Xtandi™ 40mg kapsula, meka

Lek Xtandi je indikovan za:

• lečenje odraslih mučkaraca sa visokorizičnim nemetastatskim karcinomom prostate koji je rezistentan na kastraciju (engl. castration-resistant prostate cancer, CRPC) (videti odeljak 5.1).
• lečenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog karcinoma prostate (CRPC) koji nemaju simptome bolesti ili su simptomi bolesti blagi nakon neuspeha sa androgen deprivacionom terapijom, i kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (videti odeljak 5.1).
• lečenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na kastraciju, čija je bolest progredirala tokom ili nakon terapije docetakselom.

Lečenje enzalutamidom treba da započnu i nadgledaju lekari specijalisti koji imaju iskustva u lečenju karcimoma prostate.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 160 mg enzalutamida (četiri kapsule meke od 40 mg) primenjena kao pojedinačna oralna doza.

Farmakološka kastracija primenom (engl. luteinising hormone-releasing hormone, LHRH) analoga treba da se nastavi tokom lečenja pacijenata koji nisu hirurški kastrirani.

Ako pacijent propusti da uzme lek Xtandi u uobičajeno vreme, propisanu dozu treba da uzme što je moguće bliže uobičajenom vremenu primene. Ako pacijent propusti da uzme dozu tokom celog dana, lečenje treba

Ako pacijent razvije toksičnost stepena ≥ 3 ili nepodnošljivu neželjenu reakciju, primenu leka treba obustaviti tokom jedne nedelje ili dok se simptomi ne poboljšaju do stepena ≤ 2, i tada terapiju nastaviti sa istom ili manjom dozom (120 mg ili 80 mg) ukoliko je to opravdano.

Istovremena primena sa jakim inhibitorima CYP2C8

Istovremenu primenu sa jakim inhibitorima CYP2C8 treba izbegavati ako je to moguće. Ako kod pacijenta mora biti primenjen jak inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno. Ako se istovremena primena jakog inhibitora CYP2C8 prekine, dozu enzalutamida treba vratiti na dozu koja je bila primenjena pre početka primene jakog inhibitora CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, B ili C). Međutim, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je primećeno produženo poluvreme eliminacije leka (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Oprez se preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u treminalnom stadijumu oboljenja bubrega (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primena enzalutamida u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji lečenja odraslih muškaraca koji boluju od karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju.

Način primene

Lek Xtandi se primenjuje oralno. Kapsule meke ne treba žvakati, rastvarati ili otvarati, treba progutati sa vodom cele, a mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu (videti odeljke 4.6 i 6.6).

Rizik za nastanak epileptičnih napada

Primena enzalutamida je povezana sa pojavom epileptičnih napada ( videti odeljak 4.8). Odluku o nastavku lečenja pacijenata kod kojih se pojave epileptični napadi potrebno je donositi od slučaja do slučaja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Kod pacijenata koji su primali lek Xtandi prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (videti odeljak 4.8). PRES je redak, reverzibilni neurološki poremećaj koji se može manifestovati simptomima koji se brzo razvijaju i obuhvataju

epileptične napade, glavobolju, konfuzno stanje, slepilo i ostale vizuelne i neurološke poremećaje, sa ili bez prisustva pridružene hipertenzije. Dijagnostikovanje PRES zahteva potvrdu snimanjem mozga, poželjno primenom magnetne rezonance (MR). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se prekid primene leka Xtandi.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i može dovesti do gubitka efikasnosti mnogih lekova koji se često primenjuju (videti primere u odeljku 4.5). Zato je pre započinjanja primene enzalutamida potrebno napraviti pregled svih lekova koje pacijent istovremeno uzima. Uopšteno, treba izbegavati istovremenu primenu enzalutamida sa lekovima koji predstavljaju osetljive supstrate mnogih metaboličkih enzima ili transportera (videti odeljak 4.5) u slučaju kada je terapijski učinak tih lekova od velike važnosti za pacijenta, a prilagođavanje doze nije lako sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi.

Istovremenu primenu sa varfarinom i kumarinu sličnim antikoagulansima treba izbegavati. Ako se lek Xtandi primenjuje sa antikoagulansima koji se metabolišu putem CYP2C9 (kakvi su varfarn ili acenokumarol), dodatno treba sprovoditi kontrolu INR (engl. International Normalized Ratio) (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Oprez je neophodan kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pošto enzalutamid nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata.

Teško oštećenje funkcije jetre

Produženo poluvreme eliminacije leka je zapaženo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, verovatno zbog povećane distribucije u tkivima. Klinički značaj ovog zapažanja ostaje nepoznat. Očekuje se produženo vreme za postizanje koncentracija u stanju ravnoteže, kao i da vreme za postizanje maksimalnog farmakološkog dejstva, a takođe i vreme za početak i prestanak indukcije enzima (videti odeljak 4.5) mogu biti produženi.

Nedavna kardiovaskularna bolest

U kliničkoj studiji faze III nisu bili uključeni pacijenti sa nedavnim infarktom miokarda (u poslednjih 6 meseci) ili nestabilnom anginom pektoris (u poslednja 3 meseca), NYHA (engl. New York Heart Association) stadijumom III ili IV srčane insuficijencije, osim u slučaju nalaza ejekcione frakcije leve komore (eng. Left Ventricular Ejection Fraction) LVEF ≥ 45% , bradikardijom ili nekontrolisanom hipertenzijom. Ovo treba uzeti u obzir ako je lek Xtandi propisan ovim pacijentima.

Primena terapije deprivacije androgena može produžiti QT interval

Kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju faktore rizika za produženje QT intervala, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, lekari treba da procene odnos koristi i rizika, uključujući i potencijal za razvoj Torsade de pointes, pre uvođenja leka Xtandi u terapiju (videti odeljak 4.5).

Primena sa hemioterapijom

Bezbednost i efikasnost istovremene primene leka Xtandi i citotoksične hemioterapije nije utvrđena. Istovremena primena enzalutamida nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primenjenog docetaksela (videti odeljak 4.5); međutim, ne može biti isključeno povećano ispoljavanje neutropenije izazvano docetakselom.

Pomoćne supstance

Lek Xtandi sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti koje su bile zabeležene kod primene enzalutamida se manifestuju simptomima koji obuhvataju ali nisu ograničeni na osip, ili edem lica, jezika, usana i faringealni edem (videti odeljak 4.8).

Mogućnost uticaja drugih lekova na izloženost enzalutamidu

Inhibitori CYP2C8

CYP2C8 igra važnu ulogu u eliminaciji enzalutamida i u stvaranju njegovog aktivnog metabolita. Nakon oralne primene jakog inhibitora CYP2C8, gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida povećan je za 326%, dok je Cmax enzalutamida smanjen za 18%. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrednost PIK se povećao za 77%, dok se Cmax smanjio za 19%. Tokom primene enzalutamida treba izbegavati ili oprezno primenjivati jake inhibitore CYP2C8 (npr. gemfibrozil). Ako se pacijentima mora istovremeno primenjivati jak inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Inhibitori CYP3A4

CYP3A4 igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida. Nakon oralne primene jakog inhibitora CYP3A4 itrakonazola (200 mg jednom dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida je povećan za 41% dok je Cmax ostao nepromenjen. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, PIK se povećao za 27%, dok je Cmax opet bio nepromenjen. Kad se lek Xtandi primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A4 nije potrebno prilagođavanje doze.

Induktori CYP2C8 i CYP3A4

Nakon oralne primene umerenog induktora CYP2C8 i jakog induktora CYP3A4 rifampicin (600 mg jednom dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida i aktivnog metabolita je smanjen za 37% dok je Cmax ostao nepromenjen. Kad se lek Xtandi primenjuje istovremeno sa induktorima CYP2C8 i CYP3A4 nije potrebno prilagođavanje doze.

Mogućnost uticaja enzalutamida na izloženost drugim lekovima

Indukcija enzima

Enzalutamid je jak induktor enzima i povećava sintezu mnogih enzima i transportera, pa se zato može očekivati interakcija sa mnogim lekovima koji se često primenjuju i koji su supstrati enzima ili transportera. Smanjenje koncentracije tih lekova u plazmi može biti značajno i može dovesti do gubitka, odnosno, smanjenja kliničkog dejstva. Postoji, takođe, i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita. Enzimi koji mogu biti indukovani obuhvataju CYP3A u jetri i crevima, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, i uridin 5'-difosfo-glukuronozil transferazu (UGT-glukuronid konjugujući enzimi). Takođe može doći do indukcije P-gp transportnih proteina a verovatno i ostalih transportera, npr. MRP2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2), BCRP (engl. breast cancer resistance protein) i OATP1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1).

