Viarmin™ XR 1000mg tableta sa produženim oslobađanjem

-

promene

Smanjenje rizika za pojavu ili odlaganje pojave tip 2 dijabetes melitusa kod odraslih, pacijenata kojisu gojazni ili sa predijabetesom (registrovanom hiperglikemijom natašte, (Impaired Fasting Glucose, IFG) i/ili poremećajem tolerancije na glukozu (Impaired Glucose Tolerance, IGT) i/ili povećanomkoncentracijom glikoziliranog hemoglobina (HbA1C)), a koji:

- imaju visok rizik za razvoj tip 2 dijabetes melitusa (videti odeljak 5.1) i

- dalje napreduju prema tipu 2 dijabetes melitusa, uprkos sprovođenju značajne

životnog stila u periodu od 3 do 6 meseci.

Terapija lekom Viarmin XR u ovoj grupi pacijenata mora da bude zasnovana na proceni rizika koja obuhvata odgovarajuće mere glikemijske kontrole uključujući i dokaze o visokom kardiovaskularnom riziku (videti odeljak 5.1).

Sa izmenom životnog stila treba nastaviti i kada se započne terapija metforminom, osim ako pacijent nije u stanju da to učini iz zdravstvenih razloga.

• Terapija tip 2 dijabetes melitusa kod odraslih, pogotovu kod gojaznih pacijenata kod kojih dijetetski režim i vežba ne daju adekvatnu kontrolu glikemije. Lek Viarmin XR može da se primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.

Doziranje

Odrasli sa normalnom bubrežnom funkcijom (GFR (brzina glomerularne filtracije) ≥ 90 mL/min)

1 od 11

Kao monoterapija zasmanjenje rizika ili odlaganje ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa: Terapiju metforminom treba razmotriti samo u slučaju kada preporučena izmena životnog stila u periodu od 3 do 6 meseci nije dovela do adekvatne glikemijske kontrole.

Terapiju treba započeti sa jednom tabletom leka metformin jačine 500 mg jednom dnevno uz večernji obrok.

Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih vrednosti koncentracije glukoze u krvi (vrednosti OGTT i/ili FPG i/ili HbA1C treba da su u okviru normalnih granica). Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza

je 2000 mg jednom dnevno uz večernji obrok.

Preporučuje se redovno praćenje (svakih 3 do 6 meseci) glikemijskog statusa (vrednosti OGTT i/ili FPG i/ili HbA1C) kao i faktora rizika kako bi se procenilo da li terapija treba da se nastavi, promeni ili prekine.

Odluka da se ponovo proceni terapija je takođe neophodna ako pacijent naknadno sprovede

poboljšanja u ishrani i/ili fizičku aktivnost, iliako promene u zdravstvenom stanju dozvoljavaju povećane intervencije na životni stil.

Monoterapija kod tip 2 dijabetes melitusa i kombinacija sa drugim oralnim antidijabitecima

- Lek Viarmin XR treba uzimati jednom dnevno uz večernji obrok u maksimalnoj preporučenoj dozi od 2 tablete sa produženim oslobađanjem dnevno.

- Lek Viarmin XR je namenjen kao terapija održavanja za pacijente koji su trenutno na terapijisa 1000 mg ili 2000 mg metformin-hidrohlorida. U slučaju prebacivanja, dnevna doza leka Viarmin XR treba da bude ekvivalentna trenutnoj dnevnoj dozi metformin-hidrohlorida.

- Kod pacijenata lečenih metformin-hidrohloridom u dozi većoj od 2000 mg dnevno, prelazak na lek Viarmin XR se ne preporučuje.

