Risagal® 15mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju jedanili više faktora rizika, kao što su kongestivna srčana insuficijencija, hipertenzija, starost ≥ 75 godina, dijabetes melitus, prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA).

Lečenje tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentnih TDV i PE kod odraslihosoba (videtiodeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnihpacijenata sa PE).

Pedijatrijska populacija

Lečenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne težine od 30 kg do 50 kg nakon najmanje 5 dana od inicijalne parenteralne antikoagulantne terapije.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslihosoba

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lekom Risagal treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da je korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

1 od 33

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lek Risagal i da nastavi narednog dana sa korišćenjem leka jednom dnevno, kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu leka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba

Preporučena doza za početak terapije akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE treba uzimati dozu od 20 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata sa trombozom dubokih vena i plućnom embolijom koje su posledica većeg prolaznog faktora rizika (tj. nedavnom velikom hirurškom intervencijom ili traumom), potrebno je razmotriti kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca). Dugotrajnu terapiju je potrebno razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorima rizika, neprovociranom TDV ili PE ili rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE u trajanju od najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od nastanka rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su oni sa komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti kod kojih se, tokom produžene prevencije lekom Risagal u dozi od 10 mg jednom dnevno, razvila rekurentna TDV ili PE, potrebno je razmotriti primenu leka Risagalu dozi od 20 mg jednom dnevno.

Dužina trajanja terapije i izbor doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

Terapija i prevencija rekurentne TDVi PE

Prevencija rekurentne TDV i PE

Vremenski period Od 1.do 21. dan

Od 22. dana nadalje

Nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci

Doziranje

15 mgdva puta dnevno 20 mg

jednom dnevno

10 mg jednom dnevno ili 20 mg jednom dnevno

Ukupna dnevna doza 30 mg

20 mg

10 mg ili 20 mg

Ako se tokom faze terapije sa dozom od 15 mg dva puta dnevno (od 1. do 21. dan), propusti doza, pacijent mora odmah da uzme lek Risagal, da bi obezbedio količinu od 30 mg leka dnevno. U ovom slučaju se mogu uzeti dve tablete u dozi od 15 mg odjednom. Od sledećeg dana, pacijent treba da nastavi redovno da uzima lek u dozi od 15 mg dva puta dnevno, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lek Risagaluzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da nadoknadi propuštenu dozu, i da nastavi narednog dana sa uzimanjem doze jednom dnevno, po uobičajenom rasporedu doziranja. Ne treba uzeti duplu dozu u istom danu kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata

Terapiju lekom Risagal kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina treba započeti najmanje 5 dana nakon započete parenteralne antikoagulantne terapije (videti odeljak 5.1).

Doziranje za decu i adolescente određuje se na osnovu telesne mase. - Telesna masa između 30 i 50 kg:

preporučuje se primena doze od 15 mg rivaroksabana, jednom dnevno. Ovo je i maksimalna dnevna doza.

- Telesna masa 50 kg i veća:

preporučuje se primena doze od 20 mg rivaroksabana, jednom dnevno. Ovo je i maksimalna dnevna doza.

- Za pacijente telesne mase manje od 30 kg, videtiSažetak karakteristika dostupnih lekova na tržištu koji sadrže rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju.

2 od 33

Potrebno je redovno kontrolisati telesnu masu deteta i po potrebi prilagođavati dozu, kako bi se održavala odgovarajuća terapijska doza. Prilagođavanje doze treba vršiti samo na osnovu promena u telesnoj masi deteta.

Lečenje dece i adolescenata treba da traje najmanje 3 meseca. Kada je klinički neophodno, lečenje se može produžiti do 12 meseci. Nema dostupnih podataka o primeni kod dece koji bi ukazali da je potrebno smanjivanje doze nakon 6 meseci. Nakon 3 meseca lečenja, potrebno je kod svakog pacijenta pojedinačno proceniti odnos rizika i koristi kontinuirane terapije, imajući u vidu rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, propuštenu dozu treba uzeti što je pre moguće, ali tog istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent treba da propusti zaboravljenu dozu i uzme narednu dozu sledećeg dana, kako jepropisano. Pacijent ne sme uzimati duplu dozu, kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonists, VKA) na terapiju lekom Risagal

- Prevencija moždanog udara i sistemske embolije:

Lečenje VKA treba prekinuti i započeti terapiju Risagal kada internacionalni normalizovani odnos (engl. International Normalised Ratio, INR) je ≤ 3,0.

