Enzalutamid STADA 40mg film tableta

Lek Enzalutamid STADAje indikovan:

kao monoterapija ili u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena za lečenje odraslih muškaraca sa nemetastatskim hormonski osetljivim kancerom prostate (engl. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer, nmHSPC) sa velikimrizikom biohemijskog relapsa (engl. biochemical recurrent, BCR) koji nisu kandidati za „salvage“ radioterapiju (videti odeljak 5.1),

u kombinaciji s terapijom deprivacije androgena za lečenje odraslih muškaraca sa metastatskim hormon senzitivnim kancerom prostate (engl. mHSPC) u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena (videti odeljak 5.1),

za lečenje odraslih muškaraca sa visokorizičnim nemetastatskim karcinomom prostate koji je rezistentan na kastraciju (engl. castration-resistant prostate cancer, CRPC) (videti odeljak 5.1),

lečenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC) koji nemaju simptome bolesti ili su simptomi bolesti blagi nakon neuspeha sa terapijom deprivacije androgena i kod kojih hemioterapija još nije klinički indikovana (videti odeljak 5.1).

1 od 32

lečenje odraslih muškaraca koji boluju od metastatskog karcinoma prostate koji je rezistentan na kastraciju (CRPC), čija je bolest progredirala tokom ili nakon terapije docetakselom.

Lečenje enzalutamidom treba da započnu i nadgledaju lekari specijalisti koji imaju iskustva u lečenju karcinoma prostate.

Doziranje

Preporučena dnevna doza je 160 mg enzalutamida (četiri film tablete od 40 mg ili dve film tablete od 80 mg) primenjena kao pojedinačna oralna doza.

Farmakološka kastracija primenom LHRH (engl. luteinising hormone-releasing hormone) analoga treba da se nastavi tokom lečenja pacijenata koji nisu hirurški kastrirani.

Pacijenti sa nmHSPC-om sa velikimrizikom BCR-a mogu se lečiti lekom Enzalutamid STADA sa ili bez analoga LHRH-a. Kod pacijenata koji primaju lek Enzalutamid STADAsa ili bez analoga LHRH-a lečenje se može privremeno prekinuti ako vrednost prostata specifičnog antigena (PSA) nije merljiva (< 0,2 nanograma/mL) nakon 36 nedelja terapije. Lečenje treba nastaviti kada se vrednost PSA poveća na ≥ 2,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno podvrgnutih radikalnoj prostatektomiji ili na ≥ 5,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno lečenih primarnom radioterapijom. Ako je vrednost PSA merljiva (≥ 0,2 nanograma/mL) nakon 36 nedelja terapije, lečenje treba nastaviti (videti odeljak5.1).

Ako pacijent propusti da uzme lek Enzalutamid STADAu uobičajeno vreme, propisanu dozu treba da uzme što je moguće bliže uobičajenom vremenu primene. Ako pacijent propusti da uzme dozu tokom celog dana, lečenje treba nastaviti sledećeg dana primenom uobičajene dnevne doze. Ako pacijent razvije toksičnost stepena ≥ 3 ili nepodnošljivu neželjenu reakciju, primenu leka treba obustaviti tokom jedne nedelje ili dok se simptomi ne poboljšaju do stepena ≤ 2, i tada terapiju nastaviti sa istom ili manjom dozom (120 mg ili 80 mg) ukoliko je to opravdano.

Istovremena primena sa snažniminhibitorima CYP2C8

Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8 treba izbegavati ako je to moguće. Ako kod pacijenta mora biti primenjen snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno. Ako se istovremena primena snažnoginhibitora CYP2C8 prekine, dozu enzalutamida treba vratiti na dozu koja je bila primenjena pre početka primene snažnog inhibitora CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre(Child-Pugh stadijum A, B ili C). Međutim, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je primećenoproduženo poluvreme eliminacije leka (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Savetuje se oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnom stadijumu oboljenja bubrega (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primena enzalutamida u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji lečenja odraslih muškaraca sa CRPC-om, mHSPC-om ili nmHSPC-om sa velikimrizikom BCR-a.

2 od 32

Način primene

Lek Enzalutamid STADA je namenjen za oralnu upotrebu. Film tablete ne treba lomiti, drobiti ili žvakati, treba ih progutati cele sa vodom, a mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnice i žene u reproduktivnom periodu (videti odeljke 4.6 i 6.6).

Rizik za nastanak epileptičnih napada

Primena enzalutamida je povezana sa pojavom epileptičnih napada (videti odeljak 4.8). Odluku o nastavku lečenja pacijenata kod kojih se pojave epileptični napadi potrebno je donositi od slučaja do slučaja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Kod pacijenata koji su primali enzalutamid prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (videti odeljak 4.8). PRES je redak, reverzibilni neurološki poremećaj koji se može manifestovati simptomima koji se brzo razvijaju i obuhvataju epileptične napade, glavobolju, konfuziju, slepilo i ostale vizuelne i neurološke poremećaje, sa ili bez prisustva pridružene hipertenzije. DijagnostikovanjePRES zahteva potvrdu snimanjem mozga, poželjnoprimenom magnetne rezonance (MR). Kod pacijenata kod kojih se razvije PRES preporučuje se prekid primeneenzalutamida.

Drugi primarni maligni tumori

U kliničkim studijama prijavljeni su slučajevi drugih primarnih malignih tumora kod pacijenata lečenih enzalutamidom. U kliničkim studijama faze III, najčešće prijavljeni događaji, kod pacijenata lečenih enzalutamidom, koji su prijavljeni češće nego uz placebo, su bili tumor mokraćne bešike (0,3%), adenokarcinom debelog creva (0,2%), tumor prelaznih ćelija (0,2%) i maligni melanom (0,2%).

Pacijente treba savetovati da se odmah obrate svom lekaru ukoliko primete znake gastrointestinalnog krvarenja, makroskopske hematurije ili drugih simptoma kao što su dizurija ili hitna potreba za mokrenjemnastala tokom terapije enzalutamidom.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i može dovesti do gubitka efikasnosti mnogih lekova koji se često primenjuju (videti primere u odeljku 4.5). Zato je pre započinjanja primene enzalutamida potrebno napraviti pregled svih lekova koje pacijent istovremeno uzima. Uopšteno, treba izbegavati istovremenu primenu enzalutamida sa lekovima koji predstavljaju osetljive supstrate mnogih metaboličkih enzima ili transportera (videti odeljak 4.5) u slučaju kada je terapijski učinak tih lekova od velike važnosti za pacijenta, a prilagođavanje doze nije lako sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi.

Istovremenu primenu sa varfarinom i kumarinu sličnim antikoagulansima treba izbegavati. Ako se lek Enzalutamid STADA primenjuje sa antikoagulansima koji se metabolišu putem CYP2C9 (kakvi su varfarin ili acenokumarol), dodatno treba sprovoditi kontrolu INR (engl. International Normalized Ratio) (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Oprez je neophodan kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pošto enzalutamid nije ispitivan u ovojpopulaciji pacijenata.

Teško oštećenje funkcije jetre

3 od 32

Produženo poluvreme eliminacije leka je zapaženo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, verovatno zbog povećane distribucije u tkivima. Klinički značaj ovog zapažanja ostaje nepoznat. Očekuje se produženo vreme za postizanje koncentracija u stanju ravnoteže, kao i da vreme za postizanje maksimalnog farmakološkog dejstva, a takođe i vreme za početak i prestanak indukcije enzima (videti odeljak 4.5) mogu biti produženi.

Nedavna kardiovaskularna bolest

U kliničkim studijama faze III nisu bili uključeni pacijenti sa nedavnim infarktom miokarda (u poslednjih 6 meseci) ili nestabilnom anginom pektoris (u poslednja 3 meseca), NYHA (engl. New York Heart Association) stadijumom III ili IV srčane insuficijencije, osim u slučaju nalaza ejekcione frakcije leve komore (engl. Left Ventricular Ejection Fraction) LVEF ≥ 45%, bradikardijom ili nekontrolisanom hipertenzijom. Ovo treba uzeti u obzir ako je enzalutamid propisan ovim pacijentima.

Primena terapije deprivacije androgena može produžiti QT interval

Kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju faktore rizika za produženje QT intervala, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala (videti odeljak 4.5), lekari treba da procene odnos koristi i rizika, uključujući i potencijal za razvoj Torsade de pointes, pre uvođenja enzalutamida u terapiju.

Primena sa hemioterapijom

Bezbednost i efikasnost istovremene primene enzalutamida i citotoksične hemioterapije nije utvrđena. Istovremena primena enzalutamida nema klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primenjenog docetaksela (videti odeljak 4.5); međutim, ne može biti isključeno povećano ispoljavanje neutropenije izazvano docetakselom.

Teške reakcijekože

Kod primene enzalutamida prijavljene su teške reakcije kože (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, koji može biti opasan po život ili imati smrtni ishod.

U trenutku propisivanja leka pacijente treba upoznati sa znakovima i simptomima te ih pažljivo pratiti zbog moguće pojave reakcija kože.

Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na ovu reakciju, treba odmah prekinuti lečenje enzalutamidom i razmotriti odgovarajuće drugo lečenje (prema potrebi).

Reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti koje su bile zabeležene kod primene enzalutamida se manifestuju simptomima koji obuhvataju ali nisu ograničeni na osip, ili edem lica, jezika, usana i faringealni edem (videti odeljak 4.8).

Lek Enzalutamid STADA kao monoterapija kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikimrizikom BCR-

a

Rezultati EMBARK ispitivanja ukazuju na to da primena leka Enzalutamid STADA kao monoterapije i u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena nisu jednako vredne opcije lečenja kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a (videti odeljke 4.8 i 5.1). Lek Enzalutamid STADA u kombinaciji sa terapijom deprivacije androgena smatra se preferiranom opcijom lečenja osim u slučajevima u kojima dodavanje terapije deprivacije androgena može rezultirati neprihvatljivom toksičnošću ilirizikom.

Pomoćne supstance

Lek Enzalutamid STADA, sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

4 od 32

Mogućnost uticaja drugih lekova na izloženost enzalutamidu

Inhibitori CYP2C8

CYP2C8 igra važnu ulogu u eliminaciji enzalutamida i u stvaranju njegovog aktivnog metabolita. Nakon oralne primene snažnog inhibitora CYP2C8, gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida povećan je za 326%, dok je Cmax enzalutamida smanjen za 18%. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrednost PIK se povećao za 77%, dok se Cmax smanjio za 19%. Tokom primene enzalutamida treba izbegavati ili oprezno primenjivati snažne inhibitore CYP2C8 (npr. gemfibrozil). Ako se pacijentima mora istovremeno primenjivati snažan inhibitor CYP2C8, dozu enzalutamida treba smanjiti na 80 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Inhibitori CYP3A4

CYP3A4 igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida. Nakon oralne primene snažnog inhibitora CYP3A4 itrakonazola (200 mg jednom dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida je povećan za 41% dok je Cmax ostao nepromenjen. Za ukupnu količinu slobodnog enzalutamida i slobodnog aktivnog metabolita, vrednost PIK se povećala za 27%, dok je Cmax opet bila nepromenjena. Kada se enzalutamid primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A4 nije potrebno prilagođavanje doze.