- Za pacijente koji počinju terapiju metformin-hidrohloridom, uobičajena početna doza je 500 mg tablete sa produženim oslobađanjem jednom dnevno koja se daje uz večernji obrok. Posle 10 do 15 dana dozu treba podesiti na osnovu merenja glukoze u krvi. Sporo povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

- Ako se kontrola glikemije ne postigne doziranjem jednom dnevno lekom Viarmin XR u maksimalnoj dozi od 2000 mg dnevno, onda je potrebno razmotriti doziranje dva puta dnevno sa doziranjem sa hranom, za vreme jutarnjeg i večernjeg obroka. Ako se kontrola glikemije još uvek ne postigne, pacijenti mogu biti prebačeni na standardne tablete metformin-hidrohlorida do maksimalne doze od 3000 mg dnevno.

- U slučaju prelaska sa drugog oralnog antidijabetičkog leka, titracija treba da počne sa dozom od 500 mg tablete sa produženim oslobađanjem pre prelaska na lek Viarmin XR 1000 mg kao što je gore navedeno.

Kombinacija sa insulinom:

Metformin i insulin mogu se primenjivati u kombinovanoj terapiji radi postizanja bolje regulacije glikemije. Uobičajena početna doza metformina je jedna tableta sa produženim oslobađanjem od 500 mg jednom dnevno, uz večernji obrok, dok se doza insulina prilagođava na osnovu merenja glukoze u krvi. Nakon određivanja doze, može se razmotriti prelazak na lek Viarmin XR 1000 mg.

Stimulacija ovulacije za podršku začeću kod žena sa PCOS-om:

Uobičajena doza je 1500-2000 mg jednom dnevno. Sporo povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza je 2000 mg jednom dnevno uz večernji obrok. Viarmin XR treba uzimati najmanje 6 meseci.

Odluka o održavanju terapije nakon začeća i tokom trudnoće treba da bude zasnovana na kliničkim dokazima od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir potrebe pacijenta i procena potencijalnih rizika i koristi.

Stariji pacijenti:

S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti smanjena, doziranje metformina bi trebalo prilagođavati u odnosu na renalnu funkciju. Neophodna je redovna procena renalne funkcije (videti odeljak 4.4).

Benefit u smanjenju rizika ili odlaganju ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa nije utvrđena kod pacijenata od 75 godina i starijih (videti odeljak 5.1) pa se započinjanje terapije metforminom ne preporučuje kod ovih

2 od 11

pacijenata (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega:

Potrebno je proceniti vrednost GFR (brzinu glomerularne filtracije) pre početka terapije lekovima koji sadrže metforminom i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za dalju progresiju oštećenja renalne funkcije i kod starijih pacijenata, potrebno je renalnu funkciju proveravatii češće, npr. svakih 3 do 6 meseci.

GFR (mL/min) Ukupna maksimalna dnevna Dodatna razmatranja doza

60 - 89 2000 mg

45 - 59 2000 mg 30 - 44 1000 mg

< 30 -

Može se razmotriti redukcija doze u odnosu na smanjenje funkcije bubrega.

Faktori koji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze (videti odeljak 4.4) moraju biti razmotreni pre započinjanja terapije metforminom.

Početna doza je najvišepolovina maksimalne doze.

Metformin je kontraindikovan.

Pedijatrijska populacija:

Zbog nedostaka relevantnih podataka lek Viarmin XR tablete sa produženim oslobađanjem se ne preporučuju za upotrebu kod dece.

Za primenu doza manjih od 1000 mg treba koristiti druge odgovarajuće tablete metformina dostupne na tržištu.

Preosetljivost na metforminili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku6.1.

Bilo koji oblikakutne metabobličke acidoze (kao što je laktatna acidoza, dijabetesnaketoacidoza) Dijabetesna pred-koma.

Teška insuficijencija bubrega (GFR ˂30 mL/min).

Akutna stanja sa potencijalom da promene renalnu funkciju kao štosu:

- dehidratacija,

- teška infekcija, - šok.

Bolesti koje mogu dovesti do hipoksije tkiva (naročito akutne bolesti, ili pogoršanje hronične bolesti) kao štosu:

- dekompenzovana srčana insuficijenicija, - respiratorna insuficijencija,

- nedavni infarkt miokarda, - šok.

insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom,alkoholizam.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je veoma retka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, koja najčešće nastaje kod akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Nakupljanje metformina nastaje kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega i povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, febrilno stanje ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno obustaviti metformin, a preporuka je da se kontaktira zdravstveni radnik.

