Plavix® 75mg film tableta

Sekundarna prevencija aterotrombotskih događaja

Klopidogrel je indikovan kod:

• odraslih pacijenata koji su pretrpeli infarkt miokarda (u rasponu od nekoliko dana do najviše 35 dana posle infarkta), ishemijski moždani udar (u rasponu od 7. dana do najviše 6 meseci posle moždanog udara) ili kod pacijenata kod kojih je potvrđena bolest perifernih arterija.
• odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:
• akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK).
• akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa ASK kod pacijenata lečenih lekovima, pogodnih za primenu trombolitičke terapije.

Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj fibrilaciji

Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, koji nisu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju nizak rizik za nastanak krvarenja, klopidogrel je indikovan u kombinaciji sa ASK, za prevenciju aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja, uključujući i moždani udar.

Za dodatne informacije pogledajte odeljak 5.1.

Doziranje

• Odrasli i stariji pacijenti

Klopidogrel se daje u obliku jednokratne dnevne doze od 75 mg. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:

• Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom treba inicijalno započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg i nastaviti sa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg). S obzirom na to da su više doze ASK bile povezane sa povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od 100 mg. Optimalno trajanje lečenja još nije formalno utvrđeno. Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije do 12 meseci, a najveći učinak zabeležen je u trećem mesecu lečenja (videti odeljak 5.1).
• Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji sa ASK, sa ili bez trombolitičke terapije i nastaviti sa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg. Kod pacijenata starijih od 75 godina, terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu terapiju treba započeti što je pre moguće nakon pojave simptoma i nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedelje. Korisni efekti terapije kombinacijom klopidogrela i ASK, u trajanju dužem od četiri nedelje, pod ovim okolnostima nisu ispitivani (videti odeljak 5.1).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primeniti u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Terapiju ASK (75-100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (videti odeljak 5.1)

Ukoliko se propusti doza:

• Ako je proteklo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja leka: pacijent treba odmah da uzme lek, a sledeću dozu treba da uzme prema uobičajenom rasporedu.
• Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sledeću dozu da uzme prema uobičajenom rasporedu (u predviđeno vreme i bez dupliranja doze leka)
• Pedijatrijska populacija

Klopidogrel se ne primenjuje kod dece zbog nedovoljno podataka o efikasnosti (videti odeljak 5.1).

• Oštećenje funkcije bubrega

Terapijsko iskustvo u primeni ovog leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno (videti odeljak 4.4).

• Oštećenje funkcije jetre

Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu, je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

• Preosetljivost na klopidogrel, soju, kikiriki ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Teško oštećenje funkcije jetre.
• Aktivna patološka krvarenja, kao što je peptički ulkus ili intrakranijalna krvarenja.

Krvarenje i hematološki poremećaji

Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na pojavu krvarenja, zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih dejstava, bez odlaganja se mora uraditi krvna slika (iskontrolisati broj krvnih ćelija) i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja (videti odeljak 4.8). Kao i kod drugih antitrombocitnih lekova i klopidogrel se mora oprezno primenjivati kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od pojačanog krvarenja zbog traume, hirurške intervencije ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji u terapiji dobijaju acetilsalicilnu kiselinu, heparin, inhibitore glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidne antiinflamatorne lekove, uključujući Cox-2 inhibitore ili selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja

serotonina (SSRI) ili druge lekove koji su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kao što je pentoksifilin (videti odeljak 4.5). Treba pažljivo pratiti pojavu bilo kakvih znakova krvarenja kod ovih pacijenata, uključujući okultna krvarenja, a naročito tokom prve nedelje primene leka i/ili posle invazivne kardiološke intervencije ili operacije. Ne preporučuje se istovremena primena klopidogrela i oralnih antikoagulansa jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (videti odeljak 4.5).

Ukoliko je kod pacijenta planirana elektivna hirurška intervencija, a antiagregacioni efekat privremeno nije poželjan, upotrebu klopidogrela treba prekinuti 7 dana pre intervencije. Pre planiranja bilo koje hiruške intervencije i pre nego što uzmu bilo koji novi lek, pacijenti treba da obaveste svog lekara ili stomatologa da uzimaju klopidogrel. Klopidogrel produžava vreme krvarenja i mora se oprezno primenjivati kod pacijenata sa lezijama koje su sklone krvarenju (posebno gastrointestinalnim i intraokularnim).

Pacijente koji uzimaju klopidogrel (sam ili u kombinaciji sa ASK), treba upoznati da je potrebno duže vreme za zaustavljanje krvarenja, nego što je uobičajeno, i da o svakom neočekivanom krvarenju (u pogledu mesta ili trajanja) obaveste svog lekara.

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) je retko registrovana kod pacijenata koji se leče klopidogrelom, ponekad posle vrlo kratke primene. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, koje su prećene neurološkim smetnjama, disfunkcijom bubrega ili povišenom telesnom temperaturom. TTP je potencijalno fatalno oboljenje i zahteva hitne mere lečenja, uključujući plazmaferezu.

Stečena hemofilija

Pri primeni klopidogrela je zabeležena pojava stečene hemofilije. U slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated Partial Thromboplastin Time, aPTT), sa krvarenjem ili bez njega, treba uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju lečiti lekari specijalisti, a primena klopidogrela se mora obustaviti.

Nedavni ishemijski moždani udar

Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se upotreba klopidogrela u prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara.

Citohrom P450 2C19 (CYP 2C19)

Farmakogenetika: Kod pacijenata koji metabolišu lekove preko izoenzima CYP2C19 (poor CYP2C19 metabolisers), primena klopidogrela u preporučenoj dozi daje manje aktivnih metabolita i ispoljava slabiji efekat na funkciju trombocita. Dostupni su testova za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenta.

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita delimično putem CYP2C19, pri upotrebi lekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ovih interakcija nije razjašnjen. Kao mera opreza, ne preporučuje se istovremena primena klopidogrela sa lekovima koji su jaki ili umereni inhibitori enzima CYP2C19 (videti odeljak 4.5 za listu CYP2C19 inhibitora, videti takođe odeljak 5.2).

Supstrati CYP2C8

Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klopidogrel i lekove koji su supstrati CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Ukrštena alergijska reaktivnost sa tienopiridinima

Pacijente treba ispitati radi postojanja preosetljivosti na tienopiridine (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), obzirom na to da je zabeležena ukrštena alergijska reakcija sa tienopiridinima (videti odeljak 4.8). Tienopiridini mogu dovesti do pojave umerenih do teških alergijskih reakcija kao što su osip, angioedem ili hematološke ukrštene alergijske reakcije, kao što su trombocitopenija i neutropenija. Kod pacijenata koji su ranije imali reakcije preosetljivosti i/ili hematološke reakcije na jedan od tienopiridina može biti povećan rizik od razvoja iste te ili neke druge reakcije na ostale tienopiridine. Savetuje se praćenje znakova preosetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.

