XANIRVA® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno. Početnu dozu treba uzeti od6 do 10 sati nakon hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj hirurškoj intervenciji zamene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedelja.

1 od 27

Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj hirurškoj intervenciji zamene (ugradnje) kolena, preporučuje se da terapija traje 2 nedelje.

Ukoliko propusti dozu leka XANIRVA pacijent treba odmah da uzme lek XANIRVA, a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem leka jednom dnevno, kao i pre.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je doza od 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega, za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE sledi doza od 20 mg jednom dnevno.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca) treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorima rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorima rizika, kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili kod pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih se, uprkos produženoj prevenciji dozom od 10 mg leka XANIRVA jednom dnevno, razvila rekurentna TDV ili PE, potrebno je razmotriti primenu doze od 20 mg leka XANIRVA, jednomdnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu prilagođeni svakom pacijentu pojedinačno, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Ukoliko se propusti doza u toku faze terapije dozom od 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lek XANIRVA da bi obezbedio količinu od 30 mg leka XANIRVA dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjemleka u dozi od15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ukoliko se propusti doza tokom faze terapije kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek XANIRVA i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu tokomistog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonists, VKA) na terapiju lekom XANIRVA

Pacijenti koji su na terapiji zbog TDV, PE i prevencije rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom XANIRVAtreba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR)≤ 2,5.

2 od 27

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K (VKA) na terapiju lekom XANIRVA vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) lažno će se povećati nakon uzimanja leka XANIRVA. Vrednost INR nije validan parametar za određivanje antikoagulantne aktivnosti leka XANIRVAi zbog toga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom XANIRVA na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za pojavu neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja sa terapije lekom XANIRVA na terapiju VKA. Tokom svakog prevođenja na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek XANIRVA može doprineti povećanju vrednosti INR.

Kod pacijenata koji prelaze sa terapije lekom XANIRVA na terapiju VKA, oba leka treba primenjivati istovremeno dok vrednosti INR ne dostignu vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaska, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA koje zavisi od izmerenih vrednosti INR. Dok su pacijenti i na terapiji lekom XANIRVA i na terapiji antagonistima vitamina K, vrednost INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka XANIRVA. Kada se primena leka XANIRVA prekine, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon primene poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom XANIRVA

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnog antikoagulansa i započeti sa uzimanjem leka XANIRVA od 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralno primenjenogleka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom XANIRVA na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu leka XANIRVA.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga, kod tih pacijenata lek XANIRVA treba pažljivo propisivati. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena, kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu leka (videti odeljak 5.2).

Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentne TDV i PE, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-39 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

3 od 27

Kada je preporučena doza od 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Lek XANIRVA je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozomjetresa Child Pugh skoromB i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavanjedoze(videti odeljak5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavanjedoze(videti odeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavanjedoze(videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost film tableta rivaroksabana u dozi od 10 mg kod dece uzrasta od 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se uzimanje leka XANIRVA u dozi od 10 mg ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 18 godina.

Način primene

Lek XANIRVAje namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete leka XANIRVAse mogu uzimati uz obrok ili nezavisno odnjega (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Usitnjavanjetableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka XANIRVA može da se neposredno pre uzimanja usitnii pomeša sa vodom ili kašom od jabukei primeni oralno.

Usitnjena tableta može se primeniti i kroz gastričnu sondu (videti odeljke5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ukolikose smatra da predstavlja značajanrizik odvećeg krvarenja. Ovo može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, potvrđene ezofagealne varikozitete ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija nekim drugim antikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prevođenja sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).

4 od 27

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tokom čitavog perioda terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa.

Rizik od hemoragije

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenata koji uzimaju lek XANIRVA. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije. Uzimanjeleka XANIRVAtreba obustaviti ako se pojavi teško krvarenje (videti odeljak 4.9).

U kliničkim studijama, krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno i urogenitalno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće su se javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i za procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Potrebno je ove pacijente pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemije nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban za prevenciju VTE nakon elektivne hirurške intervencije zamene kuka ili kolena, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, pažljivom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjem koncentracije hemoglobina.

