Siofor® 1000 1000mg film tableta

Terapija dijabetes melitusa tip 2, pogotovo kod gojaznih pacijenata kod kojih primena samo dijetetskog režima ishrane i fizičkih aktivnosti ne daju odgovarajuću kontrolu glikemije.

• Kod odraslih lek Siofor 1000, može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima ili sa insulinom.
• Kod dece uzrasta od 10 i više godina i adolescenata, lek Siofor 1000 može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što je dijetetski režim bio neuspešan, došlo do smanjenja komplikacija dijabetesa (videti odeljak 5.1.).

Doziranje

Odrasli sa očuvanom funkcijom bubrega (GFR≥90 mL/min)

Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida 2 ili 3 puta dnevno koja se uzima za vreme ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, potrebno je prilagoditi dozu, na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno, primenjena u tri pojedinačne doze.

Ukoliko se namerava prevođenje sa drugog oralnog antidijabetika: potrebno je prekinuti upotrebu leka koji se trenutno koristi i započeti terapiju prethodno navedenim dozama metformin-hidrohlorida.

Kombinacija sa insulinom

Metformin i insulin mogu se koristiti kao kombinovana terapija da bi se postigla bolja kontrola koncentracije glukoze u krvi. Metformin-hidrohlorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg 2 ili 3 puta dnevno, dok se insulin dozira prema izmerenoj koncentraciji glukoze u krvi.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da funkcija bubrega kod starijih pacijenata može biti oslabljena, potrebno je doziranje metformina prilagođavati funkciji bubrega. Neophodna je redovna procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.4.).

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je ispitati brzinu glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) pre započinjanja terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon početka terapije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za progresiju oštećenja funkcije bubrega i kod starijih pacijenata, potrebno je funkciju bubrega proveravati češće, npr. na svakih 3-6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija i kombinacija sa insulinom

• Lek Siofor 1000 mogu da koriste deca uzrasta od 10 i više godina i adolescenti.
• Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida jednom dnevno, koja se uzima tokom ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih koncentracija glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza metformin- hidrohlorida je 2 g dnevno podeljeno na 2 do 3 pojedinačne doze.

Način primene

Oralna primena

Napomena: Film tablete se po potrebi mogu deliti na pola i time obezbediti doza 500 mg metformin- hidrohlorida.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza)
• Djabetesna prekoma
• Teška insuficijencija bubrega (GFR< 30 mL/min)
• Akutna stanja sa potencijalom da promene funkciju bubrega kao što su: dehidratacija, teške infekcije, šok
• Bolest koja može izazvati hipoksiju tkiva (naročito akutna bolest ili pogoršanje hroničnih bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok
• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza, veoma retka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina što povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, groznica ili smanjeni unos tečnosti) potrebno je privremeno prekinuti primenu metformina i preporučuje se da se obratite zdravstvenom radniku.

Terapiju lekovima koji mogu da akutno oštete funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomeran unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje, i druga stanja povezano sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 do 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku od nastanaka laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidotičnom dispnejom, bolom u abdomenu, grčevima mišića, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnje na ove simptime, pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i da potraži pomoć lekara. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju smanjen pH vrednost krvi (< 7,35), povećanu koncentraciju laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos laktata i piruvata.

Funkcija bubrega:

GFR treba proceniti pre početka terapije i redovno nakon toga, videti odeljak 4.2

Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR<30 mL/min i njegovu primenu potrebno je privremeno prekinuti ako su prisutna stanja stanja koja menjaju funkciju bubrega, videti odeljak 4.3.

Funkcija srca:

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju povećan rizik za nastanak hipoksije i bubrežne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, moguća je primena metformina uz redovno praćenje funkcije srca i bubrega.

Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom (videti odeljak 4.3.).

Primena kontrastnih sredstava sa jodom:

Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od nastanka laktatne acidoze.

Primenu metformina treba prekinuti pre ili za vreme ispitivanja kontrastom i njegovu upotrebu ne treba nastavljati najmanje 48 sati posle primene kontrastnog sredstva sa jodom, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Hirurški zahvat

Primena metformina se mora prekinuti u vreme hirurškog zahvata pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo nastaviti tek nakon što je od hirurškog zahvata ili nakon potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem prošlo najmanje 48 sati i pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Pedijatrijska populacija

Dijagnoza dijabetesa tip 2 mora biti potvrđena pre početka terapije metforminom.

Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od 1 godine nije uočen uticaj upotrebe metformina na rast i pubertet, ali podaci o uticaju metformina na rast i pubertet pri dužoj upotrebi nisu dostupni. Prema tome preporučuje se pažljivo praćenje uticaja metformina na navedene parametre, naročito kod dece koja su pred pubertetom.

Deca uzrsta između 10 i 12 godina:

Svega 15-oro dece uzrasta između 10 i 12 godina je bilo uključeno u kontrolisane kliničke studije sprovedene kod dece i adolescenata. Iako se efikasnost i bezbednost metformina kod ove dece nije razlikovala od efikasnosti i bezbednosti kod starije dece, preporučuje se poseban oprez kod propisivanja deci uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostale mere opreza:

Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje ravnomeran raspored unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom. Uobičajene laboratorijske testove za praćenje dijabetesa tipa 2 treba redovno sprovoditi.

Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka smanjene koncentracije vitamina B12 povećava se sa povećanjem doze metformina, trajanjem lečenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12 može biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Terapiju metforminom treba nastaviti sve dok se podnosi i dok nije kontraindikovana kao i dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 pružena u skladu sa trenutnim kliničkim smjernicama.

Metformin kada se primenjuje sam ne izaziva hipoglikemiju, ali se savetuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfoniluree ili meglitinidima).

Istovremena primena koja se ne prepopručuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave laktatne acidoze, posebno u stanjima gladovanja, neuhranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod

Primena metformina se mora prekinuti pre ili u vreme ispitivanja kontrastnim sredstvom, i ne treba ponovo započeti terapiju najmanje 48 sati posle snimanja, pod uslovom da je funkcija bubrega bila ponovo procenjena i da je potvrđeno da je stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.4.

Kombinacije čija primena zahteva mere opreza

Neki lekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega što može povećati rizik od pojave laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklo-oksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kada se započinje terapija ovim lekovima ili se primenjuju u kombinaciji sa metforminom, neophodno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Lekovi koji imaju intrinzičnu hiperglikemijsku aktivnost (npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena)i simpatomimetici)

Može biti potrebna češća kontrola koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku terapije. Ukoliko je potrebno, prilagoditi dozu metformina tokom i nakon prekida terapije drugim lekovima.

Transporteri organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT).

Metformin je supstrat oba transportera OCT 1 i OCT 2. Istovremena primena metformina sa:

• inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može smanjiti efikasnost metformina;
• induktorima OCT 1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resporpciju i efikasnost metformina;
• inhibitorima OCT2 (kao što su: cimetidin, dolutegavir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju metformina i ovo može dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi;
• inhibitorima OCT1 i OCT2 (kao što su: krizotinib, olaparib) može promeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Tokom istovremene primene metformina sa ovim lekovima, savetuje se oprez posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, jer se koncentracija metformina u plazmi može povećati. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze metformina jer OCT inhibitori/induktori mogu promeniti efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisani dijabetes tokom trudnoće (gestacijski ili stalni) povećava rizik od pojave kongenitalnih anomalija ili perinatalne smrti.

Mali broj podataka o upotrebi metformina kod trudnica ne ukazuju na povećan rizik od pojave kongenitalnih anomalija. Studije na životinjama ne ukazuju na neželjena dejstva vezana za trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj ili na postanatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Kada pacijentkinja planira trudnoću i tokom trudnoće, preporuka je da se dijabetes ne leči lekom Siofor 1000, već treba koristiti insulin za održavanje koncentracije šećera u krvi u granicama normale koliko god da je to moguće, kako bi se smanjio rizik od malformacije fetusa.

Dojenje

Metformin se izlučuje u mleko dojilje. Nisu primećena neželjena dejstva metformina kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako su dostupni ograničeni podaci, ne preporučuje se dojenje tokom terapije

metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje, treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja i potencijalni rizik od neželjenih dejstva za dete.

Plodnost

Na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uticao metformin u slučaju primene velikih doza, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta viša od maksimalnih dnevno preporučenih doza kod čoveka, računato prema površini tela.

Monoterapija metforminom ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanje mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, ukoliko se metformin primenjuje u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivatima sulfoniluree, insulinom, meglitinidima).

