RIVER® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijiugradnje veštačkog kuka ili kolena.

Lečenje tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne tromboze dubokih vena i plućne embolije kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamskinestabilnihpacijenata sa plućnom embolijom).

Doziranje

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijiugradnjeveštačkog kukailikolena

Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana primenjena oralnim putem, jednom dnevno. Početnu dozu leka RIVERtrebauzeti6do10satinakonhirurške intervencije, poduslovomda jepostignuta hemostaza.

Trajanje lečenja zavisi od individualnog rizika kod pacijenata za nastanak venske tromboembolije, što je određenovrstomortopedskehirurškeintervencije.

Preporučenotrajanjelečenja kod pacijenata podvrgnutihhirurškojintervenciji ugradnje veštačkog kuka je5nedelja.

Preporučeno trajanje lečenja kod pacijenata podvrgnutih hirurškoj intervenciji ugradnje veštačkog kolenaje2nedelje.

Ako propusti dozu, pacijent treba odmah da nadoknadi propuštenu dozu leka RIVER i zatim da narednog dana nastavi sa primenomleka jednomdnevnokaoipre.

LečenjeTDV,lečenjePEiprevencijarekurentne TDV iPE

Preporučena doza za inicijalno lečenje akutne tromboze dubokih vena ili plućne embolije je 15 mg dva puta dnevno, tokomprvetrinedelje. Zatimseza nastavaklečenja iprevencijurekurentne tromboze dubokih vena i plućneembolijeprimenjuje doza od20mgjednom dnevno.

Potrebnojerazmotritikratkotrajnolečenje(najmanje3 meseca) kod pacijenata sa trombozom dubokihvena ili plućnom embolijom izazvanih glavnim prolaznim faktorima rizika (tj. nedavnom velikom hirurškom intervencijom ili traumom). Dugotrajno lečenje potrebno je razmotriti kod pacijenata sa provociranom trombozom dubokih vena ili plućnom embolijom koje nisu povezane sa glavnim prolaznim faktorima rizika, kod pacijenata sa neprovociranomtrombozom dubokihvenailiplućnomembolijomilisa rekurentnomtrombozom dubokihvenailiplućnomembolijomuanamnezi.

Kad je indikovana produžena prevencija rekurentne tromboze dubokih vena ili plućne embolije (nakon završetka lečenja u trajanju od najmanje 6 meseci zbog tromboze dubokih vena ili plućne embolije), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne tromboze dubokih vena iliplućne embolijeveliki, kaoštosu pacijentisa komplikovanim komorbiditetima, ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE nastala tokom produžene prevencije rivaroksabanom u dozi od 10 mg jednom dnevno, potrebnojerazmotritiprimenu rivaroksabana udoziod20mgjednom dnevno.

Dužina trajanja lečenja i odabir doze treba prilagoditi svakompacijentu pojedinačno, nakon pažljive procene koristiodlečenja uodnosu na rizikodkrvarenja (videti odeljak4.4).

Ako se tokom faze lečenja kada se primenjuje doza od 15 mg dva puta dnevno (od 1. do 21. dana) propusti doza, pacijent treba da uzmerivaroksabanodmahkako biosiguraounos od30 mg leka RIVERutomdanu. U ovom slučaju mogu se odjednom uzeti dve tablete u dozi od 15 mg. Sledeći dan pacijent treba da nastavi da redovnouzima dozu od15 mgdva putadnevno, kaoštojepreporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze lečenja kada se lek primenjuje jednom dnevno, pacijent treba da uzme rivaroksaban odmah, a sledeći dan da nastavi sa uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istomdanunesmeseuzeti dupla doza leka kakobisenadoknadila propuštena doza.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju rivaroksabanom

Kod pacijenata koji se leče zbog tromboze dubokih vena, plućne embolije ili uzimaju lekove za prevenciju njihovog ponovnog javljanja, mora se prekinuti lečenje antagonistima vitamina K i započeti lečenje lekom rivaroksaban kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio, INR) ≤2,5.

Kada pacijenti prelaze sa terapije antagonistima vitamina K na terapiju rivaroksabnom, vrednost međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR) lažno će biti povećana nakon primene leka RIVER. INR vrednost nije validan parametar za merenjeantikoagulantneaktivnosti leka RIVER, izbog toga senesmekoristiti(videti odeljak4.5).

Prevođenjepacijenatasa terapijerivaroksabanomnaterapijuantagonistimavitaminaK(VKA)

Postoji mogućnost da dođe do neodgovarajuće antikoagulacije tokom prevođenja pacijenata sa terapije rivaroksabanomna terapiju antagonistom vitamina K. Tokomsvakog prelaska na drugiantikoagulanspotrebno je osigurati neprekidnu odgovarajuću antikoagulaciju. Potrebno je uzeti u obzir da rivaroksaban može doprinetipovećanju INR vrednosti.

Kod pacijenata koji prelaze sa terapije rivaroksabanom na terapiju antagonistima vitamina K, oba leka treba primenjivati istovremeno dok vrednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje antagonista vitamina K, nakon čega sledi doziranje antagonista vitamina K prema rezultatima merenja INR vrednosti. Dok pacijenti istovremeno koriste rivaroksaban i antagonistu vitamina K, INR vrednost se ne sme određivati ako je prošlo manje od 24 sata od primene prethodne doze, ali se mora odrediti pre sledeće doze leka RIVER. Nakon što se lečenje rivaroksabanom obustavi, INR vrednost se može pouzdano odrediti najmanje24 sata nakonposlednje doze(videti odeljke4.5 i5.2).

Prevođenjepacijenatasa terapijeparenteralnimantikoagulansimana terapijurivaroksabanom

Kod pacijenata kojitrenutnoprimaju parenteralniantikoagulans, potrebno jeprekinutiprimena parenteralnog antikoagulansa izapočetiprimenu leka RIVER od0 do 2 sata prepredviđenog termina zaprimenusledeće doze parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) po rasporedu, ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanogheparina).

Prevođenjepacijenatasaterapijerivaroksabanomnaterapijuparenteralnimantikoagulansima

Potrebno je obustaviti primenu leka RIVER i prvudozuparenteralnogantikoagulansatrebaprimenitiuvreme kada biseprimenila sledeća doza leka RIVER.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenjefunkcijebubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 mL/min) upućuju da su kod njih koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga se rivaroksaban kod ovih pacijenata treba primenjivati sa oprezom. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata saklirensomkreatinina <15mL/min(videti odeljke4.4i5.2).

Za prevenciju venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškojintervencijiugradnjeveštačkog kuka ili kolena, kod pacijenata sa blagim(klirens kreatinina od 50 do 80 mL/min) ili umerenim (klirens kreatinina od 30 do 49 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega,nijepotrebno prilagođavanje doze(videti odeljak5.2).

Zalečenjetromboze dubokih vena,lečenjeplućneembolijeiprevencijurekurentne tromboze dubokih vena iplućneembolije, kod pacijenata sa blagim(klirens kreatinina od 50 do80 mL/min) oštećenjem funkcijebubreganijepotrebno prilagođavanje preporučenedoze (videti odeljak5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakontoga, preporučena doza je20 mg jednom dnevno. Smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, treba uzeti u obzir ukoliko se za pacijenata proceni rizik od krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne tromboze dubokih vena i plućne embolije. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasniva se na farmakokinetičkommodeluinije ispitivana uovimkliničkimuslovima (videti odeljke4.4,5.1i5.2).

Kadjepreporučena doza 10mgjednom dnevno, nijepotrebnododatnoprilagođavanje preporučenedoze.

Oštećenje funkcijejetre

Primena rivaroksabana je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je povezano sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre Child Pughstadijuma BiC(videti odeljke4.3i5.2).

Starijapopulacija

Dozunije potrebnoprilagođavati(videti odeljak5.2).

Telesnamasa

Dozunije potrebnoprilagođavati(videti odeljak5.2).

Pol

Dozunije potrebnoprilagođavati(videti odeljak5.2).

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana u dozi od 10 mg kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se primena rivaroksaban ne preporučuje kod decei adolescenata mlađihod18godina.