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili smanjenja krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnim testom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili kod stanja koja zahtevaju hitnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika odkrvarenja. Lek XANIRVAtreba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek XANIRVA treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcije sa drugim lekovima

Primena leka XANIRVA se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, i zbog toga mogu

5 od 27

klinički značajnopovećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika odkrvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija, može serazmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu hemoragije

Kao i kod ostalih antikoagulanasa, rivaroksaban se ne preporučuje pacijentima koji imaju povećan rizik od krvarenja npr. kod sledećih stanja kao što su:

kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja teška nekontrolisana arterijska hipertenzija

druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)

vaskularna retinopatija

bronhiektazije iliprethodnopulmonalno krvarenje u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i od tromboze. Procenu da li korist od antitrombotske terapije prevazilazi rizik od krvarenja potrebno je sprovesti za svakog pacijenta pojedinačno sa aktivnim kancerom, a zavisno od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji su lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnomtraktu bili su povezani sa povećanimrizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koji su pod velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata kod kojih je nedavno urađena intervencija transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom XANIRVAse ne preporučuje kod ovihpacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktnih oralnih antikoagulanasa (engl. Direct acting Oral Anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antitelo i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurška intervencija zbogpreloma kuka

Primena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškom zbrinjavanju preloma kuka.

6 od 27

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primena leka XANIRVA se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili kojićebitipodvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili istovremene upotrebe lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Ove pacijenta treba često kontrolisati zbog pojave znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno kodpacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilaksetromboze.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana mali(videti odeljak 5.2).

Mora proći najmanje 18 sati od poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koje nisu elektivna hirurška intervencija zamenekuka ili kolena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom XANIRVA u dozi od 10 mg, ukoliko je to moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkojproceni lekara.

Ukoliko se procedura ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom XANIRVA treba ponovo započeti što pre je moguće nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza, koja je potvrđena od strane nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana. (videti odeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i/ili kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa lezijama na sluzokoži.

7 od 27

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek XANIRVA sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol(23 mg) natrijuma po filmtableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

InhibitoriCYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju vrednost PIK rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju vrednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se uzimanje leka XANIRVA ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a vrednost Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjemfunkcijebubrega videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transportere, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg, tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja vrednosti Cmax 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji se smatra umerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrednosti PIK od 1,4 puta i srednje vrednosti Cmax rivaroksabana od 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: videti odeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog efekta na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

8 od 27

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapijisa bilo kojim drugim antikoagulansima (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja nakon istovremenog uzimanja rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 500 mg.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nijepokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, sa nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora. Potreban je oprez ukoliko su pacijentiistovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI ili SNRI zbog prijavljenog efekta ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećene su brojčano veće stope ozbiljnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonista vitamina K, varfarina (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) produžava se protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok su uticaji na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin biliaditivni.

Za ispitivanje farmakodinamskih dejstava rivaroksabana u periodu promene terapije, mogu se koristiti testovi anti-faktora Xa aktivnosti, PiCT i Heptest, jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje uzete doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticajrivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu promene terapije, određivanje vrednosti INR može se koristiti za Ctrough rivaroksabana (najmanja koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku. Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, dovela je do smanjenja srednje PIK vrednosti rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe).

9 od 27

Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo koje glavne izoforme CYP, kao što je CYP3A4.

Nisu bile primećene klinički značajneinterakcijesa hranom (videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Uočen je uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) kao što se i očekivalo zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost uzimanja rivaroksabana nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, uzimanjeleka XANIRVA je kontraindikovanotokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapijerivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju na to da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je upotreba leka XANIRVA kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu sprovođene posebne studije koje bi procenile uticaj rivaroksabana na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti(videti odeljak 5.3).