Oštećenje funkcije bubrega

Iskustvo sa primenom klopidogrela kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno. Zbog toga se kod ovih pacijenata klopidogrel mora primenjivati sa oprezom (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre, a koji su skloni krvarenju, iskustvo sa primenom klopidogrela je ograničeno. Zato se kod ovih pacijenata klopidogrel mora davati oprezno (videti odeljak 4.2).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Plavix sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži ricinusovo ulje, hidrogenizovano koje može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Lekovi povezani sa rizikom od krvarenja: Postoji povećan rizik od krvarenja zbog potencijalnog kumulativnog efekta. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni lekova povezanih sa rizikom od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Oralni antikoagulansi: Istovremena primena klopidogrela i oralnih antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (videti odeljak 4.4). Iako primena klopidogrela u dozi od 75mg/dan ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina, niti menja vrednost Internacionalni Normalizovani Odnos (INR) kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primena klopidogrela sa varfarinom povećava rizik od pojave krvarenja zbog nezavisnih dejstava na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel treba davati oprezno kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteinskih IIb/IIIa receptora (videti odeljak 4.4).

Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na klopidogrelom posredovanu inhibiciju ADP–indukovane agregacije trombocita, dok je klopidogrel pojačavao efekat ASK na kolagenom indukovanu agregaciju trombocita. Ipak, istovremena primena 500 mg ASK, dva puta dnevno, tokom jednog dana, nije značajno produžila vreme krvarenja indukovano uzimanjem klopidogrela. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, koja može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga se preporučuje oprez pri istovremenoj upotrebi ova dva leka (videti odeljak 4.4). Ipak, klopidogrel i ASK su istovremeno primenjivani čak i do godinu dana (videti odeljak 5.1).

Heparin: U kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, upotreba klopidogrela nije zahtevala modifikovanje doze heparina, niti je menjala dejstvo heparina na koagulaciju. Istovremena primena heparina nije uticala na inhibiciju agregacije trombocita, indukovanu klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina, koja može povećati rizik od krvarenja. Zato se istovremena upotreba ova dva leka mora sprovoditi veoma oprezno (videti odeljak 4.4).

Trombolitici: procena bezbednosti istovremene primene klopidogrela, fibrin-specifičnih i fibrin- nespecifičnih trombolitika i heparina obavljena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Učestalost pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj koja je uočena pri istovremenoj primeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom kiselinom (videti odeljak 4.8).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): u kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, istovremena primena klopidogrela i naproksena dovela je do povećanja okultnog gastrointestinalnog krvarenja. Zbog nepostojanja studija interakcija sa ostalim NSAIL, za sada nije jasno da li povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja postoji kod svih NSAIL. Shodno tome, neophodan je oprez pri istovremenoj primeni klopidogrela i lekova iz grupe NSAIL, uključujući i Cox-2 inhibitore (videti odeljak 4.4).

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI):

Obzirom da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istovremenu primenu SSRI i klopidogrela treba sprovoditi s oprezom.

Ostali istovremeno primenjeni lekovi:

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita delimično putem CYP2C19, pri upotrebi lekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela, a samim tim i smanjena klinička efikasnost leka. Klinički značaj ovih interakcija je nejasan.

Kao meru predostrožnosti, istovremenu upotrebu lekova koji su snažni ili umereni CYP2C19 inhibitori treba izbegavati (videti odeljak 4.4 i odeljak 5.2).

Lekovi koji inhibiraju CYP2C19 uključuju omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz.

Inhibitori protonske pumpe (IPP):

Omeprazol primenjen u dozi od 80 mg dnevno, ili primenjen istovremeno sa klopidogrelom ili sa razmakom od 12 sati između primene dva leka, smanjio je izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano sa oslabljenom inhibicijom agregacije trombocita od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja). Esomeprazol bi verovatno dao iste interakcije sa klopidogrelom.

Protivurečni podaci o kliničkom značaju ovih farmakokinetičkih (FK)/ farmakodinamičkih (FD) interakcija u smislu značajnih kardiovaskularnih događaja zabeleženi su kako u opservacionim tako i u kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu upotreba sa omeprazolom ili esomeprazolom bi trebalo izbegavati (vidi odeljak 4.4).

Manje izraženo smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela zabeleženo je kod pantoprazola i lanzoprazola.

Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene terapije pantoprazolom u dozi od 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem prosečne vrednosti inhibicije agregacije trombocita od 15% odnosno 11%. Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može primenjvati istovremeno sa pantoprazolom.

Nema dokaza da ostali lekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline, kao što su H2 blokatori ili antacidi, interferiraju sa antiagregacionom aktivnošću klopidogrela.

Pojačana anti-retrovirusna terapija (ART): pacijenti sa HIV infekcijom lečeni pojačanom anti-retrovirusnom terapijom (ART) izloženi su velikom riziku od vaskularnih događaja.

Zabeleženo je značajno smanjenje inhibicije trombocita kod pacijenata sa HIV infekcijom lečenih ART-om pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Iako je klinički značaj ovih nalaza razjašnjen, putem spontanog prijavljivanja su zabeleženi slučajevi kod pacijenata sa HIV infekcijom lečenih ART-om pojačanim ritonavirom, kod kojih je došlo do ponovnih okluzivnih događaja nakon uklanjanja opstrukcije ili do nastanka trombotskih događaja tokom uvođenja terapije klopidogrelom. Prosečna inhibicija trombocita može biti smanjena kod istovremene primene klopidogrela i pojačane ART.

Ostali lekovi: Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa istovremenom primenom klopidogrela i drugih lekova, kako bi se utvrdile potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije. Pri istovremenoj primeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom, ili kombinacijom atenolol-nifedipina, nisu uočene klinički značajne farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primena fenobarbitala ili estrogena.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se menjala pri njihovoj istovremenoj primeni sa klopidogrelom. Antacidi nisu uticali na stepen resorpcije klopidogrela.

Podaci CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koje metaboliše CYP2C9, bezbedno mogu primenjivati istovremeno sa klopidogrelom.

Lekovi supstrati enzima CYP2C8: Pokazalo se da klopidogrel kod zdravih dobrovoljaca povećava izloženost repaglinidu. In vitro studije su pokazale da je povećanje izloženosti repaglinidu posledica inhibicije CYP2C8 od strane glukuronidskog metabolita klopidogrela. Zbog rizika od povećane koncentracije u plazmi, potreban je oprez pri istovremenoj primeni klopidogrela i lekova koji se primarno eliminišu iz organizma metabolizmom putem CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) (videti odeljak 4.4).

Osim prethodno opisanih specifičnih interakcija određenih lekova, nisu sprovedena ispitivanja interakcija klopidogrela sa nekim lekovima koji se najčešće primenjuju kod pacijenata sa aterotrombotskom bolešću. Međutim, pacijenti uključeni u kliničke studije sa klopidogrelom, primali su istovremeno čitav niz različitih lekova, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, preparate za snižavanje nivoa holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući insulin), antiepileptike i antagoniste glikoproteina IIb/IIIa, bez dokaza o klinički značajnim neželjenim interakcijama.

Kao i kod drugih oralnih P2Y12 inhibitora, istovremena primena opioidnih agonista može potencijalno da odloži i smanji resorpciju klopidogrela, pretpostavlja se zbog usporenog želudačnog pražnjenja. Klinički značaj je nepoznat. Potrebno je razmotriti primenu parenteralnog antitrombocitnog leka kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom kod kojih se mora istovremeno primeniti morfin ili drugi opioidni agonista.

Trudnoća

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o primeni klopidogrela kod trudnica, preporučuje se, kao mera predostrožnosti, da se klopidogrel ne koristi za vreme trudnoće.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3.).

Dojenje

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se klopidogrel izlučuje u mleko. Kao meru predostrožnosti, dojenje bi trebalo prekinuti za vreme terapije lekom Plavix.

