26,3%) u grupi sa nepromenjenom DAPT. Ova statistički značajna razlika uglavnom je posledica manjeg broja događaja krvarenja, bez prijavljene razlike u ishemijskim merama ishoda (p=0,36), dok se BARC stepen krvarenja ≥ 2 javljao ređe u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om (4,0%) u odnosu na 14,9% u grupi sa nepromenjenom DAPT (p < 0,01). Događaji krvarenja definisani kao sva BARC krvarenja javili su se kod 30 pacijenata (9,3%) u grupi sa de-eskaliranom DAPT i kod 76 pacijenata (23,5%) u grupi sa nepromenjenom DAPT (p< 0,01).

17od 24

TROPICAL ACS (engl. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Ukupno 2 610 pacijenata sa akutnimkoronarnim sindromom s pozitivnim biomarkerima bilo je uključeno u randomizovano, otvoreno ispitivanje nakon uspešne perkutane koronarne intervencije. Pacijenti su bili randomizovani tako da primaju prasugrel u dozi od 5 ili 10 mg/dan (dani0-14 dana) (n=1309) ili prasugrel u dozi od 5 ili 10 mg/dan ( 0 -7 dana) nakon čega su prebačeni na de-eskaliranu terapiju - klopidogrelom u dozi od 75 mg/dan (8-14 dana) (n=1304) u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (< 100 mg/dan). Ispitivanje funkcije trombocita je sprovedeno 14-tog dana. Pacijenti koji su primali samo prasugrel nastavili su da primaju prasugrel još 11,5meseci.

Pacijenti na de-eskaliranoj terapiji bili su podvrgnuti ispitivanju visoke reaktivnosti trombocita (engl. High Platelet Reactivity, HPR). Ako je HPR ≥ 46 jedinica, pacijenti su vraćeni na lečenje prasugrelom u dozi od 5 ili 10 mg/dan tokom11,5 meseci. Ako je HPR < 46 jedinica pacijenti su nastavili lečenje klopidogrelom u dozi od 75 mg/dan još 11,5 meseci. Dakle, u grupi sa de-eskalacijom vođenoj na osnovu vrednosti HPR-a, pacijenti su primali ili prasugrel (40%) ili klopidogrel (60%). Svi pacijenti su nastavili da primaju acetilsalicilnu kiselinu i bili su praćeni godinudana.

Primarni parametar praćenja ishoda (kominovana incidenca kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara i BARC stepen krvarenja ≥ 2 za 12 meseci) je ostvaren i pokazana je neinferiornost. Devedeset pet pacijenata (7%) u grupi sa vođenom de-eskalacijom i 118 pacijenata (9%) u kontrolnoj grupi (p neinferiornosti=0,0004) imalo je događaj. Vođena de-eskalacija nije rezultirala povećanjem u kombinovanom riziku od ishemijskih događaja (2,5 % u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 3,2% u kontrolnoj grupi; p neinferiornosti=0,0115) niti u ključnom sekundarnom parametru praćenja ishoda, BARC stepena krvarenja ≥ 2 ((5%) u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 6% u kontrolnoj grupi (p=0,23)). Kumulativna incidenca svih događaja krvarenja (BARC stepen krvarenja 1 do 5) bila je 9% (114 događaja) u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 11% (137 događaja) u kontrolnoj grupi (p=0,14).

Dualna antitrombocitna terapija DAPT (engl. Dual Antiplatelet Therapy) uakutnom manjem ishemijskom moždanom udaru ili umerenom do visoko rizičnom prolaznom ishemijskom napadu

DAPT kombinacijom klopidogrela i ASK kao lečenje za prevenciju moždanog udara nakon akutnog manjeg IMU ili TIA umerenog do visokog rizika procenjena je u dva randomizovana ispitivanja koja je sponzorisao istraživač (engl. investigator-sponsored studies - ISS) CHANCE i POINT-sa podacima o bezbednosti i efikasnosti iz tih kliničkih studija

CHANCE (engl. Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)