Rivaroksaban ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetakbezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je bila procenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (videti Tabelu 1). Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest ispitivanja faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III primilo je rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i u pedijatrijskoj populaciji ustudijama faze III

10 od 27

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana **Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i “Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).

Tabela 2: Stope događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

11 od 27

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom. ** U studiji COMPASS je incidenca anemije mala, jer je primenjen selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja.

***Primenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja # Podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenjih reakcija na rivaroksaban prijavljenih kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata prikazana jeu Tabeli 3 u nastavku, prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: (≥ 1/10)

Često: (≥ 1/100 do < 1/10) Povremeno:(≥ 1/1000 do < 1/100) Retko: (≥ 1/10000 do < 1/1000) Veoma retko: (< 1/10000)

Nepoznato: (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

12 od 27

13 od 27

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena starosti < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* U odabranim ispitivanjima faze III, primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava. Nakon analize ovih ispitivanja, incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena ni jedna nova neželjena reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

14 od 27

Usled farmakološkog mehanizma delovanja, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim studijama krvarenje sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su češće uočeni tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije nakon dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratitiradi uočavanja komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenihreakcija (videti odeljaku nastavku „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Usled ograničene resorpcije očekuje se tzv. efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti mogućnost primene aktivnog uglja u cilju smanjenja resorpcije.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, primenu sledeće doze rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, kako je prikladno. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi može se koristiti odgovarajuća

15 od 27

simptomatska terapija, na primer mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (koncentrat eritrocita ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu ili specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih proizvoda kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom i nema iskustva sa primenom aminokaproinske kiseline i aprotinina kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika (poput dezmopresina) kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamsko dejstvo

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što je značajno u korelaciji sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata posle unosa tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12 do 15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamskogdejstva rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a koristeći Neoplastin reagens za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome,

16 od 27

PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

Klinički program primene rivaroksabana je bio osmišljen tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i u prevenciji plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom (u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza uneta najmanje 6 sati nakon hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 12 sati pre hirurške intervencije).

U sve tri studije faze III (videti tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin. Glavni parametar praćenja bezbednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom u dozi od 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin u dozi od 40 mg.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz kliničkihstudija faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa

17 od 27

rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studije faze III, nakon stavljanja leka u promet, sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) kod 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji na kuku ili kolenu, koja je poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE događaji su se pojavili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Veliko krvarenje se pojavilo kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV), plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program rivaroksabana je bio osmišljen tako da se pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju iu nastavku lečenja akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

Ispitano je preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein TDV i Einstein PE studija. Ukupno kombinovano trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein TDV studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača. Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom rivaroksabanu dozi od 20 mgjednom dnevno.

U Einstein PE studiji uključeno je 4832 pacijenata sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom rivaroksabanu dozi od 20 mgjednom dnevno.

U obe studije, Einstein TDV i Einstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K sve dok nije postignuta vrednost PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagoniste vitamina K radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija jetrajala dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređena sa placebom.

U studijama Einstein TDV, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni parametar efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentneTDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnost usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak

18 od 27

antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dana). Urađeno je poređenje sa uzimanjem rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u dozi od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbirni parametar rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom iliPE bez smrtnog ishoda.

U Einstein TDV studiji (videti Tabelu 5), pokazalo se da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika, engl. Hazard ratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika (HR) 0,67 ((95% CI: 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom od 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana, i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama sa planiranim trajanjem terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range, TTR 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 –1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i za sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) su bile slične u obe terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein TDV studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje inastavaksa antagonistom vitamina K (VKA)

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076(superiornost)

19 od 27

U Einstein PE studiji (videti Tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/antagonist vitamina K (VKA) za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% od vremena u grupama sa planiranim trajanjem terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena provedenog unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bila 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishodbezbednosti (ozbiljna krvarenja ili kliničkiznačajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (ozbiljna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95% CI: 0,308 –0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein PE faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom u dozi od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje inastavak sa antagonistom vitamina K (VKA) * p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 –1,684)

Sprovedena je unapred specifikovana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videtitabelu 7).