Plodnost

U studijama na životinjama klopidogrel nije pokazao uticaj na plodnost.

Klopidogrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Procena bezbednosti klopidogrela vršena je kod više od 44.000 pacijenata, uključujući i više od 12.000 pacijenata koji su terapiju primali godinu dana i duže. U CAPRIE studiji, uopšteno, podnošljivost klopidogrela u dnevnoj dozi od 75 mg bila je slična podnošljivosti ASK u dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od starosti, pola i rase pacijenata. U daljem tekstu opisana su klinički značajna neželjena dejstva registrovana u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Pored iskustava iz kliničkih studija, neželjena dejstva su registrovana i na osnovu spontanog prijavljivanja.

Krvarenje je najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo, kako u okviru kliničkih studija, tako i u periodu postmarketinškog praćenja, s tim što je u postmarketinškom periodu najčešće zabeleženo tokom prvog meseca terapije.

U CAPRIE studiji, kod pacijenata lečenih bilo klopidogrelom bilo ASK, ukupna učestalost pojave krvarenja bila je 9,3%. Učestalost pojave slučajeva teških krvarenja bila je slična za klopidogrel i ASK.

U CURE studiji, nije bilo povećanja učestalosti velikih krvarenja sa klopidogrelom i ASK u periodu od 7 dana posle hirurške intervencije koronarnog bajpasa među pacijentima koji su terapiju prekinuli više od 5 dana pre hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su na terapiji ostali u periodu od 5 dana pre hirurške intervencije bajpasa, učestalost događaja je iznosila 9,6% za kombinaciju klopidogrel + ASK, odnosno 6,3% za placebo + ASK.

U studiji CLARITY, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi sa klopidogrelom + ASK naspram grupe sa placebom + ASK. Učestalost velikih krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe pacijenata definisane prema njihovim polaznim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili heparinske terapije.

U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih nemoždanih krvarenja ili moždanih krvarenja bila je mala i slična u obe grupe.

U ACTIVE-A studiji, učestalost pojave velikih krvarenja je bila veća u grupi koja je uzimala klopidogrel + ASK u odnosu na grupu koja je uzimala placebo + ASK (6,7% nasuprot 4,3%). Velika krvarenja su kod obe grupe bila uglavnom ekstrakranijalnog porekla (5,3% u klopidogrel + ASK grupi; 3,5% u placebo + ASK grupi), uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% nasuprot 1,8%). Bila je povećana učestalost pojave

intrakranijalnog krvarenja u grupi koja je uzimala klopidogrel + ASK u odnosu na grupu koja je uzimala placebo + ASK (1,4% nasuprot 0,8%). Nije bilo statistički značajnih razlika u poređenju učestalosti fatalnog krvarenja (1,1% u klopidogrel + ASK grupi i 0,7% u placebo + ASK grupi) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% nasuprot 0,6%) između grupa.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, koja su se javila i tokom kliničkih studija, ali i ona spontano prijavljivana, navedena su u sledećoj tabeli. Njihova učestalost definisana je na sledeći način: često (≥1/100, <1/10), povremeno

≥1/1.000, ≤1/100), retko (≥1/10.000, <1/1.000), veoma retko (<1/10.000). U okviru svakog organskog sistema, neželjena dejstva se navode prema opadajućoj ozbiljnosti.

*Informacije o klopidogrelu sa učestalošću pojave definisanom kao „Nepoznato“ Prijavljivanje sumnje na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 (0)11 3951 131

Website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produžavanja vremena krvarenja i posledičnih komplikacija krvarenja. U slučaju krvarenja, savetuje se uvođenje odgovarajuće terapije.

Za farmakološko dejstvo klopidogrela antidot nije poznat. Ako je potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija trombocita može da otkloni efekte klopidogrela.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC šifra: B01AC04 Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolek, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni

metabolit koji inhibira agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y12 receptore na trombocititma i na taj način, preko ADP-posredovane aktivacije glikoproteina IIb/IIIa kompleksa, inhibira agregaciju trombocita. Zbog ireverzibilnog vezivanja, na zahvaćene trombocite uticaj inhibicije traje čitavo vreme njihovog životnog veka u plazmi (oko 7 – 10 dana), a ponovno uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se brzinom koja odgovara brzini stvaranja novih trombocita. Klopidogrel, takođe, inhibira agregaciju trombocita izazvanu drugim agonistima, pored ADP-a i to blokadom pojačavanja aktivacije trombocita oslobođenim ADP-om.

S obzirom da aktivni metabolit klopidogrela nastaje putem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti podložni inhibiciji od strane drugih lekova, neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne aktivnosti.

Farmakodinamsko dejstvo

Ponovljene doze od 75 mg na dan dovode do značajne inhibicije ADP-om indukovane agregacije trombocita, već od prvog dana primene. Ovaj efekat se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže (“steady state”) između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, prosečno zabeležena vrednost inhibicije primenom doze od 75 mg dnevno, iznosi između 40% i 60%. Agregacija trombocita i vreme krvarenja se postepeno vraćaju na početne vrednosti, u roku od 5 dana po prekidu terapije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost klopidogrela procenjene su kroz 5 dvostruko slepih studija koje su uključivale preko 88 000 pacijenata: studija CAPRIE poredila je primenu klopidogrela i ASA, a studije CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A su poredile klopidogrel sa placebom, obe terapije su davane u kombinaciji sa ASK i drugim standardnim terapijama.

Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili ustanovljena periferna arterijska bolest

CAPRIE studija je uključivala 19 185 pacijenata sa aterotrombozom koja se manifestovala nedavnim infarkt miokarda (<35 dana), nedavnim ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 meseci) ili razvijenom perifernom arterijskom bolešću ((engl. peripheral arterial disease, PAD). Pacijenti su randomizovani u dve

grupe i dobijali 75 mg klopidogrela, odnosno 325 mg ASK dnevno i praćeni su tokom 1 do 3 godine. U podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala ASK prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Klopidogrel je, u poređenju sa ASK, značajno smanjio incidencu pojave novih ishemijskih događaja (parametar praćenja ishoda kao kombinacija infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U statističkoj analizi (engl. intention to treat analysis, ITT), u grupi koja je primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupi koja je dobijala ASK 1020 događaja [relativno smanjenje rizika (engl. relative risk reduction, RRR) 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da na svakih 1000 pacijenata lečenih tokom 2 godine dolazi dodatnih 10 pacijenata (CI: 0 do 20) kod kojih je sprečeno javljanje novog ishemijskog događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog krajnjeg ishoda nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela (5,8%) i ASK (6,0%).

Analiza podgrupa prema oboljenju koje ih kvalifikuje (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i periferna arterijska bolest - PAD) pokazala je da je najveća korist ovog leka bila (dostižući statističku značajnost na nivou p=0,003) kod pacijenata uključenih u ispitivanje zbog PAD (posebno onih koji su u anamnezi imali i infarkt miokarda) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2), a manja (ne statistički značajno različita od efekta ASK) kod pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom (RRR=7,3%;CI:-5,7 do 18,7 [p=0.258]). Kod pacijenata koji su u ispitivanje uključeni isključivo na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se pokazao numerički slabijim, ali se statistički nije razlikovao od ASK (RRR=-4,0%; CI:-22,5 do 11,7[p=0,639]).

Osim toga, analiza podgrupa prema starosti upućuje na to da je korist od primene klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina manja od koristi kod onih starih 75 godina i mlađih.