- Lečenje TDV, PE i prevencija rekurentnih stanja kod odraslih pacijenata i lečenje VTE i prevencija rekurentnih stanja kod pedijatrijskih pacijenata:

Lečenje VKA treba prekinuti i započeti terapiju lekom Risagal kada je vrednost INR ≤ 2,5. Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije VKA na terapiju lekom Risagal, INR vrednosti će biti lažno povećane nakon uzimanja leka Risagal. Vrednost INR nije validan parametar za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Risagali zbog toga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom Risagal na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja sa terapije lekom Risagal na VKA. Tokom svakog prevođenja na terapiju drugim antikoagulansom treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju.Treba imati na umu da lek Risagal može doprineti povećanju vrednosti INR.

Ako se pacijenti prevode sa terapije lekom Risagal na VKA, VKA treba davati istovremeno dok INR vrednost ne dostigne vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno inicijalno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA prema rezultatima merenja INR vrednosti. Dok su pacijenti i na terapiji lekom Risagal i na terapiji antagonistima vitamina K, INR vrednost ne treba meriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, već pre sledeće doze leka Risagal. Kada se primena leka Risagal prekine, merenje INR vrednosti se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Kod dece koja prelaze sa terapije lekom Risagal na VKA, potrebno je nastaviti primenu leka Risagal 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana istovremene primene lekova, potrebno je odrediti vrednost INR, pre nego što se primeni sledeća doza leka Risagal. Preporučuje se da se istovremena primena leka Risagali VKA nastavi dok se ne dostigne vrednost INR ≥ 2,0. Kada se primena leka Risagal obustavi, pouzdano određivanje vrednosti INR može se uraditi 24 sata nakon poslednje primenjene doze (videti prethodni tekst i odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulanasima na terapiju lekom Risagal

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnog antikoagulansa i započeti primenu leka Risagal0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina, engl. low molecular weight heparins, LMWH) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa terapije lekom Risagal na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Potrebno je prekinuti primenu leka Risagal i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Risagal.

3 od 33

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega Odrasli

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, zbog toga kod ovih pacijenata lek Risagal treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina

< 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 - 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2);

- za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentne TDV i PE: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta na dan prve 3 nedelje. Posle toga, preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na dozu od 15 mg jednom dnevno, treba razmotriti kod pacijenata kod kojih se procenjuje da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim uslovima (videti odeljke 4.4, 5.1 i5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija:

- deca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 - 80 mL/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih pacijenata i ograničenih podataka kod pedijatrijske populacije(videti odeljak 5.2).

- deca i adolescenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2): ne preporučuje se primena leka Risagal, jer nema dostupnih kliničkih podataka (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Risagal je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre udruženim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2). Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2). Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu telesne težine.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primena leka Risagal može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahteva kardioverziju.

Kod kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (engl. transesophageal echocardiogram, TEE), kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lekom Risagal treba započeti najmanje 4 sata pre kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (videti odeljke 5.1 i

4 od 33

5.2). Za sve pacijente pre izvođenja kardioverzije potrebno je potvrditi da je lek Risagal uziman kako je propisano. Odluku o započinjanju i trajanju terapije treba doneti u skladu sa preporukama ustanovljenih smernica za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe smanjene doze leka Risagal od 15 mg jednom dnevno (odnosno doze od 10 mg leka Risagal jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa ugradnjom stenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost primene leka Risagalkod dece i adolescenata mlađih od 18 godina u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga primena leka Risagal kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije odobrena u drugim indikacijama osim za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE.

Načinprimene Odrasli

Lek Risagalje namenjen za oralnu upotrebu. Tablete treba uzimati uz obrok(videti odeljak5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Risagal može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka. Nakon primene usitnjene film tablete leka Risagalu doozi od 15 mg ili 20 mg, treba odmah uzeti hranu.

Usitnjena tableta leka Risagaltakođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu (videti odeljke5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti telesne mase od 30 kg do 50 kg Lek Risagalje namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijenta treba savetovati da primeni tabletu sa tečnošću. Takođe, lek treba uzimati uz obrok (videti odeljak 5.2).Tablete treba uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent ispljune tabletu ili povrati tokom perioda do 30 minuta nakon uzimanja leka, neophodno je dati novu dozu leka. Međutim, ukoliko pacijent povrati tabletu nakon više od 30 minuta od primene leka, nije potrebno primeniti novu dozu, već sledeću dozu leka treba uzeti prema predviđenom rasporedu doziranja, kako je propisano.

Tablete se ne smeju deliti kako bi se obezbedila manja doza leka.

Usitnjavanje tablete

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, treba koristiti lek rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju, koji je dostupan na tržištu.

Ukoliko lek u obliku granula za oralnu suspenziju nije dostupan, a propisane su doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, primena ovih doza se može obezbediti usitnjavanjem tablete od 15 mg ili 20 mg i mešanjem sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre oralne primene.

Usitnjena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

5 od 33

Lezije ili stanje, za koje se smatra da predstavljaju značajan rizik za pojavu obilnog krvarenja. Ovo može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera. (videti odeljak4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Tokom čitave terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primeneantikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lek Risagal. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Risagaltreba obustaviti, ukolikose pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna i urogenitalna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom, u poređenju sa terapijom VKA. Znog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkogznačaja vidljivih krvarenja, kada se toproceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik od pojave krvarenja. Zbog toga ove pacijente treba, nakon započinjanja terapije, pažljivo pratiti radi uočavanja pojave znakova i simptoma usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, koncentracije rivaroksabana merene kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gde podaci o izloženosti rivaroksabanu mogu pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o primeni leka kod dece sa trombozom cerebralnih vena i sinusa koja imaju infekciju CNS (videti odeljak 5.1). Rizik od krvarenja treba pažljivo proceniti pre i tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (prosečno 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika za nastanak krvarenja. Lek Risagal treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videtiodeljke 4.2 i 5.2).

6 od 33

Lek Risagal treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Risagal se ne preporučuje kod dece i adolescenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2), jer nisu dostupni klinički podaci.

Interakcije sa drugim lekovima

Primena leka Risagal se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P-gp transportera, te zbog toga mogu povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi do klinički značajnog nivoa (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika za nastanak krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece koja primaju istovremenu sistemsku terapiju snažniminhibitorima i CYP3A4 i P-gp (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK), inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija, potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu hemoragije

Kao i kod drugih antikoagulanasa, rivaroksaban se ne preporučuje pacijentima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja teška nekontrolisana arterijska hipertenzija

druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija usled krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)

vaskularna retinopatija

bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist od antitrombotičkog lečenja treba da se odmeri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme koristiti za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan

7 od 33

antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulantna antitela, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), kod ovih pacijenata lečenje DOAC-om može biti povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonista vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa ugradnjom stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procena bezbednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/ tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kojima su potrebne tromboliza ili pulmonalna embolektomija

Primena leka Risagal se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost leka Risagal nisu potvrđene u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilakse tromboze. Nema kliničkogiskustva sa primenom leka Risagal, u dozi od 15 mgu ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantno dejstvo rivaroksabana malo. Međutim, tačno vreme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.

Za uklanjanje epiduralnog katetera, na osnovu opštih farmakokinetičkih karakteristika, najmanje dvostruko poluvrem eliminacije rivaroksabana, odnosno najmanje 18 sati kod mladih odraslih pacijenata i 26 sati kod starijih pacijenata treba da prođe nakon poslednje primene rivaroksabana (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera treba da prođe najmanje 6 sati pre nego što se primeni sledeća doza rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o vremenu postavljanja ili uklanjanja neuraksijalnog katetera kod dece dok su na terapiji lekom Risagal . U takvim slučajevima, prekinite sa primenom rivaroksabana i razmotrite kratku parenteralnu primenu antikoagulansa.

Preporuke za doziranje pre i posle invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekomRisagalu dozi od 15 mg treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara.

Ukoliko se procedura ne može odložiti, potrebno je proceniti povećani rizik za nastanak krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Risagal treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

8 od 33

Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i/ili kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugogznaka preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek Risagal sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Risagalsadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nema podataka o interakcija u pedijatrijskoj populaciji. Navedeni podaci u nastavku teksta o interakcijama dobijeni su kod odraslih osoba i upozorenja navedena u odeljku 4.4 treba uzeti u obzir za pedijatrijsku populaciju.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli da prouzrokuju povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se lek Risagal ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni u inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a vrednost Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje PIK i Cmax vrednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnihpacijenata. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena leka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju Cmax vrednost 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od kliničkog značaja kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Uzimajući u obzir ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanomtreba izbegavati.

9 od 33

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 500 mg.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI ili SNRI zbog prijavljenog efekta ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije varfarinom, antagonistom vitamina K (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) produžava se protrombinsko vreme/INR (neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je dejstvo na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i potencijal endogenog trombina bilo aditivno.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih dejstva rivaroksabana u periodu promene terapije, mogu se koristiti aktivnosti anti-faktora Xa, PiCT i HepTest, jer varfarin nije imao uticaja na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo dejstvo rivaroksabana.

Ukoliko je potrebno za ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu promene terapije, određivanje vrednosti INR se može koristiti pri Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovog farmakodinamskog dejstva. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

10 od 33

Interakcije sa drugim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) je očekivan zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Risagal nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena leka Risagaljekontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je primena leka Risagal kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu sprovođene specifične studije koje bi procenile uticaj rivaroksabana na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala uticaj rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Lek Risagal ima neznatan uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ova neželjena dejstva ne treba da upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnihstudija Faze III (videti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve studije faze III bilo je izloženo rivoraksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod hospitalizovanih

Broj pacijenata* 6097

3997

Ukupna dnevna doza

10 mg

10 mg

Maksimalno trajanje terapije 39 dana

39 dana

11 od 33

hroničnih pacijenata

Terapija tromboze dubokih vena 6790 (TDV), plućne embolije (PE) i prevencija njihovih recidiva

Od1. – 21. dana: 30 mg 21 mesec 22. dani dalje: 20 mg

Posle najmanje 6 meseci: 10 mg ili 20 mg

Terapija VTE i prevencija ponovne 329 pojave VTE kod novorođenčadi i

dece mlađe od 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantne terapije

Prevencija moždanogudara i 7750 sistemske embolije kod pacijenata

sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijom

Prevencija aterotrombotskih 10225 događaja kod pacijenata nakon akutnogkoronarnog sindroma

(AKS)

Prevencija aterotrombotskih 18244 događaja kod pacijenata sa

BKA/BPA

3256**

Doza prilagođena prema telesnoj masi, kako bi se postigla izloženost kao kod odraslih osoba koji su u lečenju TDV primenjivali 20 mg rivaroksabana jednom dnevno

20 mg

5 mg ili10 mg primenjeno istovremeno ili samo sa ASK ili sa ASK i klopidogrelomili tiklopidinom

5 mg primenjeno istovremeno uz ASK ili 10 mg u monoterapiji

5 mg primenjeno istovremeno uz ASK

12 meseci

41 mesec

31 mesec

47 meseci

42 meseca

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana ** Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku teksta) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata podvrgnutih elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena Prevencija venske tromboembolijekod hospitalizovanih hroničnihpacijenata Terapija TDV, PE i prevencija recidiva Terapija VTE i prevencija ponovne pojave VTE kod novorođenčadi i dece mlađe od 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantne terapije Prevencija moždanog udara isistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnomfibrilacijom Prevencija aterotrombotskihdogađaja kod pacijenata posle AKS

Prevencija aterotrombotskihdogađaja kod pacijenata sa BKA/BPA

Bilo kakvo krvarenje 6,8% pacijenata

12,6% pacijenata

23% pacijenata 39,5% pacijenata

28 na 100 pacijent - godina

22 na 100 pacijent - godina

6,7 na 100 pacijent - godina

8,38 na 100 pacijent - godina #

Anemija

5,9% pacijenata

2,1% pacijenata

1,6% pacijenata 4,6% pacijenata

2,5 na 100 pacijent - godina

1,4 na 100 pacijent - godina

0,15 na 100 pacijent -godina**

0,74 na 100 pacijent -

12 od 33

godina*** #

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U studiji COMPASS, incidenca anemije je mala zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

*** Primenjen je selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja # Iz VOYAGER PAD studiji

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija na lek Risagal kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata prikazane su u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA).

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10;

Često: ≥ 1/100 do < 1/10; Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100; Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000; Veoma retko: < 1/10000;

Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

Često Povremeno Retko Veomaretko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija (uključujući odgovarajuće laboratorijske parametre)

Trombocitoza (uključujući povećan broj trombocita)A, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema Alergijske reakcije, alergijski dermatitis, angioedem i alergijski edem

Poremećaji nervnog sistema

Anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok

Vrtoglavica, glavobolja

Poremećaji oka

Cerebralna i intrakranijalna hemoragija, sinkopa

Krvarenje u oku (uključujući konjunktivalnu hemoragiju) Kardiološki poremećaji

Tahikardija Vaskularniporemećaji Hipotenzija,

hematomi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Epistaksa, Eozinofilna

13 od 33

Često Povremeno Retko hemoptizija

Veomaretko Nepoznato pneumonija

Gastrointestinalniporemećaji Krvarenje desni, Suva usta krvarenje u

gastrointestinalnom traktu (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina, konstipacijaA, dijareja, povraćanjeA

Hepatobilijarniporemećaji

Povećane vrednosti transaminaza

Oštećenje funkcije jetre, povećana koncentracija bilirubina, povećana koncentracija alkalne fosfataze u krviA, povećana koncentracija GGTA

Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez istovremenog povećanja vrednostiALT-a), holestaza,hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus Urtikarija (uključujući

povremene slučajeve generalizovanog pruritusa), osip, ekhimoza, kutano i subkutano krvarenje

Stevens-Johnson-ovsindrom/ Toksična epidermalna nekroliza, DRESS sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Bol u Hemartroza Krvarenje iz mišića ekstremitetimaA

Kompartment sindrom nakon krvarenja

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Krvarenje u

urogenitalnom traktu (uključujući

hematuriju i menoragijuB), oštećenje funkcije bubrega (uključujući povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanje koncentracije uree

Insuficijencija bubrega /akutna bubrežna insuficijencija nakonkrvarenja koje je dovoljno da izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana

sa primenom antikoagulansa

14 od 33

Često Povremeno Retko Veomaretko Nepoznato u krvi)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povećana telesna Opšte loše stanje Lokalizovan edemA

temperatura (groznica)A, periferni edem, smanjena opšta snaga i energija (uključujući umor i asteniju)

Ispitivanja

(uključujući slabost)

Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećana koncentracija amilazeA

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje rana), kontuzija, sekrecija iz raneA

Vaskularna pseudoaneurizmaC

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijizamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često neželjeno dejstvo kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja u odabranim studijama faze III. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija na lek nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka Risagal može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnogili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijskeanemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9. „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može bitipojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene leka Risagal prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa primenom

15 od 33

antikoagulansaa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija ponovnog javljanja VTE

Procena bezbednostiprimene kod dece i adolescenata bazira se na bezbednosnim podacima dobijenim iz dve studije faze II i jedne studije faze III (otvorene studije sa aktivnom kontrolom) sprovedene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od novorođenčeta do 18 godina starosti. Bezbednosni podaci primene su uopšteno bili slični poređenjem rivaroksabana sa komparatorom, kod različitih uzrasnih grupa pedijatrijske populacije. Sveukupno, bezbednosni profil leka uočen kod 412 dece i adolescenata koji su primali rivaroksaban bio je sličan bezbednosnom profilu leka kod odraslih osoba i konzistentan kod različitih uzrasnih grupa. Ipak, procena je ograničena malim brojem pacijenata.

Kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim osobama, češće su prijavljene sledeće reakcije: glavobolja (veoma često 16,7%), povišena telesna temperatura (veoma često 11,7%), epistaksa (veoma često 11,2%), povraćanje (veoma često 10,7%), tahikardija (često 1,5%), povećane koncentracije bilirubina (često 1,5%) i povećanje koncentracije konjugovanog bilirubina (povremeno 0,7%). U skladu sa podacima iz populacije odraslih osoba, menoragija se javila kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija se javljala često (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama kao što je zabeleženo i u postmarketinškom iskustvu kod odraslih osoba. Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata uglavnom su bile blage do umerene.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod odraslih, prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočile komplikacije usled krvarenja ili druge neželjene reakcije (videti odeljak u nastavku „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Dostupni su ograničeni podaci primene kod dece. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona (engl. ceiling effect) bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih osoba, međutim, nema podataka o supraterapijskim dozama kod dece.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (za više detalja pogledati Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih. Poluvreme eliminacije leka Risagal kod dece je procenjeno korišćenjem pristupa modeliranju populacione farmakokinetike (popPK) i uočeno je da je kraće (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja u slučaju krvarenja treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja,

16 od 33

nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih supstanci kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema iskustva o upotrebi ovih agenasa kod dece koja primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (poput dezmopresina) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom.

17 od 33

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (vrednost r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR ( engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin), 2 - 4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog dejstva) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8 - 16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18 - 30 sati nakon uzimanja tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1 - 4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata lečenih dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa dozom od 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje PT vrednosti sa Neoplastin reagensom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Procenjene vrednosti PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa (kalibrisanim kvantitativnim testom) su u bliskoj korelaciji sa koncentracijama u plazmi kod dece. Korelacija između anti-Xa i koncentracije u plazmi je linearna sa nagibom blizu 1. Mogu se javiti individualna odstupanja sa vrednostima anti-Xa većim ili manjim u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Tokom terapije rivaroksabanom nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije. Ipak, ukoliko je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana se mogu meriti kalibrisanim kvantitativnim anti faktor Xa testom u mikrogram/L (videti Tabelu 13 u odeljku 5.2 za opseg uočenih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece). Kada se anti-Xa test koristi za kvantifikaciju koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije utvrđen pragza efikasnost ili bezbednost primene.

18 od 33

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 ispitanika koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (doza od 15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30 - 49 mL/min) ili varfarin titriran do ciljne vrednosti INR od 2,5 (terapijske vrednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 meseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mesec. 34,9% ispitanika su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom parametru praćenja kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod ispitanika koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 ispitanika na terapiji rivaroksabanom (1,71% godišnje) i 241 na terapiji varfarinom (2,16% godišnje) (hazard ratio (HR) 0,79; 95% CI, 0,66 –0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT (engl. intention for treat), primarni događaji su se desili kod 269 ispitanika na terapiji rivaroksabanom (2,12% godišnje) i 306 ispitanika na terapiji varfarinom (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u grupi koja je primala varfarin, INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u proseku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range, vreme provedeno u ciljnom rasponu INR vrednosti, od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru, HR (engl. hazard ratio, odnos rizika) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 –1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbednosni ishod (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna) su bile slične za obe terapijske grupe (videti Tabelu 5).

Tabela4: Rezultati efikasnosti iz Faze III studije ROCKET AF

Populacija uključena u studiju

ITT analize efikasnosti kod ispitanikasa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Terapijska doza

Moždani udar i sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om

Moždani udar, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om ivaskularna smrt Moždaniudar, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om, vaskularna smrt i infarkt miokarda

Moždani udar

Sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om

Infarkt miokarda

Rivaroksabanu dozi od 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod ispitanikasa umerenim oštećenjem funkcije bubrega)

Stopa događaja

(100 pacijent-godina) 269

(2,12)

572 (4,51)

659 (5,24)

253 (1,99) 20 (0,16) 130

Varfarin titriran do ciljne

vrednostiINR 2,5 (terapijski raspon 2,0 do 3,0)

Stopa događaja

(100 pacijent-godina) 306

(2,42)

609 (4,81)

709 (5,65)

281 (2,22) 27 (0,21) 142

HR (95% CI)

p-vrednost, test superiornosti

0,88 (0,74 -1,03) 0,117

0,94 (0,84 -1,05) 0,265

0,93 (0,83 -1,03) 0,158

0,90 (0,76 -1,07) 0,221

0,74 (0,42 -1,32) 0,308

0,91 (0,72 -1,16)

19 od 33

(1,02) (1,11) 0,464 Tabela 5: Rezultati bezbednosti iz Faze III studije ROCKET AF

Populacija uključena u Ispitanicisa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijoma a) studiju

Terapijska doza

Obilna i klinički značajna krvarenja koja nisu obilna

Obilna krvarenja

Smrt zbog krvarenja*

Krvarenje u kritičnom organu* Intrakranijalno krvarenje*

Smanjenje koncentracije hemoglobina* Transfuzija 2 ili više jedinica pakovanih eritrocita ili pune krvi*

Klinički značajna krvarenja koja nisu obilna

Smrtnost usled svih uzroka

Rivaroksabanu dozi od 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega)

Stopa događaja

(100 pacijent-godina) 1475

(14,91) 395 (3,60) 27 (0,24) 91 (0,82) 55 (0,49) 305 (2,77)

183 (1,65)

1185 (11,80) 208 (1,87)

Varfarin titriran do ciljne

vrednostiINR 2,5 (terapijski raspon 2,0 do 3,0)

Stopa događaja

(100 pacijent-godina) 1449

(14,52) 386 (3,45) 55 (0,48) 133 (1,18) 84 (0,74) 254 (2,26)

149 (1,32)

1151 (11,37) 250 (2,21)

HR (95% CI) p-vrednost

1,03 (0,96-1,11) 0,442

1,04 (0,90-1,20) 0,576

0,50 (0,31-0,79) 0,003

0,69 (0,53-0,91) 0,007

0,67 (0,47-0,93) 0,019

1,22 (1,03-1,44) 0,019

1,25 (1,01-1,55) 0,044

1,04 (0,96-1,13) 0,345

0,85 (0,70-1,02) 0,073

a) Populacija kod koje se ocenjuje bezbednost, na terapiji * Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedena je prospektivna, neintervencijske, otvorena kohortna studija sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna krvarenja. Bilo je uključeno 6704 ispitanika sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa centralnim nervnim sistemom (CNS-om) u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS, srednja vrednost CHADS2 skora je bila 1,9 i HAS-BLED skora 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gde je srednja vrednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok jesrednja vrednost HAS-BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija koji nisu povezani sa CNS-omsu zabeleženi kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijske studiji, sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, kod više od 162000 ispitanika iz četiri zemlje, rivaroksaban je propisan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,70 (95% CI 0,44 - 1,13) na 100 pacijent-godina. Krvarenje koje je zahtevalo hositlizaciju dešavalo se pri stopama događaja na 100 pacijent-godina od 0,43 (95% CI 0,31 - 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 - 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0.31 - 0.53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 - 0,65) za druga krvarenja.

20 od 33

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena kod 1504 ispitanika (sa ili bez prethodne terapije oralnim antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa prilagođenom dozom VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pre terapije) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedelje pre terapije). Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0,5%) ispitanika u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1,0%) ispitanika u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni ishod bezbednosti (obilno krvarenje) se javio kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) ispitanika u rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; bezbednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa ugradnjom stenta Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena kod 2124 ispitanika sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog terapijskog režima sa VKA. Ispitanici su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za celokupnu 12-mesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Ispitanici u grupi 1 su dobijali dozu od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30 - 49 mL/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Pacijenti u grupi 2 su dobijali dozu od 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antiagregacionu terapiju (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) (npr. Klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega je primenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno u dozi od 10 mg kod ispitanika sa klirensom kreatinina od 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Pacijenti u grupi 3 su dobijaliprilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 meseci, nakon čega su prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47 - 0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50 - 0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja-KV smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje kliničkiznačajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnomfibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procena bezbednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program rivaroksabana osmišljen je tako da pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

U četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein TDV, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) je uključeno preko 12800 ispitanika, a dodatno je sprovedena i unapred definisana objedinjena analiza Einstein TDV i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.

U Einstein TDV studiju uključeno je 3449 ispitanika sa akutnom TDV kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju je uključeno 4832 ispitanika sa akutnom PE kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala 3,6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.

21 od 33

Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obe studije, Einstein TDV i Einstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenognajmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrednost odnosa PT/INR uterapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja

PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 ispitanika sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 meseci kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije, a u zavisnosti od kliničke procene ispitivača. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg, jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein TDV, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir

rekurentnih TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usled svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 ispitanika sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6 - 12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatska rekurenta TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak primene terapijskih doza antikoagulanasa nisu bili uključeni u studiju. Prevencija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Izvršeno je poređenje rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u dozi od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein TDV studiji (videti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); hazard ratio: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz hazard ratio 0,67 ((95% CI: 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama nameravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range, TTR 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu obilna), kao i sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obe terapijske grupe.

22 od 33

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein TDV faze III

Populacija uključena u studiju

Terapijska doza i trajanje terapije

Resorpcija

Sedeće se informacije temelje na podacima dobijenim ispitivanjem kododraslihosoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg u obliku film tablete, bez obzira na uslove - uzimanje natašte/posle obroka. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.

28 od 33

Usled smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosečne vrednosti PIK za 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksban 15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom (videtiodeljak 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze oko 15 mg jednom dnevno u uslovima uzimanja natašte. Kod uzimanja uz obrok rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost doze. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, zbog toga se bioraspoloživost i brzina resorpcije smanjuju sa povećanjem primenjene doze. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umereno izražena sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% srednje PIK vrednosti, odnosno vrednosti Cmax je uočeno u poređenju primene tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primene doze od 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovana u vodi i primenjenog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikomprimene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultatibioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili neposredno nakon dohrane iliuzimanja hrane kao i uz odgovarajuću količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod dece. Kao i kod odraslih osoba, kod dece se rivaroksaban brzo resorbuje nakon oralne primene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju kod dece. Nije zapažena nikakva razlika u brzini rosorpcije ili opsegu resorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene kod dece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti kod povećanja doza (u mg/kg telesne mase), što upućuje na to da za veće doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju uz obrok. Rivaroksaban u dozi od15 mgu obliku filmtablete potrebno je uzeti sa dohranom ili hranom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa albuminima u serumu kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme specifičnih za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 113 L za ispitanika telesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u

29 od 33

lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnom za decu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena CL pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod dece (uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 8 L/h za ispitanika telesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrednosti poluvremena (t1/2) dispozicije procenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 sata i 1,6 sata kod dece uzrasta od 0,5 do < 2 godine, odnosno mlađe od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata Pol

Kod odraslih osoba, nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksploratorna analiza nije otkrila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dece muškogi ženskogpola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Kod odraslih osoba, ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana uplazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod dece, rivaroksaban se dozira na osnovu telesne težine. Eksploratorna analiza nije otkrila značajan uticaj pothranjenostiili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece.

Etničke razlike

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike između pripadnika bele rase, pripadnika osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Eksploratorna analiza nije otkrila relevantne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu među japanskom, kineskom ili azijskom decom van Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh skor A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh skor B), srednja PIK vrednost rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK-a slobodne frakcije leka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje vrednosti PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skor B i C (videti odeljak 4.3).

30 od 33

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece sa oštećenjem funkcijejetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih, izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK vrednosti) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje vrednosti PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 odnosno 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja pri hemodijalizi zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4). Nema dostupnih kliničkih podataka za decu od 1 godine i starije sa umerenim ili teškim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2 - 4 sata i oko 24 sata nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) bila je 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/L.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj telesnoj masi, koja je dovela do izloženosti slične postignutoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jedanput na dan, geometrijske srednje vrednosti koncentracije (90% interval) u vreme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju maksimalne i minimalne koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u Tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrednosti (geometrijska srednja vrednost (90% interval)) koncentracija rivaroksabana u plazmi (mikrogram/L) u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

Vremenski periodi jednom dnevno

2,5-4 sata post

20-24sata post dvaputa dnevno 2,5-4 sata post

10-16sati post triputa dnevno 0,5-3 sata post

7-8 sati post

N 12 - N < 18 godina

171 241,5 24 (105-484)

151 20,6 24 (5,69-66,5)

N 6 -< 12 godina N

36 145,4 38 (46.0-343)

33 26,0 37 (7,99-94,9)

N 2 -< 6godina N

5 164,7 25 (108-283)

5 33,2 23 (18,7-99,7)

Pretklinički podaci dobijeni nisu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, studija toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenogpotencijala i juvenilnetoksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova, nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Rivaroksaban je ispitan na mladim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 meseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu zapaženi znaci toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgrofilmtablete: natrijum-laurilsulfat laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum

hipromeloza 2910 (5 mPa s) magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete(Opadry II Pink 33G240024): hipromeloza 2910 (6 mPa s)

titan-dioksid (E171) laktoza monohidrat makrogol 3350 triacetin

gvožđe(III)-oksid, crveni(E172)

32 od 33

gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete rivaroksabana su stabilne u vodi ilikaši od jabuke do 4 sata.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Usitnjavanje tableta

Nakon što se utvrdi da je želudačna sonda ispravno postavljena, tablete rivaroksabana mogu se usitniti, i suspendovati u 50 mL vode i primeniti putem nazogastrične sonde ili želudačne sonde za hranjenje. Nakon toga sondu treba isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesto do smanjene resorpcije, a time i do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene doze pripremljene od usitnjene tablete rivaroksabana u dozi od 15 mg odmah treba da sledi enteralna ishrana.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.