Induktori CYP2C8 i CYP3A4

Nakon oralne primene umerenog induktora CYP2C8 i snažnog induktora CYP3A4 rifampicin (600 mg jednom dnevno) zdravim ispitanicima muškog pola, vrednost PIK enzalutamida i aktivnog metabolita je smanjen za 37% dok je Cmax ostao nepromenjen. Kada se enzalutamid primenjuje istovremeno sa induktorima CYP2C8 iCYP3A4 nije potrebno prilagođavanje doze.

Mogućnost uticaja enzalutamida na izloženost drugim lekovima

Indukcija enzima

Enzalutamid je snažan induktor enzima i povećava sintezu mnogih enzima i transportera, pa se zato može očekivati interakcija sa mnogim lekovima koji se često primenjuju i koji su supstrati enzima ili transportera. Smanjenje koncentracije tih lekova u plazmi može biti značajno i može dovesti do gubitka, odnosno, smanjenja kliničkog dejstva. Postoji, takođe, i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita. Enzimi koji mogu biti indukovani obuhvataju CYP3A u jetri i crevima, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, i uridin 5'-difosfo-glukuronozil transferazu (UGT-glukuronid konjugujući enzimi). Takođe može doći do indukcije nekih transportera, npr. MRP2 (engl. multidrug resistance-associated protein 2)i OATP1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1).

In vivo ispitivanja su pokazala da je enzalutamid snažan induktor CYP3A4 i umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19. Kod pacijenata sa karcinomom prostate, istovremena primena enzalutamida (160 mg jednom dnevno) sa pojedinačnim oralnim dozama osetljivih CYP supstrata, dovela je do smanjenja vrednosti PIK midazolama (supstrat CYP3A4) za 86%, smanjenje vrednosti PIK S-varfarina (supstrat CYP2C9) za 56% i smanjenja vrednosti PIK omeprazola (supstrat CYP2C19) za 70%. Postoji mogućnost da je UGT1A1 takođe bila indukovana. Enzalutamid (160 mg jedanput dnevno) nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku intravenski primenjenog docetaksela (75 mg/m2 putem infuzije na svake 3 nedelje) u kliničkoj studiji kod pacijenata sa metastatskim CRPC-om. Vrednost PIK docetaksela je smanjena za 12% [odnos geometrijskih sredina (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)] dok je Cmax smanjen za 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

Očekivane su interakcije sa određenim lekovima koji se eliminišu metabolisanjem ili aktivnim transportom. Ukoliko je njihovo terapijsko dejstvo od velikog značaja za pacijenta, a ako se prilagođavanje doze ne može jednostavno sprovesti na osnovu praćenja efikasnosti ili koncentracija u plazmi, primenu ovih lekova treba izbegavati ili ih treba primenjivati uz oprez. Pretpostavlja se da je

5 od 32

rizik za nastanak oštećenja jetre nakon primene paracetamola veći kod pacijenata koji su istovremeno lečeni induktorima enzima.

Grupe lekova čija primena može biti kompromitovana obuhvataju, ali nisu ograničene na: - Analgetike (npr. fentanil, tramadol)

- Antibiotike (npr. klaritromicin, doksiciklin) - Antineoplastike (npr. kabazitaksel)

- Antiepileptike (npr. karbamazepin, klonazepam, fenitoin, primidon, valproinska kiselina) - Antipsihotike (npr. haloperidol)

- Inhibitore agregacije trombocita (npr. acenokumarol, varfarin, klopidogrel) - Beta blokatore (npr. bisoprolol, propranolol)

- Blokatore kalcijumskih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil) - Srčane glikozide (npr. digoksin)

- Kortikosteroide (npr. deksametazon, prednizolon)

- Antivirusne lekove za lečenje HIV-a (npr. indinavir, ritonavir) - Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)

- Imunosupresive (npr. takrolimus)

- Inhibitore protonske pumpe (npr. omeprazol)

- Statine koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin) - Hormone štitaste žlezde ( npr. levotiroksin)

Pun indukcioni potencijal enzalutamida se može ispoljiti približno 1 mesec od početka primene leka, kada se dostiže stanje ravnoteže koncentracije enzalutamida u plazmi, mada se neka indukciona dejstva mogu zapaziti i ranije. Kod pacijenata koji uzimaju lekove koji su supstrati CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19iliUGT1A1 treba proceniti mogući gubitak farmakoloških dejstava (ili pojačano delovanje u slučajevima kada se stvaraju aktivni metaboliti) u toku prvog meseca primene enzalutamida i treba razmotriti odgovarajuće prilagođavanje doze. Uzimajući u obzir dugo poluvreme eliminacije enzalutamida (5,8 dana, videti odeljak 5.2), delovanje na enzime može trajati još mesec dana ili duže nakon prestanka primene enzalutamida. Kod prekida primene enzalutamida može biti potrebno postepeno smanjivanje doze istovremeno primenjivanog leka.

Supstrati CYP1A2 i CYP2C8

Enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nije izazvao klinički značajne promene vrednosti PIK ili Cmax kofeina (supstrat CYP1A2) ili pioglitazona (supstrat CYP2C8). Vrednost PIK pioglitazona je povećan za 20%, dok je Cmax smanjen za 18%. Vrednost PIK i Cmax kofeina je smanjen za 11%, odnosno 4%. Nije indikovano prilagođavanje doze kada se supstrat CYP1A2 ili CYP2C8 primenjuje istovremeno sa enzalutamidom.

Supstrati P-glikoproteina

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid može inhibirati efluksni transporter P-gp. Blago inhibitorno dejstvo enzalutamida, u stanju ravnoteže, na P-gp primećeno je u studiji na pacijentima sa kancerom prostate, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu P-gp supstrata digoksina pre i zajedno sa enzalutamidom (istovremena primena najmanje 55 dana pojedinačne dnevne doze od 160 mg enzalutamida). Vrednost PIK i Cmax digoksina je povećana za 33%, odnosno 17%. Treba oprezno primenjivati lekove sa uskom terapijskom širinom, koji su supstrati P-gp (na pr. kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin), kada se primenjuju istovremeno sa enzalutamidom, a može biti potrebno i prilagođavanje njihove doze kako bi se održale optimalnekoncentracije u plazmi.

Supstrati BCRP

U stanju ravnoteže, enzalutamid nije doveo do klinički značajne promene u izloženosti supstratu BCRP (engl. breast cancer resistance protein) rosuvastatinu kod pacijenata sa kancerom prostate koji su primali pojedinačnu oralnu dozu rosuvastatina pre i zajedno sa enzalutamidom (istovremena primena najmanje 55 dana pojedinačne dnevne doze od 160 mg enzalutamida). Vrednost PIK rosuvastatina je smanjena za 14% dok je vrednost Cmax povećana za 6%. Nije indikovano prilagođavanje doze kada se supstrat BCRP primenjuje istovremeno sa enzalutamidom.

6 od 32

SupstratiMRP2, OAT3 i OCT1

Na osnovu in vitro podataka, inhibicija MRP2 (u crevima), kao i OAT3 (engl. organic anion transporter3) i OCT1 (engl. organic cation transporter 1) (sistemska) se ne može isključiti. Teoretski je takođe moguća iindukcija ovih transportera, a neto uticaj je za sada nepoznat.

Lekovi koji produžavaju QT interval

Pošto terapija deprivacije androgena može dovesti do produženja QT interval, treba pažljivo proceniti istovremenu primenu enzalutamida sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da indukuju Torsade de pointes, kao što su lekovi klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiaritmici, metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd. (videti odeljak4.4).

Dejstvo hrane na izloženost enzalutamidu

Hrana nema klinički značajno dejstvo na stepen izloženosti enzalutamidu. U kliničkim ispitivanjima, enzalutamid je primenjivan bez obzira na uzimanje hrane.

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o primeni enzalutamida kod trudnica pošto ovaj lek nije namenjen za primenu kod žena u reproduktivnom periodu. Ovaj lek može imati štetan uticaj na plod ili uzrokovati potencijalni gubitak ploda kod trudnica ako uzimaju ovaj lek (vidi odeljke 4.3, 5.3 i 6.6).

Primena kontracepcije kod muškaraca i žena

Nije poznato da li su enzalutamid ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Ako pacijent ima polne odnose sa trudnicom, treba da koristi kondom tokom i 3 meseca nakon završetka lečenja enzalutamidom. Ako pacijent ima polne odnose sa ženom u reproduktivnom periodu, kondom i dodatnu meru za sprečavanje neželjene trudnoće treba koristiti tokom i 3 meseca nakon završetka lečenja. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Trudnoća

Enzalutamid se ne primenjuje kod žena. Enzalutamid je kontraindikovan tokom trudnoće ili kod žena koje mogu da zatrudne (videti odeljke 4.3, 5.3 i 6.6).

Dojenje

Enzalutamid se ne primenjuje kod žena. Nije poznato da li se enzalutamid izlučuje u majčino mleko. Enzalutamid i/ili njegovi metaboliti se izlučuju u mleko pacova (vidi odeljak 5.3).

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je enzalutamid imao štetan uticaj na reproduktivni sistem mužjaka pacova i pasa (videti odeljak 5.3).

Lek Enzalutamid STADA može umereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, jer su prijavljeni psihijatrijski i neurološki neželjeni događaji, uključujući i epileptični napad (videti odeljak 4.8). Pacijente treba posavetovati o postojanju mogućeg rizika od nastanka nekog psihijatrijskog ili neurološkog događaja prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja koja bi procenila delovanje enzalutamida na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

7 od 32

Najčešće neželjene reakcije su astenija/zamor, naleti vrućine, hipertenzija, frakture i padovi. Ostale važne neželjene reakcije obuhvataju ishemijsku bolest srca i epileptični napad.

Epileptični napadi su se javili kod 0,6% pacijenata koji su primali enzalutamid, 0,1% pacijenata koji su primaliplacebo i 0,3% pacijenata lečenih bikalutamidom.

Kod pacijenata koji su lečeni enzalutamidom prijavljeni su retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (videti odeljak 4.4).

Kod primene enzalutamida prijavljen je Stevens-Johnson-ov sindrom (videti odeljak 4.4).

Tabelarno prikazan sažetak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zapažene tokom kliničkih ispitivanja prikazane su prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem kriterijumu ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene u kontrolisanim kliničkih ispitivanjima i u postmarketinškomperiodu

MedDRA klasa sistema organa Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije *Spontane prijave iz post-marketinškog iskustva

Neželjena reakcija i učestalost Povremeno: leukopenija, neutropenija Nepoznato*: trombocitopenija

Nepoznato*: edem lica, edem jezika, edem usana, faringealni edem

Često: anksioznost

Povremeno: vizuelna halucinacija

Često: glavobolja, poremećaj pamćenja, amnezija, poremećaj pažnje, disgeuzija, sindrom nemirnih nogu, kognitivni poremećaj

Povremeno: konvulzija¥ Nepoznato*:sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Često: ishemijska bolest srca†

Nepoznato*: produženje QT intervala (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Veoma često: naleti vrućine, hipertenzija Nepoznato*: mučnina, povraćanje, dijareja Povremeno: povećane vrednosti enzima jetre Često: suva koža, svrab

Nepoznato*: multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, osip,

Veoma često: frakture‡

Nepoznato*: mialgija, mišićni spazmi, mišićna slabost, bol u leđima

Često: ginekomastija, bol u bradavici dojke#, osetljivost dojke#

Veoma često: astenija, zamor Veoma često: padovi

¥ Kako je procenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA upitnika (engl. standardised MedDRA query, SMQs), izraz ,,konvulzije“ obuhvata konvulziju, grand mal konvulziju, složene parcijalne epileptične napade, parcijalne epileptične napade i status epilepticus. Ovo obuhvata i retke slučajeve epileptičnih napada sa komplikacijama koje dovode do smrtnog ishoda.