S obzirom na to da CAPRIE studija nije koncipirana tako da obuhvati procenu efikasnosti pojedinačnih podgrupa, ostalo je nejasno da li su razlike u pogledu redukcije relativnog rizika po podgrupama stvarne, ili slučajne.

Akutni koronarni sindrom

CURE studija je uključivala 12 562 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST- segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju poslednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju ishemiji. Pacijenti su morali imati neki od sledećih pokazatelja: promene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povišene vrednosti srčanih enzima ili vrednosti troponina I ili T, najmanje dvostruko veće od gornje granice normale. Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg, dnevno, N=6259) ili u grupu koja je dobijala placebo (N=6303). U obe grupe terapija je sprovedena u kombinaciji sa ASK (75-325 mg jednom dnevno) i drugom standardnom terapijom. Pacijenti su lečeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji 823 (6,6%) pacijenta je istovremeno dobijalo i terapiju antagonistom receptora glikoproteina IIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90% pacijenata. Istovremena primena heparina nije značajno uticala na relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe na klopidogrelu i grupe na placebu.

Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod [kardiovaskularna (KV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] u grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi koja se lečila klopidogrelom (17% smanjenje relativnog rizika kod konzervativno lečenih pacijenta, 29% kod pacijenata podvrgnutih perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, i 10% pacijenata kod kojih je urađen koronarni arterijski bajpas (CABG, engl.Coronary Artery Bypass Graft ). Novi kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2),

tokom studijskih perioda od 0 do 1 meseca, 1do 3 meseca, 3 do 6 meseci, 6 do 9 meseci, odnosno 9 do 12 meseci. Tako se, korisni efekat, u grupi lečenoj kombinacijom klopidogrela sa ASK, nije povećavao posle 3. meseca terapije, dok je rizik za krvarenje ostao (videti odeljak 4.4).

Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata kod kojih se javio drugi primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi lečenoj klopidogrelom, odnosno 1 187 (18,8%) u grupi lečenoj placebom, što predstavlja redukciju relativnog rizika za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,00005) u grupi koja je dobijala klopidogrel. Korist od primene klopidogrela potiče uglavnom od značajnog smanjenja

učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi lečenoj klopidogrelom, odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je dobijala placebo]. Nije primećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa, pacijenti sa visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) nisu odstupali od rezultata primarnih analiza. Konkretno, u tzv post-hoc analizi 2 172 pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiju) kod kojih je ugrađen stent (Stent- CURE), podaci analize su pokazali da je klopidogrel po pitanju pojave koprimarnog krajnjeg ishoda (CV smrt, infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod pojave drugog ko-primarnog krajnjeg ishoda (CV smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) klopidogrel je takođe pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 23,9% u odnosu na placebo. Osim toga, bezbednosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi nije zahtevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u ovoj podgrupi su, dakle, sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u celini.

Korisni efekti primene klopidogrela bili su potpuno nezavisni od drugih akutno ili dugoročno primenjenih lekova (kao što su heparin/niskomolekularni heparini, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, hipolipemici, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75-325 mg dnevno).

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta bezbednost i efikasnost klopidogrela procenjivana je putem dve randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slepe studije: CLARITY i COMMIT.

CLARITY studija je uključila 3 491 pacijenta koji su se javili unutar 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta, koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. Pacijenti su dobijali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 mg/dan, n=1 752) ili placebo (n=1 793); oba u kombinaciji sa ASK (udarna doza od 150 do 325 mg, a potom 75 do 162 mg/dan), fibrinolitičkim agensom, i po potrebi, heparinom. Pacijenti su praćeni tokom 30 dana. Primarna ishod bila je pojava kombinacije okluzije arterije usled infarkta na angiogramu urađenom pred otpust ili smrtni ishod ili ponovni infarkt miokarda pre koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija primarni ishod bio je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do dana otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% žena i 29,2% pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je dobijalo fibrinolitičke lekove (fibrin-specifične: 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine.

Primarni ishod je zabeležen kod 15% pacijenata u grupi koja je primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je primala placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% smanjenja rizika u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom vezano za smanjenje okluzije arterije odgovorne za infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih predefinisanih podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji infarkta i po tipu primenjenog fibrinolitika ili heparina.

COMMIT studija, sa 2x2 faktorijelnim dizajnom, obuhvatila je 45 852 pacijenta koji su se javili unutar 24 sata od pojave simptoma koji upućuju na infarkta miokarda, sa pratećim poremećajima EKG nalaza (tj. ST- elevacija, ST-depresija ili blok leve grane snopa). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22 961) ili placebo (n=2 891) u kombinaciji sa ASK (162 mg dnevno), tokom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Primarni krajnji ishodi su bili smrt usled bilo kog uzroka i pojava prvog ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata starosti ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju.

Klopidogrel je značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka, i to za 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije ponavnog infarkta, moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutnu redukciju od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovaj korisni efekat se javio kod pacijenata svih starosnih grupa, oba pola sa ili bez istovremene primene fibrinolitika, a primećeno je već nakon 24 sata.

De-eskalacija P2Y12 inhibitora u akutnom koronarnom sindromu (AKS)

Prelazak sa snažnijeg inhibitora P2Y12 receptora na klopidogrel u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom nakon akutne faze akutnog koronarnog sindroma (AKS) je procenjen u dva randomizovana ispitivanja

sponzorisana od strane istraživača (engl. investigator-sponsored studies - ISS) TOPIC i TROPICAL ACS - sa podacima o kliničkom ishodu.

Klinička korist koju obezbeđuju snažni inhibitori P2Y12, tikagrelor i prasugrel, u njihovim pivotalnim studijama su povezani sa značajnim smanjenjem ponovljenih ishemijskih događaja (uključujući akutnu i subakutnu trombozu stenta (ST), infarkt miokarda (MI) i hitnu revaskularizaciju). Iako je korist kod ishemije bila konzistentna tokom prve godine, veće smanjenje ishemijskog ponavljanja posle AKS-a je primećeno tokom prvih dana nakon početka terapije. Nasuprot tome, post-hoc analize su pokazale statistički značajno povećanje rizika od krvarenja kod primene snažnijih inhibitora P2Y12, koja su se javljala pretežno tokom faze održavanja, u toku prvog meseca nakon pojave AKS-a. TOPIC i TROPICAL-ACS su dizajnirani da prouče kako ublažiti krvarenja uz održavanje efikasnosti.

TOPIC (engl. Timing of Platelet Inhibition after Acute Coronary Syndrome, TOPIC)

Ovo randomizovano, otvoreno ispitivanje uključivalo je pacijente sa akutnim koronarnim sindromom AKS kod kojih je bilo potrebno sprovesti perkutanu koronarnu intervenciju (PCI). Pacijenti koji su primali li acetilsalicilnu kiselinu i snažan blokator P2Y12 i koji nisu imali neželjene događaje u poslednjih mesec dana počeli su da uzimaju fiksne doze acetilsalicilne kiseline i klopidogrela (de-eskalirajuća dualna antiagregacijska terapija (engl. Dual Antiplatet Therapy, DAPT) ili su nastavili sa svojom terapijom (nepromenjena DAPT).