U ovo randomizovano, dvostruko slepo, multicentrično, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje bilo je uključeno 5 170 kineskih pacijenata sa akutnnim TIA (ABCD2 skor ≥4) ili manjim akutnim moždanim udarom (NIHSS≤3). Pacijenti iz obe grupe dobili su acetlsalicilnu kiselinu 1. dana (doze su se kretale od 75 mg do 300 mg u zavisnosti od slobodne procene lekara). Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel-acetilsalicilnoj grupi primili su udarnu dozu od 300 mg klopidogrela prvog dana a od 2. do 90.dana su primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno i acetlsalicilnu kiselinu u dozi od 75 mg na dan od 2. do 21. dana. Pacijenti randomizovani u acetilsalicilnoj grupi dobijali su placebo verziju klopidogrela od 1. do 90. dana i acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 75 mg dnevno od 2. do 90.dana.

Primarni ishod efikasnosti bio je bilo koji novi događaj (ishemijski ili hemoragijski udar) u prvih 90 dana nakon akutnog manjeg IMUili visokorizičnog TIA . Ovo se desilo kod 212 pacijenta (8,2%) u grupi klopidogrel-ASK u poređenju sa 303 pacijenta (11,7%) u ASK grupi(odnos rizika (hazard ratio [HR], 0,68; 95% interval pouzdanoosti (CI), 0,57 do 0,81; p<0,001). IMUse dogodio kod 204 pacijenta (7,9%) u klopidogrel-ASK grupi u poređenju sa 295 (11,4%) u ASK grupi (HR 0,67; 95%CI: 0,56 do0,81; p<0,001). Hemoragijski moždani udar se dogodio kod 8 pacijenatau svakoj od dve ispitivane grupe (0,3% u svakoj ispitivanojgrupi). Umerena ili teška krvarenja pojavila su se kod 7 pacijenata (0,3%)u grupi klopidogrel-ASK i kod 8 (0,3%) pacijenata uASK grupi (p=0,73). Stopa bilo kog događaja krvarenja je bila 2,3% u grupi klopidogrel - ASK u poređenju sa 1,6% u grupi ASK (HR 1,41; 95%CI: 0,95 do 2,10; p=0,09).

18od 24

POINT (engl. Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Ovorandomizovano, dvostruko slepo, multicentrično, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje uključilo je 4881 internacionalnog pacijenta sa akutnim TIA (ABCD2 skor ≥4) ili blažim moždanim udarom (NIHSS ≤3). Svi pacijenti u obe ispitivane grupe dobijali su acetilsalicilnu kiselinu od 1. do 90. dana (doze su se kretale od 50-325 mg u zavisnosti od slobodne procene lekara). Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel grupu dobili su udarnu dozu od 600 mg klopidogrela 1.dana, a od 2. do 90. dana su primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno. Pacijenti koji su randomizovani u placebo grupi dobijali su klopidogrel placebo od 1. do 90. dana.

Primarni ishod efikasnosti je bio neki od velikih ishemijsih događaja (IMU, MI ili smrt usled ishemijskog vaskularnog događaja) u 90. danu. On se pojavio kod 121 pacijenta (5,0%) koji su uzimali klopidogrel plus acetilsalicilnu kiselinu u poređenju sa 160 pacijenata (6,5%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 0,75; 95% CI, 0,59 do 0,95; P =0,02). Sekundarni ishod efikasnosti, IMU, pojavio se kod 112 pacijenata (4,6%) koji su uzimali klopidogrel plus acetilsalicilnu kiselinu u odnosu na 155 pacijenata (6,3%) koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu (HR, 0,72; 95% CI, 0,56 do 0,92; P = 0,01). Primarni ishod bezbednosti, velika krvarenja, pojavio se kod 23 od 2 432 pacijenta (0,9%) koji su uzimali klopidogrel plus acetlsalicilnu kiselinu i kod 10 od 2 449 pacijenata (0,4%) koji su uzimali samo acetlsalicilnu kiselinu (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Mala krvarenja pojavila su se kod 40 pacijenata (1,6%) koji su uzimali klopidogrel plus acetlsalicilnu kiselinu i kod 13 (0,5%) koji su uzimali samo acetlsalicilnu kiselinu (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 do 5,83; P = 0,001).

