Roxelana 20mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa plućnom embolijom videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata mlađihod 18 godina, telesne mase veće od50 kg, nakon najmanje 5 dana od početne parenteralne antikoagulantne terapije.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju rivaroksabanom treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4)

1 od 33

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek i da nastavi narednog dana sa uzimanjem leka jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu leka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranomTDV ili PE, kojenisu povezanesa većim prolaznim faktorom rizika,kod pacijenata sa neprovociranomTDV ili PE ilikod pacijenata sa rekurentnomTDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci) preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili kod kojih se rekurentna TDV ili PE razvila uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primenu doze od 20 mg leka Roxelana jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom pacijentu, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza. pacijent treba odmah da uzme lek Roxelana da bi obezbedio količinu od 30 mg leka dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada lek treba da se uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija ponovnog javljanja VTE kod dece i adolescenata

Terapiju lekom Roxelana kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina treba započeti nakon najmanje 5 dana od inicijalne terapije parenteralnim antikoagulansima (videti odeljak 5.1).

Doza za decu i adolescente određuje se na osnovu telesne mase. - Telesna masa 50 kg i više:

Preporučuje se primena 20 mg rivaroksabana, ovo je maksimalna dnevna doza. - Telesna masa između 30 i 50 kg:

Preporučuje se primena 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza

- Za pacijente sa telesnom masom manjom od 30 kg videti Sažetak karakteristika leka koji sadrži rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju dostupnog na tržištu.

Potrebno je redovno kontrolisati telesnu masu deteta i po potrebi prilagođavati dozu, kako bi se održavala odgovarajuća terapijska doza. Prilagođavanje doze treba vršiti samo na osnovu promena u telesnoj masi

2 od 33

deteta.

Lečenje dece i adolescenata treba da traje najmanje 3 meseca. U slučaju kliničke potrebe, lečenje može trajati do 12 meseci. Nema dostupnih podataka o primeni kod dece koji bi ukazali da je potrebno smanjivanje doze nakon 6 meseci. Nakon 3 meseca lečenja, potrebno je kod svakog pacijenta pojedinačno proceniti odnos rizika i koristi, imajući u vidu rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

U slučaju propoštene doze, lek je potrebno uzeti što pre, ali tog istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent treba da propusti zaboravljenu dozu, i uzme narednu dozu sledećeg dana, kako je propisano. Pacijent ne sme uzimati duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu.

Prevođenje sa terapijeantagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists,VKA) na terapiju lekom Roxelana

- Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

terapiju sa VKA treba prekinuti, a terapiju lekom Roxelana treba započetikada je vrednost INR ≤ 3,0.

Terapija TDV, PE i prevencija recidiva kod odraslih pacijenata iterapija VTE i prevencija recidiva kod pedijatrijskihpacijenata

terapiju sa VKA treba prekinuti, a terapiju lekom Roxelana treba započetikada je INR ≤ 2,5. Prilikom prevođenja pacijenta sa VKA na lek Roxelana, INR vrednosti će nakon uzimanja leka Roxelana biti lažno povećane. Vrednost INR nije validanparametar za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Roxelana i stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapijelekom Roxelana na terapiju antagonistimavitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za nastupanje neadekvatneantikoagulacijetokom prelaza sa leka Roxelana na VKA. Tokom svakog prelaza na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Roxelana može doprineti povećanom INR.

Kod pacijenata kojiprelaze sa leka Roxelana na VKA, oba leka treba primenjivati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA koje zavisi od izmerene vrednosti INR. Dok pacijenti primaju i lek Roxelana i VKA, vrednosti INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali treba pre sledeće doze leka Roxelana. Kada se primena leka Roxelana prekine, određivanje INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Deca koja prelaze sa leka Roxelana na VKA, potrebno je da nastave da uzimaju lek Roxelana tokom48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana istovremene primene lekova, potrebno je odrediti INR, pre nego što se primeni sledeća doza leka Roxelana. Preporučuje se da se istovremena primena leka Roxelana i VTA nastavi dok se ne dostigne vrednost INR ≥ 2,0. Kada se prekine primena leka Roxelana, pouzdano određivanje vrednosti INR može se uraditi 24 sata nakon poslednje doze (videti tekst iznad i odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulanasima na terapiju lekom Roxelana

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralniantikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnog antikoagulansa i započeti primenu leka Roxelana 0 do 2 sata pre termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapijelekom Roxelana naterapijuparenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalouzeti sledeću dozu leka Roxelana.

3 od 33

Posebne grupe pacijenata Oštećenje funkcije bubrega Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga kod ovih pacijenata lek Roxelana treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30 -49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 –29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnihTDV i PE: pacijente treba lečiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Posle toga, kada je preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

- Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

- deca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije50-80 mL/min/1,73m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih pacijenata i ograničenih podataka kod dece (videti odeljak 5.2)

- deca i adolescenti sa umerenim ili teškimoštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <50 mL/min/1,73m2): ne preporučuje se primena leka Roxelana jer nema dostupnih kliničkih podataka (videti odeljak 4.4)

Oštećenje funkcije jetre

Lek Roxelana je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih (videti odeljak 5.2). Za pedijarijske pacijente doza se određuje na osnovu telesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Terapija lekomRoxelana može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahteva kardioverziju.

Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lekom Roxelana treba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i 5.2). Za sve pacijente pre izvođenja kardioverzije treba zatražiti potvrdu da je lek Roxelana uziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba doneti u skladu sa smernicama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

4 od 33

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanojkoronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI)sa postavljanjem stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe smanjene doze leka Roxelana, 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg leka Roxelana jednom dnevno za pacijentesa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49 mL/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru tokom najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Nije ustanovljena bezbednost i efikasnost primene leka Roxelana kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga primena leka Roxelana kod dece mlađe od 18 godina nije odobrena u drugim indikacijama osimza terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE.

Način primene Odrasli

Lek Roxelana je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete leka Roxelana 20 mg treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2).

Usitnjavanje tableta

Za pacijente koji ne mogu da progutaju celu tabletu, neposredno pre uzimanja Roxelana tableta se može se usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke, i primeniti oralno. Posle uzimanja usitnjenih Roxelana 15 mg i 20 mg film tableta odmah treba uzeti hranu.

Usitnjena tableta se može takođe primnenitikroz želudačnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti telesne mase preko 50 kg Lek Roxelana je namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijenta treba savetovati da proguta tabletu sa tečnošću. Takođe, lek treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2). Tablete treba uzimati otprilike u isto vreme, kakobi razmak između dve doze bio približno 24 sata.

U slučaju da pacijent ispljune tabletu ili povrati unutar 30 minuta od primene leka, neophodno je dati novu dozu leka. Međutim, ukoliko pacijent povrati nakon više od 30 minuta od primene leka, nije neophodno primeniti novu dozu. Sledeću dozu uzeti kako je propisano.

Tablete se ne smeju deliti kako bi se obezbedila manja doza leka.

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cele tablete, treba koristiti rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju dostupan na tržištu.

Ako granule za oralnu suspenziju nisu odmah dostupne, kada su propisane doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, može se usitniti tableta od 15 mg ili 20 i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre oralne primene.

.

Usitnjena tableta se može dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanje, ako se smatra da predstavljaju značajan rizik od većeg krvarenja. Ovo može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, pristustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu,

5 od 33

kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene varikozitete jednjaka ili sumnju na njih, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija bilo kojim drugimantikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom(engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prelaska kada se menja antikoagulantna terapija (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti pacijente koji koriste lek Roxelana radi uočavanja znakova krvarenja. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Roxelana treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje(videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarnouključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata, ima povećan rizik od krvarenja. Ovepacijentetreba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju terapije (videti odeljak 4.8.).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa možebiti korisnou izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci o primeni leka kod dece sa trombozom cerebralne vene i sinusa koja su imala infekciju CNS-a (videti odeljak 5.1). Pre i tokom primene rivaroksabana potrebno je pažljivo proceniti rizik od krvarenja.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek Roxelana treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Roxelana treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

6 od 33

Lek Roxelana se ne preporučuje kod dece i adolescenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <50 mL/min/1,73m2) jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcija sa drugim lekovima

Primena leka Roxelana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece koja primaju istovremeno sistematsku terapiju sa snažnim inhibitorima oba i CYP3A4 i P-gp (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primena odgovarajućeprofilaktičketerapije(videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao ni drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja npr. kod sledećih stanja:

*kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja; *teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

* druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)

*vaskularna retinopatija;

*bronhiektazije ili prethodno pulmonalno krvarenje.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist antitrobotičke terapije treba da se razmotri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnutiintervenciji transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR) Bezbednost i efikasnost leka Roxelana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da lek Roxelana obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Roxelana se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena lekova iz grupe direktnih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC) uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata sa trombozomu anamnezikojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Ovo se naročito odnosi na pacijente sa trostrukim pozitivnim nalazom (pozitivni na lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antitelo i anti-beta-2-glikoproteinsko I antitelo), kod kojih primena lekova iz grupe DOAC može biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja, u odnosu na primenu antagonista vitamina K.

7 od 33

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio utvrđivanje bezbednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/tranzitorni ishemijski udar (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primena leka Roxelana se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost leka Roxelana nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Ove pacijentetreba često kontrolisati zbog pojave znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom leka rivaroksaban 15 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab. Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato i treba ga odmeriti u odnosu na hitnost dijagnostičke procedure.

Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduarlnog katetera, mora proći najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sledeće primene rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata. Nema podataka o preporučenom periodu za stavljanje ili vađenje neuraksijalnog katetera kod dece koja su na terapiji rivaroksabanom. U tom slučaju, prekinuti primenu rivaroksabana i razmotriti uvođenje kratkodelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Roxelana 15mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Roxelana treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

8 od 33

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcijena koži, uključujući Stevens-Johnson-ovsindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek Roxelana sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinskije „bez natrijuma“.