Sveukupno, analizirano je 645 od 646 pacijenta sa infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI) ili infarktom miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) ili nestabilnom anginom (de-eskalirajuća DAPT (n = 322), nepromijenjena DAPT (n = 323)). Tokom prve godine praćeno je 316 pacijenata (98,1%) u grupi de- eskalirajuće DAPT i 318 pacijenata (98,5%) u grupi nepromenjene DAPT. Mediana praćenja za obe grupe bila je 359 dana. Karakteristike ispitane kohorte bile su slične u obe grupe.

Do primarnog ishoda, u koji spadaju kardiovaskularna smrt, moždani udar, urgentna revaskularizacija i BARC (engl. Bleeding Academic Research Consortium)stepena krvarenja ≥2 u prvoj godini nakon akutnog koronarnog sindroma, dogodio se kod 43 pacijenta (13,4%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om, i kod 85 pacijenata (26,3%) u grupi sa nepromenjenim DAPT-om (p <0,01). Ova statistički značajna razlika je uglavnom je bila posledica manjeg broja događaja krvarenja, bez prijavljene razlike u ishemijskim krajnjim merama ishoda (p = 0,36), dok se BARC ≥2 stepen krvarenje javljao ređe u grupi de-eskaliranim DAPT-om (4,0%) u odnosu na 14,9% u grupi sa nepromenjenim DAPT-om (p <0,01). Događaji krvarenja definisani kao sva BARC krvarenja javila su se kod 30 pacijenata (9,3%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om, a kod 76 pacijenata (23,5%) u grupi sa nepromenjenim DAPT-om (p <0,01).

TROPICAL-ACS (engl.Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Ukupno 2 610 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa pozitivnim biomarkerima bilo je uključeno u randomizovano, otvoreno ispitivanje nakon uspešne perkutane koronarne intervencije. Pacijenti su bili tako randomizovani da primaju ili prasugrel 5 ili 10 mg/dan (0-14 dana) (n = 1309) ili prasugrel u dozi od 5 ili 10 mg/dan (0-7 dana), nakon čega su prebačeni na de-eskaliranu terapiju-klopidogrelom u dozi od 75 mg/dan (8-14 dana) (n = 1309), u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (<100 mg/dan). Ispitivanje funkcije trombocita je sprovedeno 14-og dana. Pacijenti koji su uzimali samo prasugrel nastavlili su da uzimaju prasugrel još 11,5 meseci.

Pacijenti na de-eskaliranoj terapiji bili su podvrgnuti ispitivanju visoke reaktivnosti trombocita (engl. High Platelet Reactivity -HPR). Ako je HPR ≥ 46 jedinica, pacijenti su vraćeni nazad na lečenje prasugrelom u dozi od 5 ili 10 mg/dan tokom 11,5 meseci. Ako je HPR bio < 46 jedinica, pacijenti su nastavili lečenje klopidogrelom u dozi od 75 mg/dan tokom 11,5 meseci. Dakle, u grupi sa de-eskalacijom vođenoj na osnovu vrednosti HPR-a, pacijenti su primali ili prasugrel (40%) ili klopidogrel (60%). Svi pacijenti su nastavili da primaju acetilsalicilnu kiselinu i bili su praćeni godinu dana.

Primarni parametar praćenja ishoda (kombinovana incidenca kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara i BARC stepen krvarenja ≥2 u 12 meseci) je ostvaren i pokazana je neinferiornost.

Devedeset pet pacijenata (7%) u grupi sa vođenom de-eskalacijom i 118 pacijenata (9%) u kontrolnoj grupi (p neinferiornosti = 0,0004) imalo je događaj. Vođena de-eskalacija nije dovela do povećanja kombinovanog rizika od ishemijskih događaja (2,5% u grupi de-eskalacije nasuprot 3,2% u kontrolnoj grupi, p neinferiornosti = 0,0115), niti u ključnom sekundarnom parametru praćenja ishoda, BARC stepena krvarenja

≥2 ((5%) u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 6% u kontrolnoj grupi (p = 0.23)). Kumulativna incidenca svih događaja krvarenja (BARC stepen krvarenja 1 do 5) iznosila je 9% (114 događaja) u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 11% (137 događaja) u kontrolnoj grupi (p = 0,14).

Atrijalna fibrilacija

ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije u ACTIVE programu, uključivale su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju bar jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu kriterijuma za uključivanje, lekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W studiju ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K (AVK), kao što je varfarin. U ACTIVE-A studiju uključivani su pacijenti koji nisu bili u stanju ili nisu želeli da dobiju terapiju AVK.

ACTIVE-W studija pokazala je da je lečenje zajedno sa antagonistima vitamina K efikasnije od klopidogrela i ASK.

ACTIVE-A studija (N=7554) je bila multicentrična, randomizirana, duplo slepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila klopidogrel 75mg/dan uz ASK (N=3772) i placebo uz ASK (N=3782). Preporučena doza ASK je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na terapiji do 5 godina.

Pacijenti randomizovani u ACTIVE programu imali su dokazanu AF tj. ili postojeću AF ili najmanje dve epizode intermitentne AF u poslednjih 6 meseci, i imali su najmanje jedan od navedenih faktora rizika: starost ≥ 75 godina ili starost 55 do 74 godine sa dijabetes melitusom koji se mora lečiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; pacijenti na terapiji usled sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni ishemični atak (engl.transient ischaemic attack, TIA) ili embolus koji se ne odnosi na CNS; leva ventrikularna disfunkcija sa levom ventrikularnom frakcijom izbacivanja <45%; ili dokazanu perifernu vaskularnu bolest. Prosečni CHADS2 skor bio je 2,0 (na skali 0-6).

Glavni kriterijum za isključivanje pacijenata bili su dokumentovani peptički ulkus u toku prethodnih 6 meseci; prethodno intracerebralno krvarenje; značajna trombocitopenija (broj trombocita < 50 x 109/L); potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili netolerancija prema bilo kojoj od dve komponente.

Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uvedeni u studiju ACTIVE-A nisu smeli da uzimaju terapiju AVK prema proceni lekara, neuklapanja u INR (engl.International Normalized Ratio, INR ) način praćenja, predispozicije za pad ili povrede glavu, ili specifičnih rizika od krvarenja; za 26% pacijenata odluka lekara zasnivala se na nespremnosti pacijenata da primene AVK.

U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosek godina bio je 71 godina, 41,6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina starosti. Ukupno 23% pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54.6% ACE inhibitore i 25,4% statine.

Broj pacijenata koji su dosegli primarni ishod (vreme do prve pojave moždanog udara, IM, embolus koji se ne odnosi na CNS ili smrti vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je lečena klopidogrelom uz ASK i 924 (24,4%) u grupi placebo uz ASK (redukcija relativnog rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013) primarno zbog velikog smanjenja incidencije moždanih udara. Moždani udar se pojavio kod 296 (7,8%) pacijenata koji su lečeni klopidogrelom uz ASK i kod 408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo uz ASK (redukcija relativnog rizika 28,4%; 95% CI; od 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji s postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno 86-oro novorođenčadi ili deca uzrasta do 24 meseca pod rizikom od tromboze (PICOLO studija), procenjivano je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01; 0,1 i 0,2 mg/kg telesne mase kod novorođenčadi i dece do dve godine starosti, a u dozi od 0,15 mg/kg telesne mase samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2 mg/kg telesne mase, postignuta je prosečna inhibicija od 49,3% (5 mikromola ADP-om indukovane agregacije trombocita), što je uporedivo sa rezultatom koji je postignut kod odraslih pacijenata koji su klopidogrel primenjivali u dozi od 75 mg dnevno.