Način primene

Lek RIVERjenamenjenzaoralnuupotrebu. Tabletesemoguuzimatisa hranomilibeznje(videti odeljke4.5i5.2).

Drobljenje tableta

Pacijenti koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka RIVER može da sezdrobi ipomeša sa vodomili kašomodjabukeneposrednopreprimeneoralnim putem.

Zdrobljena tableta možesetakođe primenitikrozgastričnusondu(videti odeljke5.2 i 6.6).

Preosetljivostnaaktivnusupstancuilinekuodpomoćnihsupstanci navedenihuodeljku6.1.

Kliničkiznačajnoaktivno krvarenje.

Lezija ilistanje, akosesmatra da nosiznačajanrizikodobilnog krvarenja. Ovomožeuključivatipostojeću ili nedavnugastrointestinalnuulceraciju,prisustvomalignihneoplazmisavelikimrizikomod krvarenja,nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularneaneurizmeilivelikeintraspinalneiliintracerebralne vaskularneporemećaje.

Istovremeno lečenje bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnimantikoagulansima (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksabanidrugi), osim u specifičnim situacijama kad se menja antikoagulantna terapija (videti odeljak 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenim centralnog venskog ili arterijskogkatetera(videti odeljak4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozomjetreChildPughstadijuma BiC(videti odeljak5.2).

Trudnoća idojenje(videti odeljak4.6).

Tokom čitavog perioda lečenja preporučuje se kliničko praćenje u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i kod primene drugih antikoagulanasa, pacijente koji primenjuju rivaroksaban treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi krvarenja. Preporučuje se oprez prilikom njegove primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu rivaroksabana treba prekinuti ukoliko se pojavi obilno krvarenje (videti odeljak4.9).

U kliničkim studijama krvarenje sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujućineuobičajeno vaginalnoilipojačano menstrualno krvarenje) i anemija, zabeleženi su češćetokom dugotrajnog lečenja rivaroksabanom, u poređenju sa lečenjema antagonistima vitamina K. Zbog toga, osim odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti korisno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni kao odgovarajuće.

Određene podgrupepacijenata, kao što je detaljnije opisanou nastavku, imaju povećanrizik od krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočila pojava znakova i simptoma komplikacija usled krvarenja i anemije nakon započinjanja lečenja (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban zbog prevencije venske tromboembolije nakon elektivne hirurške intervencije ugradnje veštačkog kuka ili kolena, tose možeučinitiredovnimlekarskimpregledima pacijenata, pažljivimpraćenjemdrenažehirurškerane, kao ipovremenimmerenjemkoncentracije hemoglobina.

Pri svakom neobjašnjivom smanjenju koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska, potrebno je potražiti mesto krvarenja.

Iako lečenje rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti korisno u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u donošenju kliničkih odluka, npr. kodpredoziranja ilistanja koja zahtevajuhitnu hiruršku intervenciju(videti odeljke5.1i5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) mogu se značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (prosečno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Rivaroksaban se treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 - 29 mL/min. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 mL/min, ne preporučuje se primena ovog leka (videti odeljke4.2i5.2).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 - 49 mL/min), koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi, rivaroksaban se trebaprimenjivatisa oprezom(videti odeljak4.5).

Interakcijesadrugimlekovima

Primena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera izbog toga mogu klinički značajnopovećatikoncentraciju rivaroksabana u plazmi(prosečno2,6 puta),štomožedovestidopovećanogrizika odkrvarenja(videti odeljak4.5).

Potrebanjeoprezakosupacijentiistovremenolečenilekovima kojiutičunahemostazu,kaoštosu nesteroidni antiinflamatorni lekovi(NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK)iinhibitoriagregacije trombocita iliselektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti primenaodgovarajućeprofilaktičketerapije(videti odeljak4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antitrombotičkim lekovima, ne preporučuje se primena rivaroksabana kod pacijenata sa povećanimrizikomodkrvarenja, kaoštosupacijentisa:

kongenitalnimilistečenimporemećajimakrvarenja; nekontrolisanomteškomarterijskomhipertenzijom;

drugim gastrointestinalnim oboljenjem bez aktivne ulceracije koje može dovesti do komplikacije krvarenja(npr.zapaljenjskabolestcreva,ezofagitis,gastritisigastroezofagealnarefluksnabolest);

vaskularnomretinopatijom;

bronhiektazijamailipulmonalnim krvarenjem u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i od tromboze. Individualna korist odantitrombotičke terapije treba da se razmotri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenta posebno sa aktivnim kancerom, zavisno od lokalizacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji su lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu, povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koji su pod velikim rizikom od krvarenja, primena rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkimsrčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti intervenciji transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. Transcatheter Aortic Valve Replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnostprimene rivaroksabana nisuispitivanekod pacijenata sa veštačkimsrčanimzaliscima, zbog toga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbeđuje odgovarajuću antikoagulaciju u ovoj grupipacijenata.Lečenjerivaroksabanomsenepreporučujekodovihpacijenata.

Pacijentisaantifosfolipidnimsindromom

Primena direktno djelujućih oralnih antikoagulanasa (engl. Direct Acting Oral Anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela ianti-beta 2-glikoprotein I antitela), lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskihdogađaja,upoređenjusaterapijomantagonistimavitaminaK.

Hirurška intervencija usledpreloma kuka

Primena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj intervenciji usled preloma kuka nije ispitivana u interventnim kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost primene leka kod ove grupe pacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa plućnom embolijom ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili plućnu embolektomiju

Primena rivaroksabanasenepreporučujekaodruga terapijska opcijanefrakcionisanomheparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili će biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana u ovim kliničkim situacijama nisu potvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuraksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od pojave ovih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem stalnih epiduralnih katetera ili istovremenom primenom lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, odnosno poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, potrebno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti lečenje. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju

antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilakse tromboze.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne(epiduralne/spinalne)anestezijeilispinalnepunkcije, potrebno je uzetiuobzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju najbolje je sprovestikadaseproceni da je antikoagulantniefekatrivaroksabanamali(videti odeljak5.2).

Najmanje 18 sati treba da prođe od posljednje primene rivaroksabana, pre uklanjanja epiduralnog katetera. Nakonuklanjanja katetera, mora da prođenajmanje6satipreprimenenarednedozerivaroksabana.

Ako dođe dotraumatskepunkcije, primena rivaroksabana treba daseodložiza 24sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koja nije elektivna hirurška intervencija ugradnje veštačkog kuka ili kolena

Ako je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primenu rivaroksabana u dozi od 10 mgtreba prekinutinajmanje24satapreintervencije, akojetomogućeina osnovukliničkeprocene lekara. Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je proceniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Primena rivaroksabana mora se što pre nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza, prema proceni nadležnoglekara(videti odeljak5.2).

Starija populacija

Sapovećanjemživotne dobimožebitipovećanrizikodkrvarenja (videti odeljak5.2).

Dermatološkereakcije

Ozbiljne reakcije na koži povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom /toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) sindrom, prijavljene su tokom praćenja nakon stavljanja leka upromet (videti odeljak4.8). Izgleda da supacijentipodnajvećimrizikomodovihreakcija na početku terapije: početak reakcije se u većini slučajeva javlja tokom prvih nedelja lečenja. Potrebno je prekinutiprimenu rivaroksabana priprvojpojaviteškog osipa na koži(npr. osip koji seširi, intenzivan je i/ili praćenstvaranjemplikova), ilibilokogdrugogznaka preosetljivostipovezansalezijamana sluzokoži.

Informacijeo pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijomnesmeju da uzimaju ovaj lek. Ovaj lek sadrži boju alura crveno (E129), koja može prouzrokovati alergijski tip reakcija.

Ovaj leksadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primenarivaroksabanasaketokonazolom(400mg, jednom dnevno) iliritonavirom(600 mg, dva putadnevno), povećala je2,6puta / 2,5puta srednju PIKvrednostrivaroksabana,a 1,7puta / 1,6puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, uz značajno povećanje farmakodinamskih efekata, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Zbog toga se primena leka RIVER ne preporučuje kod pacijenata koji se istovremeno leče azolnim antimikoticima za sistemsku primenu, poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitorima HIV proteaza. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori CYP3A4iP-gp transportera (videti odeljak4.4).