Lekovi koji mogu da dovedu do akutnog oštećenja bubrežne funkcije (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL (nesteroidni antiinflamatorni lekovi) treba oprezno da se daju pacijentima na terapiji metforminom.

3 od 11

Ostali faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomerni unos alkohola, hepatička insuficijencija, neadekvatno regulisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koje drugo stanje povezano sa hipoksijom, kao i istovremeno korišćenje lekova koji mogu da prouzrokuju laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Potrebno je informisati pacijente i/ili osobe koje neguju pacijente o rizicima od laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, abdominalnim bolom, mišićnim grčevima, slabošću i hipotermijom, koji su praćeni komom. U slučaju sumnje na pojavu ovih simptoma, pacijent treba da prekine uzimanje metformina i potraži hitnu medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su: snižen pH krvi (< 7,35), povećane vrednosti laktata u plazmi (> 5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos vrednosti laktata ipiruvata.

Renalnafunkcija

Potrebno je pratiti GFR (brzinu glomeluralne filtracije) pre početka terapije i redovnoje pratiti nakon toga (videti odeljak 4.2). Metformin je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je GFR < 30 mL/min, i treba da se privremeno obustavi kod stanja koja menjaju bubrežnu funkciju (videti odeljak4.3).

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik za nastanak hipoksije i renalne insuficjencije. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje srčane i renalne funkcije.

Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Zbog ograničenih podataka o terapijskoj efikasnosti metformina u smanjenju rizika ili odlaganja ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa kod pacijenata od 75 godina i starijih, započinjanje terapije metforminom ne preporučuje se u ovoj populaciji.

Primena kontrastnih sredstava sa jodom

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do kontrastom indukovane nefropatije, što može izazvati akumulaciju metformina i povećati rizik za nastanak laktatne acidoze.

Uzimanje metformina treba prekinuti pre, odnosno za vreme snimanja, i ne treba ga ponovo uzimati nakon najmanje 48 sati nakon snimanja, a uvesti ga ponovo u terapiju tek nakon reevaluacije renalne funkcije i potvrde da je renalna funkcija normalna (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Operacija

Metformin treba isključiti iz terapije za vreme operacije koja podrazumeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije i ne treba ga ponovo koristiti 48 sati posle operacije ili do potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem pod uslovom da je ponovno procenjena funkcija bubrega i da je utvrđena da je stabilna.

Ostale mere opreza

Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje ravnomeran raspored unosa ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.

Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima.

Metformin može da smanji nivoe vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskog nivoa vitamina B12 povećava se sa povećanjem doze metformina, trajanjem lečenja i/ili kod pacijenata sa faktorima

rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao što je anemija ili neuropatija), potrebno je pratiti nivoe vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje vitamina B12 u serumu može biti potrebno kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12. Terapiju metforminom treba nastaviti sve dok se dobro podnosi i nije

kontraindikovana, a nedostatak vitamina B12 treba lečiti adekvatnom korektivnom terapijom u skladu sa važećim smernicama.

4 od 11

Metformin sam po sebi nikada ne izaziva hipoglikemiju, mada se preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje ili meglitinidima).

Spoljnji omotač tablete se može naći u fecesu. Pacintima treba objasnitida je to normalna pojava.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što znači da je suštinski „bez natrijuma”.

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa:

Alkoholom

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, posebno u slučajevima gladovanja, malnutricije ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrastnimsredstvima koja sadrže jod

Metformin se mora isključiti iz terapije pre ili u vreme procedure snimanja i ne treba ga ponovo koristiti najmanje 48 sati posle procedure snimanja, pod uslovom da je ponovo procenjena funkcija bubrega i da je utvrđeno da je stabilna (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Kombinacije koje se mogu koristiti uz oprez:

Neki lekovi mogu negativno uticati na bubrežnu funkciju, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr NSAIL (nesteroidni antiinflamatorni lekovi), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX II, inhibitore), ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, naročito one koji deluju na nivou Henleove petlje -. Kad se počinje terapija ili ako se ovi lekovi već koriste u kombinaciji sa metforminom, neophodna je stroga kontrola funkcije bubrega.