In vivo ispitivanja su pokazala da je enzalutamid jak induktor CYP3A4 i umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19. Kod pacijenata sa karcinomom prostate, istovremena primena enzalutamida (160 mg jednom dnevno) sa pojedinačnim oralnim dozama osetljivih CYP supstrata, dovela je do smanjenja vrednosti PIK midazolama (supstrat CYP3A4) za 86%, smanjenje vrednosti PIK S-varfarina (supstrat CYP2C9) za 56% i smanjenja vrednosti PIK omeprazola (supstrat CYP2C19) za 70%. Postoji mogućnost da je UGT1A1 takođe bila indukovana. Lek Xtandi (160 mg jedanput dnevno) nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primenjenog docetaksela (75 mg/m2 putem infuzije na svake 3 nedelje) u kliničkoj studiji kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju. Vrednost PIK docetaksela je

smanjena 12% [odnos geometrijskih sredina (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] dok je Cmax smanjen 4%

[GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

Očekivane su interakcije sa određenim lekovima koji se eliminišu metabolisanjem ili aktivnim transportom. Ukoliko je njihovo terapijsko dejstvo od velikog značaja za pacijenta, a ako se prilagođavanje doze ne može jednostavno sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi, primenu ovih lekova treba izbegavati ili ih treba primenjivati uz oprez. Pretpostavlja se da je rizik za nastanak oštećenja jetre nakon primene paracetamola veći kod pacijenata koji su istovremeno lečeni induktorima enzima.

Grupe lekova čija primena može biti kompromitovana obuhvataju, ali nisu ograničene na:

• Analgetike (npr. fentanil, tramadol)
• Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin)
• Antineoplastike (npr. kabazitaksel)
• Antiepileptike (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproinska kiselina)
• Antipsihotike (npr. haloperidol)
• Inhibitore agregacije trombocita (npr. acenokumarol, varfarin, klopidogrel)
• Beta blokatore (npr. bisoprolol, propranolol)
• Blokatore kalcijumskih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)
• Srčane glikozide (npr. digoksin)
• Kortikosteroide (npr. deksametazon, prednizolon)
• Antivirusne lekove za lečenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir)
• Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)
• Imunosupresive (npr. takrolimus)
• Inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol)
• Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin)
• Hormone štitaste žlezde ( npr. levotiroksin)

Pun indukcioni potencijal enzalutamida se može ispoljiti približno 1 mesec od početka primene leka, kada se dostiže stanje dinamičke ravnoteže koncentracije enzalutamida u plazmi, mada se neka indukciona dejstva mogu zapaziti i ranije. Kod pacijenata koji uzimaju lekove koji su supstrati CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19,ili UGT1A1 treba proceniti mogući gubitak farmakoloških dejstava (ili pojačano delovanje u slučajevima kada se stvaraju aktivni metaboliti) u toku prvog meseca primene enzalutamida i treba razmotriti odgovarajuće prilagođavanje doze. Uzimajući u obzir dugo poluvreme eliminacije enzalutamida (5,8 dana, videti odeljak 5.2), delovanje na enzime može trajati još mesec dana ili duže nakon prestanka primene enzalutamida. Kod prekida primene enzalutamida može biti potrebno postepeno smanjivanje doze istovremeno primenjivanog leka.

Supstrati CYP1A2 i CYP2C8

Enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nije izazvao klinički značajne promene vrednosti PIK ili Cmax kofeina ( supstrat CYP1A2) ili pioglitazona (supstrat CYP2C8). Vrednost PIK pioglitazona je povećan za 20%, dok je Cmax smanjen za 18%. Vrednost PIK i Cmax kofeina je smanjen za 11%, odnosno 4%. Nije indikovano prilagođavanje doze kada se supstrat CYP1A2 ili CYP2C8 primenjuje istovremeno sa lekom Xtandi.

Supstrati P-glikoproteina

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid može inhibirati efluksni transporter P-gp. Dejstvo enzalutamida na supstrate P-gp nije procenjeno in vivo; međutim u uslovima kliničke primene, enzalutamid može biti induktor P- gp putem aktivacije PXR (engl. nuclear pregnane receptor). Treba oprezno primenjivati lekove sa uskom terapijskom širinom, koji su supstrati P-gp (na pr. kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin), kada se primenjuju istovremeno sa lekom Xtandi, a može biti potrebno i prilagođavanje njihove doze kako bi se održale optimalne koncentracije u plazmi.

Supstrati BCRP, MRP2, OAT3 i OCT1

Na osnovu in vitro podataka, inhibicija BCRP i MRP2 (u crevima), kao i OAT3 (engl. organic anion transporter 3) i OCT1 (eng. organic cation transporter 1) (sistemska) se ne može isključiti. Teoretski je takođe moguća i indukcija ovih transportera, a neto uticaj je za sada nepoznat.

Lekovi koji produžavaju QT interval

Pošto terapija deprivacijom androgena može dovesti do produženja QT interval, treba pažljivo proceniti istovremenu primenu leka Xtandi sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da indukuju Torsade de pointes, kao što su lekovi klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiaritmici, metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd. (videti odeljak 4.4).

Dejstvo hrane na izloženost enzalutamidu

Hrana nema klinički značajno dejstvo na stepen izloženosti enzalutamidu. U kliničkim ispitivanjima, lek Xtandi je primjenjivan bez obzira na uzimanje hrane.

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o primeni leka Xtandi kod trudnica pošto ovaj lek nije namenjen za primenu kod žena u reproduktivnom periodu.

Ovaj lek može nauditi plodu ili uzrokovati potencijalni gubitak ploda kod trudnica koje uzimaju ovaj lek (vidi odeljke 4.3, 5.3 i 6.6).

Primena kontracepcije kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su enzalutamid ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Neophodno je primenjivati kondom tokom i 3 meseca nakon završetka lečenja enzalutamidom ako pacijent ima polne odnose sa trudnicom. Ako pacijent ima polne odnose sa ženom u reproduktivnom periodu, kondom i dodatnu metodu za sprečavanje neželjene trudnoće treba koristiti tokom i 3 meseca nakon završetka lečenja. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Enzalutamid se ne primenjuje kod žena. Enzalutamid je kontraindikovan tokom trudnoće ili kod žena koje mogu da zatrudne (videti odeljke 4.3, 5.3 i 6.6).

Dojenje

Enzalutamid se ne primenjuje kod žena. Nije poznato da li se enzalutamid izlučuje u majčino mleko. Enzalutamid i/ili njegovi metaboliti se izlučuju u mleko pacova ( vidi odeljak 5.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je enzalutamid imao štetan uticaj na reproduktivni sistem mužjaka pacova i pasa (videti odeljak 5.3).

Lek Xtandi može umereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, jer su prijavljeni psihijatrijski i neurološki neželjeni događaji, uključujući i epileptični napad (videti odeljak 4.8). Pacijente treba posavetovati o postojanju mogućeg rizika od nastanka nekog psihijatrijskog ili neurološkog događaja prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja koja bi procenila delovanje enzalutamida na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su astenija/slabost, naleti vrućine, fraktura i hipertenzija. Ostale važne neželjene reakcije obuhvataju pad, kognitivne poremećaje i neutropeniju.

Epileptični napad se javio kod 0,4% pacijenata koji su primali enzalutamid, 0,1% pacijenata koji su primali placebo i 0,3% pacijenata lečenih bikalutamidom.

Kod pacijenata koji su lečeni enzalutamidom prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije ( videti odeljak 4.4.)

Tabelarno prikazan sažetak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zapažene tokom kliničkih ispitivanja prikazane su prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 i < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem kriterijumu ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene u kontrolisanim kliničkih ispitivanjima i u postmarketinškom periodu

*Spontane prijave iz post-marketinškog iskustva

¥ Kako je procenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA upitnika (SMQs) , izraz ,,konvulzije" obuhvata konvulziju, grand mal konvulziju, složene parcijalne epileptične napade, parcijalne epileptične napade i status epilepticus. Ovo obuhvata i retke slučajeve epileptičnih napada sa komplikacijama koje dovode do smrtnog ishoda.

† Kako je procenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA upitnika (SMQs), izraz ,,infarkt miokarda" i ,,druga ishemijska bolest srca", uključuje sledeće preferirane izraze koji su primećeni kod najmanje dva pacijenta u randomizovanim, placebo-kontrolisanim studijama faze 3: angina pektoris, koronarna arterijska bolest, infarkt miokarda, akutni infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina, ishemija miokarda i ateroskleroza srčanih arterija.

**obuhvaćeni su svi preferirani izrazi reči „fraktura“ kostiju

Opis odabranih neželjenih reakcija

Epileptični napadi

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima od ukupno 3179 pacijenata lečenih dnevnom dozom enzalutamida od 160 mg, epileptični napad je imalo 13 pacijenata (0,4%) koji su primali enzalutamid, dok je jedan pacijent (<0,1%) koji je primao placebo imao epileptični napad i jedan pacijent (<0,3%) koji je primao bikalutamid. Čini se da je doza važan prognostički faktor rizika za epileptični napad, što se vidi iz pretkliničkih podataka i studija povećanja doze. U kontrolisanim kliničkim studijama su bili isključeni pacijenti koji su ranije imali epileptične napade ili pacijenti sa faktorima rizika za epileptične napade.

U ispitivanju 9785-CL-0403 (UPWARD) sa jednom aktivnom grupom pacijenata kod koga je cilj bio oceniti incidencu napada kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za epileptične napade (gde je 1,6% pacijenata imalo epileptične napade u anamnezi), kod 8 od 366 (2,2%) pacijenata lečenih enzalutamidom su se razvili epileptični napadi. Prosečno trajanje lečenja iznosilo je 9,3 meseca.