Očekujese da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp transporter, u manjoj meri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin(500 mg, dva puta dnevno), na primer, kojisesmatra snažniminhibitoromCYP3A4 iumerenim inhibitorom P-gp transportera, doveo je do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax vrednost 1,4puta.Interakcijasaklaritromicinomnajverovatnijenijekliničkiznačajnakod većinepacijenata,ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak4.4).

Primena eritromicina (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećala je srednju PIK vrednost i vrednost Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije kliničkiznačajnakod većinepacijenata,alimožebitipotencijalnoznačajna kodvisokorizičnihpacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (500 mg, tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja vrednosti Cmax 1,6 puta, u poređenjusa ispitanicimakoji imajuočuvanufunkcijububrega.

Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax 1,6 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijombubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega(videti odeljak4.4).

Primena flukonazola (400 mg, jednom dnevno), koji se smatra umereniminhibitoromCYP3A4, dovela je do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna kod većinepacijenata, ali može biti potencijalno značajna kodvisokorizičnihpacijenata.(Zapacijentesaoštećenjemfunkcijebubrega videti odeljak4.4).

S obzirom na to da su dostupni klinički podaci za dronedaron ograničeni, istovremenu primenu sa rivaroksabanomtrebaizbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) i rivaroksabana (10 mg, jedna doza), uočen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez ikakvih dodatnih uticaja na rezultate testova koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparinnijeuticaonafarmakokinetikurivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ako se pacijenti istovremeno leče bilo kojim drugim antikoagulansom(videti odeljke4.3i4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istovremene primene rivaroksabana u dozi od 15 mg i naproksena u dozi od 500 mg, nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Kada je rivaroksaban primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 500 mg, nisu uočene kliničkiznačajnefarmakokinetičkenifarmakodinamskeinterakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom u dozi od 15 mg, ali je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u jednoj podgrupi pacijenata, koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, sa nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno lečeni lekovima iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ovi lekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja(videti odeljak 4.4).

SSRI /SNRI

Kao i kod primene drugih antikoagulanasa, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primene rivaroksabana sa SSRI ili SNRI, zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Tokom istovremene primene rivaroksabana i SSRI/SNRI u kliničkim ispitivanjima, bile su primećene brojčano veće stope obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svimterapijskimgrupama.

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR vrednosti u rasponu od 2,0 do 3,0) na terapiju rivaroksabanom u dozi od 20 mg ili sa terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg na terapiju

varfarinom(INR vrednosti u rasponu od2,0do3,0),produžilojeprotrombinskovreme/INR (Neoplastin)više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktoraXaiendogenitrombinpotencijalbioaditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, može se koristiti određivanje aktivnosti anti-faktor Xa, PiCT i HepTest, jer na njih varfarin ne utiče. Četvrtog dana nakon poslednje primenjenedozevarfarina, svitestovi(uključujućiPT,aPTT, inhibicijuaktivnostifaktoraXaiETP) odražavalisusamouticajrivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, može se koristiti određivanje INR vrednosti kod Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon prethodnoguzimanjarivaroksabana), jer rivaroksabanminimalnoutičena ovajtestutom trenutku.

Nijeuočena bilo kakvafarmakokinetičkainterakcijaizmeđuvarfarinairivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primenarivaroksabana i rifampicina,snažnoginduktoraCYP3A4dovela jedosmanjenja srednje PIK vrednosti rivaroksabana za približno 50%, uz istovremeno smanjenje njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili kantarionom (Hypericum perforatum)), takođe može dovesti do smanjenja koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga se istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod strogim nadzorom kako bi se uočili znakovi i simptomi tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Priistovremenojprimenirivaroksabanasamidazolamom(supstrat zaCYP3A4),digoksinom(supstratzaP-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe), nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamske interakcije. Rivaroksaban ne inhibra nitiindukujebilo koji važniji izoenzim CYP, poputCYP3A4.

Nisuuočenekliničkiznačajneinterakcijesa hranom(videti odeljak4.2).

Laboratorijski parametri

Uočen je uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest), kao što se i očekivalo sa obzirom na mehanizam dejstvarivaroksabana(videti odeljak5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana kod trudnica nisu ustanovljene. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena rivaroksabana jekontraindikovana tokomtrudnoće(videti odeljak4.3).

Ženeureproduktivnomperiodutreba daizbegavajutrudnoćutokomlečenjarivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana kod dojilja nisu ustanovljene. Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju da serivaroksabanizlučujeu mleko. Zbog toga jeprimena rivaroksabana kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka o tome da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu uterapiji.

Plodnost

Specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi u svrhu procene uticaja na plodnost nisu sprovedena. U studijama o uticajuna plodnostmužjaka iženkipacova,nijeuočenbilo kakav uticaj(videti odeljak5.3).

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8). Pacijentikodkojihsejaveova neželjena dejstva, netreba da upravljajuvozilima ilirukujumašinama.

Sažetakbezbednosnog profila

Bezbednostprimene rivaroksabana procenjenajeutrinaestpivotalnih studijafazeIII (videtiTabelu1). Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve studije faze III primilo je rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i pedijatrijskihpacijenatau studijama faze III

*Pacijentikojisuprimilinajmanjejednudozurivaroksabana. ** Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (videti odeljak4.4 i odeljak „Opis odabranih neželjenih dejstava“ u nastavku teksta) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila suepistaksa(4,5%)ikrvarenjeizgastrointestinalnogtrakta(3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenihkliničkihstudijafazeIII, kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Prikupljenisu,zabeleženiiprocenjenisvidogađajikrvarenja usvim studijamarivaroksabana.

** U ispitivanju COMPASS, učestalost anemije je mala budući da je primenjen selektivni pristup u prikupljanjuprijavaneželjenihdogađaja.

***Primenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja. # Podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva prijavljena na rivaroksaban kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, navedena su u Tabeli3, prema klasifikaciji sistema organa (MedDRA) i prema učestalosti.

Učestalost jedefinisanana sledeći način: veoma često(≥1/10); često(≥1/100do<1/10); povremeno(≥1/1000do<1/100); retko(≥1/10000do<1/1000);

veoma retko(<1/10000);

nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sva neželjena dejstva prijavljena kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III ili tokom primene nakon stavljanja leka u promet*, i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: uočeno kod prevencije VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje veštačkog kukailikolena.

B:uočenokodlečenja tromboze dubokih vena, plućneembolijeiprevencijeponovnogjavljanja kao veoma čestoneželjeno dejstvokodžena <55godina.

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencijeaterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnogkoronarnogsindroma(nakonperkutanekoronarneintervencije).