CHANCE i POINT Analiza vremenske raspodele u ispitivanjima

Nastavljanje DAPT duže od 21 dan nije pokazalo korist u pogledu efikasnosti.

Vremenska raspodela velikih ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom lečenju napravljena je kako bi se analizirao efekat kratkoročne vremenske raspodele DAPT.

Tabela 1 – Vremenska raspodela velikih ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom lečenju u ispitivanjima CHANCE i POINT

Atrijalna fibrilacija

Studije ACTIVE-W i ACTIVE-A, zasebnih ispitivanja u ACTIVE programu, uključivale su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji su imali bar jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu kriterijuma za uključivanje, lekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W studiju ukoliko su bili kandidati za terapijuantagonistima vitamina K(AVK), kaoštojevarfarin. UACTIVE-Astudiju uključivanisupacijenti koji nisu bili u stanju ili nisu želeli da dobiju terapijuAVK.

Studija ACTIVE-W pokazala je da je lečenje antagonistima vitamina K efikasnije od klopidogrela i ASK. Studija ACTIVE-A a (n=7 554) je bila multicentrična, randomizovana, dvostrukoslepa, placebom kontrolisana studija koja je poredila klopidogrel 75mg/dan plus ASK (n=3772) i placebo plus ASK (n=3782). Preporučena doza ASK je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na terapiji do 5 godina.

19od 24

Pacijenti randomizovani u ACTIVE programu imali su dokazanu AF tj. ili postojeću AF ili najmanje dve epizode intermitentne AF u poslednjih 6 meseci, i imali su najmanje jedan od navedenih faktora rizika: starost ≥ 75 godina ili starost od 55 do 74 godine sa dijabetes melitusom koji se mora lečiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; pacijenti na terapiji usled sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (engl.transient ischaemic attackTIA) ili sistemskiembolus koji nije poreklom od CNS; leva ventrikularna disfunkcija sa levom ventrikularnom frakcijom izbacivanja <45%; ili dokazanu perifernu vaskularnu bolest. Prosečni CHADS2 skor bio je 2,0 (na skali 0-6).

Glavni kriterijumiza isključivanje pacijenata bili su dokumentovani peptički ulkus u toku prethodnih 6 meseci; prethodno intracerebralno krvarenje; značajna trombocitopenija (broj trombocita < 50x109/L); potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili intolerancija prema bilo kojoj od dve komponente.

Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uvedeni u studiju ACTIVE-A nisu mogli da uzimaju terapiju AVK prema proceni lekara, zbog neuklapanja u INR (engl. International Normalized Ratio, INR) način praćenja, predispozicije za pad ili povrede glave, ili specifičnih rizika od krvarenja; za 26% pacijenata odluka lekara zasnivala se na nespremnosti pacijenata da primeneAVK.

U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosek godina bio je 71 godina, 41,6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina. Ukupno 23% pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE inhibitore i 25,4% statine.

Broj pacijenata koji su dosegli primarni ishod (vreme do prve pojave moždanog udara, IM, embolus koji nije poreklom od CNS ili smrti vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je lečena klopidogrelom plus ASK i 924 (24,4%) u grupi koja je primala placebo plus ASK (redukcija relativnog rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013) primarno zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani udar se dogodio kod 296 (7,8%) pacijenata koji su primali klopidogrel plus ASK i kod 408 (10,8%) pacijenata koji su primaliplacebo plus ASK (redukcija relativnog rizika 28,4%; 95% CI; od 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji s postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno 86 novorođenčadi ili deceuzrasta do 24 meseca pod rizikom od tromboze (PICOLO studija), procenjivano je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg telesne mase kod novorođenčadi i odojčadi, a u dozi od 0,15 mg/kg telesne mase samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2 mg/kg telesne mase, postignuta je prosečna inhibicija od 49,3 % (5 mikromola ADP-om indukovane agregacije trombocita), što je uporedivo sa rezultatom koji je postignut kod odraslih pacijenata koji su klopidogrel primenjivali u dozi od 75 mg dnevno.