Tokom započinjanja terapije, najčešće neželjene reakcije su: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, gubitak apetita koje se u većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se sprečila pojava ovih neželjenih reakcija, preporučuje se upotreba metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.

Sledeća neželjena dejstva su moguća tokom terapije sa metforminom. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često: ≥ 1/10; često ≥ 1/100 do <1/10; povremeno ≥1/1000 do <1/100; retko ≥1/10000 do <1/1000; veoma retko < 1/10000; nepoznato: učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka.

U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često:

• Smanjenje/nedostatak vitamina B12 (videti odeljak 4.4.)

Veoma retko:

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4.)

Poremećaji nervnog sistema:

Često:

• Poremećaj čula ukusa

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često:

• Gastrointestinalni poremećaj kao što su: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini slučajeva. Da bi ih izbegli, preporučuje se uzimanje metformina u 2 ili 3 dnevne doze tokom ili posle obroka. Postepeno povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko:

• Izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji prolaze nakon isključenja metformina iz upotrebe.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko:

• Reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim i postmarketinškim podacima, kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sprovedenim u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji uzrasta od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena dejstva su bila slična po prirodi i težini kao i ona koja su prijavljena kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformin-hidrohlorida do 85 g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze. Predoziranje metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do pojave laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se lečiti u bolnici. Najefikasniji metod za uklanjanje laktata i metformina iz organizma je hemodijaliza.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), bigvanidini

ATC šifra: A10BA02 Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji smanjuje kako bazalnu tako i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. Ne stimuliše sekreciju insulina i samim tim ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može da deluje preko 3 mehanizma:

• smanjenjem stvaranja glukoze u jetri inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize;
• u mišiću, povećanjem osetljivosti na insulin, poboljšavajući preuzimanje i iskoristljivost glukoze na periferiji;
• odlaganje intestinalne resorpcije glukoze.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena uticajem na glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet svih do sada poznatih tipova membranoznih glukoznih transportera (engl. types of membrane glucose transporters, GLUT).

Farmakodinamska dejstva

U kliničkim studijama je primena metformina bila povezana sa stabilnom telesnom masom ili umerenim smanjenjem telesne mase.

Metformin ima povoljno dejstvo na metabolizam lipida kod ljudi, nezavisno od njegovog dejstva na glikemiju. To se pokazalo prilikom primene terapijskih doza, u kontrolisanim srednjoročnim ili dugoročnim kliničkim studijama: metformin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida.

Klinička efikasnost

Prospektivna randomizirana studija (engl. prospective randomised study, UKPDS) je utvrdila dugoročnu korist intenzivne kontrole glukoze kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Analiza rezultata dobijenih u grupi pacijenata sa prekomernom telesnom masom koji su bili na terapiji sa metformin-hidrohloridom, nakon što režim ishrane nije dao rezultate je pokazala:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od svih komplikacija povezanih sa dijabetesom u grupi koja je primala metformin (29,8 slučajeva/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijetetskom režimu ishrane (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023 kao i u odnosu na grupe koje su primale monoterapiju derivatima sulfoniluree ili insulinom (40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog sa dijabetesom: u grupi koja je primala metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, u grupi koja je koristila samo dijetetski režim ishrane 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: u grupi koja je uzimala metformin 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa grupom koja je bila samo na dijetskom režimu ishrane 20,6 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,011, kao i u poređenju sa grupama koje su lečene monoterapijama derivatima sulfoniluree i insulinom 18,9 događaja/1000 pacijent-godina, (p=0,021);
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: u grupi koja je primala metformin 11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijetetski režim ishrane 18 događaja/1000 pacijent-godina, (p=0,01).

Korist u smislu kliničkog ishoda nije dokazana kad je metformin primenjen kao lek drugog izbora u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree.

Kod dijabetesa tipa 1, kombinacija metformina i insulina se koristila kod određenih pacijenata ali klinička korist te kombinacije nije formalno dokazana.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u trajanju od godinu dana na ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 16 godina pokazani su slični odgovori u kontroli glikemije kao i kod odraslih.

Resorpcija

Posle uzimanja oralne doze metformin-hidrohlorida, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se dostiže za približno 2,5 sata (tmax). Apsolutna bioraspoloživost tableta od 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida je približno 50-60% kod zdravih osoba. Posle oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena stolicom iznosi 20-30%.