U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanoznom kongenitalnom bolešću srca, ublaženim sistemsko-pulmonarnim arterijskim šantom, podeljeno je nasumično u dve paralelne grupe, od kojih je jedna primala klopidogrel 0,2 mg/mL (N= 467), a druga placebo (N=439) uz istovremenu primenu već postojeće terapije do druge faze hirurškog zahvata.

Vreme između ublažavanja bolesti šantom i prve primene ispitivanog leka iznosilo je u proseku 20 dana. Približno 88% pacijenata primalo je istovremeno ASK (u opsegu od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne

razlike među grupama u pogledu primarnih zajedničkih ishoda smrti, tromboze šanta ili srčane intervencije u periodu od 120 dana od tromboembolijskog događaja ((89 [19,1%] za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo grupu) (videti odeljak 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je krvarenje i u grupi na placabu i na klopidogrelu; međutim nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među grupama. U okviru dugoročnog praćenja bezbednosti u studiji, 26 pacijenata starosti jedne godine, koji su još uvek imali šant, primalo je klopidogrel sve do 18 meseci starosti. Nisu zapaženi novi podaci u pogledu bezbednosti tokom ovog dugoročnog praćenja.

Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti leka kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je sličan obim i nešto veću brzinu resorpcije od glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita u poređenju sa film tabletom.

Resorpcija

Posle pojedinačne i ponovljene primene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrednosti maksimalnih koncentracija nepromenjenog leka u plazmi (oko 2,2-2,5 nanograma/mL posle pojedinačne oralne doze od 75 mg) javljaju se oko 45 minuta nakon primene doze. Na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela urinom, procenjeno je da se najmanje 50% unete doze leka resorbuje.

Distribucija

Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit reverzibilno se vezuju in vitro za humane proteine palzme (98%, odnosno 94%). U in vitro uslovima ovo vezivanje nije saturabilno unutar širokog opsega koncentracija.

Biotransformacija

Klopidogrel se intenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše pomoću dva osnovna metabolička puta: jedan posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize leka u neaktivni derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi put je posredovan sa više izoenzima citohrom P450. Klopidogrel se prvo metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi u aktivni metabolit tiolni derivat klopidogrela. Aktivni metabolit nastaje većinom putem CYP2C19 uz delovanje nekoliko drugih CYP enzima uključujući CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktivni tiolni derivat, koji je izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita.

Vrednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta veća nakon jednokratne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon četvorodnevne primene doze održavanja od 75 mg. Vrednost Cmax se postiže približno 30 do 60 minuta nakon doziranja.

Eliminacija

Posle uzimanja oralne doze 14C obeleženog klopidogrela, približno 50% unete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu od 120 sati posle uzimanja leka. Posle pojedinačne oralne doze od 75 mg, poluvreme eliminacije klopidogrela oko 6 sati. Poluvreme eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita bilo je 8 sati i nakon primene pojedinačne doze i kod ponovljenog doziranja.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog metabolita 2-okso klopidogrel. Farmakokinetika i antitrombocitni učinak aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmereno u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuje se u zavisnosti od genotipa za enzim CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli čine većinu alela sa smanjenom funkcijom kod slabih metabolizera kod ljudi bele rase (85%) i Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna alela. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog metabolizma preko CYP2C19 izoenzima, prema objavljenim podacima, iznosi oko 2% kod belaca, 4% kod crnaca i čak 14% kod Kineza. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

U ukrštenoj studiji na 40 zdravih osoba, po 10 iz svake grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, brzi, umereni i slabi), procenjen je farmakokinetički i antiagregacioni odgovor upotrebom doze od 300 mg, nakon

čega je sledila doza od 75 mg/dan, i doze od 600 mg, nakon čega je sledila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nisu zapažene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosečnoj vrednosti inhibicije agregacija trombocita (engl. Inhibition of plateled aggregation IPA) među ultrabrzim, brzim i umerenim metabolizerima. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je manja za 63-71% u poređenju sa brzim metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg, antiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizerima sa srednjom vrednošću IPA (5 mikromola ADP) od 24% (nakon 24 sata) i 37% (dan 5) u poređenju sa vrednostima IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (peti dan) za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za umerene metabolizere. Kad su slabi metablizeri primili dozu od 600 mg/150 mg, izloženost aktivnom metablitu bila je veća nego kod režima doziranja od 300 mg/75mg. Dodatno, vrednost IPA iznosila je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego kod slabih metabolizera koji su primili režim doziranja od 300 mg/75 mg i slično je ostalim grupama CYP2C19 metabolizera koji su primali režim doziranja od 300 mg/75 mg . U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je uključivala 6 studija sa 335 pacijenata lečenih klopidogrelom u stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za 28% za umerene metabolizere, a 72% za spore metabolizere, dok je inhibicija agregacije trombocita (5mikromola ADP) smanjena s razlikama za vrednost IPA-e od 5,9%, odnosno 21,4% u poređenju sa brzim metabolizerima.

Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata lečenih klopidogrelom nije procenjivan u prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima. Međutim, postoji veći broj retrospektivnih analiza za procenu ovog efekta kod pacijenata lečenih klopidogrelom za koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (N=227), TRITON-TIMI 38 (N=1477), i

ACTIVE-A (n=601) kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umerenih metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboza stenta, u poređenju sa brzim metabolizmom.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj slučajeva bio je zapažena samo kod slabih metabolizera, u poređenju sa brzim metabolizerima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije uočena povećana učestalost slučajeva zasnovano na metabolizerskom statusu.

Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da bi se zapazile razlike u ishodu kod slabih metabolizera.

Posebne populacije

Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod ovih posebnih populacija.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 mL/min), inhibicija agregacije trombocita indukovana pomoću ADP bila je manja (25%) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih pacijenata klinička podnošljivost leka bila je dobra.

Oštećenje funkcije jetre

Posle ponovljene primene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom 10 dana, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj koja se javlja kod zdravih ispitanika. Prosečno produženje vremena krvarenja bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika.

Rasa

Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabim CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (videti odeljak Framakogenetika). U literaturi nema dovoljno podataka da bi se procenio klinički uticaj različitih CYP genotipova na klinički ishod događaja.

U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i pavijanima (engl. baboon), najčešće uočavane promene bile su promene funkcije jetre. One su se javljale pri primeni doza koje su predstavljale najmanje 25 puta veću izloženost od one kod ljudi koji primaju kliničku dozu od 75 mg dnevno, a bile su posledica efekta na metaboličke enzime jetre. Nisu registrovani efekti leka na metaboličke enzime jetre kod ljudi koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi.

Pri primeni veoma velikih doza klopidogrela uočena je slaba gastrička podnošljivost i kod pacova i kod pavijana (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje).

Nakon primene klopidogrela tokom 78 nedelja kod miševa, odnosno 104 nedelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. najmanje 25 puta veća izloženost od izloženosti ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg dnevno), nije bilo dokaza o karcinogenom dejstvu leka.

Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost.

Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, kao i da ne ispoljava teratogeno dejstvo bilo za pacove bilo za kuniće. Primenjen kod ženki pacova tokom laktacije, klopidogrel je neznatno usporio razvoj mladunaca. Specifične farmakokinetičke studije, vršene sa radioaktivno obeleženim klopidogrelom, pokazale su da se osnovno jedinjenje ili njegovi metaboliti izlučuju mlekom. Shodno tome, ne može se isključiti direktni uticaj (blaga toksičnost), kao ni indirektni uticaj (neprijatan ukus mleka) klopidogrela.