† Kako je procenjeno na osnovu skraćenih standardizovanih MedDRA upitnika (SMQs), izraz ,,infarkt miokarda“i ,,druga ishemijska bolest srca“, uključuje sledeće preferirane izraze koji su primećeni kod najmanje

8 od 32

dva pacijenta u randomizovanim, placebo-kontrolisanimstudijama faze III: angina pektoris, koronarna arterijska bolest, infarkt miokarda, akutni infarkt miokarda, akutni koronarni sindrom, nestabilna angina, ishemija miokarda i arterioskleroza srčanearterije.

‡ obuhvaćeni su svi preferirani izrazi sa rečju „fraktura“ kostiju. # neželjene reakcijeza enzalutamid primenjen kao monoterapija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Epileptični napadi

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, 31 pacijent (0,6%) od ukupno 5110 pacijenata lečenih dnevnom dozom enzalutamida od 160 mg je imao epileptični napad, dok su četiri pacijenta (0,1%) koji su primali placebo imali epileptični napad i jedan pacijent (0,3%) koji je primao bikalutamid. Čini se da je doza važan prognostički faktor rizika za epileptični napad, što se vidi iz pretkliničkih podataka i studija povećanja doze. U kontrolisanim kliničkim studijama su bili isključeni pacijenti koji su ranije imali epileptičnenapade ili pacijenti sa faktorima rizika za epileptične napade.

U ispitivanju 9785-CL-0403 (UPWARD) sa jednom aktivnom grupom pacijenata kod koga je cilj bio oceniti incidencu napada kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za epileptične napade (gde je 1,6% pacijenata imalo epileptične napade u anamnezi), kod 8 od 366 (2,2%) pacijenata lečenih enzalutamidom su se razvili epileptični napadi. Prosečno trajanje lečenja iznosilo je 9,3 meseca.

Nije poznat mehanizam kojim enzalutamid može smanjitiprag za epileptične napade, ali on može biti povezan sa podacima dobijenim iz in vitro ispitivanja koji su pokazali da se enzalutamid i njegov aktivni metabolit vezuju za hloridni kanal GABA receptora i mogu tako da inhibiraju njegovu aktivnost.

Ishemijska bolest srca

U randomizovanim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, ishemijska bolest srca se pojavila kod 3,5% pacijenata lečenih enzalutamidom i terapijom deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT) u poređenju sa 2% pacijenata lečenih placebom i terapijom deprivacije androgena. Četrnaest pacijenata (0,4%) lečenih enzalutamidom plus ADT i 3 pacijenta (0,1 %) lečena placebom plus ADT su imali ishemijsku bolest srca kao neželjeni događaj koji je doveo do smrti.

U ispitivanju EMBARK, ishemijska bolest srca javila se kod 5,4% pacijenata lečenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 9% pacijenata lečenih enzalutamidom kao monoterapijom. Ni kod jednog pacijenta lečenog enzalutamidom plus leuprolidom nije zabeležena ishemijska bolest srca sa smrtnim ishodom, dok je u grupilečenoj enzalutamidom kao monoterapijom ishemijska bolest srca sa smrtnim ishodom zabeležena kod jednog (0,3%) pacijenta.

Ginekomastija

U EMBARK studiji, ginekomastija (svi stepenovi) zabeležena je kod 29 od 353 pacijenata (8,2%) lečenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 159 od 354 pacijenata (44,9%) lečenih enzalutamidom kao monoterapijom. Ginekomastija 3. ili većeg stepena nije zabeležena ni kod jednog pacijenata lečenog enzalutamidom plus leuprolidom, ali je zabeležena kod 3 pacijenta (0,8%) lečena enzalutamidom kao monoterapijom.

Bol u bradavici dojke

U EMBARK studiji, bol u bradavici (svi stepenovi) zabeležen je kod 11 od 353 pacijenata (3,1%) lečenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 54 od 354 pacijenata (15,3%) lečenih enzalutamidom kao monoterapijom. Bol u bradavici 3. ili većeg stepena nije zabeležena ni kod jednog stepenovi lečenog enzalutamidom plus leuprolidom ili enzalutamidom kao monoterapijom.

Osetljivost dojke

U ispitivanju EMBARK, osetljivost dojke (svi stepenovi) zabeležena je kod 5 od 353 pacijenata (1,4%) lečenih enzalutamidom plus leuprolidom te kod 51 od 354 pacijenata (14,4%) lečenih

9 od 32

enzalutamidom kao monoterapijom. Osetljivost dojke 3. ili većeg stepena nije zabeležena ni kod jednog pacijenta lečenog enzalutamidom plus leuprolidom ili enzalutamidom kao monoterapijom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji antidot za enzalutamid. U slučaju predoziranja lečenje enzalutamidom treba prekinuti i započeti sa opštim suportivnim merama, uzimajući u obzir poluvreme eliminacije od 5,8 dana. Pacijenti mogu imati povećan rizik za pojavu epileptičnih napada nakon predoziranja.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, antiandrogeni

ATC šifra: L02BB04

Mehanizam dejstva

Poznato je da je karcinom prostate osetljiv na androgene i da reaguje na inhibiciju signalizacije putem androgenih receptora. Uprkos niskim ili čak nemerljivim koncentracijama androgena u serumu, signalizacija putem androgenih receptora nastavlja da podstiče progresiju bolesti. Stimulacija rasta tumorskih ćelija preko androgenog receptora zahteva lokalizaciju u jedru i vezivanje za DNK. Enzalutamid je potentan inhibitor signalizacije putem androgenog receptora koji blokira nekoliko koraka na putu signalizacije putem androgenih receptora. Enzalutamid kompetitivno inhibira vezivanje androgena za androgene receptore, i posledično inhibira translokaciju aktiviranih receptora u jedru i inhibira povezivanje aktiviranog androgenog receptora sa DNK čak i u slučaju preterane ekspresije androgenih receptora i u ćelijama karcinoma prostate rezistentnim na antiandrogene. Lečenje primenom enzalutamida smanjuje rast ćelija karcinoma prostate i može indukovati smrt ćelija karcinoma i regresiju tumora. U pretkliničkim ispitivanjima enzalutamid nije ispoljio aktivnost agoniste androgenih receptora.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkom ispitivanju faze III (AFFIRM) kod pacijenata kod kojih prethodna primena hemioterapije docetakselom nije bila uspešna, vrednost PSA je smanjena za najmanje 50% u odnosu na početne

10 od 32

vrednosti kod 54% pacijenata lečenih enzalutamidom u odnosu na 1,5% pacijenata koji su primali placebo.

U drugom kliničkom ispitivanju faze III (PREVAIL) kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapiju, pacijenti lečeni enzalutamidom su pokazali značajno veću stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje ≥ 50% od početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% naspram3,5% (razlika = 74,5%, p < 0,0001).

U kliničkom ispitivanju faze II (TERRAIN) kod pacijenata koji nisu ranije primali hemioterapiju, pacijenti lečeni enzalutamidom su pokazali značajno veću stopu odgovora ukupnog PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primali bikalutamid, 82,1% naspram 20,9% (razlika = 61,2%, p < 0,0001).

U ispitivanju sa jednom aktivnom grupom (9785-CL-0410) pacijenata prethodno lečenih abirateronom (i prednizonom) u trajanju od najmanje 24 nedelje, 22,4% ispitanika je imalo ≥ 50% smanjenje vrednosti PSA u odnosu na početnu vrednost. S obzirom na prethodnu istoriju primanja hemioterapije, rezultati udela pacijenata sa ≥ 50% smanjenja vrednostiPSA bila su 22,1% i 23,2%, za grupu pacijenata koji nisu prethodno lečeni hemioterapijom, odnosno za grupu pacijenata koji su prethodni primili hemioterapiju.

U kliničkoj studiji MDV3100-09 (STRIVE) na pacijentima sa nemetastatskim i metastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali daleko veću potvrđenu stopu odgovora ukupne vrednosti PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% u odnosu na početne vrednosti) u poređenju sa pacijentima koji su primalibikalutamid, 81,3% naspram 31,3% (razlika = 50,0%, p < 0,0001).

U kliničkoj studiji MDV3100-14 (PROSPER) na pacijentima sa nemetastatskim CRPC, pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali daleko veću potvrđenu stopu odgovora PSA (definisanog kao smanjenje od ≥ 50% od početnih vrednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 76,3% naspram 2,4% (razlika = 73,9%,p < 0,0001).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost enzalutamida je ustanovljena u tri randomizovane, placebom kontrolisane, multicentrične kliničke studije faze III [MDV3100-– 14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom prostate kod kojih je bila neuspešna primena terapije deprivacije androgena [primena LHRH analoga ili nakon obostrane orhiektomije]. PREVAIL studija je uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji prethodno nisu primali hemioterapiju, dok je AFFIRM studija uključila pacijente sa metastatskim CRPC koji su ranije primali docetaksel, i PROSPER studija je uključila pacijente sa nemetastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, CRPC. Efikasnost kod pacijenata sa mHSPC takođe je ustanovljena u jednoj randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze III [9785-CL-0335 (ARCHES)]. U drugom randomizovanom, placebom kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] utvrđena je efikasnost kod pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a. Svi pacijenti su nastavili da primaju LHRH analoge ili su prethodno imali obostranu orhiektomiju, osim ako nije drugačije navedeno.

U grupi koja je primala aktivnu terapiju, enzalutamid jeprimenjen oralno u dozi od 160 mg dnevno. U svih pet kliničkih studija (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacijenti su primali placebo u kontrolnoj grupi, i od pacijenata se nije zahtevalo da uzimaju prednizon.

Promene koncentracije PSA u serumu nisu uvek nezavisni prognostički faktor kliničke koristi. Zato je za svih pet studija bila preporuka da pacijenti nastave da uzimaju svoju terapiju dok ne budu postignuti kriterijumi za privremeni ili trajni prekid lečenja, koji su u daljem tekstu posebno navedeni za svaku studiju.

MDV3100-13 (EMBARK) studija(pacijentisa nemetastatskim HSPC-om savelikim rizikom BCR-a)

11 od 32

U EMBARK studiju bilo je uključeno 1068 pacijenata sa nmHSPC-om sa velikim rizikom BCR-a, koji su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 za lečenje enzalutamidom primenjenim oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno istovremeno sa primenom ADT-a (N = 355), otvorenu monoterapiju enzalutamidom primenjenim oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 355) ili primanje placeba primenjenog oralno jednom dnevno istovremeno sa primenom ADT-a (N = 358) (ADT se definisalo kao lečenje leuprolidom). Svi pacijenti prethodno su primali definitivno lečenje radikalnom prostatektomijom ili radioterapijom (uključujući brahiterapiju) ili obe, sa namerom lečenja. Pacijenti su selektovani tako da imaju nemetastatsku bolest potvrđenu slepom nezavisnom središnjom ocenom (engl. blinded independent central review, BICR) i visoki rizik biohemijskog relapsa (koji se definiše kao vreme do udvostručenja vrednosti PSA ≤ 9 meseci). Pacijenti su takođe morali imati vrednosti PSA ≥ 1 nanograma/mL ako su prethodno podvrgnuti radikalnojprostatektomiji (sa radioterapijom ili bez nje) kao primarnim lečenjem za rak prostate ili vrednosti PSA od najmanje 2 nanograma/mL iznad najmanje vrednosti ako su prethodno primali samo radioterapiju. Pacijenti koji su prethodno podvrgnuti prostatektomiji te su prema proceni ispitivača bili prikladni kandidati za „salvage“ radioterapiju isključeni su iz ispitivanja.