U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčadi) sa cijanoznom kongenitalnom bolešću srca, ublaženom sistemsko-pulmonarnim arterijskim šantom, randomizovano je u dve paralelne grupe, od kojih je jedna primala klopidogrel 0,2 mg/kg(n= 467), a druga placebo (n=439) uz istovremenu primenu već postojeće terapije do druge faze hirurškog zahvata.

Vreme između ublažavanja bolestišantom i prve primene ispitivanog leka iznosilo je u proseku 20 dana. Približno 88% pacijenata primalo je istovremeno ASK (u opsegu od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike među grupama u pogledu primarnih kompozitnih smrtnih ishoda, tromboze šanta ili srčane intervencije pre starosti od 120 dana nakon tromboembolijskog događaja (89 [19,1%] za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo grupu) (videti odeljak 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je krvarenje i u grupi na placebu i na klopidogrelu; međutim nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među grupama. U okviru dugoročnog praćenja bezbednosti u studiji, 26 pacijenata starosti jedne godine, koji su još uvek imali šant, primalo je klopidogrel sve do 18 meseci starosti. Nisu zapaženi novi podaci u pogledu bezbednosti tokom ovog dugoročnogpraćenja.

Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti leka kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je sličan obim i

20od 24

nešto veću brzinu resorpcije od glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita u poređenju sa film tabletom.

Resorpcija

Posle pojedinačne i ponovljene primene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrednosti maksimalnih koncentracija nepromenjenog leka u plazmi(oko 2,2-2,5 nanograma/mL posle pojedinačne oralne doze od 75 mg) javljaju se oko 45 minuta nakon primene doze. Na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela urinom, procenjeno je da se najmanje 50% unete doze leka resorbuje.

Distribucija

Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit reverzibilno se vezuju in vitro za humane proteine plazme (98%, odnosno 94%). U in vitro uslovima ovo vezivanje nije saturabilno unutar širokog opsega koncentracija.

Biotransformacija

Klopidogrel se intenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše pomoću dva glavna metabolička puta: jedan posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize leka u neaktivni derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi put jeposredovan sa više izoenzima P450. Klopidogrel se prvo metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela. Dalji metabolizam intermedijernog metabolita 2-okso-klopidogrela rezultira formiranjem aktivnog metabolita, tiolnogderivata klopidogrela. Aktivni metabolit se formira dominantno putem CYP2C19, uz doprinos više drugih CYP enzima, uključujućiCYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktivni tiolni metabolit koji je izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita.

Vrednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta veća nakon jednokratne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon četvorodnevne primene doze održavanja od 75 mg. Vrednost Cmax se postiže približno 30 do 60 minuta nakondoziranja.

Eliminacija

Posle uzimanja oralne doze 14C obeleženog klopidogrela kod ljudi, približno 50% unete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu od 120 sati posle uzimanja leka. Posle uzimanja pojedinačne oralne doze od 75 mg, poluvreme eliminacije klopidogrela je oko 6 sati. Poluvreme eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita bilo je 8 sati i nakon primene pojedinačne doze i kod ponovljenog doziranja.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog metabolita 2-okso klopidogrela. Farmakokinetika i antitrombocitni efekat aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmereno u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuje se u zavisnosti od genotipa za enzim CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3

aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli čine većinu alela sa smanjenom funkcijom kod slabih metabolizera kod ljudi bele rase (85%) i Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna alela. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog metabolizma preko CYP2C19 izoenzima, prema objavljenim podacima, iznosi oko 2% kod pripadnika bele rase, 4% kod pripadnika crne rasei čak 14% kod Kineza.

Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

U ukrštenoj studiji na 40 zdravih ispitanika, po 10 iz svake grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, brzi, umereni i slabi), procenjen je farmakokinetički i antiagregacioni odgovor upotrebom doze od 300 mg, nakon čega je sledila doza od 75 mg/dan i doze od 600 mg, nakon čega je sledila doza od 150 mg/dan u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nisu zapažene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosečnoj vrednosti inhibicije agregacijetrombocita (engl. inhibition of platelet aggregation, IPA) među ultrabrzim, brzim i umerenim metabolizerima. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je manja za 63-71% u poređenju sa brzim metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg, antitiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizera sa srednjom vrednošću IPA (5

21od 24

mikromola ADP) od 24% (nakon24 sata) i 37% (dan 5) u poređenju sa vrednostima IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (peti dan) za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za umerene metabolizere. Kada su slabi metabolizeri primili dozu od 600 mg/150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego kod režima doziranja od 300 mg/75mg. Dodatno, vrednost IPA iznosila je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je višenegokodslabihmetabolizera kojisu primilirežimdoziranja od300 mg/75 mgisličnojeu ostalim grupama CYP2C19 metabolizera koji su primali doze od 300 mg/75 mg. U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je uključivala 6 studija sa 335 pacijenata lečenih klopidogrelom u stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za 28% za umerene metabolizere, a 72% za spore metabolizere, dok je inhibicija agregacije trombocita (5 mikromola ADP) smanjena s razlikama za vrednost IPA-e od5,9%, odnosno 21,4% u poređenju sa brzim metabolizerima.

Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata lečenih klopidogrelom nije procenjivan u prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima. Međutim, postoji veći broj retrospektivnih analiza za procenu ovog efekta kod pacijenata lečenih klopidogrelom za koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A (n=601), kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umerenih metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili trombozu stenta, u poređenju sa brzim metabolizerima.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj slučajeva bio je zapažen samo kod slabih metabolizera, u poređenju sa brzim metabolizerima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije uočena povećana učestalost slučajeva zasnovano na metabolizerskom statusu.

Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da bi se zapazile razlike u ishodu kod slabih metabolizera.

Posebne populacije

Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod ovih posebnih populacija.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 mL/min), inhibicija agregacije trombocita indukovana pomoću ADP bila je manja (25 %) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih pacijenata klinička podnošljivost leka bila je dobra.

Oštećenje funkcije jetre

Posle ponovljene primene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom 10 dana, kod pacijenata sa teškim ošrećenjem funkcije jetre, inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj koja se javlja kod zdravih ispitanika. Prosečno produženje vremena krvarenja bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika.

Rasa

Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabimCYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (videti odeljak Framakogenetika). U literaturi su dostupni ograničeni podaci za priocenu kliničke implikacije genotipizacije ovog CYP enzima na ishode kliničkih događaja u azijatskoj populaciji.

22od 24

U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i pavijanima (engl. baboon), najčešće uočavane promene bile su promene funkcije jetre. One su se javljale pri primeni doza koje su predstavljale najmanje 25 puta veću izloženost od one kod ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg dnevno, a bile su posledica efekta na metaboličke enzime jetre. Nisu registrovani efekti leka na metaboličke enzime jetre kod ljudi koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi.

Pri primeni veoma velikih doza klopidogrela uočena je slaba gastrička podnošljivost i kod pacova i kod pavijana (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje).

Nakon primene klopidogrela tokom 78 nedelja na miševima, odnosno 104 nedelje na pacovima u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. najmanje 25 puta veća izloženost od izloženosti kod ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg dnevno), nije bilo dokaza o karcinogenom dejstvu leka.

Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost.

Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, kao i da ne ispoljava teratogeno dejstvo bilo za pacove bilo za kuniće. Primenjen kod ženki pacova tokom laktacije, klopidogrel je neznatno usporio razvoj mladunaca. Specifične farmakokinetičke studije vršene sa radioaktivno obeleženim klopidogrelom pokazale su da se osnovno jedinjenje ili njegovi metaboliti izlučuju mlekom. Shodno tome, ne može se isključiti direktni uticaj (blaga toksičnost), kao ni indirektni uticaj (neprijatan ukus mleka) klopidogrela.

Jezgro tablete: laktoza, bezvodna;

celuloza, mikrokristalna; krospovidon;

glicerol dibehenat; talk.

Film (obloga) tablete:

Opadry II 85G34669 Pink (sastav): polivinil alkohol;

talk;

titan-dioksid (E 171); makrogol 3350; lecitin (E 322);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172)).