Nema podataka o interakcijama u pedijatrijskoj populaciji. Dole navedeni podaci o interakcijama dobijeni su kod odraslih. Za primenu kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir upozorenja u odeljku 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju vrednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lek Roxelana ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije kliničkiznačajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije kliničkiznačajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa blagimoštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja Cmax vrednosti rivaroksabana od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega. (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije kliničkiznačajna za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT,

9 od 33

aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana. Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji. Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno je značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujućiacetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjepacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžava protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda promene terapije, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanjeINR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (najmanja koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku. Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitalili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma

10 od 33

delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lek Roxelana je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom. Dojenje

Bezbednost i efikasnost leka Roxelana nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je lekRoxelana kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti (videti odeljak 5.3).

Lek Roxelana ima neznatan uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (videti Tabelu 1).

Ukupno, 69608 odraslih pacijenta u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dvefaze III primalo je rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kododraslihi pedijatrijskihpacijenata

11 od 33

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana ** Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i “Opis odbranih neželjenih dejstava “ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i krvarenjeu gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kododraslihi pedijatrijskihpacijenata

12 od 33

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom. ** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

***Selektivni način prikupljanja neželjenih događaja # Podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenjih reakcija na rivaroksabankod odraslih i pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10 Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100 Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000 Veoma retko: < 1/10000

Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskihpacijenata

13 od 33

14 od 33

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškojintervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena starosti< 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije).

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja u selektivnim studijama faze III. Incidenca neželjenih reakcija senije povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija, posle analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupaklečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ilipojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored

15 od 33

adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni relevantnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Lečenje VTE i prevencija ponovljene VTE

Procena bezbednosti kod dece i adolescenata bazira se na bezbednosnim podacima dobijenim iz dve studije faze II i jedne studije faze III (otvorene studije sa aktivnom kontrolom) sprovedenih na pedijatrijskim pacijentima uzrasta od novorođenčeta do 18 godina života. Bezbednosni podaci su uopšteno bili slični u poređenju rivaroksabana sa komparatorom, kod različitih uzrasnih grupa dece. Bezbednosni profil leka kod 412 dece i adolescenata koji su primali rivaroksaban bio je sličan bezbednosnom profilu leka kod odraslih osoba i konzistentan kod različitih uzrasnih grupa. Ipak, procena je ograničena malim brojem pacijenata.

Kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim, češće su prijavljene sledeće reakcije: glavobolja (veoma često 16,7%), povišena telesna temperatura (veoma često 11,7%), epistaksa (veoma često 11,2%), povraćanje (veoma često 10,7%), tahikardija (često 1,5%), povećane koncentracije bilirubina (često 1,5%) i povećanje koncentracije konjugovanog bilirubina (povremeno 0,7%). U skladu sa podacima iz populacije odraslih, menoragija se javila kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija se javljala često (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama kao što je zabeleženo i u postmarketinškom iskustvu kod odraslih. Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata uglavnom su bile blage do umerenetežine.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcije na ovaj lek Agencijiza lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove imedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod odraslih pacijenata prijavljeni su retki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo krvarenje ili druge neželjene reakcije (videti ispod odeljak „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Postoje ograničeni podaci dostupni za decu. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim, kod odraslih, međutim nema dostupnih podataka pri supraterapijskim dozama kod dece.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamske efekte

16 od 33

rivaroksabana za odrasle pacijente ali ne koristi se kod dece (za više detalja pogledati sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Može serazmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih osoba. Primenom modela populacione farmakokinetike (popPK) procenjeno je da je poluvreme eliminacije kraće kod dece (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi, može sekoristiti odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod ozbiljne epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (activated prothrombin complex concentrate,APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod odraslih i dece koja primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protaminsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod odraslih pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema iskustva sa primenom ovih proizvoda kod dece koja uzimaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (dezmopresin) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijskagrupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATCšifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95

17 od 33

percentila PT vrednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) za rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji dozom 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a koristeći Neoplastinreagens za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, a PTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje seda se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa esej (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) su u bliskoj korelaciji sa koncentracijama u plazmi kod dece. Korelacija između anti-Xa i plazma koncentracije je linearna sa nagibom blizu 1. mogu se javiti individualna odstupanja sa vrednostima anti-Xa većim ili manjim u odnosu na odgovarajuće plazma koncentracije. Tokom kliničke terapijerivaroksabana nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije. Ipak, ukoliko je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana se mogu meriti kalibrisanim kvantitativnim anti faktor Xa testom u mikrogram/L (videti tabelu 13 u odeljku 5.2 za opseg utvrđenih plazma koncentracija rivaroksabana kod dece). Kada se anti-Xa test koristi za kvantifikaciju plazma koncentracija rivaroksabana kod dece mora se uzeti u obzir donji limit kvantifikacije. Nije utvrđen prag za efikasnost ili bezbednost.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana osmišljeno je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta koji su primali ili lek rivaroksaban 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 meseca.