* U odabranim ispitivanjima faze III, primenjen jeunapred određenselektivnipristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Nakon analize tih ispitivanja, učestalost neželjenih dejstava nije se povećala i nije utvrđenonikakvonovoneželjeno dejstvo.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana može bitipovezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim studijama, krvarenje sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno krvarenje, urogenitalno krvarenje, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija, zabeleženi su češće tokom dugotrajnog lečenja rivaroksabanom, u poređenju sa lečenjem antagonistima vitamina K. Zbog toga, osim odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje

hemoglobina/hematokrita može biti od značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni odgovarajućim. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenimgrupama pacijenata,npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškomarterijskomhipertenzijomi/ili kod onih na istovremenoj terapiji drugim lekovima koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.4. „Rizik od krvarenja“). Menstrualnokrvarenjemožebitipojačano i/iliproduženo. Komplikacijeusledkrvarenja moguse javiti kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje, dispneja i neobjašnjiv šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi ishemije srca poput bola u grudnom košu ili anginepektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije koje su sekundarna posledica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i bubrežna insuficijencija zbog hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa antikoagulantnom terapijom. Zbog toga, pri proceni stanja svakog pacijenata koji uzima antikoagulans, potrebnojeuzetiuobzir imogućnost pojave krvarenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljenisu retki slučajevi predoziranja dozomdo 1960 mg. U slučaju predoziranja pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (videte odeljak „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). Zbogograničeneresorpcije, efekat plafonabezdaljegpovećanjaprosečne izloženostiu plazmiočekujesekoddoza kojesuvećeodterapijskih, a toje50mgrivaroksabana ilivećim. Dostupanjespecifičniantidot(andeksanetalfa)kojireverzibilno antagonizujefarmakodinamskiefekat rivaroksabana(za više detalja videtiSažetakkarakteristika lekazaandeksanetalfa).Uslučajupredoziranja rivaroksabanom,potrebno jerazmotriti mogućnostupotrebeaktivnogugljakakobisesmanjila njegova resorpcija.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, prema težini i lokalizaciji krvarenja. Prema potrebi može se primeniti odgovarajuće simptomatsko lečenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), hirurške hemostaze sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadetečnosti i hemodinamske suportivne terapije, primene derivata krvi (koncentrat eritrocita ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Akose krvarenje ne može kontrolisati prethodnonavedenimmerama, treba razmotritiprimenu ilispecifičnog sredstva za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa).

Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primene ovih lekova kod pacijenata koji primaju rivaroksaban veoma ograničeno. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati, zavisno od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom(videti odeljak5.1).

Ne očekuje se da će protamin sulfat i vitamin K uticati na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo saprimenomtraneksamičnekiselinejeograničeno, doknema iskustvasa primenomaminokaproinskekiseline i aprotinina kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučne osnove za korist, niti iskustva sa primenomsistemskog hemostatika dezmopresina kod osoba kojeprimaju rivaroksaban. Zbog velikogstepena vezivanja zaproteineplazme, neočekujeseda biserivaroksabanmogaoizorganizmauklonitihemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi),direktniinhibitorifaktoraXa.

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicijom faktora Xa, prekida se intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina irazvoj tromba. Rivaroksabanne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisupokazaniniefektina trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je uočena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), pri čemu postoji značajna korelacija sa njegovom koncentracijomu plazmi (r vrednost iznosi0,98), akose za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitati u sekundama, jer je INR vrednost kalibrisana i validirana samo za kumarineinemožese koristiti zabilokojidrugiantikoagulans.Kod pacijenatakojisupodvrgnutivelikom ortopedskom hirurškom zahvatu, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata posle uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od 13 - 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12 - 15 s).

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamskog efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX iX), iPCC- a kojisadrži4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC kojisadrži3 faktora smanjio je srednju vrednost PT, koristećiNeoplastinreagens, za približno1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjemodpribližno3,5 sekunde koje je zabeleženo kodPCCkojisadrži4 faktora. Suprotnotome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni efekat na poništavanje promena u stvaranju endogenog trombina, nego PCC koji sadrži 4 faktora (videti odeljak 4.9). Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi, međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Tokom lečenja rivaroksabanom, nema potrebe za kliničkim rutinskim praćenjem parametara koagulacije. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana može se određivati kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xatestovima(videti odeljak5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijiugradnjeveštačkog kukailikolena

Program kliničkog ispitivanja rivaroksabana bio je osmišljen tako da sepokaže delotvornost rivaroksabana u prevencijivensketromboembolije, tj. proksimalneidistalnetromboze dubokih vena (TDV) iplućne embolije (PE) kod pacijenata podvrgnutih velikim ortopedskim hirurškim intervencijama na donjim ekstremitetima. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama III faze (RECORD program).

Primena rivaroksabana udoziod10 mgjednom dnevno, prva doza primenjena najmanje 6 sati posle hirurške intervencije, upoređena jesa primenomenoksaparina u dozi od40 mgjednom dnevno, prva doza primenjana je 12 sati pre hirurške intervencije).

U sve tri studije, faze III (videti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjio učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo venografski dokazana ili simptomatska tromboza dubokih vena, plućna embolija bez smrtnog ishoda, ismrtni ishod) iučestalost glavnih VTE događaja (proksimalnaTDV,PEbezsmrtnogishoda,ismrtni ishod povezan sa VTE), kao i prethodno definisanih primarnih i glavnih sekundarnih parametara praćenja efikasnosti. Nadalje, u sve tri studije, učestalostsimptomatskih venskihtromboembolija (simptomatska TDV, PEbezsmrtnogishoda,smrtni ishodpovezansavenskomtromboembolijom)bilajemanjakod pacijenatakoji suprimenjivalirivaroksaban, u poređenju sa pacijentima koji su dobijalienoksaparin.

Glavni parametar praćenja bezbednosti, učestalost obilnog krvarenje, bila je slična kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom u dozi od 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin u odzi od 40 mg.

Tabela4:Rezultatiispitivanja efikasnostiibezbednostiukliničkimstudijamafazeIII

Analiza objedinjenih rezultata faze III studija, potvrdila je podatke dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja pri uzimanju rivaroksabana u dozi od 10 mg jednom dnevno, pri poređenju sa primenom enoksaparina u dozi od 40mgjednom dnevno.

Kao dodatak RECORD programu faze III, nakon stavljanja leka u promet, sprovedeno je neintervencijsko, otvoreno, kohortno ispitivanje (XAMOS) kod 17413 pacijenata, podvrgnutih velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji kuka ili kolena, kako bi se rivaroksaban uporedio sa drugom farmakološkomtromboprofilaksom (standardna terapija) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE događaji pojavili su se kod 57 (0,6%) pacijenata u grupi koja je primenjivala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata u grupi koja je primenjivala standardnu terapiju (n=8635; odnos rizika rizika (engl. hazard ratio, HR) 0,63; 95% CI 0,43-

0,91); populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Obilno krvarenje pojavilo se u 35 (0,4%) i 29 (0,3%) pacijenata u grupama gde su primenjivali rivaroksabanu i standardnoj terapiji (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Zbog toga surezultatibiliuskladusa rezultatimapivotalnihrandomizovanihstudija.

Lečenje tromboze dubokih vena, plućne embolije i prevencija rekurentne tromboze dubokih vena i plućne embolije

Program kliničkog ispitivanja rivaroksabana bio je osmišljen da se pokaže delotvornost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom lečenju akutne tromboze dubokih vena i plućne embolije, i prevenciji njihovog ponovnogjavljanja. Ispitanojepreko12800pacijenataučetirirandomizovanekontrolisanekliničkestudijefazeIII (EinsteinDVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena unapred definisana objedinjena analiza studije Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno zbirno trajanje lečenja u svim studijama bilo je do 21 mesec.

U ispitivanju Einstein DVT, istraživano je lečenje TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskomPE nisu uključeniu ovoispitivanje) kod3449 pacijenata saakutnomTDV. Lečenje je trajalo 3, 6ili12meseci, zavisnoodkliničkeproceneispitivača.

Zaprve3 nedeljelečenjaakutneTDV,primenjivaoserivaroksabanu dozi od15mg dva putadnevno, a nakon toga rivaroksabanu dozi od20mgjednom dnevno.

U ispitivanju Einstein PE, istraživano je lečenjePE iprevencija rekurentne TDVi PE kod4832 pacijenata sa akutnomPE. Lečenjejetrajalo3, 6ili12meseci, zavisnoodkliničkeproceneispitivača.

Za početno lečenje akutne PE, primenjivao se rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a nakontoga rivaroksabanu doziod20mgjednom dnevno.

U oba studije Einstein DVT i Einstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjivanog najmanje 5 dana u kombinaciji sa lečenjem antagonistom vitamina K dok je vrednost PT/INR bila u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Lečenjejenastavljenoprilagođenomdozomantagoniste vitamina K, kako bisevrednostiPT/INRodržaleunutarterapijskograspona od2,0do3,0.