Nije poznat mehanizam kojim enzalutamid može sniziti prag za epileptične napade, ali on može biti povezan sa podacima dobijenim iz in vitro ispitivanja koji su pokazali da se enzalutamid i njegov aktivni metabolit vezuju za hloridni kanal GABA receptora i mogu tako da inhibiraju njegovu aktivnost.

Ishemijska bolest srca

U randomizovanim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, ishemijska bolest srca se pojavila kod 2,5% pacijenata lečenih enzalutamidom i androgen deprivacionom terapijom u poređenju sa 1,3% pacijenata lečenih placebom i androgen deprivacionom terapijom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

Ne postoji antidot za enzalutamid. U slučaju predoziranja lečenje enzalutamidom treba prekinuti i započeti sa opštim suportivnim merama, uzimajući u obzir poluvreme eliminacije od 5,8 dana. Pacijenti mogu imati povećan rizik za pojavu epileptičnih napada nakon predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, antiandrogeni

ATC šifra: L02BB04

Mehanizam dejstva

Poznato je da je karcinom prostate osetljiv na androgene i da reaguje na inhibiciju signalizacije putem androgenih receptora. Uprkos niskim ili čak nemerljivim nivoima androgena u serumu, signalizacija putem androgenih receptora nastavlja da podstiče progresiju bolesti. Stimulacija rasta tumorskih ćelija preko androgenog receptora zahteva lokalizaciju u jedru i vezivanje za DNK. Enzalutamid je potentan inhibitor signalizacije putem androgenog receptora koji blokira nekoliko koraka na putu signalizacije putem androgenih receptora. Enzalutamid kompetitivno inhibira vezivanje androgena za androgene receptore, i posledično inhibira translokaciju aktiviranih receptora u jedru i inhibira povezivanje aktiviranog androgenog receptora sa DNK čak i u slučaju preterane ekspresije androgenih receptora i u ćelijama karcinoma prostate rezistentnim na antiandrogene. Lečenje primenom enzalutamida smanjuje rast ćelija karcinoma prostate i može indukovati smrt ćelija karcinoma i regresiju tumora. U pretkliničkim ispitivanjima enzalutamid nije ispoljio aktivnost agoniste androgenih receptora.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkom ispitivanju faze III (AFFIRM) kod pacijenata kod kojih prethodna primena hemioterapije docetakselom nije bila uspešna, nivo PSA je smanjen za najmanje 50% u odnosu na početne vrednosti kod 54% pacijenata lečenih enzalutamidom u odnosu na 1,5% pacijenata koji su primali placebo.

U drugom kliničkom ispitivanju Faze 3 (PREVAIL) kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapiju, pacijenti lečeni enzalutamidom su pokazali značajno višu stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje ≥ 50% od početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% naspram 3,5% (razlika = 74,5%, p < 0,0001).

U kliničkom ispitivanju Faze 2 (TERRAIN) kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapiju, pacijenti lečeni enzalutamidom su pokazali značajno višu stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali bikalutamid, 82,1% naspram 20,9% (razlika = 61,2%, p < 0,0001).

U ispitivanju sa jednom aktivnom grupom (9785-CL-0410) pacijenata prethodno lečenih abirateronom (i

prednizonom) u trajanju od najmanje 24 nedelje, 22,4% ispitanika je imalo ≥ 50% smanjenje nivoa PSA u odnosu na početnu vrednost. S obzirom na prethodnu istoriju primanja hemioterapije, rezultati udela pacijenata sa ≥ 50% smanjenja nivoa PSA bili su 22,1% i 23,2%, za grupu pacijenata koji nisu prethodno lečeni hemioterapijom, odnosno za grupu pacijenata koji su prethodni primili hemioterapiju.

U kliničkoj studiji MDV3100-09 (STRIVE) na pacijentima sa nemetastatskim i metastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali daleko veću potvrđenu stopu odgovora ukupnog nivoa PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% u odnosu na početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali bikalutamid, 81,3% naspram 31,3% (razlika = 50,0%, p < 0,0001).

U kliničkoj studiji MDV3100-14 (PROSPER) na pacijentima sa nemetastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali daleko veću potvrđenu stopu odgovora PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početnih vrednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 76,3% naspram 2,4% (razlika = 73,9%, p < 0,0001).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost enzalutamida je ustanovljena u tri randomizovane, placebom kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze III [MDV3100-– 14 (PROSPER),CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom prostate kod kojih je bila neuspešna primena terapije androgene deprivacije [primena analoga (LHRH) ili nakon obostrane orhiektomije]. PREVAIL studija je uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji prethodno nisu primali hemioterapiju, dok je AFFIRM studija uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji su ranije primali docetaksel, i PROSPER studija je uključila pacijente sa nemetastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, CRPC. Svi pacijenti su nastavili da primaju LHRH analoge ili su prethodno imali orhiektomiju. U grupi koja je primala aktivnu terapiju, lek Xtandi je primenjen oralno u dozi od 160 mg dnevno. U sva tri klinička ispitivanja pacijenti su primali placebo u kontrolnoj grupi, a bilo im je dozvoljeno, mada to nije bio zahtev za sve, da uzimaju prednizon (maksimalna dozvoljena dnevna doza je bila 10 mg prednizona ili ekvivalentni lek).

Promene koncentracije PSA u serumu nisu uvek nezavisni prognostički faktor kliničke koristi. Zato je za sve tri studije bila preporuka da pacijenti nastave da uzimaju svoju terapiju dok ne budu postignuti kriterijumi isključivanja, koji su u daljem tekstu posebno navedeni za svaku studiju.

MDV3100-14 (PROSPER) studija (pacijenti sa nemetastatskim CRPC)

U PROPSER studiju je uključeno 1401 pacijent sa asimptomatskim, visokorizičnim nemetastatskim CRPC koji su nastavili da primaju androgen deprivacionu terapiju (ADT; definisana kao LHRH analog ili prethodna bilateralna orhiektomija). Od pacijenata je zahtevano da imaju PSADT ≤ 10 meseci; PSA ≥ 2 ng/mL i potvrdu nemetastatske bolesti na osnovu pregleda nezavisne centralne komisije (engl. Blinded Independent Central Review, BICR).

Bilo je dozvoljen uključiti pacijente koji su imali istoriju blage do umerene srčane insuficijencije (NYHA stadijum I ili II) i pacijente koji su uzimali lekove koji se dovode u vezu sa smanjenjem praga za nastanak epileptičnih napada. Pacijenti nisu uključivani ukoliko su imali prethodnu istoriju epileptičnih napada, stanje koje bi moglo predisponirati nastanak epileptičnog napada ili koji su prethodno primali određenu vrstu terapije za karcinom prostate (npr. hemioterapiju, ketokonazol, abirateron acetat, aminoglutetimid i/ili enzalutamid).

Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1, grupa koja je primala enzalutamida u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 933) ili grupa koja je primala placebo (N = 468). Stratifikacija pacijenata je urađena na osnovu PSADT (engl. Prosthate Specific Antigen Doubling Time) (< 6 meseci ili ≥ 6 meseci) i upotrebe agenasa koji su ciljano delovali na kosti (da ili ne).

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih vrednosti, dve grupe ispitanika koje su lečene su

bile dobro izbalansirane. Medijana godina starosti prilikom ranadomizacije je bila 74 u grupi koja je primala enzalutamid i 73 godina starosti u grupi koja je primala placebo. Većina pacijenata (približno 71%) u studiji su bili pripadnici bele rase; 16% su bili Azijati, a 2% pripadnici crne rase. Osamdeset jedan posto (81%) pacijenata je imao ocenu stanja prema ECOG skoru 0, a 19% pacijenata je imalo ocenu stanja prema ECOG skoru 1.

Preživljavanje bez pojave metastaza (engl. Metastasis-free survival, MFS) je bila primarni ishod definisana kao vreme od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u roku od 112 dana od prestanka lečenja bez radiografskog dokaza progresije bolesti, šta god da se desi ranije. Ključni sekundarni ishodi koje su procenjivani u ovoj studiji su bile vreme do progresije u nivou PSA, vreme do prvog lečenja novom antineoplastičnom terapijom (TTA), opšta stopa preživljavanja (engl. Overall Survival, OS). Dodatni sekundarni ishodi su uključivali vreme do prve upotrebe citotoksične hemioterapije i preživljavanje bez hemioterapije. Videti rezultate u daljem tekstu (Tabela 2).

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 71% relativnog rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u poređenju sa placebom [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Medijana MFS je iznosila 36,6 meseci (95% CI: 33,1, NR) u grupi koja je primala enzalutamid prema 14,7 meseci (95% CI: 14,2; 15,0) u grupi koja je primala placebo. Konzistentni MFS rezultati su takođe primećeni kod svih unapred definisanih podgrupa pacijenata, uključujući PSADT (< 6 meseci ili ≥ 6 meseci), demografski region (Severna Amerika, Evropa, ostatak sveta), uzrast (< 75 ili ≥ 75), prethodna upotreba agensa koji su ciljano delovali na kosti (da ili ne).

Tabela 2: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

NR = Nije dostignuto (engl. Not reached).

• Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene.
• Hazard Ratio (HR) se bazira na Cox-ovom regresionom modelu (sa lečenjem kao jedinom kovarijantom) stratifikovanog prema vremenu do udvostručenju vrednosti PSA i prethodne ili istovremene primene nekog leka koji deluje na kosti. HR u odnosu na placebo je

< 1 u korist enzalutamida.

• P-vrednost se bazira na log-rang testu stratifikovanog prema vremenu do udvostručenju vrednosti PSA (< 6 meseci, ≥ 6 meseci) i prethodne ili istovremene primene lekova koji deluju na kosti (da, ne).

Grafikon 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez metastaza u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Opšte preživljavanje je procenjivano u dve unapred definisane interim analize koje su obavljene do danas; prva u momentu finalnog MFS (n = 165) [HR = 0,80 (95% CI: 0,58; 1,09), p = 0,1519] i druga interim analiza (n = 288) [HR = 0,83 (95% CI: 0,65; 1,06), p = 0,1344]. Medijana nije dostignuta ni u jednoj grupi lečenja i ni jedna analiza nije pokazala statistički značajnu razliku između dve grupe lečenja.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 93% u relativnom riziku od progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti u poređenju sa placebom [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medijana do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti je bila 37,2 meseca (95% CI: 33,1, NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 3,9 meseci (95% CI: 3,8; 4,0) u grupi koja je primala placebo.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno odlaganje vremena za prvu primenu nove antineoplastične terapije u poređenju sa placebom [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Medijana do prve primene nove antineoplastične terapije je bila 39,6 meseci (95% CI: 37,7, NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 17,7 meseci (95% CI: 16,2; 19,7) u grupi koja je primala placebo.

Grafikon 2: Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve primene nove antineoplastične terapije u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

MDV3100-09 (STRIVE) studija (pacijenti koji nikada nisu primali hemoterapiju sa nemetastatskim/metastatskim CRPC)

U STRIVE studiju je uključeno 396 pacijenata sa nemetastatskim ili metastatskim CRPC koji su imali serološki ili radiografski potvrđenu progresiju bolesti bez obzira na primarnu androgen deprivacionu terapiju, a koji su bili randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 198) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 198). PFS je bio primarni ishod definisan kao vreme od randomizacije do najranijeg objektivnog radiografskog dokaza progresije bolesti, progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti ili smrtnog ishoda u studiji. Medijana PFS je bila 19,4 meseci (95% CI: 16,5 nije dostignuta) u grupi koja je primala enzalutamid prema 5,7 meseci (95% CI: 5,6; 8,1) u grupi koja je primala bikalutamid [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Dosledna korist od enzalutamida u odnosu na bikalutamid za PFS je primećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata. Za nemetastatsku podgrupu (N = 139) ukupno 19 od 70 (27,1%) pacijenata lečenih enzalutamidom i 49 od 69 (71,0%) pacijenata lečenih bikalutamidom je iskusilo PFS događaje (ukupno 68 događaja). Hazard ratio je iznosio 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) a medijana vremena proteklog do PFS događaja nije dostignuta u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 8,6 meseci u grupi koja je primala bikalutamid.

Grafikon 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u STRIVE studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

9785-CL-0222 (TERRAIN) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji nikada nisu primali hemioterapiju)

U TERRAIN studiju je uključeno 375 pacijenata sa metastatskim CRPC koji nisu nikada primali hemioterapiju ili terapiju antiandrogenom, koji su randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N

= 184) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 191). Medijana PFS je bila 15,7 meseci za pacijente na enzalutamidu prema 5,8 meseci za pacijente na bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Preživljavanje bez progresije bolesti je definisano kao objektivni radiografski dokaz progresije bolesti prilikom pregleda nezavisne centralne komisije, koštanih događaja, započinjanje nove antineoplastične terapije ili smrtni ishod iz bilo kojeg razloga, šta god da od toga prvo nastane. Dosledna prednost u pogledu PFS je primećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata.

MDV3100-03 (PREVAIL) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji prethodno nisu primali hemioterapiju)

Ukupno 1717 pacijenata, koji prethodno nisu primali hemioterapiju i koji su bili asimptomatski ili su imali blago ispoljavanje simptoma, bilo je randomizovano u odnosu 1:1 da oralno prima ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=872) ili placebo jednom dnevno (N=845). Bilo je dozvoljeno da učestvuju pacijenti sa visceralnim oblikom bolesti, pacijenti sa blagom do umerenom insuficijencijom srca (NYHA stadijum I ili II), kao i pacijenti koji su primali lekove koji snižavaju prag za nastanak epileptičnih napada. Bili su isključeni pacijenti koji su u ranijoj istoriji bolesti imali epileptične napade ili stanja koja bi mogla da povećaju sklonost ka ispoljavanju istih, kao i pacijenti sa umereno do jako izraženim bolovima od karcinoma prostate. Terapija je bila primenjivana u studiji do nastanka progresije bolesti (radiografski dokaz progresije, koštani događaj, ili klinička progresija), do započinjanja ili citotoksične hemioterapije ili ispitivanog leka, ili do ispoljavanja neprihvatljive toksičnosti.

Demografske karakteristike pacijenata i karakteristike bolesti su na početku ispitivanja bile ujednačene između terapijskih grupa. Medijana godina starosti je iznosila 71 godinu (u rasponu od 42-93), a raspodela između rasa je bila 77% bela rasa, 10% Azijati, 2% crna rasa i 11% ostale rase ili nepoznata rasna pripadnost. Šezdeset osam procenata (68%) pacijenata je imalo ECOG performans status skor 0, a 32% pacijenata je imalo ECOG performans status 1. Procena bola na početku ispitivanja je bila 0-1 (asimptomatski) kod 67% pacijenata a 2-3 (blago simptomatski) kod 32% pacijenta, i određena je na osnovu Kratkog obrasca za određivanje nivoa bola

(engl.Brief Pain Inventory Short Form – najteži bol u poslednja 24 časa na skali od 0-10). Približno 45% pacijenata je imalo zahvaćenost mekih tkiva pri uključivanju u studiju, a 12% pacijenata je imalo visceralne (pluća i/ili jetra) metastaze.

Koprimarni ishod efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Kao dodatak koprimarnom ishodu, kao korisno je procenjeno i vreme proteklo do započinjanja citotoksične hemioterapije, najbolji ukupni odgovor mekih tkiva, vreme proteklo do prvog koštanog događaja, odgovor u odnosu na PSA nivo (≥50% smanjenje u odnosu na početne vrednosti) , vreme do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti i vreme do FACT-P ukupnog skora degradacije.

Radiografska progresija je bila procenjena primenom sekvencijalnih snimanja kako je i određeno kriterijumima ( za koštane lezije) Radne grupe 2 za klinička ispitivanja karcinoma prostate (Prostate Cancer Clinical Trial Working Group - PCWG2) i/ili na osnovu Kriterijuma ocene odgovora solidnih tumora (za mekotkivne lezije) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor - RECIST v1.1). Analiza rPFS je primenjivala centralizovani pregled radiografske procene progresije.

Tokom planirane interim analize ukupnog preživljavanja kada je zapaženo 540 slučajeva smrtnog ishoda, terapija enzalutamidom je pokazala statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa primenom placeba, uz smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 29,4% [HR=0,706; (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analiza preživljavanja je ažurirana kada je bilo zapaženo 784 slučajeva smrtnog ishoda. Rezultati iz ove analize su bili u skladu sa onima iz interim analize (tabela 3, grafikon 4). U ažuriranoj analizi 52% pacijenata koji su primali enzalutamid i 81% pacijenata koji su primali placebo je primalo naknadnu terapiju za metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju, koja je mogla produžiti ukupno preživljavanje.

Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su primali ili enzalutamid ili placebo u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

NR ( eng. not reached), nije dostignuta.

• p-vrednost je dobijena iz nespecifičnog log-rank test a
• Hazard Ratio (odnos rizika) je dobijen na osnovu nestratifikovanog proporcionalnog modela rizika. Hazard ratio <1 u korist enzalutamida

Grafikon 4: Kaplan-Meier kriva ukupnog preživljavanja na osnovu analize preživljavanja sa ažuriranim podacima u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Grafikon 5: Ažurirana analiza ukupnog preživljavanja u podgrupama: odnos Hazard Ratio (HR) i Interval poverenja 95% u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

U planiranoj rPFS analizi je pokazano statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa redukcijom rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda za 81,4% [HR = 0,19 (95% CI: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. Stotinuosamnaest (14%) pacijenata lečenih enzalutamidom i 321 (40%) pacijenata koji su primali placebo je imalo neki događaj. Medijana rPFS nije dostignuta (95% CI: 13,8 nije dostignut) u grupi lečenoj enzalutamidom, a u grupi koja je primala placebo je iznosila 3,9 meseci (95% CI: 3,7; 5,4) (grafikon 6). Zapažena je dosledna korist u odnosu na rPFS u svim predodređenim podgrupama pacijenata (npr. godine starosti, početni ECOG status, početne vrednosti PSA i LDH, Gleason skor u trenutku postavljanja dijagnoze, i prisustvo visceralnog oblika bolesti pri skriningu). Planirana analiza praćenja rPFS na osnovu procene istraživača o radiografskoj progresiji je pokazala statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa smanjenjem rizika za 69,3% za radiografsku progresiju ili smrtni ishod [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Medijana rPFS je bila 19,7 meseci u grupi koja je primala enzalutamid i 5,4 meseca u placebo grupi.