34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se nije pokazao inferiornim u odnosu na varfarin kod postizanja primarnogzbirnog parametra praćenja kod moždanog udara i sistemske embolijekoja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 –0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u

18 od 33

skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 pacijenata na rivaroksabanu (2,12% po godini) i 306 na varfarinu (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 –1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u proseku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0 –3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru, Hazard ratio (HR) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 –1,12).

Stopeučestalosti za glavni bezbednosni ishod (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifiokovana kao ozbiljna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz Faze III ROCKET AF

19 od 33

a) Populacija na kojoj se ocenjuje bezbednost, na terapiji * Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno jeprospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i ozbiljna krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa centralnim nervnim sistemomu kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja vrenost CHADS2skora je bila 1,9 i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gde je srednja vrednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je srednja vrednost HAS-BLED skora bila 2,8. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent/godina. Moždani udar ili sistemska embolija CNS koja nije povezana sa centralnim nervnim sistemomsu zabeleženi kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskoj studiji, sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, kod više od 162000 pacijenata iz četiri zemlje, rivaroksaban je propisan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,70 (95% CI 0,44 - 1,13) na 100 pacijent-godina. Krvarenje koje je zahtevalo hositlizaciju dešavalo se pri stopama događaja na 100 pacijent-godina od 0,43 (95% CI 0,31 - 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 - 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41% (95% CI 0.31 - 0.53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 - 0,65) za druga krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena kod1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primenjene metode su uključivale TEE vođenu (sa prethodnom terapijom od 1-5 dana ) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedelje prethodne terapije). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, sistemska embolija koja nije povezana sa

20 od 33

centralnim nervnim sitemom, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 -1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni ishod u ispitivanju bezbednosti (ozbiljno krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena kod2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za celokupnu 12-mesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) uz P2Y12 inhibitor. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz DAPT (dvojna antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK] tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar paćenja bezbednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procena bezbednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana osmišljenoje tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

U ispitivanja je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača. Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivana jedoza rivaroksabana 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala 3,6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein DVT i Enstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija jetrajala dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, a kod

21 od 33

pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Rivaroksaban20 mg jednom dnevno je upoređivan sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, PE bez smrtnog ishoda i mortaliteta usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija jetrajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); HR: 0,680 (0,443 –1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnostiplus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanogtrajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, HRsa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 –1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein DVT studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje posle čega sledi 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); HR: 0,680 (0,443 –1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (videti tabelu 7) rivaroksaban sepokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabeležena je sa HR0,849 ((95%CI: 0,633 –1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR

22 od 33

vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnotrajanje terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 –3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, HRsa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 –1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3 % (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (ozbiljna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR0,493 (95%CI: 0,308 –0,789).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein PE studije faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokomnajmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 –1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE studija faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

23 od 33

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 –0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa incidence za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) je pokazao više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 –0,393)

U Einstein Choice studiji (videti tabelu 10) rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbednosti(ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji lekom rivaroksaban 20 mg i 10 mg jednom dnevno, jebio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz Einstein Choice studije faze III

24 od 33

* p<0,001 (superiornost) leka rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK 100 mg jednom dnevno; HR=0,34(0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) leka rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009(nominalno)

++ rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001(nominalno)

Dodatno uz studije faze III -EINSTEIN program, sprovedeno jei prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Biloje uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (engl. hazard ratio) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskoj studiji, sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet kod više od 40000 pacijenata iz četiri zemlje, bez karcinoma u anamnezi, rivaroksaban je propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE. Stope događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički očigledne VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretale su se od 0,64 (95% CI 0,40 -0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,11 -2,51) u Nemačkoj. Krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom dešavalo se pri stopama događaja na 100 pacijentgodina od 0,31 (95% CI 0,23 - 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 -1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44% (95% CI 0.26 - 0.74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za druga krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 dece s potvrđenim akutnim VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno telesnoj masi pacijenta uzrasta od rođenja do manje od 18 godina dovelo je izloženosti rivaroksabanu koja je bila slična onoj opaženoj u odraslih pacijenata s TDV lečenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jedanput na dan, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (videti odeljak 5.2).

25 od 33

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom kod500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) s potvrđenim akutnim VTE. Bilo je 276 dece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 dece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 deteta uzrasta < 2 godine.

Index VTE bio je kategorisan ili kao VTE povezan s centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući TDV i PE (ne-CVC-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze u dece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to kod211 (76,4%) dece; kod dece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, i to u 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) dece, a kod dece uzrasta od < 2 godine to je bio CVC-VTE, u njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo dece < 6 mjeseci s CVST-om. 22 pacijenta s CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika kod438 (87,6%) dece. Pacijenti su prvo lečeni terapijskim dozama nefrakcioniranog heparina (engl. Unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5 dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenima telesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog lečenja od 3 meseca (1 mesec za decu uzrasta < 2 godine s CVC-VTE). Na kraju glavnog perioda ispitivanog lečenja ponovljeno je dijagnostičko snimanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ukoliko je to bilo klinički moguće. Ispitivano lečenje se moglo zaustaviti u tom trenutku, ili se prema proceni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 meseci (za decu uzrasta < 2 godine s CVC-VTE do 3 meseca).