Nije primenljivo.

3 godine

Čuvati na temperaturi do 30ºC.

23od 24

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Antiagrex sadrži aktivnu suspstancu klopidogrel i pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori agregacije trombocita. Trombociti (krvne pločice) su veoma male ćelije krvi, koje se pri zgrušavanju krvi međusobno slepljuju. Sprečavajući to slepljivanje, inhibitori agregacije trombocita smanjuju mogućnost stvaranja ugrušaka krvi (proces koji se naziva tromboza).

Lek Antiagrex je namenjen odraslim pacijentima u cilju sprečavanja stvaranja krvnih ugrušaka (tromba) u zadebljalim i suženim (sklerotičnim) krvnim sudovima (arterijama), u procesu poznatom kao aterotromboza, koji može da dovede do aterotrombotičnih događaja (kao što su moždani udar, srčani udar ili smrt).

Lekar Vam je propisao lek Antiagrex kao pomoć u sprečavanju stvaranja krvnih ugrušaka i smanjenju rizika od nastanka aterotrombotskih događaja:

• zato što imate promene (zadebljanja, suženja) na arterijama (poznate kao ateroskleroza),
• zato što ste prethodno imali srčani udar, moždani udar ili imate oboljenje poznato kao periferna arterijska bolest, ili
• zato što ste doživeli jak bol u grudima poznat kao „nestabilna angina“ ili „infarkt miokarda“ (srčani udar). U cilju lečenja ovog oboljenja i uspostavljanja pravilnog protoka krvi, Vaš lekar Vam može ugraditi stent u začepljenu ili suženu arteriju kako bi se ponovo uspostavio efikasan protok krvi. Lekar treba da Vam propiše i acetilsalicilnu kiselinu (supstanca koja je prisutna u mnogim lekovima koji se upotrebljavaju za ublažavanje bolova, snižavanje telesne temperature, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi).

- ako imate nepravilne otkucaje srca, stanje koje se zove „atrijalna fibrilacija“, a ne možete da uzimate lekove poznate kao „oralni antikoagulansi“ (antagonisti vitamina K), koji sprečavaju stvaranje novih ugrušaka i rast već postojećih ugrušaka. Biće Vam rečeno da su za terapiju ovog stanja „oralni antikoagulansi“ efikasniji od acetilsalicilne kiseline ili kombinovane primene klopidogrela i acetilsalicilne kiseline. Lekar će Vam propisati lek Antiagrex i acetilsalicilnu kiselinu ako ne možete da uzimate „oralne antikoagulanse“, a nemate rizik od pojave velikog krvarenja.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na klopidogrel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako imate teško oboljenje jetre.
• ako trenutno imate poremećaj koji može izazvati krvarenja, kao što je npr. čir na želucu ili krvarenje u mozgu;

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Antiagrex. Obavestite svog lekara ako se neko od sledećih stanja odnosi na Vas:

• ako postoji rizik od krvarenja, kao što je:
• zdravstveno stanje koje sa sobom nosi povećan rizik od unutrašnjeg krvarenja (kao što je čir na želucu);
• poremećaj krvi zbog kojeg ste skloni unutrašnjem krvarenju (krvarenje u tkivima, organima ili zglobovima);
• nedavna ozbiljna povreda;
• nedavna hirurška intervencija (uključujući i stomatološke);
• planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološku) u narednih sedam dana.
• ako ste imali tromb (krvni ugrušak) u krvnom sudu koji ishranjuje mozak (ishemijski moždani udar) u prethodnih sedam dana,
• ako imate oboljenje bubrega ili jetre,
• ako ste imali alergijsku reakciju na bilo koji lek koji ste koristili za lečenje Vaše bolesti.