U momentu primarne analize bilo je 1633 randomizovana pacijenta.

Grafikon 6: Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez radiografske progresije u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Kao dodatak koprimarnom ishodu efikasnosti takođe je bilo pokazano statistički značajno poboljšanje za sledeće unapred definisane ishode.

Medijana vremena proteklog do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 28,0 meseci za pacijente koji su primali enzalutamid, a 10,8 meseci za pacijente koji su primali placebo (HR=0,35;(95% CI: 0,30; 0,40), p<0,0001).

Deo pacijenata čija se bolest mogla izmeriti na početku i koji su imali objektivan odgovor mekog tkiva, a primali su enzalutamid je iznosio 58,8% (95% CI: 53,8;63,7) u poređenju sa 5,0%(95% CI: 3,0;7,7) pacijenata koji su primali placebo. Apsolutna razlika u objektivnom odgovoru mekog tkiva između enzalutamid i placebo grupe bila je (53,9% (95% CI: 48,5%, 59,1%), p<0,0001). Kompletan odgovor je zabeležen u 19,7 pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo, a parcijalni odgovor je zabeležen kod 39,1% pacijenata lečenih enzalutamidom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su primali placebo.

Enzalutamid značajno snižava rizik za nastanak prvog koštanog događaja za 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Koštani događaj je definisan kao primena radijacione terapije ili hirurške intervencije na kosti kod karcinoma prostate, kao patološka fraktura kosti, kompresija kičmene moždine ili kao promena antineoplastične terapije da bi se delovalo na bolove u kosti. Analiza je obuhvatila 587 koštanih događaja, od kojih je 389 događaja (66,3%) bilo primena radijacione terapije kosti, 79 događaja (13,5%) je bila kompresija kičmene moždine, 70 događaja (11,9%) je bila patološka fraktura kosti, 45 događaja (7,6%) je bila promena antineoplastične terapije da bi se delovalo na bolove u kosti, a 22 događaja (3,7%) je bila primena hirurške intervencije na kosti.

Pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali značajno viši odnos ukupnog PSA odgovora (definisano kao redukcija ≥ 50% u odnosu na početne vrednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% u odnosu na 3,5% (razlika=74,5%, p<0,0001).

Medijana vremena proteklog do PSA progresije prema PCWG2 kriterijumima je bila 11,2 meseca za pacijente lečene enzalutamidom i 2,8 meseci za pacijente koji su primali placebo [HR=0,17, (95% CI: 0,15, 0,20), p<0,0001].

Lečenje primenom enzalutamida smanjuje rizik od FACT-P degradacije za 37,5% u poređenju sa placebom (p<0,0001). Medijana vremena do FACT-P degradacije je iznosila 11,3 meseca u enzalutamid grupi i 5,6 meseci u placebo grupi.

CRPC2 (AFFIRM) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji su prethodno primali hemioterapiju)

Efikasnost i bezbednost enzalutamida primenjenog kod pacijenta sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su primali docetaksel i analog LHRH ili su podvrgnuti orhiektomiji, je procenjena u randomizovanom, placebo kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3. Ukupno 1199 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da prima ili enzalutamid oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=800) ili placebo jednom dnevno (N=399). Pacijentima je bilo dozvoljeno, ali nije bilo obavezno, da uzimaju prednizon (maksimalna dozvoljena dnevna doza bila je 10 mg prednizona ili njegovog ekvivalenta). Pacijenti, randomizovani u jednu od ovih grupa, je trebalo da nastave lečenje do progresije bolesti (što je definisano kao radiografski potvrđena progresija ili pojava koštanog događaja) ili započinjanja novog lečenja sistemskom primenom antineoplastične terapije, ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili prekida učešća u ispitivanju.

U pogledu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti, grupe su bile homogene. Medijana godina starosti je iznosila 69 godina (u rasponu 41-92), a distribucija između rasa je bila 93% pripadnika bele rase, 4% pripadnika crne rase, 1% su bili Azijati i 2% pripadnika drugih rasa. Ocena stanja prema ECOG skoru iznosila je 0-1 u 91,5% pacijenata, a 2 u 8,5% pacijenata; 28,% pacijenata je imalo prosečan skor prema kratkom upitniku o bolu ≥ 4 (prosečna ocena najjačeg bola koji je pacijent prijavio u prethodna 24 časa, izračunata za

period od sedam dana pre randomizacije). Većina pacijenata imala je metastaze u kostima (91,%), a 23% je imalo visceralne metastaze sa zahvaćenim plućima i/ili jetrom. Na početku ispitivanja, 41% randomizovanih pacijenata je imalo progresiju bolesti samo prema nalazu PSA vrednosti, dok je 59% pacijenata imalo radiološku potvrdu progresije bolesti. Na početku ispitivanja je pedeset jedan procenat (51%) pacijenata primalo bisfosfonate.

Iz AFFIRM studije bili su isključeni pacijenti čije je zdravstveno stanje moglo predisponirati povećanu pojavu epileptičnih napada (videti odeljak 4.8) i koji su uzimali lekove za koje se zna da smanjuju prag za napade, kao i oni pacijenti koji su imali klinički značajno kardiovaskularno oboljenje kao što je nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda ili nestabilna angina pektoris, srčana insuficijencija stepena III ili IV prema New York Heart Association (osim ako je ejekciona frakcija bila ≥ 45%), klinički značajna ventrikularna artimija ili AV blok (bez trajnog pejsmejkera).

Protokolom predviđena prevremena (interim) analiza nakon 520 smrtnih ishoda pokazala je statistički značajnu superiornost u ukupnom preživljavanju pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa placebom (Tabela 4 i Grafikon 7 i 8).

Tabela 4: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih enzalutamidom ili placebom u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

NR (eng. not reached), nije dostignuta

1P-vrednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog na osnovu ocene opšteg stanja pacijenta prema ECOG-u (0-1 vs. 2) i prosečnoj oceni bola (< 4 vs. ≥ 4) 2Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog proporcionalnog modela hazarda. Hazard Ratio < 1 u korist enzalutamida.

Grafikon 7: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: prostata specifični antigen

Grafikon 8: Ukupno preživljavanje po podgrupama u AFFIRM studiji – Odnos Hazard Ratio (HR) i 95% intervala poverenja (CI)

Pored registrovanog produženja ukupnog preživljavanja, sekundarni parametri efikasnosti studije (progresija bolesti prema nalazu PSA vrednosti, preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti, i vreme do pojave prvog koštanog događaja) davali su prednost enzalutamidu i bili statistički značajni nakon prilagođavanja za višestruko testiranje.

Preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti procenjivano je od strane istraživača pomoću RECIST kriterijuma verzija 1.1 za meka tkiva kao i pojave 2 ili više koštanih lezija na scintigrafiji skeleta i iznosilo je 8,3 meseca kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 2,9 meseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,40( 95% CI: 0,35; 0,47); p < 0,0001). Analiza je uključila 216 smrtnih ishoda bez dokazane progresije bolesti i 645 dokazanih progresija bolesti, od kojih se 303 (47%) odnosilo na progresiju bolesti u mekim tkivima, 268 (42%) na progresiju koštanih lezija, a 74 (11%) se odnosilo i na meka tkiva i na koštane lezije.

Potvrđeno sniženje PSA vrednosti za 50% odnosno 90% bilo je prisutno u 54,0% odnosno 24,8% pacijenata lečenih enzalutamidom i u 1,5% odnosno 0,9% pacijenata koji su primali placebo (p < 0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti bila je 8,3 meseca kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 3,0 meseca kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,25( 95% CI: 0,20; 0,30); p < 0,0001).

Medijana vremena proteklog do prvog koštanog događaja iznosila je 16,7 meseci kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 13,3 meseca kod pacijenata koji su primali placebo HR = 0,69,( 95% CI: 0,57; 0,84]; p < 0,0001). Koštani događaj bio je definisan kao zračna terapija ili hirurški zahvat na kosti, patološki prelom kosti, kompresija kičmene moždine ili promena antineoplastične terapije zbog lečenja koštanog bola. Analiza je uključila 448 koštanih događaja, od kojih je 277 događaja (62%) bilo zračna terapija kosti, 95 događaja (21%) bili su kompresija kičmene moždine, 47 događaja (10%) bili su patološki prelomi kosti, 36 događaja (8%) bili su promena antineoplastične terapije zbog lečenja koštanog bola i 7 događaja (2%) bili su hirurški zahvati na kostima.

9785-CL-0410 kliničko ispitivanje (enzalutamid nakon primene abiraterona kod obolelih od metastatskog karcionoma prostate rezistentnog na kastraciju)

Ovo kliničko ispitivanje uključivalo je samo jednu grupu od 214 pacijenata sa uznapredovalim metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju koji su primali enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nakon najmanje 24 nedelje lečenja abirateronacetatom i prednizonom. Medijana rPFS (radiologic Progression Free Survival; preživljavanje bez radiološke progresije, koje je mera primarnog ishoda) iznosila je 8,1 meseci (95% CI: 6,1; 8,3). Medijana OS nije postignuta. PSA odgovor (definisan kao smanjenje ≥ 50% od početne vrednosti) iznosila je 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6.).

Za 69 pacijenata koji su ranije primali hemioterapiju, medijana rPFS iznosila je 7,9 meseci (95% CI: 5,5; 10,8). PSA odgovor je bio 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). Za 145 pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju, medijana rPFS je bila 8,1 meseci (95% CI: 5,7, 8,3). PSA odgovor je bio 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7 ).

Iako je kod nekih pacijenata odgovor na lečenje enzalutamidom nakon abiraterona bio ograničen, razlog za to je trenutno nepoznat. Dizajn ispitivanja nije mogao prepoznati pacijente koji će verovatno imati koristi, kao ni redosled po kome bi enzalutamid i abirateron trebalo da budu optimalno primenjeni.

Stariji pacijenti

Od 3179 pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koji su primali enzalutamid, 2518 pacijent (79%) je imao 65 ili više godina, a 1162 pacijenata (37%) je imalo 75 ili više godina. Nisu primećene opšte razlike u bezbednosti ili efikasnosti između ovih starijih i mlađih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja enzalutamida kod karcinoma prostate u svim podgrupama pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Enzalutamid se slabo rastvara u vodi. U ovom leku, rastvorljivost enzalutamida je povećana prisustvom kaprilokaproil makrogolglicerida, koji deluju kao emulgator/surfaktant. U pretkliničkim ispitivanjima, resorpcija enzalutamida je bila povećana kada je on bio rastvoren u kaprilokaproil makrogolgliceridima.

Farmakokinetika enzalutamida je procenjena kod pacijenata sa karcinomom prostate i kod zdravih ispitanika muškog pola. Srednja vrednost poluvremena eliminacije(t1/2) za enzalutamid kod pacijenata nakon primene pojedinačne oralne doze je 5,8 dana (u rasponu od 2,8 do 10,2 dana), a stanje dinamičke ravnoteže se postiže za oko mesec dana. Kod svakodnevne oralne upotrebe, enzalutamid se akumulira približno 8,3 puta više nego kod primene pojedinačne doze. Dnevne promene koncentracije u plazmi su male (odnos maksimalne i minimalne vrednosti je 1,25). Klirens enzalutamida se prvenstveno odvija metabolisanjem u jetri uz stvaranje aktivnog

metabolita koji je podjednako aktivan kao enzalutamid i cirkuliše u približno istoj koncentraciji u plazmi kao i enzalutamid.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije enzalutamida u plazmi (Cmax) su primećene kod pacijenata 1 do 2 časa nakon primene. Na osnovu ispitivanja bilansa mase kod ljudi, resorpcija enzalutamida nakon oralne upotrebe procenjena je na najmanje 84,2%. Enzalutamid nije supstrat efluksnih P-gp transportera ili BCRP. U stanju dinamičke ravnoteže, srednja vrednost Cmax enzalutamida je 16,6 mikrograma/mL (23% koeficijent varijacije [CV]), a njegovog aktivnog metabolita 12,7 mikrograma/mL (30% CV).

Hrana nema značajni uticaj na obim resorpcije leka . Lek Xtandi je u kliničkim je ispitivanjima primenjivan nevezano za uzimanje hrane.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije (V/F) enzalutamida kod pacijenata nakon pojedinačne oralne doze iznosi 110 L (29% CV). Volumen distribucije enzalutamida veći je od volumena ukupne vode u organizmu, što ukazuje na intenzivnu ekstravaskularnu distribuciju. Ispitivanja na glodarima ukazuju da enzalutamid i njegov aktivni metabolit mogu proći krvno-moždanu barijeru.

Enzalutamid se u količini od 97% do 98% vezuje za proteine plazme, prvenstveno albumin. Aktivni metabolit se u količini od 95% vezuje za proteine plazme. In vitro nije bilo istiskivanja pri vezivanju za proteine između enzalutamida i ostalih lekova koji imaju visoki afinitet za vezivanje (varfarin, ibuprofen, salicilna kiselina).

Biotransformacija

Enzalutamid se intenzivno metaboliše. Postoje dva glavna metabolita u ljudskoj plazmi: N-dezmetil enzalutamid (aktivan) i derivat karboksilne kiseline (neaktivan). Enzalutamid se metaboliše putem CYP2C8 i u manjoj meri putem CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5), a oba igraju ulogu u stvaranju aktivnog metabolita.

In vitro se N-dezmetil enzalutamid pod dejstvom karboksilesteraze 1 metaboliše do metabolita karboksilne kiseline, koja takođe igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida do metabolita karboksilne kiseline. N- dezmetil enzalutamid se ne metaboliše putem CYP in vitro.

U uslovima kliničke primene, enzalutamid je jak induktor CYP3A4, umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19 i nema klinički značajno dejstvo na CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Eliminacija

Srednja vrednost prividnog klirensa (CL/F) enzalutamida se kod pacijenata kreće u rasponu od 0,520 do 0,564 L/h.

Nakon oralne upotrebe 14C enzalutamida, 84,6% radioaktivnosti se može izmeriti do 77 dana nakon primene doze: 71,0% nalazi se u mokraći (prvenstveno u obliku neaktivnog metabolita, pri čemu se enzalutamid i aktivni metabolit prisutni u tragovima), a 13,6% se nalazi u stolici (0,39% doze u obliku neizmenjenog enzalutamida).

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1; i N-dezmetil enzalutamid nije supstrat sa P-gp ili BCRP.

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid i njegovi glavni metaboliti ne inhibiraju sledeće transportere u klinički značajnim koncentracijama: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ili OAT1.

Linearnost

Nisu zapažena velika odstupanja u proporcionalnosti doze, kod raspona doza od 40 do 160 mg. Cmin vrednosti enzalutamida i njegovog aktivnog metabolita, u stanju ravnoteže kod pojedinih pacijenata, su ostale tokom hronične terapije više od godinu dana konstantne, pokazujući tako vremenski linearnu farmakokinetiku nakon

Oštećenje funkcije bubrega

Nema završenog zvaničnog ispitivanja enzalutamida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti sa vrednostima kreatinina u serumu > 177 mikromol/L (2 mg/dL) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, dozu nije potrebno prilagođavati kod pacijenata sa vrednostima izračunatog klirensa kreatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min (procenjeno na osnovu formule Cockcroft- Gault). Enzalutamid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije, pa se preporučuje oprez pri primeni kod tih pacijenata. Primenom intermitentne hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritoneumske dijalize neće se najverovatnije postići značajna eliminacija enzalutamida.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo jako izražen uticaj na ukupnu izloženost enzalutamidu ili njegovom aktivnom metabolitu. Međutim, poluvreme eliminacije leka je udvostručeno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na kontrolnu grupu zdravih osoba (10,4 dana u poređenju sa 4,7 dana), što je možda posledica povećane distribucije u tkivima.

Ispitivanje farmakokinetike enzalutamida je bilo sprovedeno kod ispitanika sa početnim blagim oštećenjem funkcije jetre (N=6), umerenim (N=8) ili teškim (N=8) oštećenjem funkcije jetre (odnosno sa Child-Pugh stadijumom A, B ili C) kao i kod 22 odgovarajuća kontrolna ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Nakon pojedinačne oralne doze enzalutamida od 160 mg, vrednost PIK enzalutamida se povećala za 5% a Cmax za 24% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, dok se vrednost PIK kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 29% a Cmax smanjio za 11%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se vrednost PIK povećala za 5% a Cmax smanjila za 41% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika. Za ukupnu količinu nevezanog enzalutamida i nevezanog aktivnog metabolita, vrednost PIK se kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14% a Cmax za 19%, dok se vrednost PIK kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14%, a Cmax se smanjila za 17%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se vrednost PIK povećala za 34%, a Cmax se smanjio za 27% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika.

Rasa

Većina pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (> 74%) bili su pripadnici bele rase. Na osnovu farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja na japanskim i kineskim pacijentima sa karcinomom prostate, nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti između populacija. Nema dovoljno podataka da bi se ocenile moguće razlike u farmakokinetici enzalutamida kod drugih rasa.

Starije osobe

U analizi farmakokinetike pojedinih populacija, nije zapažen klinički značajan uticaj godina starosti na farmakokinetiku enzalutamida.