20 od 27

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize studije Einstein TDV i Einstein PE studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom u dozi od 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje inastavaksa antagonistom vitamina K (VKA)

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186)

Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 –0,967), nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) nije postojala značajno brojčano veća stopa incidence kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna manja krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) je pokazao veću učestalost kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein Extensionstudije faze III

21 od 27

a) Rivaroksabanu dozi od20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 –0,393)

U studiji Einstein Choice (videti Tabelu 9) rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg je bio superioran u pogledu primarnog ishoda efikasnosti prema acetilsalicilnoj kiselini u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i u dozi od10 mg jednom dnevno je bio sličan onom kod pacijenata koji su bii na terapijiacetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein Choice faze III

* p˂0,001 (superiornost) leka rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p˂0,001 (superiornost) leka rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

22 od 27

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p˂0,0001 (nominalno)

Dodatno uz program studije faze III-EINSTEIN, sprovedena je i prospektivna, neintervencijska, otvorena kohortna studija (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom trombozom dubokih vena (TDV) kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza prema verovatnoći sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene početne razlike, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti HR za poređenje rivaroksabana i standardne terapije, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

Nakon stavljanja leka u promet, u neintervencijskoj studiji kod više od 40000 pacijenata iz četiri zemlje bez kancera u anamnezi rivaroksaban je bio propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretale su se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 - 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu (UK) do 2,30 (95% CI 2.11 - 2.51) u Nemačkoj. Stopa događaja na 100 pacijent-godina koja se odnosila na hospitalizaciju usled krvarenja iznosila je 0,31 (95% CI 0,23 - 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 - 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,6 - 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za ostala krvarenja.

Visokorizičnipacijentisa antifosfolipidnim sindromom koji su pozitivni na sva tri testa

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom parametara praćenja, primena rivaroksabana je poređena sa primenom varfarina kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, sa dijagnostikovanim antifosfolipidnim sindromom, i povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivna sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipidno antitelo i anti-beta 2-glikoproteinsko I antitelo). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi pacijenata koja je primala rivaroksaban. Srednje vreme praćenja iznosilo je 569 dana. U grupu koja je primala dozu od 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina ˂50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (vrednost INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se javili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

23 od 27

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata nakon uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primene je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok-natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg. Tablete rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg, mogu se primenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu brzinom rastvaranja iz tablete, smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je izraženije kada se lek uzima natašte nego posle jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženostileku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Uočeno je smanjenje vrednosti PIK za 29% i vrednosti Cmax za 56% kada se rivoraksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom delu tankog creva, u poređenju sa tabletom. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u uzlaznom delu kolona. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može rezultovati smanjenom resorpcijom i sa time povezanom izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) je bila uporediva za rivaroksabanu dozi od 20 mg primenjenog oralno u obliku usitnjene tablete pomešane sa kašom od jabuke, ili suspendovane u vodi i primenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u poređenju sa vrednostima dobijenim primenom cele tablete. Uzimajući u obzir dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki, oko 92-95%, pri čemu je glavna komponenta na koju se vezuje serumski albumin. Volumen distribucije je srednje veličine, sa Vss od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, od čega se polovina eliminiše putem bubrega, a druga polovina putem fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se direktno preko bubrega u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica tubularneekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP nezavisnim mehanizmima. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro istraživanja, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Nepromenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim(ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Nakon intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi oko 4,5 sati. Nakon oralne primene, eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacijeod 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata Pol

Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

24 od 27

Starija populacija

Kod starijihpacijenata, koncentracijeu plazmisu veće nego mlađih, pri čemu je srednja PIK vrednostbila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (˂50 kg ili ˃120 kg) imale su samo mali uticaj na koncentraciju rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Etničke razlike

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između pripadnika belerase, pripadnika crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca iliKineza.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip A) ispoljavali su samo male razlikeu farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je bilo približno uporedivo sa vrednostima kod odgovarajuće kontrolne grupe u kojoj su zdravi ispitanici. Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana se značajno povećala (2,3 puta), u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije rivaroksabana bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata eliminacija rivaroksabana putem bubrega je bila manja, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala seza faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT se slično produžilo za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je rezultovalo većim nagibomodnosa PK/PDodnosa između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećavala u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena prema izmerenim vrednostima klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednosti PIK) povećale su se, redom, 1,4; 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog efekta bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5; 1,9 i2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; slično tome, produžilose PT, redom, za faktor 1,3, 2,2 i2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom, zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno za prevenciju venske tromboembolije geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) od 2 do 4 sata,

25 od 27

odnosno oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 101 (7 - 273), odnosno 14 (4 - 51) mikrograma/L.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamikeleka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. Podaci za PT se uopšteno bolje mogu opisati modelom linearnog preseka (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira, u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib pravca je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata je na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala hirurška intervencija, što je rezultovalo razlikom u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti dobijenih dan nakon hirurške intervencijei vrednosti u stanju ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina u indikaciji primarne prevencije VTE nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost.

Dobijeni podaci u pretklinički ispitivanjima ne upućuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenogpotencijala i juvenilnetoksičnosti.

Efekti primećeni u studijama toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova, nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je vezana za farmakološki mehanizam delovanja rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca pridozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Jezgro tablete: Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza (5 mPa s) Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete(OPADRY PINK 03F540128) Hipromeloza (6 mPa s)

26 od 27

Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350

Gvožđe(III)-oksid, crveni(E-172)

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Alu u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Usitnjavanjetableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 mL vode iprimeniti kroz nazogastričnu sondu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultovati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene doze pripremljene od ustitnjenihtableta rivaroksabana u dozi od 10 mg nije potrebna enteralna ishrana.

Lek XANIRVAsadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle hirurške intervencije zamene kuka ili kolena. Lekar Vam je propisao ovaj lek jer ste nakon hirurške intervencije izloženi povećanom riziku od stvaranja krvnih ugrušaka.

- lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lek XANIRVA pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i timesmanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lek XANIRVA ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6;

- ukoliko obilno krvarite;

- ukoliko imate oboljenjeili poremećaj nekog organa u telu kojipovećava rizik od ozbiljnog krvarenja

(npr. čir na želucu, povreda mozga ilikrvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili

očima);

- ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promene antikoagulantne terapije ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi ostao prohodan;

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja; - ukoliko ste trudni ili dojite.

Ne smete uzimati lek XANIRVA i obavestite Vašeg lekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek XANIRVA.

Kada uzimate lek XANIRVA posebno vodite računa:

- ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

umerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu leka koja deluje u Vašem organizmu;

ukoliko uzimate druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada menjate antikoagulantno lečenje ili ukoliko dobijate heparin kroz venski ili arterijski put da bi ostao prohodan (vidite odeljak „Drugi lekovi i lek XANIRVA”);

poremećaja krvarenja;

veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolomlekovima;

oboljenja želuca ili creva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usled oboljenja poznatog kao gastroezofagealni refluks (oboljenje kod koga želudačna kiselina iz želuca dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumora koji su lokalizovani u želucu ili crevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;

problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;

2 od 8

- ukoliko imate veštački srčani zalistak;

- ukoliko znate da imate oboljenje zvano antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka-zgrušavanja krvi), obavestite svog lekara koji će odlučiti da li je neophodno da promeniteterapiju;

- ukoliko Vaš lekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana neka druga terapija ili hirurška intervencija za ukljanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što uzmete lek XANIRVA. Vaš lekar će odlučiti da li treba da uzimate lek XANIRVA i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da budete podvrgnuti hirurškoj intervenciji

- veoma je važno da lek XANIRVA, pre i posle hirurške intervencije, uzimate u tačno određeno vreme, koje je odredio Vaš lekar.

- ukoliko hirurška intervencija kojoj se podvrgavate uključuje stavljanje katetera ili primenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenjebolova):

veoma je važno da lek XANIRVA uzmete u tačno određeno u vreme koje Vam je odredio Vaš lekar

odmah se obratite Vašem lekaru, ukoliko Vam se pojavi osećaj utrnulosti ili slabosti u nogama ili Vam se jave problemi u funkciji creva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mere.

Deca i adolescenti

Lek XANIRVA, u dozi od 10 mg u obliku tablete se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljnopodataka o njegovoj upotrebi kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek XANIRVA

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekovekoji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

- Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), sa izuzetkom onih koji se nanose samo na kožu;

ketokonazol tablete (primenjuju se za lečenje Kušingovog sindroma – kada telo proizvodi veće količine hormona kortizola);

neke lekove za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin); neke antivirusne lekove za lečenje HIV/AIDS (npr. ritonavir);

druge lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);

lekove za ublažavanje zapaljenja (antiinflamatorni lekovi) ili lekove za ublažavanje bola (na primer naproksen ili acetilsalicilna kiselina);

dronedaron, lek koji se koristi za lečenje poremećaja srčanog ritma;

neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

Ukoliko se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek XANIRVA, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekomXANIRVA i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš lekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavu čireva (ulkusa) na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastanka čira.

3 od 8

- Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:

neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) kantarion (Hypericum perforatum), biljni preparat za lečenje depresije

rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara pre nego što počnete da uzimate lek XANIRVA, jer to može smanjiti dejstvo leka XANIRVA. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom XANIRVAi da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Nemojte uzimati lek XANIRVA ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdane mere kontracepcije dok uzimate lek XANIRVA. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lek, odmah se obratite svom lekaru, koji će odlučiti o Vašem daljem lečenju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek XANIRVA može dovesti do vrtoglavice (česta neželjena reakcija) ili nesvestice (povremena neželjena reakcija) (videti odeljak 4. „Moguće neželjene reakcije“). Ne treba da upravljate vozilima, niti da vozitebicikl i nemojte koristitialate, niti rukovati mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Lek XANIRVA sadrži laktozui natrijum

Lek XANIRVA sadrži laktozu monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek XANIRVA sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka je potrebno uzeti?

- Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle hirurške intervencije zamene kuka ili kolena:

Preporučena doza je jedna filmtableta leka XANIRVA u dozi od10 mg jednom dnevno.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i za sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka:

Posle najmanje 6 meseci od započinjanja lečenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta u dozi od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta u dozi od 20 mg jednom dnevno. Vaš lekar Vam je propisao primenu leka XANIRVAu dozi od10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lek XANIRVAse može uzimati uz obrokili nezavisno od njega.

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem cele tablete, razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima uzimanja leka XANIRVA. Tableta se može usitniti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre uzimanja.

Ukoliko je potrebno, Vaš lekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu leka XANIRVA kroz želudačnu sondu.

4 od 8

Kada se uzima lek XANIRVA

Uzimajtepo jednu tabletu svakogdana sve dok Vam lekar ne kaže da prestanetesa primenom. Pokušajte da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana da biste lakše zapamtili kada treba da uzmete lek. Vaš lekar će odlučiti koliko dugo treba da traje lečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama posle hirurškeintervencije zamene kuka ili kolena: Prvu tabletu uzmite 6-10 sati posle hirurške intervencije.

Ukoliko ste imali veliku hiruršku intervenciju zamene (ugradnje) kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedelja.

Ukoliko ste imali veliku hiruršku intervenciju zamene (ugradnje) kolena, obično ćete uzimati tablete 2 nedelje.