Lekovi koji imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost, npr. glukokortikoidi (sistemska ili lokalna primena), isimpatomimetici.

Potrebna je češća kontrola koncentracije šećera u krvi, pogotovo na početku terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi tokom terapije drugimlekom i posle prestanka upotrebe tog leka.

Transporteri organskih katjona (OCT)

Metformin je supstrat za oba transportera OCT1 i OCT2.

Istovremena primena metformina sa:

Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnostmetformina.

Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.

Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti eliminaciju metformina putem bubrega i tako dovesti do porasta koncentracije metformina uplazmi.

Inhibitorima i OCT1 i OCT2 (kao što su krisotinib, olaparib) može izmijeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Stoga se savetuje oprez, naročito kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, kad se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa metforminom, pošto se može povećati koncentracija metformina u plazmi. Ukoliko je to potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina, s obzirom da inhibitori/induktori OCT-a mogu izmeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

5 od 11

Nekontrolisana hiperglikemija u perikoncepcijskom periodu i tokom trudnoće povezana je sa povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija, gubitka trudnoće, hipertenzije izazvane trudnoćom, preeklampsije i perinatalnog mortaliteta. Tokom trudnoće, važno je održavati nivo glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrednostima, kako bi se redukovao rizik od neželjenih posledica izazvanih hiperglikemijom kod majke i kod deteta.

Metformin prolazi placentu u koncentraciji koja može biti ista kao kod majke..

Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) iz kohortne studije zasnovane na registrima, i publikacija (meta-analize, kliničke studije i registri) ne ukazuje na povećan rizik od kongenitalnih anomalija niti fetalne/neonatalne toksičnosti nakon izlaganja metforminu u perikoncepcijskom periodu i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i nejasni dokazi o efektu metformina na dugoročni ishod telesne težine dece izložene in utero. Čini se da metformin ne utiče na motorički i socijalni razvoj dece uzrasta do 4 godine koja su bila izložena metforminu tokom trudnoće, iako su podaci o dugoročnim efektima ograničeni.

Ako je klinički potrebno, primena metformina se može razmotriti tokom trudnoće ili kod žena koje planiraju trudnoću kao dopunska terapija ili alternativa insulinu.

Žene sa potencijalom rađanja

Kod žena u premenopauzi, terapija sa lekom Viarmin XR može da dovede do ovulacije kod žena kojima je prestala ovulacija, što može da dovede do neželjene trudnoće.

Dojenje

Metformin se izlučuje u mleko dojilja. Nisu primećena neželjena dejstva kod novorođenčadi/odojčadi koja se doje. Ipak, usled ograničenih podataka, dojenje nije preporučeno tokom terapije metforminom. Odluku o prekidu dojenja treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja i potencijalna neželjena dejstva na dete.

Plodnost

Plodnost kod pacova muškog i ženskog pola nije bila promenjena nakon primene visokih doza metformina, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približnotri puta više od maksimalnepreporučene dnevne doze kod čoveka, računato prema površinitela.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivatima sulfonilureje, insulinom, meglitinidom).

Podaci prikupljeni u periodu nakon puštanja leka u promet i iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja, su pokazali da su neželjena dejstva kod pacijenata lečenih metformin tabletama sa produženim oslobađanjem bila slična po prirodi i težini onim kod pacijenata lečenih metformintabletama sa trenutnim oslobađanjem.

Na početku terapije, najčešće neželjene reakcije su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita koji prolazespontano u većini slučajeva.

Sledeće neželjene reakcije su moguće tokom terapije lekom Viarmin XR.

Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do

6 od 11

<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su poređane od ozbiljnijih ka manje ozbiljnim neželjenim reakcijama.