U ispitivanju Einstein Extension, proučavana je prevencija rekurentne tromboze dubokih vena i plućne embolijekod1197pacijenatasaTDViliPE.Lečenje jetrajalododatnih6ili12meseci, kod pacijenata kojisu završili 6 do 12 meseci lečenja radi venske tromboembolije, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača. Terapija lekomrivaroksabanu doziod20mgjednom dnevno, uspoređena jesaplacebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension, koristili su se isti unapred određeni primarni i sekundarni ishodi efikasnosti.Primarniishodefikasnostibiojesimptomatskarekurentna venskatromboembolija,definisanakao kompozitniishodsastavljenodrekurentne TDViliPEsa ilibezsmrtnogishoda. Sekundarniishod efikasnosti bioje definisankaokompozitniishod,sastavljenodrekurentne TDV,PE bezsmrtnogishoda,ismrtnost usled svihuzroka.

U ispitivanju Einstein Choice, ispitivana jeprevencija plućne embolije sa smrtnimishodom, ili simptomatske rekurentne tromboze dubokih vena ili plućne embolije bez smrtnog ishoda, kod 3396 pacijenata sa potvrđenomsimptomatskomTDVi/iliPE, kojisu završili6 do12 meseciantikoagulantnog lečenja. Pacijenti sa indikacijom kontinuirane terapije antikoagulansima u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Lečenje je trajalo do 12 meseci u zavisnosti od individualnog datumu randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje primene rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u dozi od 10 mg primenjenihjednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno. Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatska rekurentna venska tromboembolija, definisana kao kompozitni ishod sastavljen od rekurentne tromboze dubokih venailiplućneembolijesa ilibezsmrtnogishoda.

U ispitivanju Einstein DVT (videti Tabelu 5,). pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod efikasnosti (p<0,0001 (ispitivanje neinferiornosti); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarniishodefikasnostiiobilna krvarenja), prijavljena jeuz HRod0,67((95%CI:0,47-0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog raspona – srednja vrednost od 60,3% vremena u slučaju srednjeg trajanja lečenja od 189 dana, i 55,4% vremena u grupi sa

planiranimtrajanjemlečenja od3 meseca, 60,1%u grupisa planiranimtrajanjemlečenja od6 mesecii62,8% u vremena u grupi sa planiranim trajanjem lečenja od 12 meseci. U grupi koja je primenjivala enoksaparin/antagonistu vitamina K, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vreme u ciljnomINR (engl. Time in Target INR Range, TTR) u rasponu od 2,0-3,0)utercilima jednakihveličina isa učestalošću rekurentnevensketromboembolije(P=0,932za interakciju). Unutar najvišegtercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanomu odnosu na varfarin bila je0,69 (95% CI:0,35-1,35).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (obilna ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna), kaoiza sekundarniishodbezbednosti(događaji obilnog krvarenja), bilesusličneu obeterapijske grupe.

Tabela5:RezultatiefikasnostiibezbednostiizfazeIIIstudijeEinsteinDVT

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno..

b) Enoksaparintokomnajmanje5dana,uzpreklapanjeinastavaksaantagonistomvitamina K.

* p < 0,0001 (neinferiornost prema unapred određenom HR od 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076(superiornost).

U ispitivanju Einstein PE (videti Tabelu 6) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/ antagonista vitamina K za primarni ishod efikasnosti (p= 0,0026 (ispitivanje neinferiornosti); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti i obilna krvarenja), prijavljena je uz HR od 0,849 ((95% CI: 0,633- 1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti bile su unutar terapijskog raspona – srednja vrednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja lečenja od 215 dana, i 57% u grupi sa planiranim trajanjem lečenja od 3 meseca, 62% u grupi sa planiranim trajanjem lečenja od 6 meseci i 65% vremena u grupi sa planiranim trajanjem lečenja od 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (vreme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u tercilima jednakih veličina i sa učestalošću rekurentne venske tromboembolije (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, vrednost HRsarivaroksabanomprema varfarinu bila je0,642(95%CI:0,277 -1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna) bile su nešto manje u grupi lečenojrivaroksabanom(10,3% (249/2412)), nego u grupi liječenoj enoksaparinom/antagonistom vitamina K (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog

ishoda bezbednosti (događaji obilnog krvarenja), bila je manja u grupi lečenoj rivaroksabanom (1,1% (26/2412)negougrupilečenoj enoksaparinom/antagonistomvitamina K(2,2%(52/2405)),uzHRod0,493 (95%CI: 0,308–0,789).

Tabela6:RezultatiefikasnostiibezbednostiizfazeIIIstudije EinsteinPE

a) Rivaroksabanu dozi od 15mgdva putadnevnotokom 3 nedelje, nakon toga 20mgjednom dnevno. b) Enoksaparintokomnajmanje5dana,uzpreklapanjeinastavaksaantagonistomvitamina K.

* p<0,0026(neinferiornostpremaunapredodređenomHRod2,0);HR:1,123(0,749–1,684).

Sprovedena je unapred specifikovana objedinjena analiza ishoda studije Einstein DVT i Einstein PE (videti Tabelu7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize faze III studije Einstein DVT i EinsteinPE

a) Rivaroksabanu dozi od15 mg dva puta dnevnotokom 3 nedelje, nakon toga doza od20 mg jednom dnevno.

b) Enoksaparin tokomnajmanje5dana,uzpreklapanjeinastavaksaantagonistomvitamina K.

* p<0,0001(neinferiornostpremaunapredodređenomHRod1,75);HR:0,886(0,661–1,186).

Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti i događaji obilnog krvarenja) objedinjeneanalize, prijavljena jeuzHRod0,771((95%CI:0,614-0,967),nominalna pvrednostp=0,0244).

U ispitivanju Einstein Extension (videti Tabelu 8), rivaroksaban je bio superioran u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Kod primarnog ishoda bezbednosti (događaji obilnog krvarenja), postojala je neznačajna brojčano veća stopa učestalosti kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja i klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna), pokazao je veće stope kod pacijenata lečenih rivaroksabanomu doziod20mgjednom dnevno, uodnosunaplacebo.

Tabela8:RezultatiefikasnostiibezbednostiizfazeIIIstudijeEinsteinExtension

a) Rivaroksabanu dozi od 20mgjednom dnevno.

* p<0,0001(superiornost),HR:0,185(0,087-0,393)

UispitivanjuEinstein Choice(Tabela 9), rivaroksabanu dozi od 20 mg irivaroksaban u doziod 10 mgbilisu superiorni u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) bio je sličan kod pacijenata lečenih lekovima rivaroksaban u dozi od 20 mg i rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u poređenju sa pacijentima na terapijiacetilsalicilnomkiselinomu dozi od100mg.

Tabela9:RezultatiefikasnostiibezbednostiizfazeIIIstudijeEinsteinChoice

* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno, u odnosu na 100 mg ASK jednom dnevno;HR=0,34(0,20–0,59).

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno, u odnosu na 100 mg ASK jednom dnevno;HR=0,26(0,14–0,47).

+ rivaroksaban u dozi od 20mgjednom dnevno, uodnosuna 100mgASKjednom dnevno; HR=0,44(0,27–0,71),p=0,0009(nominalno).

++ rivaroksabanu dozi od 10mgjednom dnevno, uodnosuna 100mgASKjednom dnevno; HR=0,32(0,18–0,55),p<0,0001(nominalno).

Dodatno uz program studije faze III EINSTEIN, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno kohortno ispitivanje (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentnu vensku tromboemboliju, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata sa akutnom TDV, kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban stopa obilnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne venske tromboembolije 1,4%, a smrtnosti usledsvihuzroka 0,5%. Biloje razlika u početnimkarakteristikama pacijenata, uključujući

godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza procene sklonosti (engl. Propensity Score), kako bi se prilagodile izmerene početne razlike, ali preostali ometajući faktori (engl. Residual Confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednostiHRza poređenjerivaroksabana i standardneterapijebilisu za obilna krvarenje0,77 (95% CI 0,40 -1,50), za rekurentnu vensku tromboemboliju 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54), a za smrtnost usled svihuzroka 0,51 (95%CI0,24-1,07).

Ovirezultatiukliničkojpraksiuskladususaustanovljenimbezbednosnimprofilomuovojindikaciji.