Pacijenti su bili podeljeni prema vrednosti PSA prilikom odabira (≤ 10 nanograma/mL naspram > 10 nanograma/mL), vremenu do udvostručenja vrednosti PSA (≤ 3 meseca naspram > 3 meseca do ≤ 9 meseci) i prethodnoj hormonskoj terapiji (prethodno lečenje hormonskom terapijom naspram nepostojanje prethodnog lečenja hormonskom terapijom). Kod pacijenata kod kojih vrednosti PSA nisu bile merljive (< 0,2 nanograma/mL) u 36. nedelji, lečenje je privremeno prekinuto u 37. nedelji, a zatim ponovno započeto kada su se vrednosti PSA povećale na ≥ 2,0 nanograma/mL kod pacijenata prethodno podvrgnutih prostatektomiji ili ≥ 5,0 nanograma/mL kod pacijenata bez prethodne prostatektomije. Kod pacijenata kod kojih su vrednosti PSA bile merljive u 36. nedelji (≥ 0,2 nanograma/mL), lečenje je nastavljeno bez prekida do ispunjenja kriterijuma za trajni prekid lečenja. Lečenje je trajno prekinuto nakon potvrde radiografske progresije bolesti na temelju nezavisne središnje ocene nakon početnog lokalnog očitavanja.

Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između tri lečene grupe. Ukupna medijana starosti prilikom randomizacije iznosio je 69 godina (raspon: 49,0 – 93,0). Većina pacijenata u ukupnoj populaciji bili su pripadnici bele rase (83,2%), 7,3% činili su Azijati, a 4,4% pripadnici crne rase. Medijana vremena do udvostručenja vrednosti PSA iznosio je 4,9 meseci. Sedamdeset četiri posto pacijenata prethodno je primalo definitivno lečenje radikalnom prostatektomijom, 75% pacijenata prethodno je primalo radioterapiju (uključujući brahiterapiju), a 49% pacijenata prethodno je primalo obe terapije. Trideset dva posto pacijenata imalo je Gleason skor ≥ 8. ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status iznosio je 0 u 92% pacijenata i 1 u 8% pacijenata pri uključivanju u ispitivanje.

Mera primarnog parametra praćenja ishoda bila je preživljavanje bez metastaza (engl. metastasis-free survival, MFS) kod pacijenata randomizovanih da primaju enzalutamid plus ADT u poređenju sa pacijentima randomizovanih da primaju placebo plus ADT. Preživljavanje bez metastaza definisalose kao vreme od randomizacije do radiografske progresije bolesti ili smrti u ispitivanju, zavisno o tome šta prvonastupi.

Mere sekundarnog parametra praćenja ishoda, testirane na višestrukost, koje su procenjivane bile su vreme do progresije vrednosti PSA, vreme do prve primene antineoplastične terapije i ukupno preživljavanje. Dodatna mera sekundarnog parametra praćenja ishoda testirana na višestrukost bio je MFS kod pacijenata randomizovanih da primaju monoterapiju enzalutamidom u poređenju sa pacijentima randomizovanih da primaju placeboplus ADT.

Enzalutamid plus ADT i enzalutamid kao monoterapija je ostvario statistički značajno poboljšanje MFS-a u poređenju sa placebom plus ADT. Ključni rezultati efikasnosti navedeni su uTabeli2.

12 od 32

Tabela 2: Sažetak rezultata za efikasnost kod pacijenata lečenih enzalutamidom plus ADT-om, placebom plus ADT-om ili enzalutamidom kao monoterapijom u studiji EMBARK (analiza podataka prikupljenih kod pacijenata predviđenih za lečenje [engl. intent-to-treat analysis])

Preživljavanjebezmetastaza1 Brojdogađaja(%)2 Medijana,meseci(95%CI)3

Hazard ratio uodnosuna placeboplus ADT(95%CI)4

p-vrednostzapoređenjesa placebom plus ADT5 VremedoprogresijevrednostiPSA6

Brojdogađaja(%)2 Medijana,meseci(95%CI)3

Hazard ratio uodnosuna placeboplus ADT(95%CI)4

p-vrednostzapoređenjesa placebomplusADT5

Enzalutamidplus ADT

(N =355)

45 (12,7) NR(NR, NR) 0,42(0,30; 0,61)

p < 0,0001

8 (2,3) NR(NR, NR)

0,07(0,03; 0,14)

p < 0,0001

Placeboplus ADT

(N =358)

92 (25,7) NR(85,1; NR)

--

--

93 (26,0) NR(NR, NR)

--

--

Enzalutamidkao monoterapija (N =355)

63 (17,7) NR(NR, NR) 0,63(0,46; 0,87)

p = 0,0049

37 (10,4) NR(NR, NR) 0,33(0,23; 0,49)

p < 0,0001

Vremedoprveprimenenoveantineoplastičneterapije Brojdogađaja(%)7 58 (16,3) Medijana,meseci(95%CI)3 NR(NR, NR)

140 (39,1) 76,2(71,3; NR)

84 (23,7) NR(NR, NR)

Hazard ratio u odnosu na placeboplusADT(95% CI)4

p-vrednostzapoređenjesa placebomplusADT5

Ukupnopreživljavanje8 Brojdogađaja(%) Medijana,meseci(95%CI)3

Hazard ratio u odnosu na placeboplusADT(95% CI)4

p-vrednostzapoređenjesa placebom plus ADT5

NR = Nije dostignuto (engl. Not reached)

0,36(0,26; 0,49)

p < 0,0001

33 (9,3) NR(NR, NR) 0,59(0,38; 0,91)

p = 0,01539

--

--

55 (15,4) NR(NR, NR)

--

--

0,54(0,41; 0,71)

p < 0,0001

42 (11,8) NR(NR, NR) 0,78(0,52; 1,17)

p = 0,23049

1. Medijanavremena praćenja od 61 meseca.

2. Na temelju najranijeg doprinosećeg događaja (radiografska progresija bolesti ili smrt). 3. Na temelju proceneprema Kaplan-Meieru.

4. Hazard ratiotemelji se na Cox-ovom regresijskom modelu stratifikovanomprema vrednosti PSA prilikom odabira, vremenu do udvostručenja vrednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji.

5. Dvostrana p-vrednost temelji se na log-rang testu stratifikovanomprema vrednosti PSA prilikom odabira, vremenu do udvostručenja vrednosti PSA i prethodnoj hormonskoj terapiji.

6. Na temelju progresije vrednosti PSA u skladu sa kriterijumima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2).

7. Na temelju prve primene antineoplastične terapije za rak prostate nakon početka ispitivanja.

8. Na temelju unapred planirane interim analize sa završnimdatumom prikupljanja podataka 31. januara 2023. I medijana vremena praćenja od 65 meseci.

9. Rezultat nije zadovoljio unapred određeni dvostranistepen značajnosti p ≤ 0,0001.

13 od 32

Slika 1: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u lečenoj grupi koja je primala enzalutamid plus ADT naspram lečene grupe koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analiza podataka prikupljenih kod pacijenatapredviđenih za lečenje)

Slika 2: Kaplan-Meierove kriva MFS-a u lečenoj grupi koja je primala monoterapiju enzalutamidom naspram lečene grupe koja je primala placebo plus ADT u EMBARK studiji (analizapodatakaprikupljenih kod pacijenata predviđenih za lečenje)

Nakon primene ADT-a kao enzalutamida plus ADT-a ili placeba plus ADT-a, vrednosti testosterona brzo su se smanjili na kastracijske vrednosti i ostali su male do privremenog prekida lečenja u 37. nedelji. Nakon privremenog prekida lečenja, vrednost testosterona postupno su povećane do gotovo početnih vrednosti. Nakon ponovnog uvođenja lečenja, vrednost testosterona ponovno su smanjene na kastracijske vrednosti. U grupi lečenoj enzalutamidom kao monoterapijom, vrednost testosterona povećane su nakon početka lečenja i vratile se na početnu vrednost nakon privremenog prekida lečenja. Ponovno su sepovećale nakon ponovnog uvođenja lečenja enzalutamidom.

14 od 32

9785-CL-0335 (ARCHES) studija (pacijenti sa metastatskim HSPC-om)

U ARCHES studiju je uključeno 1150 pacijenata sa mHSPC, randomizovanih u odnosu 1:1, tako da jedna grupa pacijenata prima enzalutamid plus ADT a druga grupa placebo plus ADT (ADH se definiše kao LHRH analog ili bilateralna orhiektomija. Pacijenti su primali enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 574) ili placebo (N = 576).

Pacijenti sa metastatskim karcinomom prostate dokumentovanim putem pozitivnog skenera kostiju (za bolesti kostiju) ili putem metastatskih lezija na CT ili MR snimku (za meka tkiva) su bili uključeni. Pacijenti čije je širenjebolesti bilo ograničeno na regionalne karlične limfne čvorove su bili isključeni. Pacijentima je bilo dozvoljeno da prime do 6 ciklusa terapije docetakselom pri čemu bi završetak terapije bio u roku od 2 meseca od prvog dana i bez dokaza o progresiji bolesti tokom ili nakon završetka terapije docetakselom. Isključeni su bili pacijenti sa poznatim ili sumnjom na metastaze na mozgu ili aktivnom leptomeningealnom bolešću ili sa istorijom epileptičnih napada ili bilo kojim faktorom koji bi mogao da izazove epileptični napad.

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih vrednosti, dve grupe ispitanika koje su lečene su bile dobro izbalansirane. Medijana godina starosti prilikom randomizacije je bila 70 u obe grupe. Većina pacijenata (80,5%) u studiji su bili pripadnici bele rase; 13,5% su bili Azijati, a 1,4% pripadnici crne rase. Sedamdeset osam posto (78%) pacijenata je imao ocenu stanja prema ECOG skoru 0, a 22% pacijenata je imalo ocenu stanja prema ECOG skoru 1. Stratifikacija pacijenata je urađena na osnovu obima bolesti i prethodne terapije docetakselom za kancer prostate. Trideset sedam posto pacijenata je imalo mali obim bolesti dok je 63% pacijenata imalo veliki obim bolesti. Osamdeset dva posto pacijenata nije primalo prethodnu terapiju docetakselom, dok je 2% prethodno primilo 1-5 ciklusa terapije docetakselom i 16% je prethodno primilo 6 ciklusa terapije docetakselom. Istovremena terapija docetakselom nije bila dozvoljena.