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Često:

Smanjenje/nedostatak vitamina B12 (videti odeljak4.4).

Veoma retko:

Laktatna acidoza (videti odeljak4.4).

Poremećaji nervnog sistema: Često:

Poremećaj čula ukusa

Gastrointestinalni poremećaji: Veoma često:

Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini slučajeva. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnupodnošljivost.

Hepatobilijarni poremećaji: Veoma retko:

Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji prolaze nakon isključenja metformina izupotrebe.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Veoma retko:

Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

Fax: +381 (0)11 39 51131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformina do 85 g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze. Predoziranje sa metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se tretirati u bolnici. Najefikasniji metod uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

7 od 11

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); bigvanidi

ATC šifra: A10BA02

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvima na bazalnu i postprandijalnu hiperglikemiju. Ne stimuliše insulinsku sekreciju zbog čega ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin smanjuje bazalnu hiperinsulinemiju, a u kombinaciji sa inslulinom smanjuje potrebu za insulinom.

Mehanizam dejstva

Metformin ispoljava antihiperglikemijski efekat višestrukim mehanizmima:Metformin redukuje stvaranje hepatičke glukoze. Metformin olakšava preuzimanje i iskoristljivost glukoze na periferiji, delimično pojačanjem delovanja insulina. Metformin menja promet glukoze u crevima: povećava se unos iz cirkulacije i smanjuje se resorpcija iz hrane. Dodatni mehanizmi koji se pripisuju crevima uključuju povećanje oslobađanja peptida sličnog glukagonu 1 (GLP-1) i smanjenje resorpcije žučne kiseline. Metformin menja mikrobiom creva.

Metformin može poboljšati lipidni profil kod osoba sa hiperlipidemijom.

U kliničkim studijama, upotreba metformina je bila povezana ili sa stabilnom telesnom težinom ili sa blagim gubitkom težine.

Metformin snižava hiperandrogenizam izazvan sindromom policističnih jajnika (PCOS).

Metformin je aktivator adenozin monofosfat-protein-kinaze (AMPK) i povećava transportni kapacitet svih vrsta membranskih transportera glukoze (GLUT).

Klinička efikasnost

Smanjenje rizika za pojavu ili odlaganje ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa

Program prevencije dijabetesa (engl. Diabetes Prevention Program, DPP) je bilo multicentrično, randomizovano kontrolisano kliničko ispitivanje kod odraslih čiji je cilj bio procena efikasnosti intenzivne intervencije u izmeni životnog stila ili primene metformina, u cilju prevencije ili odlaganja ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa. Kriterijumi za uključivanje u ispitivanje su bili starosna dob ≥25, indeks telesne mase (BMI) ≥24 kg/m² (≥ 22 kg/m² za Amerikance azijske rase) i abnormalni test tolerancije na glukozu uz glukozu u plazmi natašte od 95 - 125 mg/dL (ili ≤125 mg/dL za američke Indijance). Pacijenti su ili bili tretirani intenzivnim intervencijama na način života, 2x850 mg metformina plus standardna promena načina života ili placebom plus standardna promena načina života.

Prosečne početne vrednosti učesnika u DPP (n=3,234 za 2,8 godine) bile su starost 50,6 ± 10,7 godina, glukoza u plazmi natašte 106,5 ± 8,3 mg/dL, glukoza u plazmi nakon drugog sata u testu oralnim opterećenjem glukozom 164,6 ± 17,0 mg/dL, uz indeks telesne mase (BMI) 34,0 ± 6,7 kg/m². Intenzivna intervencija u izmeni životnog stila kao i metformin značajno su smanjili rizik za razvoj dijabetesa u odnosu na placebo, 58% (95% CI 48-66%) odnosno 31% (95% CI 17-43%).

Prednost intervencije u izmeni životnog stila u odnosu na metformin bila je veća kod starijih osoba.