Dok uzimate lek Antiagrex:

• obavezno morate obavestiti svog lekara ako je kod Vas planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološke);
• morate odmah obavestiti svog lekara ako se kod Vas javi medicinsko stanje (poznato pod nazivom trombotička trombocitopenijska purpura ili TTP) praćeno povišenom telesnom temperaturom i pojavom modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa ili bez neobjašnjive velike iscrpljenosti, zbunjenošću, prebojenost kože ili očiju u žuto (žutica) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• ukoliko se povredite ili posečete, možda će za zaustavljanje krvarenja biti potrebno više vremena nego obično. Ova pojava je povezana sa načinom delovanja leka koji uzimate, jer lek sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posekotine i povrede, npr. ako se posečete prilikom brijanja, ova pojava obično nije razlog za brigu. Ipak, ako Vas krvarenje brine, odmah se obratite svom lekaru (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• Vaš lekar može da Vas uputi da izvršite laboratorijske analize krvi.

Deca i adolescenti

Lek Antiagrex nije namenjen za upotrebu kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i Antiagrex

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, ili ste do nedavno uzimali druge lekove ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki drugi lekovi mogu da utiču na delovanje leka Antiagrex i obrnuto.

Posebno je važno da svog lekara obavestite ako uzimate:

• oralne antikoagulanse, lekove koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi;
• nesteroidne antiinflamatorne lekove, koji se obično koriste za lečenje bolnih i/ili zapaljenskih stanja mišića ili zglobova;
• heparin ili bilo koji drugi lek koji se primenjuje putem injekcije, a koristi se za sprečavanje zgrušavanja krvi;
• omeprazol ili esomeprazol, lekove za lečenje nelagodnosti u želucu;
• flukonazol, vorikonazol, lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija;
• karbamazepin, lek koji se koristi za lečenje nekih oblika epilepsije;
• efavirenz, lek koji se koristi u lečenju HIV (humani virus imunodeficijencije) infekcija;
• tiklopidin ili druge antitrombocitne lekove;
• selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (uključujući ali ne ograničavajući se na fluoksetin ili fluvoksamin), lekove koji se obično koriste za lečenje depresije;
• moklobemid, lek za lečenje depresije;
• repaglidin, lek za lečenje dijabetesa;
• paklitaksel, lek za terapiju malignih oboljenja.

Ako imate jak bol u grudima (nestabilnu anginu ili srčani napad), lekar može da Vam propiše Antiagrex u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom, supstancom koju sadrže mnogi lekovi protiv bolova kao i lekovi za snižavanje telesne temperature. Povremena upotreba acetilsalicilne kiseline (ne više od 1000 mg u periodu od 24 sata), po pravilu ne izaziva probleme, ali o dugotrajnoj upotrebi ovog leka u drugim okolnostima treba da se posavetujete sa svojim lekarom.

Uzimanje leka Antiagrex sa hranom, pićima i alkoholom

Antiagrex se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Trudnoća , dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što umete ovaj lek.

Ne preporučuje se primena leka Antiagrex tokom trudnoće.

Ako ste trudni ili pretpostavljate da ste trudni, morate o tome da obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da uzimate lek Antiagrex. Ako zatrudnite tokom primene leka Antiagrex, odmah obavestite o tome svog lekara, pošto se primena klopidogrela u toku trudnoće ne preporučuje.

Dojenje treba prekinuti dok uzimate lek Antiagrex.

Ako dojite ili planirate da dojite, posavetujte se sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Antiagrex nema ili ima zanemarljiv uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek Antiagrex sadrži laktozu, bezvodna

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza, uključujući i dozu kod pacijenata koji imaju stanje koje se zove „atrijalna fibrilacija (nepravilan rad srca), je jedna film tableta leka Antiagrex od 75 mg dnevno koja se uzima oralno sa ili bez hrane, i u isto vreme svakoga dana.

Ako ste imali jak bol u grudima (nestabilna angina ili srčani udar), lekar Vam na početku terapije može dati jednu dozu od 300 mg leka Antiagrex (4 tablete od 75 mg). Nakon toga se primenjuje uobičajena doza, tj. jedna film tableta od 75 mg na dan, kao što je gore opisano.