U neintervencijskom ispitivanju sprovedenom nakonstavljanja leka u promet, rivaroksaban je propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE kod više od 40000 pacijenata iz četri zemlje bez kancera u anamnezi. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije, bila je u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,11-2,51) u Nemačkoj. Stopa događaja na 100 pacijent-godina koja se odnosila na hospitalizaciju

usled krvarenja iznosila je 0,31 (95% CI 0,23-0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26-0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31-0,54) za ostala krvarenja.

Visokorizičnipacijenti kod kojih su pozitivna sva tritesta na antifosfolipidni sindrom

U randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju, sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom parametara praćenja ishoda, primena rivaroksabana je uspoređena sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezomtromboze,kojima jedijagnostikovanantifosfolipidnisindrom,tako daimajuvisokrizikod pojave tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno, zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupi koja je primala dozu od 20 mg rivaroksabana randomizovanoje59 ispitanika (15 mgkod pacijenata sa klirensomkreatinina <50mL/min), a u grupikoja je primala varfarin 61 pacijent (INR vrednost 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomiziranih u grupu koja je primala varfarin, nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenata (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenata (3 %) iz grupe koja je primala varfarin, došlojedoobilnogkrvarenja.

Pedijatrijskapopulacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata studije rivaroksabana u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja. (videti odeljak 4.2 za informacijeopedijatrijskojprimeni).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata nakonunosa tablete. Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primene je velika (80%-100%) za dozu tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove vezane za obrok -natašte/posle jela.Unos lekasahranomneutičenavrednosti PIKiliCmax rivaroksabana,pridozama od2,5mg i10mg. Rivaroksabanu dozi od 2,5mgi10mgmoguseuzimatisa hranomilinezavisno odnje. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom dnevno. Pri većim dozama,rivaroksabanpokazujeresorpcijuograničenubrzinom rastvaranja tablete,uzsmanjenubioraspoloživosti smanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je izraženije kada se lek primenjuje natašte nego posle obroka.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umerena je sa interindividualnom varijabilnošću (CV %) u rasponu od 30% do 40 %, osim na dan hirurške intervencije i dan kasnije, kad je varijabilnost u izloženosti lekuvelika (70%). Resorpcijarivaroksabanazavisiodmestanjegovogoslobađanjaugastrointestinalnomtraktu.

Zabeleženo je smanjenje PIK vrednosti za 29% i Cmax vrednosti za 56%, pri poređenju sa tabletom, kada se rivaroksaban iz granula oslobađa u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost se dodatno smanji, kad se

rivaroksaban oslobađa udistalnomdelu tankogcreva iliuzlaznomdebelomcrevu. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, budući da to može dovesti do smanjene resorpcije i izloženosti rivaroksabanu.

Vrednost parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) je bila uporediva za dozu od 20 mg rivaroksabana primenjenog oralno u obliku zdrobljene tablete pomešane sa kašom od jabuke ili suspendovane u vodi i primenjene putem gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u poređenju na primenu cele tablete. Sa obzirom na predvidljivfarmakokinetičkiprofilrivaroksabana proporcionalan dozi, rezultatibioraspoloživosti iz ovestudije,verovatnosuprimenjivinamanjedozerivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezanja za proteine plazme kod odraslih osoba je veliki i dostiže približno 92% do 95%, pri čemu je glavna komponentaza kojusevezujeu serumu albumin. Volumendistribucijejeumeren, pričemuVss iznosi približno50litara.

Biotransformacijaieliminacija

Približno2/3 primenjene doze rivaroksabana metabolički se razgradi, odčega sepribližno polovina eliminiše preko bubrega, a druga polovina preko fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze izlučuje se direktno preko bubregauurinuoblikunepromenjeneaktivne supstance,pretežnoaktivnomrenalnomsekrecijom. RivaroksabansemetabolišeprekoCYP3A4, CYP2J2 iCYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza, glavna su mesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih proteina P-gp (engl. P-glycoprotein) iBCRP (engl. BreastCancerResistanceProtein).

Nepromijenjeni oblik rivaroksaban je najvažnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Budući da sistemski (ukupni) klirens iznosi približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstatimeđu lekovesa malimklirensom. Nakonintravenskiprimenjenedozeod1mg, poluvreme eliminacije iznosi približno 4,5 sata. Nakon oralne primene, eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme, odvija se sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađihpojedinaca, i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od11do13satikodstarijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Starijipacijentisubiliizloženi većimkoncentracijama u plazminegomlađi, pričemujesrednja PIK vrednost bila približno 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Dozu nije potrebnoprilagođavati.

Različitekategorijeprematelesnojmasi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg i >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi(<25%). Dozunijepotrebnoprilagođavati.

Etničke razlike

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana, između pacijenata bele rase,Afroamerikanaca,Hispanoamerikanaca,JapanacaiKineza.

Oštećenjefunkcijejetre

Kod pacijenata sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child-Pugh stadijuma A), uočene su samo manje promene u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje PIK vrednosti rivaroksabana prosečno1,2 puta), štoje bilo približno uporedivo sa vrednostima kod zdravih dobrovoljaca u odgovarajućoj kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child-Pugh stadijuma B), srednja PIK vrednost rivaroksabana značajno se povećala (2,3 puta), u poređenju sa vrednostima kod zdravih dobrovoljaca. Vrednost PIK slobodne frakcije rivaroksabana povećala se 2,6 puta. Kod ovih pacijenata smanjila se i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao i kod pacijenata sa

umerenimoštećenjemfunkcijebubrega. Nema podatakazapacijentesateškimoštećenjemfunkcijejetre. Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, upoređenju sa zdravimdobrovoljcima. PTjebiloproduženo za sličnu vrednost(faktor 2,1). Pacijentisa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji nagib kriveodnosafarmakokinetike/farmakodinamike (FK/FD)izmeđukoncentracijeiPT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre udruženom sa koagulopatijom i sa klinički značajnimrizikomod krvarenja, uključujućipacijentesa cirozom, Child-Pugh stadijuma B iC (videti odeljak 4.3).

Oštećenjefunkcijebubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena prema izmerenim vrednostima klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50 – 80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30 – 49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15 – 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednosti PIK) povećale su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PT se produžilo, redom, za faktor 1,3, 2,2i2,4.Nema podataka zapacijentesa klirensomkreatinina <15mL/min.

Zbog velikog stepena vezanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklonitihemodijalizom.

Nepreporučujeseprimena leka RIVERkod pacijenatasa klirensomkreatinina <15mL/min. Rivaroksabanse primenjujeuz oprezkod pacijenatasaklirensomkreatinina 15–29mL/min(videti odeljak4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno za prevenciju venske tromboembolije, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2-4 h i oko 24h nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja),bila je101(7-273),odnosno14(4-51)mikrograma/L.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Farmakokinetički/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest), procenjivan je nakon primene širokog raspona doza (5 – 30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa, najboljese može opisatimodelomEmax. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Zavisno od različitih reagenasa koji su korišćeni za merenje PT, nagib pravca znatnoserazlikovao.Kadseza merenjePTkoristioNeoplastin, početnoPT iznosilojeoko13s,anagibje bio oko 3 do 4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati analize FK/FD u fazama II i III, podudarali su se sa podacima ustanovljenima kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata je na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala sprovedena hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu pravca odnosa koncentracija-PT, između vrednostidobijenihdannakonhirurškeintervencijeivrednostiustanjudinamičkeravnoteže.

Pedijatrijskapopulacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost primene u indikaciji primarne prevencije VTE.

Pretklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilnetoksičnosti.

Efekti primećeni u studijama toksičnosti ponovljene doze, uglavnom su posledica pojačanog farmakodinamskog delovanja rivaroksabana. Kod pacova, povećane vrednosti IgG i IgA u plazmi uočeni su prikliničkiznačajnimnivoimaizloženosti.

Kod pacova nisu primećeni nikakvi efekti na plodnost mužjaka ili ženki. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, primećene su embrio-fetalna

toksičnost (postimplantacijski gubitak, usporena/ubrzana ostifikacija, višestruke svetle mrlje na jetri), i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanjurazvoja na pacovima, uočena jesmanjena sposobnost preživljavanja mladunaca pridozama kojesu biletoksičneza skotneženke.