Preživljavanje bez pojave radiografske progresije (engl. radiographic progression-free survival –rPFS), zasnovano na nezavisnom centralnom pregledu, je bio primarni parametar praćenja ishod definisan kao vreme od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda (zbog bilo kog uzroka od početka randomizacije do 24 nedelje nakon prekida primene ispitivanog leka), zavisno od toga šta je nastupilo ranije.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 61% relativnog rizika od rPFS u poređenju sa placebom [HR = 0,39 (95% CI: 0,30, 0,50), p < 0,0001]. Konzistentni rPFS rezultati su primećeni kod pacijenata sa velikim ili malim obimom bolesti i pacijenata sa ili bez prethodne terapije docetakselom. Medijana vremena do pojave rPFS događaja nije postignuta u grupi koja je primala enzalutamid, dok je u grupi koja je primala placebo bila 19,0 meseci (95% CI: 16,6; 22,2).

Tabela 3: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti kod pacijenata lečenih enzalutamidom ili placebom u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Enzalutamid plus ADT (N = 574)

Preživljavanje bez pojave radiografske progresije

Placebo plus ADT (N = 576)

Broj događaja (%) Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio (95% CI)2

P-vrednost2

91 (15,9) NR

0,39 (0,30;0,50) p < 0,0001

201 (34,9)

19,0 (16,6;22,2)

NR= nije dostignuto(engl. not reached).

1 Izračunato korišćenjem BrookmeyeriCrowleymetode

2 Stratifikovano prema obimu bolesti (mali iliveliki) i prethodnoj terapiji docetakselom (da ili ne)

15 od 32

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva rPFS-a u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije procenjivani u studiji uključivali su vreme do PSA progresije, vreme do početka nove antineoplastične terapije, nedetektovana vrednost PSA (smanjenje na < 0,2 mikrograma/L) i objektivnu stopu odgovora (RECIST 1.1 na osnovu nezavisnog pregleda). Statistički značajno poboljšanje kod pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa placebomprikazano je kod svih sekundarnih ishoda.

Još jedan sekundarni parametar praćenja efikasnosti terapije procenjivan u studiji bilo je opšte preživljavanje. U unapred određenoj finalnoj analizi za opšte preživljavanje, sprovedenoj posmatranjem 365 smrtnih ishoda, pokazano je statistički značajno (34%) smanjenje rizika od smrti u grupi koja je primala enzalutamid u poređenju sa grupom koja je primala placebo [HR = 0,66, (95% CI:0,53; 0,81), p < 0,0001]. Medijana vremena za opšte preživljavanje nije dostignuta ni u jednoj terapijskoj grupi. Procenjena medijana vremena praćenja za sve pacijente bila je 44,6 meseci (Slika 4).

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva opšteg preživljavanja u ARCHES studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

16 od 32

MDV3100-14 (PROSPER) studija (pacijenti sa nemetastatskimCRPC)

U PROPSER studiju je uključeno 1401 pacijent sa asimptomatskim, visokorizičnim nemetastatskim CRPC koji su nastavili da primaju terapiju deprivacije androgenom (ADT; definisana kao LHRH analog ili prethodna bilateralna orhiektomija). Od pacijenata je zahtevano da imaju PSADT ≤ 10 meseci; PSA ≥ 2 nanograma/mL i potvrdu nemetastatske bolesti na osnovu pregleda nezavisne centralne komisije (engl. Blinded Independent CentralReview, BICR).

Bilo je dozvoljeno uključiti pacijente koji su imali istoriju blage do umerene srčane insuficijencije (NYHAstadijum I ili II) i pacijente koji su uzimali lekove koji se dovode u vezu sa smanjenjem praga za nastanak epileptičnih napada. Pacijenti nisu uključivani ukoliko su imali prethodnu istoriju epileptičnih napada, stanje koje bi moglo predisponirati nastanak epileptičnog napada ili koji su prethodno primali određenu vrstu terapije za karcinom prostate (npr. hemioterapiju, ketokonazol, abirateron acetat, aminoglutetimid i/ili enzalutamid).

Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1, grupa koja je primala enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 933) ili grupa koja je primala placebo (N = 468). Stratifikacija pacijenata je urađena na osnovu PSADT (engl. Prosthate Specific Antigen Doubling Time) (< 6 meseci ili ≥ 6 meseci) i upotrebe agenasa koji su ciljanodelovali na kosti (da ili ne).

U pogledu demografskih karakteristika i karakteristika početnih vrednosti, dve grupe ispitanika koje su lečene su bile dobro izbalansirane. Medijana godina starosti prilikom ranadomizacije je bila 74 u grupi koja je primala enzalutamid i 73 godina starosti u grupi koja je primala placebo. Većina pacijenata (približno 71%) u studiji su bili pripadnici bele rase; 16% su bili Azijati, a 2% pripadnici crne rase. Osamdeset jedan posto (81%) pacijenata je imao ocenu stanja prema ECOG skoru 0, a 19% pacijenata je imalo ocenu stanja prema ECOG skoru 1.

Preživljavanje bez pojave metastaza (engl. Metastasis-free survival, MFS) je bio primarni parametar praćenja ishoda definisan kao vreme od randomizacije do radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u roku od 112 dana od prestanka lečenja bez radiografskog dokaza progresije bolesti, šta god da se desi ranije. Ključni sekundarni parametri praćenja ishoda koji su procenjivani u ovoj studiji su bili vreme do progresije vrednosti PSA, vreme do prvog lečenja novom antineoplastičnom terapijom (TTA), opšta stopa preživljavanja (engl. Overall Survival, OS). Dodatni sekundarni parametri praćenja ishoda su uključivali vreme do prve upotrebe citotoksične hemioterapije i preživljavanje bez hemioterapije. Videti rezultate u daljem tekstu (Tabela 4).

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 71% relativnog rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda u poređenju sa placebom [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Medijana MFS je iznosila 36,6 meseci (95% CI: 33,1; NR) u grupi koja je primala enzalutamid prema 14,7 meseci (95% CI: 14,2; 15,0) u grupi koja je primala placebo. Konzistentni MFS rezultati su takođe primećeni kod svih unapred definisanih podgrupa pacijenata, uključujući PSADT (< 6 meseci ili ≥ 6 meseci), demografski region (Severna Amerika, Evropa, ostatak sveta), uzrast (< 75 ili ≥ 75), prethodna upotreba agensa koji su ciljano delovali na kosti (da ili ne) (videti Sliku 5).

Tabela 4: Sumirani prikaz rezultata u pogledu efikasnosti u PROSPER studiji (analiza podataka

prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Enzalutamid (N = 933)

Primarni parametar praćenja ishoda Preživljavanje bez metastaza

Placebo (N = 468)

Broj događaja (%) 219 (23,5) 228 (48,7)

17 od 32

Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio(95% CI)2

P-vrednost3

36,6 (33,1; NR) 14,7 (14,2; 15,0) 0,29 (0,24;0,35)

p < 0,0001

Ključni sekundarni parametar praćenja efikasnosti Opšte preživljavanje4

Broj događaja (%) Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio(95% CI)2

P-vrednost3

Vreme do progresije nivoa PSA Broj događaja (%)

Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio(95% CI)2

P-vrednost3

288 (30,9)

67,0 (64,0;NR) 0,734 (0,608; 0,885) p = 0,0011

208 (22,3)

37,2 (33,1; NR) 0,07 (0,05; 0,08) p < 0,0001

178 (38,0)

56,3 (54,4;63,0)

324 (69,2) 3,9 (3,8; 4,0)

Vreme do prve upotrebe nove antineoplastične terapije

Broj događaja (%) Medijana, meseci (95% CI)1 Hazard Ratio(95% CI)2

P-vrednost3

142 (15,2)

39,6 (37,7; NR) 0,21 (0,17; 0,26) p < 0,0001

226 (48,3)

17,7 (16,2; 19,7)

NR = Nije dostignuto (engl. Not reached). 1 Na osnovu Kaplan-Meier-ove procene.

2 Hazard Ratio (HR) se bazira na Cox-ovom regresionom modelu (sa lečenjem kao jedinom kovarijantom) stratifikovanog prema vremenu do udvostručenja vrednosti PSA i prethodne ili istovremene primene nekog leka koji deluje na kosti. HR u odnosu na placebo je < 1 u korist enzalutamida.

3 P-vrednost se bazira na log-rang testu stratifikovanog prema vremenu do udvostručenja vrednosti PSA (< 6 meseci, ≥ 6 meseci) i prethodne ili istovremene primene lekova koji deluju na kosti (da, ne).

4 Na osnovu unapred određenje privremene analize sa datumom preseka podataka od 15. oktobra2019.

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez metastaza u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

U konačnoj analizi opšteg preživljavanja, sprovedenoj posmatranjem 466 smrtnih ishoda, pokazano je statistički značajno poboljšanje u opštem preživljavanju kod pacijenata koji su primali enzalutamid u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo sa 26,6% smanjenja rizika od smrti [HR = 0,734 (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (videti Sliku 5). Medijana vremena praćenja je bila 48,6 i 47,2 meseca za enzalutamid i placebo grupu, redom.

Trideset tri posto pacijenata lečenih enzalutamidom i 65% pacijenata koji su primali placebo su primili bar jednu naknadnu antineoplastičnu terapiju koja može da produži opšte preživljavanje.

18 od 32

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Enzalutamid je pokazao statistički značajno smanjenje od 93% u relativnom riziku od progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti u poređenju sa placebom [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medijana do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti je bila 37,2 meseca (95% CI: 33,1; NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 3,9 meseci (95% CI: 3,8; 4,0) u grupi koja je primala placebo.

Enzalutamid je pokazao statistički značajno odlaganje vremena za prvu primenu nove antineoplastične terapije u poređenju sa placebom [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Medijana do prve primene nove antineoplastične terapije je bila 39,6 meseci (95% CI: 37,7, NR) u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 17,7 meseci (95% CI: 16,2; 19,7) u grupi koja je primala placebo(videti Sliku 7).

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve primene nove antineoplastične terapije u PROSPER studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

MDV3100-09 (STRIVE) studija (pacijenti koji nikada nisu primali hemoterapiju sa nemetastatskim/metastatskim CRPC)

19 od 32

U STRIVE studiju je bilo uključeno 396 pacijenata sa nemetastatskim ili metastatskim CRPC koji su imali serološki ili radiografski potvrđenu progresiju bolesti bez obzira na primarnu terapiju deprivacije androgena, a koji su bili randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 198) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 198). PFS je bio primarni parametar praćenja ishoda definisan kao vreme od randomizacije do najranijeg objektivnog radiografskog dokaza progresije bolesti, progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti ili smrtnog ishoda u studiji.

Medijana PFS je bila 19,4 meseci (95% CI: 16,5, nije dostignuta) u grupi koja je primala enzalutamid prema 5,7 meseci (95% CI: 5,6; 8,1) u grupi koja je primala bikalutamid [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Dosledna korist od enzalutamida u odnosu na bikalutamid za PFS je primećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata. Za nemetastatsku podgrupu (N = 139) ukupno 19 od 70 (27,1%) pacijenata lečenih enzalutamidom i 49 od 69 (71,0%) pacijenata lečenih bikalutamidom je iskusilo PFS događaje (ukupno 68 događaja). Hazard ratio je iznosio 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) a medijana vremena proteklog do PFS događaja nije dostignuta u grupi koja je primala enzalutamid u odnosu na 8,6 meseci u grupi koja je primala bikalutamid (videti Sliku 8).