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski ponavljajući VTE. Primarni ishod bezbednosti primene bio je kombinacija ozbiljnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije klasifikovano kao ozbiljno (engl. clinically relevant nonmajor bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbednosti primene procenio je nezavisni komitet koji nije bio upoznat sa dodeljenim lečenjem. Rezultati za efikasnost i bezbednost primene prikazani su u tabelama 11 i 12 u daljem tekstu.

Rekurentni VTE u grupi koja je primala rivaroksaban javio se kod 4 od 335 bolesnika, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 bolesnika. Kombinacija velikog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) lečenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) lečena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski rekurentni VTE plus događaji velikog krvarenja) prijavljena je u grupi lečenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata, i u grupi lečenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja trombina na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata lečenih rivaroksabanom kao i kod 43 od 165 pacijenata lečenih komparatorom. Ti nalazi su bili uglavnom slični u svim uzrasnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) dece s bilo kojim krvarenjem nastalim tokom lečenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) dece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog perioda lečenja

26 od 33

*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup analiza svih uključenih pacijenata, sva deca koja su bila randomizovana

Tabela12: Rezultati za bezbednost primene na kraju glavnog perioda lečenja

*SAF (engl. Safety Analysis Set)=skup podataka za analizu bezbednosti primene, sva deca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog leka

Profil efikasnosti i bezbednosti primene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji s VTE bio je uglavnom sličan onome kododraslepopulacijes TDV/PE, međutim, udeo ispitanika s bilo kojim krvarenjem bio je veći u pedijatrijskoj populaciji s VTE, u poređenju s odraslom populacijom s TDV/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

Sprovedeno je randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje sa slepim procenjivanjem ishoda, u kojem je poređena primena rivaroksabana u odnosu na varfarin kod pacijenata sa istorijom tromboze, kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji su pod povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivnan nalaz sva tri antifosfolipidna testa: lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipidno antitelo i anti-beta-2-glikoproteinskoI antitelo). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno pre planiranog vremena zbog povećanog broja događaja u grupi pacijenata koji su primali rivaroksaban. Srednje vreme praćenja bilo je 569 dana. 59 pacijenata je raspoređeno u grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana (15 mg za pacijente kod kojih je klirens kreatinina CrCl <50 mL/min, a 61 pacijent je raspoređen u grupu koja je primala varfarin (INR 2.0-3.0). U grupi koja je primala rivaroksaban, tromboembolijski događaji su zabeleženi kod 12% pacijenata (4 ishemijska insulta i 3 infarkta miokarda). U grupi koja je primala varfarin nije bilo tromboembolijskih događaja. Značajno krvarenje je zabeleženo kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obavezepodnošenja rezultata ispitivanja referentnog leka koji sadržirivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji.

27 od 33

Resorpcija

Navedene inofrmacije odnose se na podatke dobijene kod odraslih osoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Resropcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mgu obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok- natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrokne utiče na vrednostiPIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg. Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg kada se lek uzima natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju uz obrokuočeno je povećanje prosečne vrednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban 15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom uzete natašte. Kada se uzimaju uz obrok, rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost doza. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje PIK vrednosti za 29% i Cmax za 56%, je uočeno kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom delu tankog creva u poređenju sa tabletom. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjeneresorpcije i smanjenog dejstva rivaroksabana.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti(PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom oralne primene20 mg rivaroksabana u obliku usitnjenetabletepomešanesa kašom od jabuke, ili suspendovaneu vodi i primenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikom primene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane kao i uz odgovarajuću količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod dece. Kao i kod odraslih, kod dece se rivaroksaban brzo resorbuje nakon oralne primene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju. Nije zapažena nikakva razlika u brzini resorpcije ili opsegu resorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene u dece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u mg/kg telesne težine), što upućuje na to da za većedoze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju uz obrok. Rivaroksaban 20 mg tablete potrebno je uzeti sa dohranom ili hranom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o vezanju rivaroksabana za proteine plazme specifičnih za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne masei može se opisati alometrijskom funkcijom,

28 od 33

uz prosek od 113 L za ispitanika telesne mase82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih, približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unete doze leka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmenjenioblikrivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisutnih drugih glavnihili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primene eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o specifičnom metabolizmu za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena CL pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne masei može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 8 l/h za ispitanika telesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrednosti poluvremena (t1/2) dispozicije procenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 satikod dece uzrasta od 0,5 do < 2 godine i 1,6 satikod dece mlađe od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata Pol

Kod odraslih, nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksploratorna analiza nije pokazala značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dece muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Kod odraslih, ekstremne telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze. Kod dece doza rivaroksabana se određuje na osnovu telesne mase. Eksploratorna analiza nije pokazala značajanuticaj neuhranjenostiili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece.

Međuetničke razlike

Kod odraslih, nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata bele rase, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Eksplanatorna analiza nije otkrila relevantne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu među japanskom, kineskom ili azijskom decom van Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju

29 od 33

male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanjePIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenimoštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. PIK slobodne frakcije leka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umerenimoštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenimoštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa sa umerenim oštećenjemfunkcijejetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT. Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod pedijatrijske populacije sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslihizloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim(klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajućepovećanjefarmakodinamskog odgovora bilo je višeizraženo. Kod osoba sa blagim, umerenimi teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizomzbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čijije klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti poglavlje 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece uzrasta od jedne godine ili starijihsa umerenimiliteškim oštećenjem funkcije burega (glomeluralna filtracija < 50 mL/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) od 2 - 4 sata i oko 24 sata nakonprimene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 215 (22 -535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata s akutnim VTE-om koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj telesnoj masi, koja je dovela do izloženosti slične onoj kod odraslih pacijenata s TDV koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje vrednosti koncentracije (90% interval) u vreme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju maksimalne i minimalne koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.

Tabela 13: Objedinjeni prikazvrednosti (geometrijska srednja vrednost (90% interval)) koncentracija (mikrogram/L) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

30 od 33

o.d. = jednom dnevno, b.i.d. = dva puta dnevno, t.i.d. = triputa dnevno, n.c. = nije izračunano, post = nakon doziranja

Vrednosti ispod donje granice kvantifikacije (engl., lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamenjene vrednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 mikrograma/L).

Odnos farmakokinetičke i farmakodinamikeleka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mg/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kodzdravihispitanika.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost za primenu u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci dobijenina osnovu konvencionalnihstudija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kodljudi.

Efekti uočeniu studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana.

Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kodženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije,

31 od 33

usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Rivaroksaban je ispitan na mladim pacovima koji su primali terapiju od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 meseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu zapaženi znaci toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro tablete: Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Natrijum-laurilsulfat Hipromeloza (2910) Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film obloga:

Opadry 04F250004 Red, sastava: Hipromeloza (2910)

Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350

Gvoždje(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Usitnjene tablete rivaroksabana stabilne su u vodi i kaši od jabuke do 2 sata.

Lekne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Alu blister sa 14film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blisterasa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

32 od 33

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitnitii suspendovati u 50 mL vode pa primeniti kroz nazogastričnu sondu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. S obzirom da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može dovesi do smanjene apsorpcije, a samim tim i smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Nakon primene doze pripremljene od usitnjenih tableta rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg, potrebno je odmah primeniti enteralnu ishranu.

Lek Roxelana sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

- sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždaniudar) i drugim krvnim sudovima u telu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija.

- lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek Roxelana se koristi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne mase od 30 kg ili veće za:

- lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili u krvnim sudovima pluća, nakon najmanje 5 dana početnog lečenja injekcionim lekovima kojise koriste za lečenje krvnih ugrušaka.

Lek Roxelana pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotička sredstva(antikoagulansi). On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

LekRoxelana ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

- ukoliko obilno krvarite;

- ako imate oboljenje ili poremećaj nekog organa, koji povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili očima);

- ako koristite lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim kod promene antikoagulantnog lečenja ili kod dobijanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja; - ukoliko ste trudni ili dojite.

Ne smete uzimati lek Roxelana i recite Vašem lekaru ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Roxelana.

Kada uzimate lek Roxelana, posebno vodite računa:

ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

 teškog oboljenja bubrega kod odraslih i umerenog ili teškog oboljenja bubrega kod dece i adolescenata, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem telu;

 ako uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulacijsko lečenje ili dok dobijate heparin u venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim(vidite odeljak „Drugi lekovi i lek Roxelana “);

 poremećaja krvarenja;

 veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom lekovima;

 oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumore lokalizovane u želucu ili crevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;

 problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

 oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;

2 od 10

ukoliko imate veštački srčani zalistak;

ukoliko znate da imate oboljenje koji se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji povećava rizik od zgrušavanja krvi) obavestite lekara, koji će proceniti da li je neophodno promeniti terapiju;

ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite Vašem lekaru pre nego što uzmete lek Roxelana.

Vaš lekar će odlučiti da li treba da uzimate lek Roxelana i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

veoma je važno da lek Roxelana, pre i posle operacije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar.

Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje stavljanje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):

 Veoma je važno da lek Roxelana uzmete u tačno određeno u vreme koje Vam je lekar odredio;

 Odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko osetite utrnulost ili slabost nogu ili probleme u funkciji creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek Roxelana se ne preporučuje kod dece telesne mase manje od 30 kg. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebikod dece i adolescenata u indikacijama za odrasle.

Drugi lekovi i lek Roxelana

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

 neke lekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;

 ketokonazol tablete (koriste se u terapiji Kušingovog sindroma- kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);

 neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);  neke antivirusne lekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);

 druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);

 lekove za lečenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina);  dronedaron, lek koji se koristi za lečenje poremećaja srčanog ritma;

 neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori preuzimanja norepinefrina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek Roxelana, pošto mu dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Roxelana i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom. Ako Vaš lekar misli da kod Vas postojipovećan rizik pojave čireva na želucu ili crevima, može Vam takođe dati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

 neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton);  kantarion, biljni proizvod za lečenje depresije;

 rifampicin, antibiotik.

3 od 10

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate lek Roxelana, pošto mu dejstvo može biti oslabljeno. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Roxelana i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lek Roxelana. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdane kontraceptivne meredok uzimate lek Roxelana. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lek Roxelana, odmah obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Upravljanje vozilimairukovanje mašinama

Lek Roxelana može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Netreba da upravljate vozilima niti rukujete mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

LekRoxelana sadržilaktozu i natrijum.

Lek Roxelana sadrži laktozu monohidrat U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Roxelana sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma tj. suštinskije „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako je navedeno u ovom uputstvu ili kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ilifarmaceutom.

Lek Roxelana se mora uzimati uz obrok. Progutajte tabletu(e), najbolje sa vodom.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cele tablete, razgovarajte sa lekarom o drugim načinima kako možete uzeti ovaj lek. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakun uzimanja ove smeše treba odmah uzeti hranu.

Po potrebi, lekar Vam može dati usitnjenu Roxelana film tabletu kroz želudačnu sondu.

Koliko leka uzimati

Odrasli

 Za sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu

Preporučena doza je jedna tableta leka Roxelana od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu leka Roxelana od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za lečenjezačepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija- PCI sa postavljanjem stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu leka Roxelana od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu leka Roxelana od 10 mg na dan, u slučaju da vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

 Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Preporučena doza je jedna tableta leka Roxelana od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Za lečenje nakon 3 nedelje, preporučena doza je jedna tableta leka Roxelana od 20 mg jednom dnevno. Posle najmanje 6 meseci od početka primene antikoagulantne terapije, Vaš lekar može da odluči da

4 od 10

lečenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu leka Roxelana 20 mg jednom dnevnoi ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš lekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedelje terapije doza leka smanji na jednu tabletu leka Roxelana od 15 mg jednom dnevno.

Deca i adolescenti

Doza leka Roxelana zavisi od telesne masei odrediće je lekar.

- preporučena doza za decu i adolescente telesne mase između 30 kg i manje od 50 kg je jedna tableta leka Roxelanaod 15 mg jednom dnevno.

- preporučena doza za decu i adolescente telesne mase 50 kg i veće je jedna tableta leka Roxelanaod 20 mg jednom dnevno.

Uzmite dozu leka Roxelana sa tečnošću (voda ili sok) tokom obroka. Uzimajte tablete svakog dana u približno isto vreme. Razmotriteda podesite alarm da Vas podseti na uzimanje leka.

Napomene za roditelje i staratelje: molimo Vas da pratite dete kako biste bili sigurni da je uzeta cela doza.

Budući da se doza leka Roxelana određuje prema telesnoj masi, važno je odlaziti na redovne kontrole, jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se menja telesna masa.

Ne smete sami prilagođavati dozu leka Roxelana. Ukoliko je potrebno Vaš lekar će prilagoditi dozu.

Nemojte deliti tabletu da biste dobili manju dozu. Ako je potrebna manja doza leka, koristite druge farmaceutske oblike. Za decu i adolescente koji nisu u mogućnosti da progutaju celu tabletu

treba koristiti rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju dostupan na tržištu.

Ako granule za oralnu suspenziju nisu odmah dostupne, tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja. Nakon uzimanja ove smeše treba odmah uzeti hranu. Po potrebi, lekar Vam može dati tabletu leka Roxelana kroz želudačnu sondu.

Ako ispljunete film tabletu ili povratite

- tokom perioda kraćeg od30 minuta nakon što ste uzeli film tabletu, uzmite novu film tabletu;

- tokom perioda dužeg od 30 minuta nakon što ste uzeli tabletu, nemojte uzeti novu tabletu. U tom slučaju, sledeću dozu leka Roxelana uzmite u uobičajeno vreme.

Ako više puta ispljunete ili povratite dozu nakon uzimanja leka, obratite se svom lekaru.

Kada se uzima lek Roxelana

Uzimajte lek Roxelana svakog dana sve dok Vam lekar ne kaže da više ne uzimate lek Roxelana. Pokušajte da uzimate lek Roxelana u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili.

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo će trajati lečenje.

Da bi se sprečio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem telu: Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na uobičajene vrrednostipomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lek Roxelana uzimajte tačno u ono vreme koje je odredio Vaš lekar.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Roxelana Odrasli, deca i adolescenti

- Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sledeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.

5 od 10

Odrasli

- Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno a propustili ste dozu, uzmite je čim se setite. Nemojte uzeti više od dve tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboraviteda uzmete tabletu možete uzeti dve tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dve tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više leka Roxelananego što treba

Odmah se obratite Vašemlekaruukoliko ste uzeli previše leka Roxelana. Uzimanje previše leka Roxelana povećava rizik od krvarenja.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Roxelana

Nemojte da prestajete da uzimate lek Roxelana, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa Vašim lekarom, pošto lek Roxelana sprečava razvoj ozbiljnogporemećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebiovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iakoona ne moraju da sejave kod svihpacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek Roxelana može izazvati krvarenja koje možebiti životno ugrožavajuće. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavestite svog lekara ako se kod Vas ili Vašeg detetajavi neko od sledećih neželjenih dejstava:

Znaci krvarenja

- krvarenje u mozgu ili unutar glave (simptomi mogu uključivatiglavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, sniženo stanje svestiiukočenost vrata). U pitanju je ozbiljno zdravstveno stanje koje zahteva neodložnu lekarsku intervenciju!

- dugotrajno ili obilno krvarenje;

- neuobičajena slabost, iscrpljenost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš lekar može odlučiti da budetepod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Znaci teškihreakcija na koži

- intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenje sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens/Johnson-ovsindrom/ Toksična epidermalna nekroliza).

- reakcija na lek u vidu osipa na koži, groznice(povišene telesne temperature), zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Znaci teškihalergijskihreakcija

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Teške alergijske reakcijeprema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok; može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremenih neželjenih reakcija (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Lista svih mogućihneželjenih dejstava koja se javljaju kod odraslih, dece i adolescenata Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno

6 od 10

menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni; - krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice), - iskašljavanje krvi,

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje; - krvarenje nakon operacije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane; - otok ekstremiteta (udova);

- bol u ekstremitetima (udovima);

- oštećenje funkcije bubrega (može se videti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš lekar); - povišena telesna temperatura;

- bolu stomaku, otežanovarenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv; - nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);

- osećaj opšteg nedostatka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica; - osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanjenekih vrednosti enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mozgu ili unutar glave (videti tekst iznad „Znaci krvarenja“);

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi); - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcija jetre (može se videti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar); - laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednostibilirubina, nekih pankreasnih enzima ili enzima jetreili broja trombocita;

- nesvestica;

- opšte lošestanje; - ubrzan rad srca; - suva usta;

- koprivnjača.

Retka neželjena dejstva(mogu se javiti kod najviše1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mišiću;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje funkcije jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica); - lokalizovani otok;

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

- nakupljanje eozinofila, tip belih krvnih ćelija (granulocita) koje izazivaju zapaljenje pluća (eozinofilna pneumonija).

Nepoznata učestalost (ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) - slabost bubrega nakon teškog krvarenja;

- krvarenje u bubregu ponekad uz prisustvo krvi u mokraći što dovodi da nemogućnosti pravilnog funkcionisanja bubrega (nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom);

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Neželjena dejstva koddece i adolescenata

Neželjena dejstva koja su se javila kod dece i adolescenata lečenih rivaroksabanomuglavnom su bila slična po tipu onima koja su se javila kododraslih i pretežno su bila blage do umerene težine.

7 od 10

Neželjena dejstva koja su se češće javljala kod dece i adolescenata:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - glavobolja;

- povišena telesna temperatura; - krvarenje iz nosa;

- povraćanje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - ubrzan rad srca;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazatipovećane vrednosti bilirubina (žučnog pigmenta); - trombocitopenija (smanjenbroj krvnih pločica; to su ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi); - obilno menstrualnokrvarenje

Povremena neželjena dejstva(mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

- laboratorijske analize krvi mogu pokazatipovećane vrednostijednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment)

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovouključujeisvaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjemneželjenihreakcija možeteda pomogneteu procenibezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove imedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvatilek vanvidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Roxelana posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon„Važi do:” Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dannavedenog meseca.

Lekne zahteva posebne uslove čuvanja.

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 2sata.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lekRoxelana

Aktivna supstanca je rivaroksaban. Roxelana,15 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 15 mgrivaroksabana. Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; natrijumlaurilsulfat; hipromeloza (2910); kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat

8 od 10

Film obloga: Opadry 04F250009 Red, sastava: hipromeloza (2910); titan-dioksid (E171); makrogol 3350; gvoždje(III)-oksid, crveni (E172)

Roxelana,20mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 20 mgrivaroksabana. Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; natrijumlaurilsulfat; hipromeloza (2910); kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat

Film obloga: Opadry 04F250004 Red, sastava: hipromeloza (2910); titan-dioksid (E171); makrogol 3350; gvoždje(III)-oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lekRoxelana isadržaj pakovanja

Roxelana, 15 mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne tablete, crvene boje,prečnika 5,6 mm, sa oznakom “15” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Alu blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek

Roxelana, 20mg, film tablete

Okrugle, bikonveksne tablete, tamnocrvene boje, prečnika 6,5 mm, sa oznakom “20” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje: PVC/PVDC-Alu blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blisterasa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMAS D.O.O. BEOGRAD Viline vode bb, Beograd-Palilula

Proizvođač:

1) SANECAPHARMACEUTICALS A.S. Nitrianska 100, Hlohovec, Slovačka

2) ADALVO LIMITED

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lekseizdajeuz lekarskirecept.

9 od 10

Broj idatumdozvole:

Roxelana15 mg film tablete: 000461899 2023od 06.09.2024. Roxelana20mg film tablete: 000461471 2023od 06.09.2024.

10 od 10