Jezgro tablete:

manitol (E421); makrogol 6000; celuloza, mikrokristalna;

ricinusovo ulje, hidrogenizovano; hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana.

Film (obloga) tablete, Opadry®32K 14834 tip II 7,5mg :

hipromeloza (E464); laktoza, monohidrat; triacetin (E1518); titan-dioksid (E171);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Sredstvo za poliranje:

karnauba vosak.

Nema poznatih.

3 godine

Lek pakovan u PVC/PVDC/aluminijumske blistere, čuva se na temperaturi do 30ºC. Lek pakovan u (Al-Al) aluminijumske blistere ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Lek Plavix, 75 mg, film tablete, PVC/PVDC/Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Aluminijumski blister u kome se nalazi 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Plavix, 75 mg, film tablete, (Al-Al) Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je (Al-Al) Aluminijumski blister u kome se nalazi 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Plavix sadrži aktivnu suspstancu klopidogrel i pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori agregacije trombocita. Trombociti (krvne pločice) su ćelije krvi veoma male strukture, koje se pri zgrušavanju krvi međusobno slepljuju. Sprečavajući to slepljivanje, inhibitori agregacije trombocita smanjuju mogućnost stvaranja ugrušaka krvi (proces koji se naziva tromboza).

Lek Plavix je namenjen odraslim pacijentima u cilju sprečavanja stvaranja krvnih ugrušaka (tromba) u zadebljalim i suženim (sklerotičnim) krvnim sudovima (arterijama), u procesu poznatom kao aterotromboza, koji može da dovede do aterotrombotičkih događaja (kao što su moždani udar, srčani udar ili smrt).

Lekar Vam je propisao lek Plavix kao pomoć u sprečavanju stvaranja krvnih ugrušaka i smanjenju rizika od nastanka aterotrombotskih događaja:

• zato što imate promene (zadebljanja, suženja) na arterijama (poznate kao ateroskleroza);
• zato što ste prethodno imali srčani udar, moždani udar ili imate oboljenje poznato kao periferna arterijska bolest, ili
• zato što ste doživeli jak bol u grudima poznat kao „nestabilna angina“ ili „infarkt miokarda“ (srčani udar). U cilju lečenja ovog oboljenja i uspostavljanja pravilnog protoka krvi, Vaš lekar Vam može ugraditi stent u začepljenu ili suženu arteriju kako bi se ponovo uspostavio efikasan protok krvi.

Lekar bi trebalo da Vam propiše i acetilsalicilnu kiselinu (supstanca koja je prisutna u mnogim lekovima koji se upotrebljavaju za ublažavanje bolova, snižavanje telesne temperature, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi);

• ako imate nepravilne otkucaje srca, stanje koje se zove "atrijalna fibrilacija", a ne možete da uzimate lekove poznate kao „oralni antikoagulansi” (antagonisti vitamina K), koji sprečavaju stvaranje novih ugrušaka i rast već postojećih ugrušaka. Biće Vam rečeno da su za terapiju ovog stanja „oralni antikoagulansi” efikasniji od acetilsalicilne kiseline ili kombinovane primene klopidogrela i acetilsalicilne kiseline. Lekar će Vam propisati lek Plavix i acetilsalicilnu kiselinu ako ne možete da uzimate „oralne antikoagulanse”, a nemate rizik od pojave velikog krvarenja.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na klopidogrel ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u delu 6);
• ako trenutno imate poremećaj koji može izazvati krvarenja, kao što je npr. čir na želucu ili krvarenje u mozgu;
• ako imate teško oboljenje jetre.

Ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako imate bilo kakve nedoumice, posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Plavix.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Plavix

Obavestite lekara ako se neko od sledećih stanja odnosi na Vas:

• ako postoji rizik od krvarenja, kao što je:
• zdravstveno stanje koje sa sobom nosi povećan rizik od unutrašnjeg krvarenja (kao što je čir na želucu);
• poremećaj krvi zbog kojeg ste skloni unutrašnjem krvarenju (krvarenje u tkivima, organima ili zglobovima);
• nedavna ozbiljna povreda;
• nedavna hirurška intervencija (uključujući i stomatološke)
• planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološku) u narednih sedam dana.
• ukoliko ste imali tromb (krvni ugrušak) u krvnom sudu koji ishranjuje mozak (ishemijski moždani udar) u prethodnih sedam dana,
• ukoliko imate oboljenje bubrega ili jetre,
• ukoliko ste imali alergijsku reakciju na bilo koji lek koji ste koristili za lečenje Vaše bolesti. Dok uzimate lek Plavix:
• obavezno morate obavestiti Vašeg lekara ako je kod Vas planirana hirurška intervencija (uključujući i

stomatološke);

• morate odmah obavestiti Vašeg lekara ako se kod Vas javi medicinsko stanje (poznato pod nazivom trombotička trombocitopenijska purpura ili TTP) praćeno povišenom telesnom temperaturom i pojavom modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa ili bez neobjašnjivo velike iscrpljenosti, zbunjenošću, promenom boje kože ili očiju u žuto (žutica) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• ukoliko se povredite ili posečete, možda će za zaustavljanje krvarenja biti potrebno više vremena nego obično. Ova pojava je povezana sa načinom delovanja leka koji uzimate, jer lek sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posekotine i povrede, npr. ako se posečete prilikom brijanja, ova pojava obično nije razlog za brigu. Ipak, ako Vas krvarenje brine, odmah se obratite Vašem lekaru (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).
• Vaš lekar može da Vas uputi da izvršite laboratorijske analize krvi.

Deca i adolescenata

Lek Plavix nije namenjen za upotrebu kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Plavix

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge lekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Neki lekovi mogu da utiču na delovanje leka Plavix i obrnuto. Posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ako uzimate:

• lekove koji mogu da povećaju rizik od pojave krvarenja, kao što su:
• oralni antikoagulansi (lekovi koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi);
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi, koji se obično koriste za lečenje bolnih i/ili zapaljenjskih stanja mišića ili zglobova;
• heparin ili bilo koji drugi lek koji se primenjuje putem injekcije, a koji se koristi za sprečavanje zgrušavanja krvi;
• tiklopidin ili druge antitrombocitne lekove;
• selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (uključujući ali ne ograničavajući se na fluoksetin ili fluvoksamin), lekove koji se obično koriste za lečenje stanja depresije;
• omeprazol ili esomeprazol, lekove za lečenje nelagodnosti u želucu;,
• flukonazol ili vorikonazol, lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija;
• efavirenz ili drugi anti-retrovirusni lekovi (lekovi za lečenje HIV infekcije);
• karbamazepin, lek koji se koristi za lečenje nekih oblika epilepsije;
• moklobemid, lek za lečenje stanja depresije;
• repaglinid, lek za lečenje šećerne bolesti;
• paklitaksel, lek za terapiju malignih oboljenja;
• opioide: dok se lečite klopidogrelom, potrebno je da o tome obavestite lekara pre nego što Vam propiše bilo koje opioide (koriste se za lečenje jakog bola).