Primena enzalutamida na skotnim ženkama miševa rezultovala je povećanom incidencom embrio-fetalne smrti kao i spoljašnjim promenama i promenama skeleta. Nisu sprovedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti, ali su u ispitivanjima na pacovima (4 i 26 nedelja) i psima (4 ,13 i 39 nedelja) primećene atrofija, aspermija/hipospermija i hipertrofija/hiperplazija u organima reproduktivnog sistema, što odgovara farmakološkom dejstvu enzalutamida. U ispitivanjima na miševima (4 nedelje), pacovima (4 i 26 nedelja) i psima (4 , 13 i 39 nedelja), promene u reproduktivnim organima povezane sa primenom enzalutamida ispoljile su se kao smanjenje težine organa sa atrofijom prostate i epididimisa. Hipertrofija i/ili hiperplazija Lajdigovih ćelija su zapaženi kod miševa (4 nedelje) i pasa (39 nedelja). Dodatne promene u tkivima reproduktivnog

sistema obuhvatale su hipertrofiju/hiperplaziju hipofize i atrofiju semenih vezikula kod pacova i testikularnu hipospermiju i degeneraciju semenih kanalića kod pasa. Razlike vezane za pol su bile zapažene u mlečnim žlezdama pacova (atrofija kod mužjaka i lobularna hiperplazija kod ženki). Promene u reproduktivnim organima kod obe životinjske vrste su bile u skladu sa farmakološkim dejstvom enzalutamida i povukle su se potpuno ili delimično nakon 8-nedeljnog perioda oporavka. Nije bilo drugih značajnih promena u kliničkoj patologiji ili patohistologiji drugih sistema organa, uključujući jetru kod obe životinjske vrste.

Ispitivanja na gravidnim ženkama pacova su pokazala da enzalutamid i/ili njegovi metaboliti prelaze u fetuse.

Nakon oralne primene radiooznačenog 14C-enzalutamida 14. dana graviditeta kod ženki, u dozi od 30 mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi), maksimalna radioaktivnost kod fetusa je postignuta 4 sata nakon primene i bila je niža nego ona u plazmi majke, s odnosom tkivo/plazma 0,27. Radioaktivnost kod fetusa

se smanjila na 0,08 puta maksimalne koncentracije nakon 72 sata od primene.

Ispitivanja na ženkama pacova u laktaciji, pokazala su da se enzalutamid i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko

pacova. Nakon oralne primene radiooznačenog 14C-enzalutamida ženkama pacova u laktaciji u dozi od 30 mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi), maksimalna radioaktivnost u mleku je postignuta 4

sata nakon primene i bila je 3,54 puta viša u odnosu na plazmu ženke. Rezultati ispitivanja su takođe pokazali da se enzalutamid i/ili njegovi metaboliti prenose putem mleka u tkivo novookoćene mladunčadi, te se naknadno eliminišu.

Enzalutamid je bio negativan u pogledu genotoksičnosti u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova. U 6- mesečnoj studiji kod transgenskih rasH2 miševa, enzalutamid nije pokazao kancerogeni potencijal (odsustvo neoplastičnih nalaza) u dozama do 20 mg/kg na dan (vrednost PIK24h ~317 mikrograma•h/mL), što je rezultiralo u nivoima izloženosti plazme koji su slični kao nivoi kliničke izloženosti (vrednost PIK24h 322 mikrograma•h/mL) kod mCRPC pacijenata koji su primali 160 mg na dan.

Dnevno doziranje enzalutamida pacovima tokom dve godine u dozi od 10–100 mg/kg/dan rezultiralo je povećanom incidencom nekoliko, uglavnom benignih vrsta tumora. Najistaknutiji su bili benigni tumori Lejdigovih ćelija, uretralniurotelni papilom i rak mokraćne bešike. Benigni tumori Lejdigovih ćelija se očekuju na osnovu farmakoloških karakteristika ovog antiandrogenskog leka i ne smatraju se relevantnim za ljude. Neki uretralni papilomi i tumori mokraćne bešike se očekuju kod pacova na osnovu horizontalne strukture mokraćne bešike pacova u kojoj može da se koncentriše urin i da se javi prolongirana iritacija zbog kamena. U ovoj studiji, kamenje i kristali su primećeni u mokraćnim bešikama pacova. Međutim, ne postoji nijedno očigledno objašnjenje kojim se može posebno objasniti zašto se javlja ovaj malignitet, a imajući u vidu nivoe izloženosti, na osnovu vrednosti PIK-a, postignute u ovoj studiji, za enzalutamid i njegove metabolite, koji su bili manji ili slični kao kod pacijenata obolelih od karcinoma prostate u preporučenoj dozi od 160 mg/dan, potencijal za stavaranje kancera mokraćne bešike kod ljudi se ne može isključiti. Ostali tumori, koji se takođe potencijalno dovode u vezu sa primarnom farmakologijom, uključuju fibroadenom mlečnih žlezdi i benigni timom timusa kod muškaraca, benigne tumore granuloznih ćelija jajnika kod žena i adenom pljuvačnih pars distalis kod oba pola. Nivoi izloženosti postignuti u ovoj studiji kod mužjaka pacova u Nedelji 26 na 100 mg/kg na dan za enzalutamid i njegove aktivne metabolite M1 i M2 (vrednost PIK24: enzalutamid ~457 mikrograma•h/mL, M1

~321 mikrograma•h/mL, M2 ~35 mikrograma•h/mL) bili su manji ili slični kao oni kod pacijenata obolelih od karcinoma prostate na preporučenoj dozi od (160 mg/dan) enzalutamida (vrednost PIKC24: enzalutamid ~322 mikrograma•h/mL, M1 ~193 mikrograma•h/mL, M2 ~278 mikrograma•h/mL). Enzalutamid nije bio fototoksičan in vitro.

Sadržaj kapsule

Kaprilokaproil makrogol-8 gliceridi; Butilhidroksianizol (E320); Butilhidroksitoluen (E321).

Omotač kapsule Želatin;

Rastvor sorbitola sorbitana; Glicerol;

Titan- dioksid (E171); Prečišćena voda.

Mastilo za štampu:

Gvožđe(III) -oksid, crni (E172); Polivinilacetat-ftalat.

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister od polivinil hlorida laminiranog polihlortrifluoretilenom, koji je zatvoren aluminijumskom folijom ( PVC/PCTFE/Alu ). Blister sadrži 28 kapsula, mekih pri čemu su po 4 kapsule nalaze u jednoj šupljini blistera.

Intermedijerno pakovanje je kartonski omotač koji sadrži blister sa 28 kapsula, mekih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 intermedijerna pakovanja sa po 1 blisterom od po 28 kapsula, mekih (ukupno 112 kapsula, mekih) i Uputstvo za lek.

Lekom Xtandi ne treba da rukuje niko drugi osim samog pacijenta i lica koja se brinu o pacijentu, a posebno ne žene koje su trudne ili mogu ostati trudne. Ne treba rastvarati ili otvarati kapsule, meke.

Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa važećim propisima.

PREDSTAVNIŠTVO ASTELLAS PHARMA BEOGRAD

Strahinjića Bana 39 Beograd-Stari Grad

Lek Xtandi sadrži aktivnu supstancu enzalutamid. Lek Xtandi se primjenjuje za lečenje odraslih muškaraca obolelih od raka (karcinoma) prostate koji više ne reaguju na androgen deprivacionu terapiju.

Kako lek Xtandi deluje

Lek Xtandi deluje tako što sprečava delovanje hormona koji se zovu androgeni (kao što je testosteron). Sprečavanjem dejstva androgena, enzalutamid zaustavlja rast i deobu ćelija raka prostate.

Lek Xtandi ne smete uzimati:

• ako ste alergični (preosetljivi) na enzalutamid ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeni su u odeljku 6)
• ako ste trudni ili možete zatrudneti (videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

Upozorenja i mere opreza

Epileptični napadi

Epileptični napadi su zabeleženi kod 4 na svakih 1000 pacijenata koje uzimaju lek Xtandi i kod manje od 1 na svakih 1000 pacijenata koje uzimaju placebo (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Xtandi“ i odeljak 4

„Moguća neželjena dejstva’).

Ako uzimate neki lek koji može izazvati epileptične napade ili povećati rizik za nastanak epileptičnih napada pogledajte ,, Drugi lekovi i lek Xtandi“ u nastavku.

Ukoliko tokom lečenja dobijete epileptični napad:

Obratite se svom lekaru što je pre moguće. Vaš lekar može odlučiti da li treba da prestanete sa uzimanjem leka Xtandi.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Xtandi prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), retkog stanja koje zahvata mozak i koje se povlači (reverzibilno je). Ako imate epileptični napad, glavobolju koja se pojačava, postanete zbunjeni (konfuzni), slepilo ili imate druge probleme sa vidom, obratite se što pre Vašem lekaru. (Videti takođe i odeljak 4. Moguća neželjena dejstva).

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Xtandi:

• ako uzimate neki od lekova koji se koriste u terapiji sprečavanja zgrušavanja (koagulacije) krvi (npr. varfarin, acenokumarol, klopidogrel)
• ako primate hemioterapiju, kao što je docetaksel
• ako imate problema sa jetrom
• ako imate problema sa bubrezima

Molimo Vas da kažete svom lekaru ako imate:

Bilo koje oboljenje srca ili krvnih sudova, uključujući poremećaj srčanog ritma (aritmija), ili ako koristite lekove za terapiju navedenih oboljenja. Rizik od nastanka poremećaja srčanog ritma može se povećati kada uzimate lek Xtandi.

Ako ste alergični na enzalutamid, to bi moglo dovesti do osipa ili oticanja lica, jezika, usana ili grla. Ukoliko ste alergični (preosetljivu) na enzalutamid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka, nemojte uzimati lek Xtandi.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, ili ako niste sigurni, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Xtandi

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Treba da znate imena lekova koje uzimate. Nosite sa sobom spisak lekova koje uzimate, kako biste ga pokazali svom lekaru kada Vam propisuje novi lek. Ne treba da počnete ili prestanete sa uzimanjem nekog leka pre nego što razgovarate sa lekarom koji Vam je propisao lek Xtandi.

Obavestite svog lekara ako uzimate neki od sledećih lekova. Ako se uzimaju istovremeno sa lekom Xtandi, ovi lekovi mogu povećati rizik za nastanak epileptičnih napada:

• određeni lekovi koji se koriste za lečenje astme i ostalih bolesti organa za disanje (na pr. aminofilin, teofilin)
• lekovi koji se koriste za lečenje određenih psihijatrijskih poremećaja kao što su depresija i shizofrenija (npr. klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon, bupropion, litijum, hlorpromazin, mesoridazin, tioridazin, amitriptilin, desipramin, doksepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin)
• određeni lekovi za bol (npr. petidin)

Obavestite svog lekara ako uzimate sledeće lekove. Ti lekovi mogu uticati na dejstvo leka Xtandi ili lek Xtandi može uticati na dejstvo tih lekova.

To obuhvata određene lekove koji se primjenjuju za:

• smanjenje koncentracije holesterola (npr. gemfibrozil, atorvastatin, simvastatin)
• lečenje bola (npr. fentanil, tramadol)
• lečenje raka (npr. kabazitaksel)
• lečenje epilepsije (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproinska kiselina)
• lečenje određenih psihijatrijskih poremećaja kao što je izražen osećaj teskobe ili shizofrenija (npr. diazepam, midazolam, haloperidol)
• lečenje poremećaja spavanja (npr. zolpidem)
• lečenje srčanih oboljenja ili smanjenje krvnog pritiska (npr. bisoprolol, digoksin, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, propranolol, verapamil)
• lečenje ozbiljnih oboljenja povezanih sa zapaljenjem (npr. deksametazon, prednizolon)
• lečenje HIV-infekcije (npr. indinavir, ritonavir)
• lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, doksiciklin)
• lečenje poremećaja štitaste žlezde (npr. levotiroksin)
• lečenje gihta (npr. kolhicin)
• lečenje stomačnih poremećaja (npr. omeprazol)
• sprečavanje srčanih oboljenja ili moždanog udara (dabigatran eteksilat)
• sprečavanje odbacivanja organa (npr. takrolimus)

Lek Xtandi može delovati na neke lekove koji se koriste za lečenje poremećaja srčanog ritma ( npr. hinidin, prokainamid, amjodaron ili sotalol) ili može povećati rizik za nastanak poremećaja srčanog ritma kada se koristi zajedno sa drugim lekovima (npr. metadon, koji se koristi za olakšanje bolova ili kao deo terapije detoksikacije u lečenju narkomanije), moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici za lečenje ozbiljnih duševnih bolesti).

Kažite svom lekaru ako uzimate neki od prethodno navedenih lekova. Možda će postojati potreba da se promeni doza leka Xtandi ili nekog drugog leka koji uzimate.

Trudnoća, dojenje i plodnost

• Lek Xtandi se ne primenjuje kod žena. Ovaj lek može izazvati oštećenja ploda ili potencijalni gubitak ploda ukoliko ga uzimaju trudnice. Ovaj lek ne smeju uzimati trudnice, žene koje mogu zatrudneti ili koje doje.
• Ovaj lek može delovati na plodnost kod muškaraca.
• Ako imate polne odnose sa ženom koja može da zatrudni, koristite kondom ili neku drugu efektivnu kontraceptivnu metodu i to tokom primene ovog leka i 3 meseca nakon prestanka primene ovog leka. Ako imate polne odnose sa trudnicom koristite kondom kako biste zaštitili plod.
• Žene koje pružaju negu treba da pogledaju odeljak 3 ,,Kako se uzima lek Xtandi" za rukovanje i upotrebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek može imati umeren uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, jer neželjena dejstva koja se mogu javiti kod primene leka Xtandi uključuju psihijatrijske i neurološke događaje kao i epileptične napade. Ako imate povećan rizik za nastanak epileptičnih napada, obratite se svom lekaru.

Lek Xtandi sadrži sorbitol

Ovaj lek sadrži 57,8 mg sorbitola (vrsta šećera). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Uobičajena doza je 160 mg (četiri kapsule) primenjena jednom dnevno u isto vreme.

Uzimanje leka Xtandi

• Kapsule progutati cele sa vodom.
• Nemojte žvakati, rastvarati ili otvarati kapsule pre gutanja.
• Lek Xtandi se može uzimati sa hranom ili bez nje.
• Lekom Xtandi ne sme rukovati niko drugi osim pacijenta i onih koji mu pružaju negu (staratelja), a posebno ne žene koje su trudne ili koje mogu zatrudneti.

Dok uzimate lek Xtandi Vaš lekar Vam može propisati i druge lekove.

Ako ste uzeli više leka Xtandi nego što treba

Ako ste uzeli više kapsula nego što je propisano, prestanite da uzimate lek Xtandi i obratite se svom lekaru. Možete imati povećan rizik za nastanak epileptičnih napada ili drugih neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Xtandi

• Ako zaboravite da uzmete lek Xtandi u uobičajeno vreme, uzmite svoju uobičajenu dozu čim se setite.
• Ako zaboravite da uzmete lek Xtandi ceo dan, uzmite uobičajenu dozu sledećeg dana.
• Ako zaboravite da uzmete lek Xtandi duže od jednog dana, odmah se obratite lekaru.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xtandi

Nemojte prestati da uzimate ovaj lek osim ukoliko Vam je lekar tako preporučio.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Epileptični napadi

Epileptični napadi su zabeleženi kod 4 na svakih 1000 pacijenata koje uzimaju lek Xtandi, i kod manje od jednog na 1000 pacijenata koje uzimaju placebo. Napadi su mnogo verovatniji ako uzmete veću dozu ovog leka od preporučene, ako uzimate određene druge lekove, ili ako imate veći rizik za nastanak epileptičnog napada nego što je to uobičajeno.

Ako dobijete epileptični napad, javite se svom lekaru što je moguće pre. Vaš lekar može odlučiti da li treba da prestanete sa uzimanjem leka.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Xtandi prijavljeni su retki slučajevi PRES ( mogu se javiti kod do 1 na 1000 pacijenata), što je retko stanje koje zahvata mozak i zatim se povlači (reverzibilno je). Ako imate epileptični napad, glavobolju koja se pojačava, postanete zbunjeni (konfuzni), slepilo ili imate druge probleme sa vidom, obratite se što pre Vašem lekaru.

Ostala moguća neželjena dejstva obuhvataju:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) Umor, prelomi kostiju, naleti vrućine, visok krvni pritisak.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Glavobolja, pad, osećaj teskobe, suva koža, svrab, otežano pamćenje, smanjen dotok krvi u srce ( ishemijska bolest srca), uvećanje dojki kod muškaraca (ginekomastija), simptomi sindroma nemirnih nogu (nekontrolisana potreba da se pomeri deo tela, obično noga), smanjena koncentracija, zaboravnost .

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) Halucinacije, otežano prosuđivanje, smanjen broj belih krvnih zrnaca.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Bol u mišićima, grčevi mišića, mišićna slabost, bol u leđima, promene u EKG-u (produženje QT intervala), stomačni problemi uključujući i osećaj mučnine (nauzeja), osip, povraćanje, oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, smanjen broj krvnih pločica ( što može povećati rizik od pojave krvarenja ili modrica na koži), dijareja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Xtandi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti kapsule koje ispuštaju svoj sadržaj, oštećene su ili pokazuju znakove neovlašćenog rukovanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je enzalutamid.

Jedna kapsula meka sadrži 40 mg enzalutamida.

• Pomoćne supstance kapsule meke su: kaprilokaproil makrogol-8 gliceridi, butilhidroksianizol (E320) i butilhidroksitoluen (E321).
• Pomoćne supstance omotača kapsule meke su: želatin, rastvor sorbitol sorbitana (videti Odeljak 2), glicerol, titan dioksid (E171) i prečišćena voda.
• Pomoćne supstance mastila za štampu su: gvožđe(III) -oksid, crni (E172); polivinilacetat-ftalat.

Kako izgleda lek Xtandi i sadržaj pakovanja

Kapsula, meka

Neprozirna bela do skoro bela duguljasta meka kapsula (veličine približno 20 mm puta 9 mm) obeležene sa jedne strane slovima „ENZ“ crne boje.

Unutrašnje pakovanje je blister od polivinil hlorida laminiranog polihlortrifluoretilenom, koji je zatvoren aluminijumskom folijom ( PVC/PCTFE/Alu ). Blister sadrži 28 kapsula, mekih pri čemu su po 4 kapsule nalaze u jednoj šupljini blistera.

Intermedijerno pakovanje je kartonski omotač koji sadrži blister sa 28 kapsula, mekih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 intermedijerna pakovanja sa po 1 blisterom od po 28 kapsula, mekih (ukupno 112 kapsula, mekih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTELLAS PHARMA BEOGRAD

Strahinjića Bana 39 Beograd-Stari Grad

Proizvođač

ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V.,

Hogemaat 2, Meppel, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02091-19-001 od 02.12.2019.