Ako ste uzeli više leka Antiagrex nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu, leka Antiagrex, nego što bi trebalo, zbog povećanog rizika od pojave krvarenja obratite se svom lekaru ili najbližoj službi za hitnu medicinsku pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Antiagrex

Ako ste zaboravili da popijete lek Antiagrex, ali ste se setili unutar 12 sati od uobičajenog vremena kada ga pijete, odmah uzmite jednu tabletu i nastavite sa uzimanjem leka u uobičajeno vreme.

Ako je prošlo više od 12 sati od kada ste popili poslednju dozu leka Antiagrex, jednostavno popijte sledeću tabletu u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Antiagrex

Nemojte prekidati terapiju sem ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru u slučaju da se kod Vas javi:

• povišena telesna temperatura, znaci infekcije ili preterani zamor. To mogu biti znaci smanjenja broja određenih krvnih ćelija, koje se javlja retko.
• znaci problema sa jetrom, kao što je promena boje kože ili očiju u žuto (žutica), bilo da su udruženi sa potkožnim krvarenjem koje se javlja u obliku sitnih crvenih tačkica i/ili zbunjenošću, ili da se javljaju bez njih.
• oticanje u usnoj duplji ili promene na koži, kao što su ospa i svrab, plikovi. To mogu biti znaci alergijske reakcije.

Neželjeno dejstvo koja se najčešće javlja pri primeni leka Antiagrex je krvarenje. Krvarenje se može javiti kao krvarenje u želucu ili crevima, pojava modrica, podliva (neuobičajeno krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenja iz nosa, pojava krvi u mokraći. U malom broju slučajeva zabeležena su i krvarenja u oku, unutar glave, u plućima ili zglobovima.

Ako se tokom uzimanja leka Antiagrex javi dugotrajno krvarenje

Ako se posečete ili povredite, za zaustavljanje krvarenja može biti potrebno nešto više vremena. Ova pojava je vezana za način delovanja leka, s obzirom na to da on sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posekotine ili povrede, na primer kad se posečete prilikom brijanja, obično nema razloga za brigu. Ipak, ako Vas Vaše krvarenje zabrinjava, odmah se obratite svom lekaru (videti odeljak Upozorenja i mere opreza).

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): proliv, bol u trbuhu, otežano varenje, gorušica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja, čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, povraćanje, mučnina, zatvor, gasovi u želucu ili crevima, osip, svrab, vrtoglavica, osećaj mravinjanja i utrnulost, smanjen broj neutrofila, smanjen broj trombocita.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): vrtoglavica, uvećanje dojki kod muškaraca.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljensko oboljenje jetre (hepatitis), poremećaji testova funkcije jetre, zapaljenje pankreasa, zapaljensko oboljenje creva, povišena telesna temperatura, problemi sa disanjem ponekad praćeni kašljem, generalizovane alergijske reakcije (npr. osećaj vrućine po celom telu sa iznenadnom nelagodnošću do nesvestice), oticanje u usnoj duplji, plikovi po koži, kožne alergijske reakcije, koprivnjača, zapaljenje usne duplje (stomatitis), pad krvnog pritiska, zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), zbunjenost, halucinacije, bol u zglobovima, bol u mišićima, poremećaji čula ukusa, oboljene bubrega (za koju je karakteristično zapaljenje glomerula), povećane vrednosti kreatinina u krvi.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Reakcije preosetljivosti sa bolovima u grudnom košu ili trbuhu, simptomi malih vrednosti šećera u krvi koji ne prolaze

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van domašaja i vidokruga dece. Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Ne smete koristiti lek Antiagrex posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je klopidogrel.
• Jedna film tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku klopidogrel-hidrogensulfata).
• Pomoćne supstance: Jezgro tablete:

laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna; krospovidon; glicerol dibehenat; talk.

Film obloga:

Opadry II 85G34669 Pink (sastav: polivinil alkohol; talk; titan-dioksid (E 171); makrogol 3350; lecitin (E 322); gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172)).

Kako izgleda lek Antiagrex i sadržaj pakovanja

Lek Antiagrex su okrugle, bikonveksne, film tablete ružičaste boje sa utisnutom oznakom “I” na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Srbija

Proizvođač:

ACTAVIS LTD., BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Broj i datum dozvole: 515-01-01557-18-001 od 15.03.2019.