Jezgro film tablete:

Celuloza , mikrokristalna (PH-101); Laktoza, monohidrat; Kroskarmeloza-natrijum; Hipromeloza;

Natrijum-laurilsulfat; Magnezijum-stearat (E572).

Film (obloga) tablete(Vivacoat® PA-4P-154): Hipromeloza (E464);

Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Polidekstroza(E1200); Makrogol3350; Alura crveno (E129);

Gvožđe-oksid, crveni (E172); Gvožđe-oksid, crni (E172).

Unutrašnje pakovanje je termoformirajući blister od providne PVC/PVdC folije i aluminijumske folije koji sadrži10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonaska kutija u kojoj se nalazi jedan blister i Uputstvo za lek.

Drobljenje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se zdrobiti i suspendovati u 50 mL vode, i primeniti kroz nazogastričnu sondu ili gastričnu sondu za hranjenje, nakon što se utvrdi da je sonda ispravno postavljena. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbeći primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjene resorpcije, a time i do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene tableta u dozi od 10 mg, nije potrebno započeti enteralnohranjenje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

Lek RIVERsadržiaktivnu supstancurivaroksabaniprimenjujesekododraslihosoba za:

- Sprečavanjestvaranja krvnihugrušaka uvenama nakon operacijeugradnje veštačkogkuka ilikolena. Vaš lekar Vam je propisao ovaj lek, jer ste nakon operacije izloženi povećanom riziku od stvaranja krvnihugrušaka;

- Lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija), i za sprečavanje ponovnog stvaranja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ilipluća.

Lek RIVER pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotički lekovi (antikoagulansi). Ovaj lek deluje tako što blokirafaktor zgrušavanja krvi(faktor Xa)ina taj načinsmanjujesklonostkrvida stvaraugruške.

LekRIVER ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene su u odeljku 6).

- ukoliko obilno krvarite.

- ukoliko imate bolest ili poremećaj nekog organa u organizmu kojim se povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu ili očima).

- ukoliko primenjujete lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim prilikom promene antikoagulantnog lečenja ili dok primate heparin kroz venski ili arterijski kateter kako bise održaoprohodnim.

- ukoliko imate bolest jetre, koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja. - ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek RIVER i obavestite o tome Vašeg lekara, ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas.

Upozorenjai mere opreza

ObratiteseVašem lekaruilifarmaceutuprenego štouzmete lekRIVER. Buditeposebnoopreznikada uzimate lekRIVER

- ukolikoimatepovećanrizikodkrvarenja,štomožebitislučaju sledećim situacijama:

• umerene ili teške bolesti bubrega, s obzirom na to da funkcija Vaših bubrega može uticatina količinuleka kojidelujeuVašemorganizmu,

• primene drugih lekova za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban iliheparin),prilikom promeneantikoagulantnoglečenjailidokprimate heparinkrozvenskiili arterijskikateter kako bise održaoprohodnim(videti odeljak„Drugilekoviilek RIVER“),

• poremećaja krvarenja,

• veoma visokogkrvnogpritiska,kojinijekontrolisanlekovima,

• bolesti želuca ili creva, koje mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca, ili zapaljenje jednjaka, npr. usled oboljenja poznatog kao gastroezofagealna refluksna bolest (bolest kada se želudačna kiselina vraća i dolazi u kontakt sa jednjakom), ili tumora koji se nalaze u želucu ili crevima ili genitalnom ili urinarnomtraktu;

• problemasa krvnimsudovima očnog dna(retinopatija),

• bolesti pluća pri kojima su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili kod prethodnog krvarenjauplućima.

- ukolikoimateveštački srčanizalistak.

- ukolikoznateda imatebolest koja sezoveantifosfolipidnisindrom(poremećajimunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučitida li postojipotreba zapromenomterapije.

- ukoliko Vaš lekar utvrdi da Vam je krvni pritisak nestabilan ili ukoliko je za Vas planirano drugo lečenjeilihirurška intervencija u svrhu uklanjanja krvnogugruška izVaših pluća.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite o tome Vašeg lekara pre nego što uzmete lek RIVER. Vaš lekar će odlučiti da li Vi treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukolikotrebada seoperišete:

-Veoma jevažnoda uzmetelekRIVERpreiposleoperacije, tačnouvremekojeVamjeodredio Vaš lekar. -Ukolikooperacija obuhvata uvođenjekatetera iliprimenu injekcijeu kičmeni stub(npr. u svrhu epiduralneili spinalneanestezije,iliza smanjenjebola):

• veoma jevažnoda uzimate lekRIVERtačnouvremekojeVamjeodredioVaš lekar,

• odmahobavestiteVašeg lekara ukolikopo prestankuanestezijeosetiteutrnulostilislabostunogama ili probleme sa crevima ili mokraćnom bešikom, jer u tom slučaju je potrebno preduzeti hitne medicinske mere.

Decaiadolescenti

Lek RIVER, 10 mg, film tablete se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno informacijaonjegovojprimenikod deceiadolescenata.

Drugilekovii lekRIVER

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje drugelekove, uključujućiilekovekojisemogu nabavitibez lekarskogrecepta.

- Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

• neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osimu slučaju kada se oniprimenjuju samona kožu;

• tablete ketokonazola (primenjuju se za lečenje Kušingovog sindroma – kada organizam stvara veće količinekortizola nego što je to normalno);

• nekelekovezalečenje bakterijskihinfekcija(npr.klaritromicin,eritromicin);

• nekeantivirusnelekoveza lečenjeHIV/AIDS(npr.ritonavir);

• druge lekove za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagonisti vitamina Kpoputvarfarina iacenokumarola);

• lekove koji se koriste u terapiji zapaljenja (antiinflamatorni lekovi) i lekove protiv bola (npr. naprokseniliacetilsalicilna kiselina);

• dronedaron,lekzalečenjenepravilnograda srca;

• neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitoriponovnogpreuzimanjaserotoninainoradrenalina(SNRI).

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi naVas, obavestite o tome Vašeg lekarapre nego što počnete sa primenom leka RIVER, budući da njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li Vi treba da budetelečeniovimlekomida li treba dabudetepodpažljivijimnadzorom.

Ako Vašlekar smatrada kod Vaspostojipovećanrizikod nastanka čira na želucuilicrevima, možeVam datii preventivnuterapijuza sprečavanje nastanka čira.

- Oprez je takođe potreban ukolikouzimate:

• nekelekovezalečenjeepilepsije(fenitoin,karbamazepin,fenobarbital);

• kantarion (Hypericumperforatum), biljniproizvodkojiseprimenjujezalečenje depresije;

• antibiotik, rifampicin.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite o tome Vašeg lekara pre nego što počnete sa primenom leka RIVER, budući da njegovo dejstvo možebitismanjeno. Vaš lekar ćeodlučitida li Vi treba da budetelečeniovimlekomida li treba da budetepodpažljivijimnadzorom.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lek RIVER: Ukoliko postoji mogućnost da biste mogli da zatrudnite, koristite pouzdane mere kontracepcije dok uzimate lek RIVER. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovajlek, odmahobavestiteo tome Vašeglekara,kojićeodlučitikakotreba da sedalje lečite.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek RIVER može izazvativrtoglavicu (čestoneželjeno dejstvo) ili nesvesticu(povremenoneželjeno dejstvo) (videti odeljak

Ovajlekuvek uzimajtetačnoonakokakoVamjeVaš lekarrekao. Proveritesa Vašimlekaromili farmaceutomukolikonistesigurni.

Kolikotebletauzeti?

- Zasprečavanjestvaranja krvnihugrušakauvenama nakonoperacijezamene kuka ilikolena: Preporučena doza jejedna tableta leka RIVERu dozi od 10mgjednom dnevno.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i u krvnim sudovima pluća, i za sprečavanje ponovnogstvaranjakrvnihugrušaka:

Nakon najmanje 6 meseci od početka lečenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta od 10mgjednom dnevnoilijedna tableta od20mgjednom dnevno. Vaš lekar Vamjepropisao primenu leka RIVERu dozi od 10mgjednom dnevno.

Tabletuprogutajte, najboljesavodom.

Lek RIVERsemožeuzimatiuz obrokilinezavisno odnjega.

Ako imate poteškoće sa gutanjem cele tablete, razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima primene leka RIVER.Tabletasemožezdrobitiipomešatisa vodomilikašomodjabukeneposrednopreprimene.

Ukolikoje potrebno,Vaš lekar Vammože datizdrobljenu tabletu leka RIVERkroz želudačnu sondu.

Kadase uzima lek RIVER

Uzimajte po jednu tabletu svakog dana,svedokVamVaš lekar nekažeda prestanete.

Nastojteda uzimate tabletu ovog leka uistovreme svakogdana,da biste lakše zapamtilikada treba da uzmete lek.

Vaš lekarćeodlučitikolikodugomoratenastavitida selečite.

Zasprečavanjestvaranja krvnihugrušakauvenama nakonoperacijezamene kuka ilikolena: Prvutabletuuzmite6-10satinakonoperacije.

Ukolikosteimalioperaciju zamenekuka,tablete ćete obično uzimati5nedelja. Ukolikosteimalioperacijuzamene kolena, tablete ćete obično uzimati2nedelje.

Ako ste uzeli više lekaRIVER nego što treba

Ako ste uzeli više tableta leka RIVER nego što je propisano, odmah se javite Vašem lekaru. Uzimanje veće količine leka nego što je propisanopovećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravilida uzmete lekRIVER

Akostepropustiliuzetidozu, uzmiteječimsesetite. Narednutabletuuzmitesledećegdana,apotomnastavite sa uzimanjemtabletejednom dnevno, kaoiobično.

Neuzimajte dupludozukakobistenadoknadilipropuštenutabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lekRIVER

Nemojte prestati da uzimate lek RIVER, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa svojim lekarom, jer lek RIVER sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek RIVER može prouzrokovati krvarenje, koje potencijalno može biti opasno po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima krvarenje ne mora bitividljivo.

Odmahsejavite Vašem lekaru, akose javi nekoodsledećihneželjenih dejstava: Znakovi krvarenja:

- Krvarenje u mozgu ili unutar glave (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost na jednoj strani, povraćanje, epileptične napade, smanjeno stanje svesti i ukočenost vrata.

Ovo predstavlja ozbiljno zdravstveno stanje, koje zahteva hitnu lekarsku pomoć!) - Dugotrajno i obilno krvarenje;

- Neuobičajena slabost, umor, bledilo, vrtoglavica, glavobolju, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatakvazduha,bolu grudima iliangina pektoris.

Vaš lekar će možda odlučiti da budetepod pažljivijim nadzorom ili promeniti način Vašeg lečenja.

Znakovi teškihreakcijana koži

- Intenzivnan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) na sluzokoži, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ovsindrom/toksičnaepidermalnanekroliza).

- Reakcija na lek koja uzrokuje osip, groznicu (povišenu telesnu temperaturu), zapaljenje unutrašnjih organa,poremećaje krvii sistemskubolest(DRESSsindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Znakoviteškihalergijskihreakcija

- Oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; urtikarija (koprivnjača) i otežano disanje; naglipadkrvnogpritiska.

Teške alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući i anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) ipovremenih neželjenih dejstava (angioedemialergijski edem; mogu da se javekod najviše1 na 100pacijenata koji uzimaju lek).

Lista mogućihneželjenih dejstava:

Česta(mogu da se javekod najviše1na 10pacijenata koji uzimaju lek):

- Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, zbog čega može doći do bledila kože i što može uzrokovati slabostilinedostatakvazduha;

- Krvarenje u želucu ili crevima, krvarenje u mokraćnom/polnom sistemu organa (uključujući krv u mokraći i obilnomenstrualnokrvarenje), krvarenjeiznosa,krvarenjedesni;

- Krvarenjeuoku(uključujući ikrvarenjeizbeonjača);

- Krvarenjeutkivima ilinekojtelesnojšupljini(krvnipodliv, modrica); - Iskašljavanjekrvi;

- Krvarenjelokalizovano na kožiilipodkožno krvarenje; - Krvarenjenakonoperacije;

- Curenjekrviilitečnostiizhirurškerane; - Oticanjeudova (ekstremiteta);

- Boluudovima (ekstremitetima);

- Oštećena funkcija bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje obavlja Vaš lekar);

- Groznica (povišena telesna temperatura);

- Bolustomaku, otežano varenje, mučnina ilipovraćanje, zatvor,proliv(dijareja);

- Nizakkrvni pritisak(simptomimogubitiosećajvrtoglaviceilinesvesticaprilikomustajanja); - Osećajopšteg nedostatkasnageienergije(slabost, umor),glavobolja, vrtoglavica;

- Osip,svrabkože;

- Laboratorijske analize krvi mogupokazatipovećanjevrednostienzima jetre.

Povremena(mogu da se javekod najviše 1 na 100pacijenata koji uzimaju lek):

- Krvarenjeumozguiliunutarglave(vidite u prethodnom tekstu, „Znakovi krvarenja”) - Krvarenjeuzglobu, štouzrokujeboliotok;

- Trombocitopenija(smanjenbrojtrombocita, ćelijakojepomažuprizgrušavanjukrvi); - Alergijskereakcije,uključujućii alergijskereakcijena koži;

- Oštećenje funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje obavlja Vaš lekar);

- Laboratorijske analize krvi mogupokazatipovećanje koncentracijebilirubina, vrednosti nekihenzima gušterače(pankreasa) ili jetre,ili povećanbrojtrombocita;

- Nesvestica;

- Opšte loše stanje; - Ubrzanradsrca; - Suvausta;

- Urtikarija (koprivnjača).

Retka(mogu da se javekod najviše1na 1000pacijenata koji uzimaju lek): - Krvarenjeumišićima;

- Holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre, uključujućii oštećenjećelijajetre);

- Žutaprebojenostkožeibeonjača (žutica); - Lokalizovaniotok;

- Nakupljanje krvi (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija procedure na srcu, pri kojoj sekateter uvodiuarterijunoge(pseudoaneurizma).

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

- Nakupljanje eozinofila, vrste belih krvnih zrnaca (granulocita), što može da izazove zapaljenje u plućima (eozinofilna pneumonija).

Nepoznataučestalos (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - Slabostbubreganakonobilnogkrvarenja;

- Krvarenje u bubregu, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primenom antikoagulantne terapije);

- Povećanpritisaku mišićima noguiliruku nakonkrvarenja, šta uzrokujebol, oticanje, promenu osetljivosti, utrnulostiliparalizu(kompartmentsindromnakonkrvarenja).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek RIVER posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekRIVER

- Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jednafilm tabletasadrži10 mgrivaroksabana.

- Pomoćnesupstancesu:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna (PH-101); laktoza, monohidrat, kroskarmeloza-natrijum, hipromeloza, natrijum-laurilsulfat, magnezijum-stearat (E572).

Film (obloga) tablete (Vivacoat® PA-4P-154): hipromeloza (E464), titan-dioksid (E171), talk (E553b), polidekstroza (E1200), makrogol 3350, alura crveno (E129), gvožđe-oksid, crveni (E172); gvožđe-oksid, crni (E172).

Kako izgledalekRIVER isadržaj pakovanja

Tamnocrvene boje, okrugle, bikonveksnetablete.

Prečnik tablete je 5,5 mm ± 0,2 mm, a debljina 3,1 mm ± 0,2 mm.

Unutrašnje pakovanje je termoformirajući blister od providne PVC/PVdC folije i aluminijumske folije koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonaska kutija u kojoj se nalazi jedan blister i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO BOSNALIJEK DD, BEOGRAD Cara Nikolaja II 61/B, Beograd - Vračar

Proizvođač:

BOSNALIJEK D.D.,

Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno April, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj idatumdozvole: 000461131 2023 od 16.04.2025.