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti u STRIVE studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

9785-CL-0222 (TERRAIN) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji nikada nisu primali hemioterapiju)

U TERRAIN studiju je bilo uključeno 375 pacijenata sa metastatskim CRPC koji nisu nikada primali hemioterapiju ili terapiju antiandrogenom, koji su randomizovani da prime ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N = 184) ili bikalutamid u dozi od 50 mg jednom dnevno (N = 191). Medijana PFS je bila 15,7 meseci za pacijente na enzalutamidu prema 5,8 meseci za pacijente na bikalutamidu [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Preživljavanje bez progresije bolesti je bilo definisano kao objektivni radiografski dokaz progresije bolesti prilikom pregleda nezavisne centralne komisije, koštani događaji, započinjanje nove antineoplastične terapije ili smrtni ishod iz bilo kojeg razloga, šta god da od toga prvo nastane. Dosledna prednost u pogledu PFS je primećena u svim prethodno definisanim podgrupama pacijenata.

MDV3100-03 (PREVAIL) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji prethodno nisu primali hemioterapiju)

Ukupno 1717 pacijenata, koji prethodno nisu primali hemioterapiju i koji su bili asimptomatski ili su imali blago ispoljavanje simptoma, bilo je randomizovano u odnosu 1:1 da oralno prima ili enzalutamid u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=872) ili placebo jednom dnevno (N=845). Bilo je dozvoljeno da učestvuju pacijenti sa visceralnim oblikom bolesti, pacijenti sa istorijom blage do

20 od 32

umerene insuficijencije srca (NYHA stadijum I ili II), kao i pacijenti koji su primali lekove koji smanjuju prag za nastanak epileptičnih napada. Bili su isključeni pacijenti koji su u ranijoj istoriji bolesti imali epileptične napade ili stanja koja bi mogla da povećaju sklonost ka ispoljavanju istih, kao i pacijenti sa umereno do jako izraženim bolovima od karcinoma prostate. Terapija je bila primenjivana u studiji do nastanka progresije bolesti (radiografski dokaz progresije, koštani događaj ili klinička progresija) i započinjanja ili citotoksične hemioterapije ili ispitivanog leka, ili do ispoljavanja neprihvatljivetoksičnosti.

Demografske karakteristike pacijenata i karakteristike bolesti su na početku ispitivanja bile ujednačene između terapijskih grupa. Medijana godina starosti je iznosila 71 godinu (u rasponu od 42-93), a raspodela između rasa je bila 77% pripadnika bela rasa, 10% Azijati, 2% pripadnika crna rasa i 11% ostale rase ili nepoznata rasna pripadnost. Šezdeset osam procenata (68%) pacijenata je imalo ECOG performans status skor 0, a 32% pacijenata je imalo ECOG performans status 1.

Procena bola na početku ispitivanja je bila 0-1 (asimptomatski) kod 67% pacijenata a 2-3 (blago simptomatski) kod 32% pacijenta, i određena je na osnovu Kratkog obrasca za određivanje stepena bola (engl. Brief Pain Inventory Short Form – najteži bol u poslednja 24 sata na skali od 0-10). Približno 45% pacijenata je imalo zahvaćenost mekih tkiva pri uključivanju u studiju, a 12% pacijenata je imalo visceralne(pluća i/ili jetra) metastaze.

Koprimarni ishod efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS). Kao dodatak koprimarnom ishodu, kao korisno je procenjeno i vreme proteklo do započinjanja citotoksične hemioterapije, najbolji ukupni odgovor mekih tkiva, vreme proteklo do prvog koštanog događaja, odgovor u odnosu na PSA nivo (≥50% smanjenje u odnosu na početne vrednosti), vreme do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti i vreme do FACT-P ukupnog skora degradacije.

Radiografska progresija je bila procenjena primenom sekvencijalnih snimanja kako je i određeno kriterijumima (za koštane lezije) Radne grupe 2 za klinička ispitivanja karcinoma prostate (Prostate Cancer Clinical Trial Working Group - PCWG2) i/ili na osnovu Kriterijuma ocene odgovora solidnih tumora (za mekotkivne lezije) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor - RECIST v1.1). Analiza rPFS je primenjivala centralizovanipregled radiografske procene progresije.

Tokom planirane interim analize ukupnog preživljavanja kada je zapaženo 540 slučajeva smrtnog ishoda, terapija enzalutamidom je pokazala statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja u poređenju sa primenom placeba, uz smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 29,4% [HR=0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Analiza preživljavanja je ažurirana kada je bilo zapaženo 784 slučajeva smrtnog ishoda. Rezultati iz ove analize su bili u skladu sa onima iz interim analize (Tabela 5). U ažuriranoj analizi 52% pacijenata koji su primali enzalutamid i 81% pacijenata koji su primali placebo je primalo naknadnu terapiju za metastatski karcinom prostate rezistentan na kastraciju, koja je mogla produžiti ukupno preživljavanje.

U konačnoj analizi petogodišnjih PREVAIL podataka pokazano je statistički značajno povećanje ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) kod pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); p = 0,0008] uprkos tome što je 28% pacijenata prešlo sa placeba na enzalutamid. Petogodišnja stopa opšteg preživljavanja je bila 26% za enzalutamid grupu u poređenju sa 21% u placebo grupi.

Tabela 5: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su primali ili enzalutamid ili placebo u PREVAIL studiji(analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Planirana interim analiza Broj smrtnih ishoda (%)

Medijana preživljavanja u mesecima (95% CI)

Enzalutamid (N = 872)

241 (27,6%) 32,4 (30,1;NR)

Placebo (N = 845)

299 (35,4%) 30,2 (28,0;NR)

21 od 32

P-vrednost1

Hazard ratio (95% CI)2

Analiza preživljavanja sa ažuriranim podacima Broj smrtnih ishoda (%)

Medijana preživljavanja u mesecima (95% CI) P-vrednost1

Hazard ratio (95% CI)2 Petogodišnje analiza preživljavanja Broj smrtnih ishoda (%)

Medijana preživljavanja u mesecima (95% CI) P-vrednost1

Hazard ratio (95% CI)2

p< 0,0001

0,71 (0,60;0,84)

368 (42,2%) 35,3 (32,2 NR) p=0,0002

0,77 (0,67, 0,88)

689 (79)

35,5 (33,5;38,0) p = 0,0008

0,835 (0,75;0,93)

416 (49,2%) 31,3 (28,8;34,2)

693 (82)

31,.4 (28,9;33,8)

NR (engl. not reached), nije dostignuta.

1 p-vrednost je dobijena iz nespecifičnog log-ranktesta.

2 Hazard Ratio je dobijen na osnovu nestratifikovanog proporcionalnog modela rizika. Hazard ratio <1 u korist enzalutamida.

Slika 9: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja na osnovu petogodišnje analize preživljavanja sa ažuriranim podacima u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

22 od 32

Slika 10: Petogodišnja analiza ukupnog preživljavanja u podgrupama: odnos Hazard Ratio (HR) i Interval pouzdanosti (Cl) 95% u PREVAIL studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje, engl. intent-to-treat analysis)

U planiranoj rPFS analizi je pokazano statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa redukcijom rizika od radiografski potvrđene progresije bolesti ili smrtnog ishoda za 81,4% [HR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Sto osamnaest (14%) pacijenata lečenih enzalutamidom i 321 (40%) pacijenata koji su primali placebo je imalo neki događaj. Medijana rPFS nije dostignuta (95% CI: 13,8 nije dostignut) u grupi lečenoj enzalutamidom, a u grupi koja je primala placebo je iznosila 3,9 meseci (95% CI: 3,7; 5,4) (Slika 11). Zapažena je dosledna korist u odnosu na rPFS u svim predodređenim podgrupama pacijenata (npr. godine starosti, početni ECOG status, početne vrednosti PSA i LDH, Gleason skor u trenutku postavljanja dijagnoze, i prisustvo visceralnog oblika bolesti pri skriningu). Planirana analiza praćenja rPFS na osnovu procene istraživača o radiografskoj progresiji je pokazala statistički značajno poboljšanje između terapijskih grupa sa smanjenjem rizika za 69,3% za radiografsku progresiju ili smrtni ishod [HR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Medijana rPFS je bila 19,7 meseci u grupi koja je primala enzalutamid i 5,4 meseca u placebo grupi.

23 od 32

U momentu primarne analize bilo je 1633 randomizovana pacijenta.

Slika 11: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez radiografske progresije u PREVAIL studiji (analizapodataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Kao dodatak koprimarnom ishodu efikasnosti takođe je bilo pokazano statistički značajno poboljšanje za sledeće unapred definisane ishode.

Medijana vremena proteklog do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 28,0 meseci za pacijente koji su primali enzalutamid, a 10,8 meseci za pacijente koji su primali placebo (HR=0,35 (95% CI: 0,30;0,40), p<0,0001).

Deo pacijenata čija se bolest mogla izmeriti na početku i koji su imali objektivan odgovor mekog tkiva, a primali su enzalutamid je iznosio 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) u poređenju sa 5,0% (95% CI: 3,0; 7,7) pacijenata koji su primali placebo. Apsolutna razlika u objektivnom odgovoru mekog tkiva između enzalutamid i placebo grupe bila je (53,9% (95% CI: 48,5%; 59,1%), p<0,0001). Kompletan odgovor je zabeležen u 19,7 pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa 1,0% pacijenata koji su primali placebo, a parcijalni odgovor je zabeležen kod 39,1% pacijenata lečenih enzalutamidom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su primaliplacebo.

Enzalutamid značajno smanjujerizik za nastanak prvog koštanog događaja za 28% [HR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Koštani događaj je definisan kao primena radijacione terapije ili hirurške intervencije na kosti kod karcinoma prostate, kao patološka fraktura kosti, kompresija kičmene moždine ili kao promena antineoplastične terapije da bi se delovalo na bolove u kosti. Analiza je obuhvatila 587 koštanih događaja, od kojih je 389 događaja (66,3%) bilo primena radijacione terapije kosti, 79 događaja (13,5%) je bila kompresija kičmene moždine, 70 događaja (11,9%) je bila patološka fraktura kosti, 45 događaja (7,6%) je bila promena antineoplastične terapije da bi se delovalo na bolove u kosti, a 22 događaja (3,7%) je bila primena hirurškeintervencije na kosti.

Pacijenti koji su primali enzalutamid su pokazali značajno veći odnos ukupnog PSA odgovora (definisano kao redukcija ≥ 50% u odnosu na početne vrednosti), u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, 78,0% u odnosu na 3,5% (razlika = 74,5%, p<0,0001). Medijana vremena proteklog do PSA progresije prema PCWG2 kriterijumima je bila 11,2 meseca za pacijente lečene enzalutamidom i 2,8 meseci za pacijente koji su primali placebo [HR=0,17, (95% CI: 0,15; 0,20), p<0,0001].

Lečenje primenom enzalutamida smanjuje rizik od FACT-P degradacije za 37,5% u poređenju sa placebom (p<0,0001). Medijana vremena do FACT-P degradacije je iznosila 11,3 meseca u enzalutamid grupi i 5,6 meseciu placebo grupi.

CRPC2 (AFFIRM) studija (pacijenti sa metastatskim CRPC koji su prethodno primali hemioterapiju)

Efikasnost i bezbednost enzalutamida primenjenog kod pacijenta sa metastatskim CRPC, koji su primali docetaksel i LHRH analog ili su podvrgnuti orhiektomiji, je procenjena u randomizovanom, placebo kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III. Ukupno 1199 pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da prima ili enzalutamid oralno u dozi od 160 mg jednom dnevno (N=800) ili placebo jednom dnevno (N=399). Pacijentima je bilo dozvoljeno, ali nije bilo obavezno, da uzimaju prednizon (maksimalna dozvoljena dnevna doza bila je 10 mg prednizona ili njegovog ekvivalenta). Pacijenti, randomizovani u jednu od ovih grupa, je trebalo da nastave lečenje do progresije bolesti (što je definisano kao radiografski potvrđena progresija ili pojava koštanog događaja) ili započinjanja novog lečenja sistemskom primenom antineoplastične terapije, ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili prekida učešća u ispitivanju.

U pogledu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti, grupe su bile ravnomerno raspoređene između terapijskih grupa. Medijana godina starosti je iznosila 69 godina (u rasponu 41-

24 od 32

92), a distribucija između rasa je bila 93% pripadnika bele rase, 4% pripadnika crne rase, 1% su bili Azijati i 2% pripadnika drugih rasa. Ocena stanja prema ECOG skoru iznosila je 0-1 u 91,5% pacijenata, a 2 u 8,5% pacijenata; 28% pacijenata je imalo prosečan skor prema kratkom upitniku o bolu ≥ 4 (prosečna ocena najjačeg bola koji je pacijent prijavio u prethodna 24 sata, izračunata za period od sedam dana pre randomizacije). Većina pacijenata imala je metastaze u kostima (91%), a 23% je imalo visceralne metastaze sa zahvaćenim plućima i/ili jetrom. Na početku ispitivanja, 41% randomizovanih pacijenata je imalo progresiju bolesti samo prema nalazu PSA vrednosti, dok je 59% pacijenata imalo radiološku potvrdu progresije bolesti. Na početku ispitivanja je pedeset jedan procenat (51%) pacijenata primalobisfosfonate.

Iz AFFIRM studije bili su isključeni pacijenti čije je zdravstveno stanje moglo predisponirati povećanu pojavu epileptičnih napada (videti odeljak 4.8) i koji su uzimali lekove za koje se zna da smanjuju prag za napade, kao i oni pacijenti koji su imali klinički značajno kardiovaskularno oboljenje kao što je nekontrolisana hipertenzija, nedavni infarkt miokarda ili nestabilna angina pektoris, srčana insuficijencija stepena III ili IV prema New York Heart Association (osim ako je ejekciona frakcija bila ≥ 45%), klinički značajna ventrikularna artimija ili AV blok (bez trajnog pejsmejkera).

Protokolom predviđena privremena (interim) analiza nakon 520 smrtnih ishoda pokazala je statistički značajnu superiornost u ukupnom preživljavanju pacijenata lečenih enzalutamidom u poređenju sa placebom (Tabela 6 iSlike 12 i 13).

Tabela 6: Ukupno preživljavanje pacijenata lečenih enzalutamidom ili placebom u AFFIRM studiji(analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

Enzalutamid (N 800)

Smrtni ishodi (%) 308 (38,5%)

= Placebo (N = 399)

212 (53,1%)

Srednja vrednost preživljavanja (meseci) (95% CI) p-vrednost1

Hazard Ratio (95% CI)2

18,4 (17,3;NR) 13,6 (11,3;15,8) p < 0,0001

0,63 (0,53;0,75)

NR (engl. not reached), nije dostignuta.

1p-vrednost je izvedena iz log-rang testa stratifikovanog na osnovu ocene opšteg stanja pacijenta prema ECOG-u (0-1 vs. 2) i prosečnoj oceni bola (< 4 naspram. ≥ 4)

2Hazard ratio je izveden iz stratifikovanog proporcionalnog modela hazarda. Hazard Ratio < 1 u korist enzalutamida.

25 od 32

Slika 12: Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja u AFFIRM studiji (analiza podataka prikupljenih od pacijenata predviđenih za lečenje)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: prostata specifični antigen

26 od 32

Slika 13: Ukupno preživljavanje po podgrupama u AFFIRM studiji – Odnos Hazard Ratio (HR) i 95% intervala pouzdanosti(engl. confidence interval, CI)

Pored registrovanog produženja ukupnog preživljavanja, sekundarni parametri efikasnosti studije (progresija bolesti prema nalazu PSA vrednosti, preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti, i vreme do pojave prvog koštanog događaja) davali su prednost enzalutamidu i bili statistički značajni nakon prilagođavanja za višestruko testiranje.

Preživljavanje bez radiografske potvrde progresije bolesti procenjivano je od strane istraživača pomoću RECIST kriterijuma verzija 1.1 za meka tkiva kao i pojave 2 ili više koštanih lezija na scintigrafiji skeleta i iznosilo je 8,3 meseca kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 2,9 meseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR =0,40 (95% CI: 0,35, 0,47), p < 0,0001). Analiza je uključila 216 smrtnih ishoda bez dokazane progresije bolesti i 645 dokazanih progresija bolesti, od kojih se 303 (47%) odnosilo na progresiju bolesti u mekim tkivima, 268 (42%) na progresiju koštanih lezija, a 74 (11%) se odnosilo i na meka tkiva i na koštane lezije.

Potvrđeno smanjenje PSA vrednosti za 50% odnosno 90% bilo je prisutno u 54,0% odnosno 24,8% pacijenata lečenih enzalutamidom i u 1,5% odnosno 0,9% pacijenata koji su primali placebo (p < 0,0001). Medijana vremena do progresije bolesti prema nalazu PSA vrednosti bila je 8,3 meseca kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 3,0 meseca kod pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,25 (95% CI: 0,20;0,30); p <0,0001).

Medijana vremena proteklog do prvog koštanog događaja iznosila je 16,7 meseci kod pacijenata lečenih enzalutamidom i 13,3 meseca kod pacijenata koji su primali placebo HR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84]; p < 0,0001). Koštani događaj bio je definisan kao zračna terapija ili hirurški zahvat na kosti, patološki prelom kosti, kompresija kičmene moždine ili promena antineoplastične terapije zbog lečenja koštanog bola. Analiza je uključila 448 koštanih događaja, od kojih je 277 događaja (62%) bilo zračna terapija kosti, 95 događaja (21%) bili su kompresija kičmene moždine, 47 događaja (10%) bili su patološki prelomi kosti, 36 događaja (8%) bili su promena antineoplastične terapije zbog lečenja koštanog bola i 7 događaja (2%) bili su hirurški zahvati na kostima.

Studija 9785-CL-0410 (enzalutamid nakon primene abiraterona kod obolelih od metastatskog karcionoma prostate rezistentnog na kastraciju)

Ovo kliničko ispitivanje uključivalo je samo jednu grupu od 214 pacijenata sa uznapredovalim metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju koji su primali enzalutamid (160 mg jednom dnevno) nakon najmanje 24 nedelje lečenja abirateronacetatom i prednizonom. Medijana rPFS (engl. radiologic Progression FreeSurvival - preživljavanje bez radiološke progresije, koje je mera primarnog parametra praćenja ishoda) iznosila je 8,1 meseci (95% CI: 6,1; 8,3). Medijana OS nije postignuta. PSA odgovor (definisan kao smanjenje ≥ 50% od početne vrednosti) iznosila je 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6.). Za 69 pacijenata koji su ranije primali hemioterapiju, medijana rPFS iznosila je 7,9 meseci (95% CI: 5,5; 10,8). PSA odgovor je bio 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). Za 145 pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju, medijana rPFS je bila 8,1 meseci (95% CI: 5,7; 8,3). PSA odgovor je bio 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7).

Iako je kod nekih pacijenata odgovor na lečenje enzalutamidom nakon abiraterona bio ograničen, razlog za to je trenutno nepoznat. Dizajn studije nije mogao prepoznati pacijente koji će verovatno imati koristi, kao ni redosled po kome bi enzalutamid i abirateron trebalo da budu optimalno primenjeni.

Starije osobe

Od 5110 pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima koji su primali enzalutamid, 3988 pacijent (78%) je imao 65 ili više godina, a 1703 pacijenata (33%) je imalo 75 ili više godina. Nisu primećene opšte razlike u bezbednosti ili efikasnosti između ovih starijih i mlađih pacijenata.

27 od 32

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja enzalutamida kod karcinoma prostate u svim podgrupama pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj primeni).

Enzalutamid se slabo rastvara u vodi. U ovom leku, rastvorljivost enzalutamida je povećana prisustvom kaprilokaproil makrogolglicerida, koji deluju kao emulgator/surfaktant. U pretkliničkim ispitivanjima, resorpcija enzalutamida je bila povećana kada je on bio rastvoren u kaprilokaproil makrogolgliceridima.

Farmakokinetika enzalutamida je procenjena kod pacijenata sa karcinomom prostate i kod zdravih ispitanika muškog pola. Srednja vrednost poluvremena eliminacije(t1/2) za enzalutamid kod pacijenata nakon primene pojedinačne oralne doze je 5,8 dana (u rasponu od 2,8 do 10,2 dana), a stanje ravnoteže se postiže za oko mesec dana. Kod svakodnevne oralne upotrebe, enzalutamid se akumulira približno 8,3 puta više nego kod primene pojedinačne doze. Dnevne promene koncentracije u plazmi su male (odnos maksimalne i minimalne vrednosti je 1,25). Klirens enzalutamida se prvenstveno odvija metabolisanjem u jetri uz stvaranje aktivnog metabolita koji je podjednako aktivan kao enzalutamid i cirkuliše u približno istoj koncentraciji u plazmi kao i enzalutamid.

Resorpcija

Resorpcija nakon oralne primene film tableta enzalutamida je procenjivana kod zdravih dobrovoljaca muškog pola nakon primene pojedinačne doze od 160 mg enzalutamid film tableta, a za predviđanje farmakokinetičkog profila u stanju ravnotežne korišćeno je farmakokinetičko modeliranje i simulacija. Zasnovano na tim predviđanjima, kao i na drugim pratećim podacima, medijana za postizanje maksimalne koncentracije enzalutamida u plazmi (Cmax) je2 sata (u rasponu između 0,5 i 6 sati), a farmakokinetički profili enzalutamida i njegovog aktivnog metabolita u stanju ravnoteže su slični za film tablete i meke kapsule. Nakon oralne primene mekih kapsula (enzalutamid u dozi od 160 mg dnevno) kod pacijenata sa metastatskim CRPC, srednje vrednosti Cmax u stanju ravnoteže za enzalutamid i njegov aktivni metabolit su 16,6 mikrograma/mL (23% koeficijent varijacije - CV) i 12,7 mikrograma/mL (30% CV), redom.

Na osnovu ispitivanja bilansa mase kod ljudi, resorpcija enzalutamida nakon oralne upotrebe procenjena je na najmanje 84,2%. Enzalutamid nije supstrat efluksnih P-gp transportera ili BCRP.

Hrana nema klinički značajni uticaj na obim resorpcije leka. Enzalutamid je u kliničkim ispitivanjima primenjivan nevezano za uzimanje hrane.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije (V/F) enzalutamida kod pacijenata nakon pojedinačne oralne doze iznosi 110 L (29% CV). Volumen distribucije enzalutamida veći je od volumena ukupne vode u organizmu, što ukazuje na intenzivnu ekstravaskularnu distribuciju. Ispitivanja na glodarima ukazuju da enzalutamid i njegov aktivni metabolit mogu proći krvno-moždanu barijeru.

Enzalutamid se u količini od 97% do 98% vezuje za proteine plazme, prvenstveno albumin. Aktivni metabolit se u količini od 95% vezuje za proteine plazme. In vitro nije bilo istiskivanja pri vezivanju za proteine između enzalutamida i ostalih lekova koji imaju veliki afinitet za vezivanje (varfarin, ibuprofen, salicilna kiselina).

Biotransformacija

Enzalutamid se intenzivno metaboliše. Postoje dva glavna metabolita u ljudskoj plazmi: N-desmetil enzalutamid (aktivan) i derivat karboksilne kiseline (neaktivan). Enzalutamid se metaboliše putem CYP2C8 i u manjoj meri putem CYP3A4/5 (videti odeljak 4.5), a oba igraju ulogu u stvaranju aktivnog metabolita. In vitro se N-desmetil enzalutamid pod dejstvom karboksilesteraze 1 metaboliše

28 od 32

do metabolita karboksilne kiseline, koja takođe igra manju ulogu u metabolizmu enzalutamida do metabolita karboksilne kiseline. N-dezmetil enzalutamid se ne metaboliše putem CYP in vitro.

U uslovima kliničke primene, enzalutamid je snažan induktor CYP3A4, umereni induktor CYP2C9 i CYP2C19 inema klinički značajno dejstvo na CYP2C8 (videti odeljak 4.5).

Eliminacija

Srednja vrednost prividnog klirensa (CL/F) enzalutamida se kod pacijenata kreće u rasponu od 0,520 do 0,564 L/h.

Nakon oralne upotrebe 14C-enzalutamida, 84,6% radioaktivnosti se može izmeriti do 77 dana nakon primene doze: 71,0% nalazi se u mokraći (prvenstveno u obliku neaktivnog metabolita, pri čemu se enzalutamid i aktivni metabolit prisutni u tragovima), a 13,6% se nalazi u stolici (0,39% doze u obliku neizmenjenog enzalutamida).

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3 ili OCT1; i N-dezmetil enzalutamid nije supstrat sa P-gp ili BCRP.

In vitro podaci pokazuju da enzalutamid i njegovi glavni metaboliti ne inhibiraju sledeće transportere u kliničkiznačajnim koncentracijama: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ili OAT1.

Linearnost

Nisu zapažena velika odstupanja u proporcionalnosti doze, kod raspona doza od 40 do 160 mg. Vrednosti Cmin enzalutamida i njegovog aktivnog metabolita, u stanju ravnoteže kod pojedinih pacijenata, su ostale tokom hronične terapije više od godinu dana konstantne, pokazujući tako vremenski linearnu farmakokinetiku nakonpostizanja stanja ravnoteže.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema završenog zvaničnog ispitivanja enzalutamida kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pacijenti sa vrednostima kreatinina u serumu > 177 mikromol/L (2 mg/dL) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Na osnovu analize populacione farmakokinetike, dozu nije potrebno prilagođavati kod pacijenata sa vrednostima izračunatog klirensa kreatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min (procenjeno na osnovu formule Cockcroft-Gault). Enzalutamid nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije, pa se preporučuje oprez pri primeni kod tih pacijenata. Primenom intermitentne hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritoneumske dijalize neće se najverovatnije postići značajna eliminacija enzalutamida.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre nije imalo jako izražen uticaj na ukupnu izloženost enzalutamidu ili njegovom aktivnom metabolitu. Međutim, poluvreme eliminacije leka je udvostručeno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na kontrolnu grupu zdravih osoba (10,4 dana u poređenju sa 4,7 dana), što je možda posledica povećane distribucije u tkivima.

Ispitivanje farmakokinetike enzalutamida je bilo sprovedeno kod ispitanika sa početnim blagim oštećenjemfunkcije jetre (N=6), umerenim (N=8) ili teškim (N=8) oštećenjem funkcije jetre (odnosno sa Child-Pugh stadijumom A, B ili C) kao i kod 22 odgovarajuća kontrolna ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Nakon pojedinačne oralne doze enzalutamida od 160 mg, vrednost PIK enzalutamida se povećala za 5% a Cmax za 24% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, dok se vrednost PIK kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 29% a Cmax smanjio za 11%, a kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre se vrednost PIK povećala za 5% a Cmax smanjila za 41% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika. Za ukupnu količinu nevezanog enzalutamida i nevezanog aktivnog metabolita, vrednost PIK se kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14% a Cmax za 19%, dok se vrednost PIK kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre povećala za 14%, a Cmax se smanjila za 17%, a kod ispitanika sa teškim

29 od 32

oštećenjem funkcije jetre se vrednost PIK povećala za 34%, a Cmax se smanjila za 27% u poređenju sa istim nalazima kod zdravih kontrolnih ispitanika.

Rasa

Većina pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (> 75%) bili su pripadnici bele rase. Na osnovu farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja na japanskim i kineskim pacijentima sa karcinomom prostate, nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti između populacija. Nema dovoljno podataka da bi se ocenile mogućerazlike u farmakokinetici enzalutamida kod drugih rasa.

Starije osobe

U analizi farmakokinetike starijepopulacije, nije zapažen klinički značajan uticaj godina starosti na farmakokinetiku enzalutamida.

Primena enzalutamida na skotnim ženkama miševa rezultovala je povećanom incidencom embrio-fetalne smrti kao i spoljašnjim promenama i promenama skeleta. Nisu sprovedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti, ali su u ispitivanjima na pacovima (4 i 26 nedelja) i psima (4 ,13 i 39 nedelja) primećene atrofija, aspermija/hipospermija i hipertrofija/hiperplazija u organima reproduktivnog sistema, što odgovara farmakološkom dejstvu enzalutamida. U ispitivanjima na miševima (4 nedelje), pacovima (4 i 26 nedelja) i psima (4, 13 i 39 nedelja), promene u reproduktivnim organima povezane sa primenom enzalutamida ispoljile su se kao smanjenje težine organa sa atrofijom prostate i epididimisa. Hipertrofija i/ili hiperplazija Lajdigovih ćelija su zapaženi kod miševa (4 nedelje) i pasa (39 nedelja). Dodatne promene u tkivima reproduktivnog sistema obuhvatale su hipertrofiju/hiperplaziju hipofize i atrofiju semenih vezikula kod pacova i testikularnu hipospermiju i degeneraciju semenih kanalića kod pasa. Razlike vezane za pol su bile zapažene u mlečnim žlezdama pacova (atrofija kod mužjaka i lobularna hiperplazija kod ženki). Promene u reproduktivnim organima kod obe životinjske vrste su bile u skladu sa farmakološkim dejstvom enzalutamida i povukle su se potpuno ili delimično nakon 8-nedeljnog perioda oporavka. Nije bilo drugih značajnih promena u kliničkoj patologiji ili patohistologiji drugih sistema organa, uključujući jetru kod obe životinjske vrste.

Ispitivanja na gravidnim ženkama pacova su pokazala da enzalutamid i/ili njegovi metaboliti prelaze u fetuse. Nakon oralne primene radiooznačenog 14C-enzalutamida 14. dana graviditeta kod ženki pacova, u dozi od 30 mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi), maksimalna radioaktivnost kod fetusa je postignuta 4 sata nakon primene i bila je manja nego ona u plazmi majke, s odnosom tkivo/plazma 0,27. Radioaktivnost kod fetusa se smanjila na 0,08 puta maksimalne koncentracije nakon 72 sata od primene.

Ispitivanja na ženkama pacova u laktaciji, pokazala su da se enzalutamid i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko pacova. Nakon oralne primene radiooznačenog 14C-enzalutamida ženkama pacova u laktaciji u dozi od 30 mg/kg (~ 1,9 puta maksimalne doze indikovane kod ljudi), maksimalna radioaktivnost u mleku je postignuta 4 sata nakon primene i bila je 3,54 puta viša u odnosu na plazmu ženke. Rezultati ispitivanja su takođe pokazali da se enzalutamid i/ili njegovi metaboliti prenose putem mleka u tkivo novookoćene mladunčadi, te se naknadno eliminišu.

Enzalutamid je bio negativan u pogledu genotoksičnosti u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova. U 6- mesečnoj studiji kod transgenskih rasH2 miševa, enzalutamid nije pokazao kancerogeni potencijal (odsustvo neoplastičnih nalaza) u dozama do 20 mg/kg na dan (vrednost PIK24h ~317 mikrograma•h/mL), što je rezultiralo u nivoima izloženosti plazme koji su slični kao nivoi kliničke izloženosti (vrednost PIK24h ~322 mikrograma•h/mL) kod mCRPC pacijenata koji su primali 160 mg na dan.

Dnevno doziranje enzalutamida pacovima tokom dve godine rezultiralo je povećanom incidencom neoplastičnih nalaza. Ovi nalazi su uključivali benigni timom, fibroadenom mlečnih žlezda, benigne

30 od 32

tumore Lejdigovih ćelija u testisima, papilom urotelijuma i karcinom mokraćne bešike kod muškaraca; benigni tumor granuloza ćelija u jajnicima kod ženki i adenom u pars distalis hipofize kod oba pola. Značaj timoma, adenoma hipofize i fibroadenoma mlečnih žlezda kao i papiloma urotelijuma i karcinoma mokraćne bešike, kod ljudi se ne može isključiti.

Enzalutamid nije fototoksičan in vitro.

Jezgro tablete

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) Tip A (sadrži natrijum-laurilsulfat i polisorbat 80); Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni(E551);

Celuloza, mikrokristalna (E460); Kroskarmeloza-natrijum (E468); Magnezijum-stearat (E470b).

Film (obloga) tablete Hipromeloza 2910 (E464); Makrogol 3350 (E1521); Titan-dioksid (E171); Gvožđe-oksid, žuti (E172); Talk (E553b).

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), blister:

Unutrašnje pakovanjeje Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 8 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 112 filmtableta) iUputstvo za lek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 112 x (40 mg), boca:

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa 112 film tableta sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži bocu sa 112 film tableta i Uputstvo za lek.

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), blister:

Unutrašnje pakovanjeje Aluminijum-OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 8 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 56 filmtableta) i Uputstvo za lek.

31 od 32

Enzalutamid STADA, film tablete, 56 x (80 mg), boca:

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa 56 film tableta sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija koja sadrži bocu sa 56 film tableta i Uputstvo za lek.

Lekom Enzalutamid STADA ne treba da rukuje niko drugi osim samog pacijenta ili lica koja se brinu o pacijentu. Na osnovu mehanizma dejstva i embrio-fetalne toksičnosti enzalutamida primećene kod miševa, lek Enzalutamid STADA može štetno da utiče na razvoj fetusa. Žene koje su trudne ili mogu ostati trudne ne treba da rukuju slomljenim ili oštećenim tabletama leka Enzalutamid STADA bez zaštite, npr. rukavica. Videti odeljak 5.3 Pretklinički podaci o bezbednosti leka. Film tablete ne treba žvakati, seći ili drobiti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.