Pacijenti koji su imali najviše koristi od terapije metforminom bili su stariji od 45 godina, sa indeksom telesne mase jednakim ili iznad 35 kg/m², početnom vrednošću glukoze u plazmi nakon drugog sata od 9,6 - 11,0 mmol/L, početnim HbA1C jednakim ili iznad 6,0% ili sa anamnezom gestacijskog dijabetesa.

Da bi se sprečio jedan novi slučaj dijabetesa tokom tri godine u celoj populaciji DPP, 6,9 pacijenta je moralo da učestvuje u grupi sa intenzivnom intervencijom u izmeni životnog stila i 13,9 u grupi sa metforminom. Tačka postizanja kumulativne incidence dijabetesa koja je jednaka 50% je odložena za oko tri godine u grupi

8 od 11

koja je primala metformin u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Studija ishoda Programa prevencije dijabetesa (DPPOS) je dugoročna studija praćenja DPP koja je uključila više od 87% originalne DPP populacije u dugoročno praćenje.

Među učesnicima DPPOS (n = 2776), kumulativna učestalost dijabetesa u 15. godini je bila 62% u grupi sa placebom, 56% u grupi sa metforminom i 55% u grupi sa intenziviranom intervencijom u izmeni životnog stila. Neobrađene stope dijabetesa su 7,0; 5,7 i 5,2 slučaja na 100 osoba -godina među učesnicima sa placebom, metforminom, odnosno sa intenziviranom intervencijom u izmeni životnog stila. Smanjenje rizika za razvoj dijabetesa bilo je 18% (odnos rizika (HR) 0,82; 95% CI 0,72-0,93; p = 0,001) za grupu sa metforminom i 27% (HR 0,73; 95% CI 0,65-0,83; p <0,0001) za grupu sa intenziviranom intervencijom u izmeni životnog stila, u poređenju sa grupom sa placebom. Za agregatni krajnji ishod mikrovaskularnih efekata nefropatije, retinopatije i neuropatije, ishod nije bio značajno različit između lečenih grupa, ali među učesnicima koji nisu razvili dijabetes tokom DPP / DPPOS, prevalencija ukupnog mikrovaskularnog ishoda bila je za 28% niža u poređenju sa onima koji su razvili dijabetes (odnos rizika 0,72; 95% CI 0,63-0,83; p<0,0001). Nema dostupnih komparativnih podataka za metformin na makrovaskularnim ishodima kod pacijenata sa IGT i/ili IFG i / ili povišenim HbA1C.

Objavljeni faktori rizika za razvoj tip 2 dijabetesa uključuju: azijsku ili crnu etničku pripadnost, starosnu dob iznad 40 godina, dislipidemiju, hipertenziju, gojaznost ili prekomernu telesnu masu, starost, porodičnu istoriju dijabetesa, istoriju gestacionog dijabetes melitusa i sindrom policističnih jajnika (PCOS).

Potrebno je primeniti nacionalne smernice o prevenciji ili odlaganju ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa i predijabetesa. Pacijente sa visokim rizikom treba identifikovati primenom Nacionalnog vodiča o prevenciji ili Odlaganju ispoljavanja tip 2 dijabetes melitusa i predijabetesa.

Terapija tip 2 dijabetes melitusa

Prospektivna randomizovana (UKPDS) studija je ustanovila dugoročnu korist intenzivne kontrole glikemije kod gojaznih pacijenata sa tip 2 dijabetesom koji su bili na terapiji sa metforminom sa trenutnim oslobađanjem, kao terapije prvog izbora nakon što dijeta nije dala rezultate.

Analiza rezultata gojaznih pacijenata koji su bili na terapiji sa metforminom nakon što dijeta nije dala rezultate jepokazala:

značajno smanjenje apsolutnog rizika bilo koje komplikacije vezane za dijabetes u grupi sa metforminom (29,8 događaja / 1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja / 1000 pacijent-godina), p=0,0023 i odnosu na grupu koja je primala kombinaciju sulfonilureje i insulina (40,1 događaja / 1000 pacijent-godina),p=0,0034;

značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog za dijabetesom: metformin 7,5 događaja / 1000 pacijent-godina, samo dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;

značajno smanjenje apsolutnog rizika od sveukupnog mortaliteta: metformin 13,5 događaja / 1000 pacijent-godina u odnosu na dijetu 20,6 događaja / 1000 pacijent-godina (p=0,011), i u odnosu na zbirni broj događaja monoterapije sulfonilureje i insulina 18,9 događaja / 1000 pacijent-godina (p=0,021);

značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja / 1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja / 1000 pacijent-godina (p=0,01).