Ako imate jak bol u grudima (nestabilnu anginu ili srčani napad), lekar može da Vam propiše lek Plavix u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom, supstancom koju sadrže mnogi lekovi protiv bolova kao i lekovi za snižavanje telesne temperature. Povremena upotreba acetilsalicilne kiseline (nikad više od 1000 mg u periodu od 24 sata), po pravilu ne bi trebalo da izaziva probleme, ali o dugotrajnoj upotrebi ovog leka, istovremeno tokom trajanja terapije lekom Plavix, u drugim okolnostima treba da se posavetujete sa svojim lekarom.

Uzimanje leka Plavix sa hranom i pićima Plavix se može uzimati sa hranom ili bez nje. Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da stre trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne preporučuje se primena leka Plavix tokom trudnoće.

Ako ste trudni ili pretpostavljate da ste trudni, morate o tome da obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da uzimate lek Plavix. Ako zatrudnite tokom primene leka Plavix, odmah obavestite o tome svog lekara, pošto se primena klopidogrela u toku trudnoće ne preporučuje.

Dojenje treba prekinuti dok uzimate lek Plavix.

Ako dojite ili planirate da dojite, posavetujte se sa Vašim lekarom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Plavix nema ili ima zanemarljiv uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek Plavix sadrži laktozu, monohidrat i ricinusovo ulje, hidrogenizovano

Lek Plavix sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Plavix sadrži ricinusovo ulje, hidrogenizovano, koje može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza, i za pacijente sa stanjem koje nazivamo "atrijalna fibrilacija" (nepravilan rad srca), je jedna tableta leka Plavix od 75 mg dnevno koja se uzima oralno sa ili bez hrane, i u isto vreme svakog dana.

Ako ste imali jak bol u grudima (nestabilna angina ili srčani udar), lekar Vam na početku terapije može dati jednu dozu od 300 mg leka Plavix (4 tablete od 75 mg). Nakon toga se primenjuje uobičajena doza, tj. jedna film tableta od 75 mg na dan kao što je gore opisano.

Lek Plavix morate uzimati sve dok Vaš lekar smatra da je potrebno.

Ako ste uzeli više leka Plavix nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Plavix nego što bi trebalo, zbog povećanog rizika od pojave krvarenja obratite se Vašem lekaru ili najbližoj službi za hitnu medicinsku pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Plavix

Ako ste zaboravili da uzmete lek Plavix, ali ste se setili unutar 12 sati od uobičajenog vremena kada ga pijete, odmah uzmite jednu tabletu i nastavite sa uzimanjem leka u uobičajeno vreme.

Ako je prošlo više od 12 sati od kada ste uzeli poslednju dozu leka Plavix, jednostavno uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati duplu dozu da bi ste nadoknadili propuštenu dozu.

Na pakovanju, rukovodeći se kalendarom koji je odštampan na bilsteru, jednostavno možete proveriti koji je dan bio kada ste popili poslednju tabletu leka Plavix.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Plavix

Nemojte prekidati terapiju sem ako Vam to ne kaže Vaš lekar. Pre prekida lečenja posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako imate bilo kakavih dodatnih pitanja o upotrebi leka, kontaktirajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru u slučaju da se kod Vas javi:

• povišena telesna temperatura, znaci infekcije ili preterani zamor. To mogu biti znaci smanjenja broja određenih krvnih ćelija, koje se javlja retko;
• znaci problema sa jetrom, kao što je promena boje kože i/ili beonjača (žutica), bilo da su udruženi sa potkožnim krvarenjem koje se javlja u obliku sitnih crvenih tačkica i/ili zbunjenošću, ili da se javljaju bez njih (videti odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza"),
• oticanje u usnoj duplji ili promene na koži, kao što su ospa i svrab, plikovi. To mogu biti znaci alergijske reakcije.

Neželjeno dejstvo koje se najčešće javlja pri primeni leka Plavix je krvarenje. Krvarenje se može javiti kao krvarenje u želucu ili crevima, pojava modrica, podliva, (neuobičajeno krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenja iz nosa, pojava krvi u mokraći. U malom broju slučajeva zabeležena su i krvarenja u oku, unutar glave, u plućima ili zglobovima.

Ako se tokom uzimanja leka Plavix javi dugotrajno krvarenje

Ako se posečete ili povredite, za zaustavljanje krvarenja može biti potrebno nešto više vremena. Ova pojava je vezana za način delovanja leka, s obzirom na to da on sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posekotine ili povrede, na primer kad se posečete prilikom brijanja, obično nema razloga za brigu. Ipak, ako Vas krvarenje zabrinjava, odmah se obratite Vašem lekaru (vidite odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza“).

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): proliv, bol u trbuhu, otežano varenje, gorušica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja, čir na želucu i dvanaestopalačnom crevu, povraćanje, mučnina, zatvor, gasovi u želucu ili crevima, ospa, svrab, vrtoglavica, osećaj mravinjanja i utrnulost.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): vertigo, povećanje dojki kod muškaraca.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Zapaljenjsko oboljenje jetre - žutica, jak bol u trbuhu praćen bolom u leđima ili bez njega, povišena telesna temperatura, otežano disanje ponekad praćeno kašljem, generalizovane alergijske reakcije (npr. osećaj toplote po celom telu sa iznenadnim pogoršanjem opšteg stanja do gubitka svesti), oticanje u usnoj duplji, plikovi po koži, kožne alergijske reakcije, zapaljenje usne duplje (stomatitis), pad krvnog pritiska, stanje konfuzije, halucinacije, bol u zglobovima, bol u mišićima, poremećaji ili gubitak čula ukusa.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Reakcije preosetljivosti praćene bolom u grudima ili trbuhu, uporni simptomi malih vrednosti šećera u krvi. Osim toga,Vaš lekar može da utvrdi i promene u rezultatima laboratorijskih analiza krvi i mokraće.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Plavix posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek pakovan u PVC/PVDC/aluminijumski blister, čuva se na temperaturi do 30ºC. Lek pakovan u (Al-Al) aluminijumske blistere ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite vidljive znake oštećenja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je klopidogrel.

Jedna film tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku klopidogrel-hidrogensulfata).

• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: manitol (E421); makrogol 6000; celuloza, mikrokristalna; ricinusovo ulje, hidrogenizovano; hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana.

Film (obloga) tablete Opadry®32K 14834 tip II 7,5mg :

hipromeloza (E464); laktoza, monohidrat; triacetin (E1518); titan-dioksid (E171) i gvožđe(III)- oksid, crveni (E172).

Sredstvo za poliranje: karnauba vosak.

Kako izgleda lek Plavix i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete, ružičaste boje, koje na jednoj strani imaju utisnut broj „75“, a na drugoj strani „1171“.

Lek Plavix, 75 mg, film tablete, PVC/PVDC/Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Aluminijumski blister u kome se nalazi 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Plavix, 75 mg, film tablete, (Al-Al) Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je (Al-Al) Aluminijumski blister u kome se nalazi 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da ozunači onu vrstu unutrašnjeg pakovanja leka, i uslove čuvanja koji se odnose na datu seriju leka (tj. da se navede samo vrsta unutrašnjeg pakovanja leka, rok upotrebe i uslovi čuvanja date serije leka, a ostali da se izostave).

Nosilac dozvole i Proizvođač:

Nosilac dozvole:

SANOFI-AVENTIS D.O.O. BEOGRAD

Španskih boraca 3/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE CARBON BLANC,

1, rue de la Vierge, Ambarès et Lagrave, Carbon Blanc, Francuska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03719-19-001 od 09.06.2020.