Ako ste uzeli više leka XANIRVA nego što treba

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli više tableta leka XANIRVA nego što treba. Uzimanje prevelike količine leka XANIRVApovećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek XANIRVA

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se setite. Uzmite sledeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da normalno uzimate tabletejednom dnevno, kao što je touobičajeno.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek XANIRVA

Nemojte prestati da uzimate lek XANIRVA, ukoliko prethodno o tome niste porazgovarali sa lekarom, jer lekXANIRVAsprečava razvoj ozbiljnogstanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva , iako ona ne moraju da se jave kodsvih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i drugi slični lekovi koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka i lek XANIRVA može izazvati krvarenje koje potencijalno može biti životno ugrožavajuće. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavestite svog lekara ako Vam se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

Znakovi krvarenja

- krvarenje u mozgu ili unutar glave - lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tela, povraćanje, epileptične napade, smanjeno stanje svesti i ukočenost vrata. Ovo predstavlja ozbiljno zdravstveno stanje, koje zahteva hitnu lekarsku intervenciju!).

- dugotrajno ili obilno krvarenje.

- neuobičajena slabost, iscrpjenost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš lekar može odlučiti da budete pod posebnimmedicinskimnadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

5 od 8

Znakoviteških reakcija na koži

- intenzivan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/ toksična epidermalna nekroliza).

- reakcija na lek u vidu osipa na koži, povišene telesne temperature (groznice), zapaljenja unutrašnjih organa, poremećaja krvi i sistemskebolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Znakoviteških alergijskih reakcija

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Prema učestalosti teške alergijske reakcije pripadaju grupi veoma retkih neželjenih reakcija (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) i povremene neželjene reakcije (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek).

Listasvihneželjenih dejstava kojase mogu javiti:

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);

- krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice); - iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje; - krvarenje nakon hirurške intervencije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane; - otok ekstremiteta (udova);

- bol u ekstremitetima (udovima);

- oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš lekar);

- povišena telesna temperature (groznica);

- bol u stomaku, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje creva, proliv; - nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);

- osećaj opštegnedostatka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica; - osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidite u tekstu iznad „Znakovikrvarenja“);

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi); - alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcije jetre (može se videti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje je sproveo Vaš lekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili broja trombocita;

6 od 8

- nesvestica;

- opšte loše stanje; - ubrzan rad srca; - suva usta;

- koprivnjača;

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): - krvarenje u mišiću;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenjefunkcije jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica); - lokalizovaniotok;

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama koje nastaje kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge radi tretiranja suženih srčanih areterija (pseudoaneurizma).

Veoma retka neželjenadejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

- nakupljanje eozinofila, tipa belih krvnih zrnaca (granulocita) koji izazivaju zapaljenje pluća (eozinofilna pneumonija).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - insuficijencija (slabost) bubrega nakon teškog krvarenja;

- krvarenje u bubregu, ponekad sa prisustvom krvi u mokraći, što dovodi do nemogućnosti pravilnog rada bubrega (nefropatija povezana sa primenom antikoagulantne terapije);

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek XANIRVA nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (kutija) nakon „Važi do” i na unutrašnjem pakovanju (blister) nakon “EXP”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

7 od 8

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoćiu zaštitiživotnesredine.

Šta sadrži lek XANIRVA

- Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; hipromeloza (5 mPa s); natrijum-laurilsulfat; magnezijum stearat.

Film (obloga) tablete (OPADRY PINK 03F540128): hipromeloza (6 mPa s); titan-dioksid (E-171); makrogol3350; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek XANIRVA i sadržaj pakovanja

XANIRVA, 10 mg, film tablete: ružičaste, okrugle, bikonveksne film tablete (dijametra oko 8,4 mm), sa utisnutom oznakom “10” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Alu u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođači

Nosilac dozvole

ZENTIVA PHARMA D.O.O. Beograd – Novi Beograd Milentija Popovića 5v, sprat 2

Proizvođači

S.C. ZENTIVAS.A.

B-dul Theodor Pallady nr.50, sector 3 Bukurešt, Rumunija

PHARMADOX HEALTHCARE LTD. KW20A Kordin Industrial Park

Paola, Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno: Novembar, 2024.

Režim izdavanja leka: Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:000461205 2023 od 06.11.2024.

8 od 8