Za upotrebu metformina kao terapije drugog izbora, u kombinaciji sa sulfonilurejom, korist u smislu kliničkog ishoda nije pokazana.

Kod tip 1 dijabetesa kombinacija metformina i insulina se koristila kod određenih pacijenata ali klinička korist ove kombinacije nije zvanično utvrđena.

Resorpcija:

Nakon uzimanja pojedinačne oralne doze u stanju sitosti jedne tablete Viarmin XR 1000 mg, srednja

9 od 11

maksimalna koncentracija u plazmi od 1214 ng/mL se postiže sa srednjim vremenom od 5 sati (opseg od 4 do 10 sati). Pokazano je da je lek Viarmin XR 1000 mg bioekvivalentan leku Viarmin XR 500 mg u dozi od 1000 mg u odnosu na maksimalnu koncentraciju u krvi (Cmax) i ukupnu količinu leka u krvi (AUC) kod zdravih dobrovoljaca u stanju sitosti i natašte.

Bioekvivalentni proizvod pokazuje sledeće osobine:

U stanju ravnoteže, slično formulaciji sa trenutnim oslobađanjem, Cmax i AUC se ne povećavaju proporcionalno povećanjem doze. AUC nakon oralne primene doze od 2000 mg tableta sa produženim oslobađanjem metformin-hidrohlorida je sličan onom koji je određen nakon primene 1000 mg tableta sa trenutnim oslobađanjem metformin-hidrohlorida dva puta dnevno. Varijabilnost između subjekata Cmax i AUC kod tableta sa produženim oslobađanjem metformin-hidrohlorida je uporediva sa onom određenom kod tableta sa trenutnim oslobađanjem metformin-hidrohlorida.

Kada se tableta sa produženim oslobađanjem od 1000 mg primenjuje u uslovima sitosti, AUC je povećana za 77% (Cmax je povećan za 26% i Tmax je neznatno produžen za oko 1 sat).

Srednja apsorpcija metformin-hidrohlorida iz formulacije produženog oslobađanja skoro da se ne menja sastavom obroka. Ne primećuje se akumulacija nakon ponovljene primene do 2000 mg metformin-hidrohlorida tablete sa produženim oslobađanjem.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimuma koncentracije u plazmi i pojavljuje se otprilike u isto vreme. Crvena krvna zrnca najverovatnije predstavljaju sekundarni odeljak distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) se kreće između 63-276 L.

Metabolizam

Metformin se izlučuje nepromenjen urinom. Kod ljudi nisu identifikovani metaboliti.

Eliminacija

Renalni klirens metformina je > 400 mL/min što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Posle oralne doze poluvreme eliminacije je oko 6,5 sati.

Kada je oštećena renalna funkcija, renalni klirens se smanjuje proporcionalno klirensu kreatinina tako da se poluvreme eliminacije produžava, što dovodi do povećane koncentracije metformina u plazmi.

Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata:

Oštećenje funkcijebubrega

Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umerenom renalnom insuficijencijom su skromni i nema pouzdanih podataka sistemske izloženosti metforminu u ovoj podgupi pacijenata u poređenju sa pacijentima sa normalnom renalnom funkcijom. Prema tome, podešavanje doze treba da bude u skladu sa uzimanjem u obzir kliničke efikasnosti/podnošljivosti (videti odeljak4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, gentoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Magnezijum-stearat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Povidon K30

Hipromeloza

10 od 11

Nisu poznate.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC-aluminijum blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 15 tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima