Xarelto® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena (ugradnji veštačkog kuka ili kolena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnihpacijenata sa PE).

PrevencijaVTE kododraslihpacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Prvu dozu treba primeniti 6 -10 časova posle hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5

nedelja.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamene (ugradnje) kolena, preporučuje se da terapija traje

2

nedelje.

1 od 25

Propuštenu dozu leka Xarelto pacijent treba smesta da nadoknadi, a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze leka dnevno, kao i pre.

TerapijaTDV,terapijaPEi prevencijarekurentneTDViPE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnuterapijutrebarazmotritikod:

provociraneTDViliPE, koja nijeprovocirana većimprolaznimfaktoromrizika, neprovociraneTDViliPEili

pacijenatasaistorijomrekurentneTDViliPE.

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano, izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Vremenskiperiod Doziranje Ukupna dnevna doza

Terapija i prevencija rekurentneTDViPE

Prevencijarekurentne TDV i PE

1.-21. dan

od22. dana nadalje

Nakon završetka terapije TDViliPEkoja jetrajala najmanje 6 meseci

15mgdva puta dnevno

20 mgjednomdnevno

10mgjednomdnevnoili 20 mg jednom dnevno

30mg

20mg

10 mgili20 mg

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lek Xarelto da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Xarelto dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada lek treba da se koristi jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek Xarelto i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne sme se uzimati dvostruka doza tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelazsa antagonistavitaminaK(engl. Vitamin K Antagonists, VKA)nalekXarelto

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i prevenciji rekurencije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Xarelto treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio,INR) ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na lek Xarelto, INR vrednosti će nakon unosa leka Xarelto biti lažno povećane. INR nije validan za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Xarelto i stoga se ne sme koristiti (videti odeljak 4.5).

2 od 25

Prelazsaleka XareltonaantagonistevitaminaK(VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa leka Xarelto na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Xarelto može doprineti povišenom INR.

Ako pacijenti prelaze sa leka Xarelto na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na leku Xarelto i VKA, INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka Xarelto. Kada se primena leka Xarelto prekine, INR merenje se pouzdano može uraditi najmanje24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

PrelazsaparenteralnihantikoagulanasanalekXarelto

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, mora se prekinuti sa primenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primena leka Xarelto od 0 do 2 sata pre termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) po rasporedu iliu vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

PrelazsalekaXareltonaparenteralneantikoagulanse

Potrebno je prekinuti uzimanje leka Xarelto i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Xarelto.

Posebnegrupe pacijenata

Oštećenjefunkcijebubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lek Xarelto treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

- za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena, nije potrebno menjati dozu leka kod pacijenata sa blagom (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) (videti odeljak 5.2).

- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, nije potrebno menjati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa umerenom (30-39 mL/min) ili ozbiljnom (15-29 mL/min) insuficijencijom bubrega: pacijente treba lečiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2). Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenjefunkcijejetre

Lek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Starijipacijenti Nijepotrebnoprilagođavatidozu(videtiodeljak5.2).

Telesna masa

Nijepotrebnoprilagođavatidozuza odraslepacijente(videtiodeljak5.2).

Pol Nijepotrebnoprilagođavatidozu(videtiodeljak5.2).

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto 10 mg tablete kod dece uzrasta od 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema

3 od 25

dostupnih podataka. U skladu s tim, ne preporučuje se primena leka kod deceuzrasta ispod18 godina.

Načinprimene

Za oralnu upotrebu.

Tableteleka Xarelto10mg mogu se uzimati uz obroke ili nezavisno od obroka(videti odeljke 4.5 i5.2).

Usitnjavanjetableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Xarelto može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre primene leka.

Usitnjena tableta možesedatiikrozželudačnu sondu(videti odeljke5.2i6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku

6.1. Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanje, ukoliko se smatra da predstavljaju značajan rizik od većeg krvarenja. Ovo može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, potvrđene ezofagealne varikozitete ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ilivelike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija nekim drugim antikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prelaska sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća idojenje(videtiodeljak4.6).

Kliničkinadzor, uskladusapraksomtokom primene antikoagulanasa, sepreporučujetokomčitaveterapije.

Rizik odhemoragije

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji uzimaju lek Xarelto. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije. Uzimanje leka Xarelto treba prekinuti ukolikose pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9.).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkogznačaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Potrebno je ove pacijente pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemije po započinjanju terapije(videti odeljak 4.8). Kodpacijenata koji uzimaju lek Xarelto za prevenciju VTE nakon elektivnog hirurškog zahteva zamene kuka ili kolena, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjem koncentracije hemoglobina. Kod svakog smanjenja koncentracije hemoglobina ili smanjenja krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

4 od 25

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Xarelto treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Xarelto treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcijesa drugimlekovima

Primena leka Xarelto se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp i zbog toga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostalifaktoririzikazapojavukrvarenja

Kao i drugiantikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijentima koji imaju povećan rizik od krvarenja npr. kod stanja kao što su:

• kongenitalniilistečeniporemećajikrvarenja;

• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

• drugegastrointestinalnebolestibez aktivneulceracijekojepotencijalnomogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);

• vaskularnaretinopatija;

• bronhiektazijeiliprethodnopulmonalnokrvarenje.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i tromboze. Individualna korist antitrombotičketerapijetreba da se razmotriu odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenta posebnosa aktivnim kancerom, zavisno od lokacijetumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji su lokalizovaniu gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu, povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koji su podvelikimrizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijentisa veštačkimsrčanimzaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata kod kojih je nedavno urađena intervencija transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi podržali da lek Xarelto obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

5 od 25

Pacijentisaantifosfolipidnimsindromom

Primena direktnih oralnih antikoagulanasa (engl. Direct acting Oral Anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antiokoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antititelo i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurški zahvat zbog preloma kuka

Primena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju Primena leka Xarelto se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost leka Xarelto nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ilipunkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Ove pacijente treba često kontrolisati zbog pojave znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilaksetromboze.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana mali (videti odeljak 5.2).

Mora proći najmanje 18 sati od poslednje primene rivaroksabana do uklanjanja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati pre primene sledeće dozerivaroksabana. Ukolikodođedotraumatskepunkcije,primenurivaroksabanatrebaodložitiza 24sata.

Preporukeza doziranjepreinakoninvazivnihprocedura ihirurškeintervencijekoja nije elektivna operacija zamene kuka ili kolena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Xareltou dozi od 10 mg, ukoliko je to moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara.

Ukolko se procedura ne može odložiti, potrebno je proceniti povećani rizik od pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Xarelto treba ponovo započeti, što pre je moguće nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza, koja je potvrđena od strane nadležnoglekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sapovećanjem životne dobimožebitipovećanrizikodkrvarenja (videtiodeljak5.2).

Dermatološkereakcije

U toku postmarketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna

6 od 25

reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa lezijama na sluzokoži.

Informacijeopomoćnimsupstancama

Lek Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek. Ovajleksadržimanjeod1mmol(23 mg) natrijuma pofilm tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

InhibitoriCYP3A4 iP-gptransportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se uzimanje leka Xarelto ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a vrednost Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata.

Kodpacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg triputa dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju vrednost Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videtiodeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji bilo kojim drugim antikoagulansima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitoriagregacijetrombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja nakon istovremenog uzimanja rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može

7 od 25

biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 500 mg.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI ili SNRI zbog prijavljenih efekata ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički značajnihkrvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda promene terapije, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest, jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje uzete doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja terapije, određivanje vrednosti INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (najmanja koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku. Nijezapažena bilokakva farmakokinetička interakcija između varfarina irivaroksabana.

InduktoriCYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcijesaostalimlekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4. Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (videti odeljak 4.2).

Laboratorijskiparametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, uzimanje leka Xarelto je

8 od 25

kontraindikovanotokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Ženeureproduktivnomperiodutreba da izbegavajutrudnoćutokomterapije rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci iz studija sprovedenih na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga, je upotreba leka Xarelto kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedenespecifične studije sa rivaroksabanomkod ljudiradi procene uticaja na plodnost. U studijio uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti(videti odeljak 5.3).

Lek Xarelto ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) su prijavljene (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnihstudija faze III (videti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dvestudijefazeIII primilo je rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i u pedijatrijskoj populaciji u studijama faze III

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se

Broj pacijenata*

6097

Ukupnadnevnadoza

10 mg

Maksimalno trajanje terapije

39 dana

podvrgavaju elektivnom hirurškom

zahvatu zamene kuka ilikolena

Prevencija vensketromboembolije(VTE) 3997 kod hospitalizovanih hroničnih

pacijenata

Terapija TDV, PE i prevencija njihovih 6790 recidiva

Terapija VTE i prevencija rekurentne 329 pojave VTE kod novorođenčadi rođene

u terminuidecemlađe od18godina nakon uvođenja standardne antikoagulantneterapije

Prevencija moždanogudaraisistemske 7750 embolije kod pacijenata sa

nevalvularnom atrijalnomfibrilacijom

10 mg

Od1. do21.dana: 30mg 22. dani dalje:20 mg

Nakon najmanje 6 meseci: 10 mgili20 mg Dozaprilagođenaprema telesnoj masi da bi se postigla izloženost kaokod odraslihosoba koje su na terapiji TDV primenom rivaroksabana u dozi od 20 mg jednomdnevno

20 mg

39 dana

21 mesec

12 meseci

41 mesec

9 od 25

Prevencija aterotrombotskih kod pacijenata nakon koronarnog sindroma (AKS)

događaja 10225 akutnog

Doza od 5 mg ili 10 mg 31 mesec primenjena ilisamo uz

acetilsalicilnu kiselinu iliuz acetilsalicilnu kiselinu i

klopidogrel ilitiklopidin

Prevencija aterotrombotskihdogađaja 18244 kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija(BKA)/bolešću

periferniharterija (BPA)

3256**

Doza od 5mg primenjena uz acetilsalicilnu kiselinu ili samo primena leka Xarelto u dozi od 10 mg

Doza od 5 mg primenjena istovremenosa acetilsalicilnom kiselinom

47 meseci

42 meseca

*Pacijentikojisuprimilinajmanjejednu dozurivaroksabana ** Podaci iz VOYAGER PADstudije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odabranih neželjenih reakcija” u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kododraslihpacijenatapodvrgnutih elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena

Prevencijavensketromboembolijekod hospitalizovanih hroničnih pacijenata

TerapijaTDV, PEiprevencija recidiva

Terapija VTE i prevencija ponovne pojave VTE kodnovorođenčadiidece uzrasta ispod 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantneterapije

Prevencija moždanog udara i sistemske embolijekodpacijenatasanevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Prevencijaaterotrombotskihdogađajakod pacijenata nakon AKS

Prevencijaaterotrombotskihdogađajakod pacijenata sa BKA/BPA

Krvarenje

6,8 %pacijenata

12,6 %pacijenata

23 % pacijenata 39,5 %pacijenata

28 na 100pacijent-godina

22 na 100pacijent-godina

6,7na 100pacijent-godina

8,38 na 100 pacijent-godina#

Anemija

5,9 %pacijenata

2,1 %pacijenata

1,6 %pacijenata 4,6 %pacijenata

2,5na 100pacijent-godina

1,4na 100pacijent-godina

0,15na100pacijent godina**

0,74 na 100 pacijent-godina***#

* Prikupljenisu, zabeleženiiprocenjenisvidogađajikrvarenja usvimispitivanjima sa rivaroksabanom. **Ustudiji COMPASSjeincidenca anemijemala, zbogselektivnognačina prikupljanja neželjenihdogađaja. ***Primenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja.

# Podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Učestalost neželjenih reakcija na lek Xarelto prijavljenih kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata prikazana je

uTabeli3prema klasisistema organa (MedDRA).

10 od 25

Učestalostjedefinisana na sledećinačin: Veoma često: ≥ 1/10;Često:≥ 1/100 do< 1/10; Povremeno:≥ 1/1000 do<1/100;

Retko:≥ 1/10000 do< 1/1000; Veoma retko:< 1/10000;

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

Često Povremeno Retko Veomaretko Nepoznato

Poremećajikrviilimfnogsistema Anemija (uključujući Trombocitoza

odgovarajuće (uključujući povećan laboratorijskeparametre) brojtrombocita)A

trombocitopenija Poremećajiimunskog sistema

Alergijske reakcije, alergijski dermatitis, angioedemialergijski edem

Poremećajinervnogsistema

Anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktičkišok

Vrtoglavica,glavobolja

Poremećajioka Krvarenjeoka (uključujućikrvarenje konjunktive)

Cerebralno i intrakranijalno krvarenje,sinkopa

Kardiološkiporemećaji

Tahikardija Vaskularniporemećaji Hipotenzija,hematomi

Respiratorni,torakalniimedijastinalniporemećaji Epistaksa,hemoptizija

Gastrointestinalniporemećaji

Eozinofilna pneumonija

Krvarenje desni, Suva usta krvarenje iz

gastrointestinalnog trakta (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina, konstipacijaA,dijareja, povraćanjeA

Hepatobilijarni poremećaji

11 od 25

Povećane vrednosti transaminaza

Oštećenjefunkcije jetre, povećana koncentracija bilirubina, povećana

Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez

koncentracija alkalne istovremenog fosfataze u krviA, povećanja vrednosti povećana ALT-a), holestaza, koncentracija GGTA hepatitis

(uključujući hepatocelularno oštećenje)

Poremećajikožeipotkožnogtkiva

Pruritus (uključujući Urtikarija povremeneslučajeve generalizovanog

pruritusa), osip,

Stevens-Johnson-ovsindrom/ Toksična epidermalna

ekhimoza, kutano i subkutanokrvarenje

Poremećajimišićno-koštanogsistemaivezivnogtkiva

Bol uekstremitetimaA Hemartroza Krvarenjeizmišića

Poremećajibubregaiurinarnogsistema

nekroliza,DRESS sindrom

Kompartment sindromnakon krvarenja

Krvarenjeu urogenitalnomtraktu (uključujući hematuriju i menoragijuB), oštećenje funkcije bubrega (uključujući povećanu koncentraciju kreatinina i uree u krvi)

Opštiporemećajiireakcije namestuprimene

Povišena telesna Opšte loše stanje LokalizovanedemA temperaturaA,periferni (uključujućislabost)

edem, smanjena opšta snaga i energija (uključujućiumori asteniju)

Ispitivanja

Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećanakoncentracija amilazeA,

Povrede,trovanjaiproceduralnekomplikacije

Insuficijencija bubrega/akutna bubrežna insuficijencija nakonkrvarenja kojejedovoljno da izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom

12 od 25

Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnuanemijui krvarenje rana), kontuzija, sekrecija iz raneA

Vaskularna pseudoaneurizmaC

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena.

B:uočenouterapijiTDV, PEiprevencijinjihovihrecidiva, kaoveoma čestokodžena starosti<55godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* U odabranim ispitivanjima faze III, primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Nakon analize tih ispitivanja, incidenca neželjenih reakcija nije se povećala i nije identifikovana ni jedna nova neželjena reakcija.

Opisodabranihneželjenihreakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka Xarelto može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnogili vidljivogkrvarenja iz bilokogtkiva iliorgana što može dovesti doposthemoragijskeanemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod uzimanja leka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija zalekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija fax:+381(0)11 3951 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Prijavljenisuretkislučajevipredoziranja dozom do1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (videti odeljak u nastavku

13 od 25

„Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim. Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivarokabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Može se razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupaklečenja u slučajukrvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, primenu sledeće doze rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi, može se koristiti odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu ili specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili specifičnog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primene ovih proizvoda kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban veoma ograničeno. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika, dezmopresina, kod osoba koje uzimaju rivaroksaban. Ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom, zbog toga što se u velikom stepenu vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijskagrupa: Antitrombotička sredstva(antikoagulansi);direktniinhibitorifaktoraXa

ATCšifra: B01AF01

Mehanizamdejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajućii stvaranjetrombina iformiranjetromba. Rivaroksabanne inhibira trombin(aktiviranifaktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamskiefekti

Kod ljudi, primećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (vrednost r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju

14 od 25

velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (Neoplastin), 2-4 sata posle uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12- 15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednju PT vrednost koristećiNeoplastinreagens za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnostibezbednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene zgloba kuka ili kolena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana osmišljen je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom (u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza uzeta najmanje 6 sati nakon hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 12 satipre hirurške intervencije).

U sve tri studije faze III (videti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni parametar praćenja bezbednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su lečenirivaroksabanomu dozi od10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin u dozi od 40 mg.

Tabela4:Rezultatiispitivanja efikasnostii bezbednostiu kliničkim studijama fazeIII

Ispitivana populacija

RECORD1

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata nakonuzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok- natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne remeti vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Tablete rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg mogu se primenjivati uz obrok ili nezavisno od njega. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je izraženije kada se lek uzima natašte nego posle jela.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umereno izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti leku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje PIK vrednosti za 29% i Cmax vrednosti za 56% je uočeno kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom delu tankog creva u poređenju sa tabletom. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženostirivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) je uporediva za rivaroksaban u dozi od 20 mg primenjen oralno u obliku usitnjene tablete pomešane sa kašom od jabuke, ili suspendovane u vodi i primenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom primene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

21 od 25

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa albuminima u serumu kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija ieliminacija

Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji kod odraslih, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putemfecesa. Preostala 1/3 uzete doze leka izlučuje se direktno putem bubrega u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Nakon intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 satikod starijih.

Posebnegrupepacijenata Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između odraslih pacijenata muškog i ženskog pola.

Starijipacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različitekategorijeprematelesnojmasi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%) kod odraslih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Etničkerazlike

Nema klinički značajnih etničkih razlika između pripadnika bele rase, pripadnika crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana kod odraslih pacijenata.

Oštećenjefunkcijejetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednosti PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškimoštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i kliničkiznačajnimrizikomodkrvarenja, uključujućipacijentesa cirozomsa Child Pugh BiC(videtiodeljak 4.3).

Oštećenjefunkcijebubrega

22 od 25

Izloženosti rivaroksabanu se povećavala u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednosti PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajućepovećanjefarmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja hemodijalizom zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičkipodacikodpacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u prevenciji TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval pouzdanosti) od 2 do 4 sata, odnosno oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 101 (7 -273) odnosno 14 (4 - 51mikrograma/L.

Odnosfarmakokinetikeifarmakodinamikeleka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib kriveznačajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata, na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija -PT između vrednosti na dan nakon operacije i vrednosti u ravnotežnom stanju.

Pedijatrijskapopulacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost u indikaciji primarna prevencija VTE.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi priklinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Jezgrofilmtablete: Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Laktoza, monohidrat Hipromeloza (5 cP) Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film(obloga)tablete: Makrogol3350 Hipromeloza (15 cP) Titan-dioksid(E171)

Gvože(III)-oksid, crveni(E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Usitnjenetablete

Usitnjenetableterivaroksabana stabilnesu uvodiilikašiodjabukedo4sata.

Leknezahteva posebneuslovečuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PP/Aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze jedan blistera sa po 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) ili triblistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Usitnjavanjetableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 mL vode i primeniti kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može rezultirati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene doze pripremljene od usitnjenih tableta rivaroksabana u dozi od 10 mgnije potrebna enteralna ishrana.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

LekXareltosadržiaktivnusupstancurivaroksabanikoristisekododraslihosoba za:

- sprečavanjestvaranja krvnihugrušaka uvenama posle operacijekojomseugrađujeveštački kukili koleno. LekarVamjepropisaoovajlek, jer postojipovećanrizikza stvaranjekrvnihugrušaka posleoperacije.

- lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

LekXareltopripada grupilekova kojisezovuantikoagulansi. Ondelujetakoštoblokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

LekXarelto nesmete uzimati

- ukolikostealergični(preosetljivi) na rivaroksabanilina bilokoju odpomoćnihsupstanciovogleka (navedene u odeljku 6);

- ukolikoobilnokrvarite;

- ukoliko imateoboljenjeiliporemećajnekogorgana kojipovećava rizikodozbiljnogkrvarenja (npr. čir na želucu, povreda ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili očima);

- ukolikokoristite lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osimkodpromeneantikoagulantnoglečenja ili koddobijanja heparina kroz venskiiliarterijski put da bi se održao otvorenim;

- ukolikoimateoboljenjejetrekojepovećava rizikodkrvarenja; - ukolikostetrudniili dojite

Ne smeteuzimatilekXareltoireciteVašemlekaruukolikosebilošta odovoga odnosinaVas.

Upozorenjaimereopreza Razgovarajtesasvojimlekaromilifarmaceutomprenegoštouzmeteovajlek.

KadauzimatelekXarelto, posebnovoditeračuna:

- ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

● umerenogiliteškogoboljenja bubrega, jer funkcija Vašihbubrega možeuticatina količinuleka koja deluje u Vašem telu;

● ukoliko uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksabaniliheparin), kada menjateantikoagulantnolečenjeili dokdobijateheparinu venskiili arterijski put da bi se održao otvorenim (vidite odeljak „Drugi lekovi i lek Xarelto“);

● poremećaja krvarenja;

● veoma visokogkrvnogpritiska kojinijepodkontrolomlekovima;

● oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenjeezofagusa (jednjaka)npr. usledgastroezofagusnerefluksnebolesti(bolest kodkoje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumora koji se nalaze u želucu ili crevima ili polnim ili mokraćnim organima;

● problema sa krvnimsudovima na očnomdnu(retinopatija);

● oboljenja pluća prikojemsubronhijeprošireneiispunjenegnojem(bronhiektazija),iliprethodnog krvarenja iz pluća;

- ukolikoimateveštačkisrčanizalistak;

- ukoliko znate da imate oboljenje koje se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji dovodidopovećanogrizika odnastanka krvnihugrušaka-zgrušavanja krvi), obavestiteotome Vašeg lekarakojićeodlučiti da li neophodno promeniti terapiju;

- ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana neka druga hirurška intervencija za ukljanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo štaod prethodno navedenog odnosi naVas, recite Vašem lekarupre negošto uzmete lek Xarelto. Vaš lekar će odlučiti da li treba da uzimate lek Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

2 od 8

Ukolikotrebadaseoperišete:

- veoma je važno da lek Xarelto, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar.

- Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje stavljanje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):

■ veoma jevažnoda lekXareltouzmeteutačnoodređeno uvremekojeVamjelekar odredio; ■ odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko osetite utrnulost ili slabost nogu ili probleme u

funkciji creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Decai adolescenti

LekXareltou dozi od10 mgu oblikutabletesenepreporučujeosobama mlađimod18godina. Nema dovoljnopodataka onjegovojupotrebikoddeceiadolescenata.

Drugilekoviilek Xarelto

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo kojedrugelekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

- Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

● nekelekoveza gljivičneinfekcije(npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol,posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;

● ketokonazoltablete(koristeseuterapijiKušingovogsindroma -kada teloproizvodiveće količine hormona kortizola);

● nekelekoveza lečenjebakterijskihinfekcija (npr. klaritromicin,eritromicin); ● nekeantivirusnelekoveza HIV/AIDS(npr.ritonavir);

● druge lekovekojisprečavajuzgrušavanjekrvi(npr. enoksaparin, klopidogreliliantagoniste vitamina Kpoputvarfarina iacenokumarola);

● lekoveza ublažavanjezapaljenja ilibolova (npr. naprokseniliacetilsalicilna kiselina); ● dronedaron, lekkoji se koristi za lečenje poremećaja srčanogritma;

● nekelekoveza lečenjedepresije(selektivniinhibitoripreuzimanja serotonina (SSRI) iinhibitori preuzimanja serotonina inorepinefrina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekarapre nego što počnete da uzimate lek Xarelto, pošto mu dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xareltoida litreba da budetepodposebnimmedicinskimnadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavom čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe dati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

- Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

● nekelekoveza lečenjeepilepsije(fenitoin, karbamazepin,fenobarbiton); ● kantarion(Hypericum perforatum), biljniproizvodza lečenjedepresije; ● rifampicin,antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Xarelto, pošto mu dejstvo može biti smanjeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečitelekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća, dojenjeiplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

3 od 8

Ukoliko ste trudni ili dojite, nemojte uzimati lek Xarelto. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristitepouzdane mere kontracepcije dokuzimatelekXarelto. Ukolikoostaneteu drugomstanju dok uzimatelek Xarelto, odmah obavestite o tomeVašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da sedaljelečite.

Upravljanjevozilima irukovanje mašinama

Lek Xarelto može dovesti do vrtoglavice (često neželjeno dejstvo) ili nesvestice (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Ne treba da upravljate vozilima, ni voziti bicikl i nemojte koristiti alate, niti rukovati mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

LekXareltosadržilaktozui natrijum

Uslučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovogleka. LekXareltosadržimanje od1mmol(23mg) natrijuma potableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka uzeti?

- Za sprečavanjestvaranja krvnihugrušaka posleoperacijezamenekuka ilikolena. Preporučena doza je jedna filmtableta leka Xareltou dozi od10 mg jednom dnevno.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave.

Posle najmanje 6 meseci od započinjanja lečenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna film tableta leka Xarelto u dozi od 10 mg jednom dnevno ili jedna film tableta leka Xarelto u dozi od 20 mg jednom dnevno. Vaš lekar Vam je propisao primenu leka Xareltou dozi od10 mg jednom dnevno.

Progutajtetabletu, najboljesa vodom. LekXareltosemožeuzimatiuz obrokilinezavisno od njega.

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjemceletablete, razgovarajte sa lekarom o drugim načinima uzimanja leka. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja.

Ukolikojepotrebno,lekarVamtakođemožedatiusitnjenutabletuleka Xareltokrozželudačnusondu.

Kadase uzima lekXarelto

Uzimajtepojednutabletusvakogdana svedokVamlekar nekažeda prestanete da uzimate lek Xarelto. Pokušajte da uzimate lek Xareltotabletu u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili. Vaš lekar će odlučiti koliko dugoćetrajatilečenje.

Za sprečavanjestvaranja krvnihugrušaka uvenama posleoperacijezamenekuka ilikolena: Prvu tabletu uzmite 6-10 sati posle operacije.

Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje) kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedelja. Ukolikosteimalioperacijuzamene(ugradnje)kolena, običnoćeteuzimatitablete2 nedelje.

Akoste uzelivišelekaXarelto negošto treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli višetableta leka Xarelto nego što treba. Uzimanje prevelike količine leka Xarelto povećava rizik od krvarenja.

4 od 8

Akoste zaboravilida uzmetelekXarelto

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se setite. Uzmite sledeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da normalno uzimate tablete jednom dnevno, kao što je to uobičajeno.

Neuzimajtedupludozu da bistenadoknadilipreskočenutabletu.

Ako naglo prestanete dauzimatelekXarelto

Nemojte prestati da uzimate lek Xarelto, ukoliko prethodno o tome ne porazgovarate sa lekarom, pošto lek Xareltosprečava razvojozbiljnogporemećaja.

Akoimatedodatnihpitanja oupotrebi ovogleka, obratitesesvomlekaruilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenatakojiuzimajuovajlek.

Kao i drugi sličnilekovi kojisprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka i lek Xarelto može izazvati krvarenja koja mogu biti životno ugrožavajuća. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmahobavestite svoglekaraakose kodVasjavi neko odsledećihneželjenihdejstava:

• Znakovikrvarenja:

- krvarenje u mozgu ili unutar glave - lobanji (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, smanjeno stanje svesti i ukočenost vrata. Ovopredstavlja ozbiljnozdravstvenostanje, koje zahteva hitnu lekarsku intervenciju!)

- dugotrajnoiliobilnokrvarenje;

- neuobičajena slabost, iscrpljenost, bledilo, vrtoglavica,glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vašlekar možeda odlučida Vas držipodposebnimmedicinskimnadzoromilidapromeniVašuterapiju.

• Znakoviteškihreakcija na koži:

- intenzivanosip na kožikojiseširi, plikoviilioštećenja sluzokože, npr. uustima iliočima (Stevens-Johnson-ovsindrom/toksična epidermalna nekroliza);

- reakcijanalekuviduosipanakoži,povišenetelesnetemperatura (groznice),zapaljenjaunutrašnjih organa,hematološkiporemećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalostipripadajugrupiveoma retkihneželjenihdejstava (moguda sejavekod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

• Znakoviteškihalergijskihreakcija:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Teške alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek; anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok) i povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek; angioedem i alergijski edem).

Lista svih neželjenih dejstava koja se mogu javiti:

Čestaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na10pacijenatakojiuzimajulek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

5 od 8

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;

- krvarenjeuoku(uključujućikrvarenjeizbeonjača);

- krvarenjeutkiva ilitelesnešupljine(krvni podlivi, modrice); - iskašljavanjekrvi;

- krvarenjeiz kožeilipotkožnokrvarenje; - krvarenjenakonoperacije;

- curenjekrviilitečnostiiz hirurškerane; - otokekstremiteta;

- bolu ekstremitetima;

- oštećenjefunkcijebubrega (možesevidetiulaboratorijskimispitivanjima kojeuradiVašlekar); - povišena telesna temperatura(groznica);

- bolustomaku, otežanovarenje, mučnina ilipovraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv; - nizakkrvnipritisak(simptomimogubitivrtoglavica ilinesvestica prilikomustajanja);

- osećajopštegnedostatka snagei energije(slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica; - osip, svrab kože;

- laboratorijskeanalizekrvimogupokazatipovećanje vrednostinekih enzima jetre.

Povremenaneželjenadejstva(mogudase javekodnajviše 1na100pacijenatakojiuzimajulek): - krvarenjeumozgu iliunutar lobanje(viditeutekstuiznad, „Znakovikrvarenja“);

- krvarenjeuzglobu kojeizaziva boli otok;

- trombocitopenija (smanjenbrojtrombocita, ćelija kojepomažuzgrušavanjekrvi); - alergijskereakcije,uključujućialergijskereakcijena koži;

- poremećajfunkcija jetre(možesevidetiunalazima laboratorijskihispitivanja kojeuradiVašlekar);

- laboratorijskeanalizekrvimogupokazatipovećanje vrednostibilirubina, nekihpankreasnihenzima ili brojatrombocita;

- nesvestica;

- opšte loše stanje; - ubrzanradsrca; - suva usta;

- koprivnjača.

Retkaneželjenadejstva(mogusejavitikodnajviše1na1000pacijenatakojiuzimajulek): - krvarenjeumišiću;

- holestaza(smanjenprotokžuči),hepatitisuključujućihepatocelularnepovrede(zapaljenjejetreuključujući oštećenjefunkcijejetre);

- žuta prebojenost kože, sluzokože ibeonjača (žutica); - lokalizovaniotok;

- nakupljanjekrvi(hematom)u preponama koje nastaje kaokomplikacija kodintervencijenasrcukadase postavlja kateter u arteriju noge(pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): - nakupljanje eozinofila, tipa belih krvnih zrnaca (granulocita), koja izazivaju zapaljenje u plućima

(eozinofilna pneumonija).

Nepoznataučestalost(nemožese procenitinaosnovudostupnihpodataka) - slabostbubrega nakonteškogkrvarenja;

- krvarenjeu bubregu, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do nemogućnosti pravilnograda bubrega (nefropatija povezana saprimenom antikoagulantne terapije);

- povećanpritisakunutar mišića nogu iliruku nakonkrvarenja, štodovodidobola, otoka, promenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

6 od 8

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija zalekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Nesmete koristitilekXareltoposle isteka roka upotrebenaznačenogna unutrašnjem i spoljašnjem pakovanju nakon„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Usitnjenetablete

Usitnjenetabletesu stabilneuvodiilikašiodjabukedo 4sata.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Xarelto

- Aktivna supstanca jerivaroksaban.

Jedna filmtableta sadrži10mgrivaroksabana.

- Pomoćnesupstancesu:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; laktoza, monohidrat; hipromeloza (5 cP); natrijum-laurilsulfat; magnezijum-stearat;

Film (obloga) tablete: makrogol 3350; hipromeloza (15 cP); titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Kakoizgledalek Xareltoisadržaj pakovanja

Svetlocrvene boje, okrugle, bikonveksne film tablete, sa jedne strane je utisnuta oznaka proizvođača „BAYER“, a sa drugestraneoznaka „10“ i trougao.

Unutrašnje pakovanje leka je PP/Aluminijumski blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) ili triblistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

7 od 8

Nosilacdozvoleiproizvođač

Nosilac dozvole:

BAYERD.O.O., BEOGRAD, Omladinskihbrigada 88b, Beograd

Proizvođač:

1) BAYER AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Nemačka

2) BAYER HEALTHCARE MANUFACTURING S.R.L., Via delle Groane 126, Garbagnate Milanese, Italija

3) BAYER BITTERFELD GMBH, OrtsteilGreppin, Salegaster Chaussee1, Bitterfeld-Wolfen,

Nemačka

4) BAYER, FARMACEVTSKA DRUŽBA D.O.O., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, Slovenija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovouputstvojeposlednjiput odobreno

Decembar, 2024.

Režimizdavanjaleka: Lekseizdajeuzlekarski recept.

Broj idatum dozvole:

Xarelto, 10 mg, film tablete, (1x10): 001148137 2024 od 18.12.2024. Xarelto, 10 mg, film tablete, (3x10): 001148348 2024 od 18.12.2024.

8 od 8