Posle oralne administracije, resorpcija metformina je saturabilna i nepotpuna. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna.

Pri preporučenoj dozi i rasporedu doziranja metformin-hidrohlorida, koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu za 24 do 48 sati, a uglavnom je manja od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, maksimalna koncentracija metformina u plazmi (Cmax) nije bila veća od 5 mikrograma/mL, čak i pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje i blago odlaže resorpciju metformina. Nakon oralne primene tablete od 850 mg metformin- hidrohlorida, primećeno je smanjenje maksimalne koncentracije u plazmi za 40% , smanjenje PIK (površina ispod krive) za 25% i produženje vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 35 minuta. Klinički značaj ovih rezultata je nepoznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se raspodeljuje eritrocite. Maksimalna vrednost u krvi je manja od maksimalne vrednosti u plazmi i do nje dolazi u otprilike u isto vreme. Crvena krvna zrnca najverovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) se kreće od 63 - 276 L.

Metabolizam

Metformin se izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Kod ljudi nisu nađeni metaboliti.

Eliminacija

Renalni klirens metformina je >400 mL/min, što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Posle oralne doze terminalno poluvreme eliminacije je približno 6,5 sati.

Sa oštećenjem funkcije bubrega, renalni klirens se smanjuje proporcionalno sa klirensom kreatinina tako da se poluvreme eliminacije produžava, što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

Karakteristike u posebnim grupama pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Raspoloživi podaci kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom bubrega su retki i nije moguće napraviti pouzdanu procenu sistemske izloženosti metforminu u ovoj grupi u odnosu na subjekte sa očuvanom funkcijom bubrega. Zbog toga prilagođavanje doze potrebno izvršiti nakon razmatranja odnosa kliničke efikasnosti i podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

Pedijatriska populacija:

Studija primene pojedinačne doze: posle pojedinačnih doza od 500 mg metformin-hidrohlorida kod pedijatriskih pacijenata zabeležen je sličan farmakokinetički profil kao i kod odraslih zdravih osoba.

Studija primene višestrukih doza: podaci su ograničeni na jednu studiju. Nakon ponovljene primene doza od 500 mg metformin-hidrohlorida dva puta dnevno tokom 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i sistemska izloženost (PIK0-t) su bile smanjene za približno 33% odnosno 40% u odnosu na odrasle sa dijabetesom koji su uzimali ponovljene doze 500 mg metformin-hidrohlorida dva puta dnevno tokom 14 dana. Pošto su doze individualno titrirane na osnovu kontrole glikemije,

ovi rezultati imaju ograničen klinički značaj.

Pretklinički podaci o bezbednosti leka, zasnovani na konvencionalnim studijama bezbednosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenim dozama, genotoksičnosti, karcinogenom potencijalu i reproduktivnoj toksičnosti, pokazuju da ne postoji poseban rizik pri primeni kod ljudi.

Povidon;

Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Hipromeloza; Makrogol 6000;

Titan-dioksid (E 171).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC (film bezbojan) /Al sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Siofor 1000 sadrži aktivnu supstancu metformin-hidrohlorid, lek koji se koristi u lečenju dijabetesa (šećerne bolesti). Pripada grupi lekova koji se zovu bigvanidi.

Insulin je hormon koga proizvodi pankreas (gušterača) i koji omogućava organizmu da preuzima glukozu (šećer) iz krvi. Vaše telo koristi glukozu za stvaranje energije ili pravi zalihe za buduću upotrebu.

Ako imate dijabetes (šećernu bolest), Vaš pankreas ne proizvodi dovoljno insulina ili Vaše telo nije u stanju da pravilno koristi insulin koji se stvara. Ovo dovodi do velike koncentracije glukoze u Vašoj krvi. Lek Siofor 1000 pomaže da se koncentracija glukoze u Vašoj krvi dovede što je moguće bliže normalnim vrednostima.

Ukoliko ste gojazna odrasla osoba, uzimanje leka Siofor 1000 tokom dužeg perioda, takođe pomaže da se smanji rizik od komplikacija vezanih za dijabetes. Upotreba leka Siofor 1000 je povezana ili sa održavanjem stabilne telesne mase ili sa umerenim smanjenjem telesne mase.

Lek Siofor 1000 se koristi za lečenje pacijenata obolelih od dijabetesa tip 2 (koji se zove još i „insulin nezavisni dijabetes“) kada dijetetski režim ishrane ili fizička aktivnost sami po sebi nisu dovoljni da se kontroliše vrednost glukoze u Vašoj krvi. Pre svega se koristi kod gojaznih pacijenata.

Odrasle osobe mogu za lečenje dijabetesa da uzimaju samo lek Siofor 1000 ili ovaj lek zajedno sa drugim lekovima (lekovi koji se uzimaju oralno ili insulin).

Deca uzrasta 10 godina i više i adolescenti mogu da uzimaju samo lek Siofor 1000 ili ovaj lek u kombinaciji sa insulinom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na metformin-hidrohlorid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate problema sa jetrom;
• ukoliko imate teško oštećenje funkcije bubrega;

-ukoliko imate nekontrolisani dijabetes, sa na primer, teškom hiperglikemijom (veoma povećane vrednosti glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proliv, nagli gubitak telesne težine, laktatnu acidozu (videti u nastavku „Rizik od laktatne acidoze”) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kome se supstance koje se nazivaju „ketonska tela” nagomilavaju u krvi i mogu dovesti do tzv. dijabetesne pretkome. Simptomi uključuju bol u stomaku, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili Vaš dah ima neobičan voćni miris;

• ukoliko ste izgubili suviše vode iz organizma (dehidratacija), na primer posle dugotrajnog ili teškog proliva ili ukoliko ste povraćali nekoliko puta za redom. Dehidratacija može dovesti do problema sa bubrezima koji mogu povećati rizik od pojave laktatne acidoze (videti u nastavku odeljak „Upozorenja i mere opreza”);
• ukoliko imate tešku infekciju kao što su infekcije koje zahvataju pluća, bronhije ili bubrege. Teške infekcije mogu dovesti do problema sa bubrezima što može dovesti do rizika od pojave laktatne acidoze (videti u nastavku odeljak „Upozorenja i mere opreza”);
• ukoliko se lečite zbog akutne srčane slabosti ili ste nedavno imali srčani udar, imate ozbiljnih problema sa cirkulacijom (kao što je šok) ili imate problem sa disanjem. Ovo može dovesti do smanjenja snabdevenosti tkiva kiseonikom i dovesti do rizika od pojave laktatne acidoze (videti u nastavku odeljak

„Upozorenja i mere opreza”);

• ukoliko konzumirate mnogo alkohola.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Siofor 1000.

Obavezno se obratite lekaru za savet:

• ukoliko Vam je potreban pregled kao što je rendgensko snimanje ili snimanje skenerom koje podrazumeva ubrizgavanje kontrastnih sredstava koja sadrže jod u Vaš krvotok;
• imate operaciju pod opštom anestezijom.

Morate prestati sa uzimanjem leka Siofor 1000 određeni vremenski period pre i posle pregleda ili operacije. Vaš lekar će odlučiti da li vam je neophodna neka druga terapija u toku ovog perioda. Važno je da precizno pratite uputstva Vašeg lekara.

Rizik od laktatne acidoze

Lek Siofor 1000 može izazvati veoma retko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza, posebno ukoliko Vam bubrezi ne funkcionišu pravilno. Rizik od razvoja laktatne acidoze je takođe povećan kod nekontrolisanog dijabetesa, ozbiljnih infekcija, produženog gladovanja ili prilikom unosa alkohola, dehidratacije (dodatne informacije videti u nastavku), kod problema sa jetrom ili bilo kojih medicinskih stanja u kome određeni deo tela ima smanjenu snabdevenost kisonikom (kao što je akutna teška srčana slabost).

Ukoliko se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru za dalja uputstva.

Prestanite nakratko da uzimate lek Siofor 1000 ukoliko imate stanje koje može biti povezano sa dehidracijom (značajan gubitak telesnih tečnosti) kao što su teško povraćanje, proliv, povišena telesna temperatura, izloženost toploti ili ukoliko unosite manje tečnosti nego što je uobičajeno. Obratite se svom lekaru za dalja uputstva.

Prestanite sa upotrebom leka Siofor 1000 i odmah se obratite lekaru ili idite do najbliže bolnice ako Vam se ispolje simptomi laktatne acidoze, s obzirom na to da ovo stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktatne acidoze uključuju:

• povraćanje;
• bol u stomaku (bol u abdomenu);
• grčeve u mišićima;
• osećaj opšte slabosti sa teškim umorom;
• otežano disanje;
• snižena telesna temperatura i usporen rad srca.

Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje i mora se lečiti u bolnici.

Ukoliko treba da se podvrgnute velikoj operaciji, morate prestati sa uzimanjem leka Siofor 1000 tokom i još neko vreme nakon operativnog zahvata. Vaš lekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada da ponovo nastavite sa uzimanjem leka Siofor 1000.

Lek Siofor 1000 sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju (previše smanjenu vrednost glukoze u krvi). Međutim, ako uzimate lek Siofor 1000 zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa koji mogu izazvati hipoglikemiju (kao što su derivati sulfoniluree, insulin, meglitinidi), postoji rizik od pojave hipoglikemije. Ako osetite simptome hipoglikemije kao što su slabost, vrtoglavica, pojačano znojenje, ubrzan rad srca, poremećaje vida ili poteškoće sa koncentracijom, pomoći će Vam ako pojedete ili popijete nešto što sadrži šećer.

Tokom lečenja sa lekom Siofor 1000, lekar će Vam proveravati funkciju Vaših bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili ukoliko imate pogoršanje funkcije bubrega.

Ukoliko imate stabilnu hroničnu srčanu insuficijenciju, metformin možete koristiti uz redovno praćenje srčane i bubrežne funkcije.

Drugi lekovi i lek Siofor 1000

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko treba da Vam se u krvotok ubrizga kontrastno sredstvo koje sadrži jod, npr. prilikom pregleda kao što su snimanje rendgenom ili skenerom, morate prestati sa uzimanjem leka Siofor1000 određeni vremenski period pre ili u vreme primene kontrastnog sredstva. Vaš lekar će odlučiti kada morate prekinuti i kada ćete nastaviti sa lečenjem lekom Siofor 1000 (videti odeljak „Obavezno se obratite lekaru za savet“).

Možda će biti potrebno da češće radite kontrole vrednosti glukoze u krvi i testove funkcije bubrega ili će Vam lekar prilagoditi dozu leka Siofor1000. Posebno je važno sledeće lekove primenjivati uz oprez:

• lekovi koji se koriste za izbacivanje vode iz organizma povećanim stvaranje mokraće (diuretici);
• lekove koji se primenjuju za lečenje bola i zapaljenskih procesa (NSAIL i COX-2 inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib);
• određeni lekovi koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II);
• beta-2 agonisti kao što su salbutamol ili terbutalin (koji se koristi za lečenju astme);
• kortikosteroidi (koji se koriste za lečenje raznih oboljenja, kao što su teško zapaljenje kože ili astma);
• lekovi koji mogu dovesti do promene količine leka Siofor 1000 u krvi, posebno ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega (kao što su verapamil, rifampicin, cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol, krizotinib, olaparib);
• drugi lekovi koji se koriste za lečenju dijabetesa.

Uzimanje leka Siofor 1000 sa alkoholom

Izbegavajte prekomeran unos alkohola dok uzimate lek Siofor 1000 jer ovo može povećati rizik od laktatne acidoze (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“).

Trudnoća idojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Tokom trudnoće, treba da primenjujete insulin za lečenje dijabetesa. Obavestite lekara ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, tako da Vam lekar može promeniti terapiju.

Ne preporučuje se primena ovog leka ukoliko dojite ili ukoliko planirate da dojite svoju bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Siofor 1000 sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju (previše smanjena vrednost glukoze u krvi). To znači da neće uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Ipak, povedite posebno računa ukoliko uzimate lek Siofor 1000 zajedno sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa koji mogu da izazovu hipoglikemiju (kao što su derivati sulfoniluree, insulin, meglitinidi).

Simptomi hipoglikemije uključuju slabost, vrtoglavicu, pojačano znojenje, ubrzan rad srca, poremećaje vida ili poteškoće sa koncentracijom.

Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ukoliko osetite ove simptome.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Siofor 1000 ne može da zameni prednosti koje Vam donosi zdrav način života. Nastavite da pratite savete o režimu ishrane koju Vam je propisao Vaš lekar i da se redovno bavite fizičkom aktivnošću.

Preporučena doza

Deca uzrasta 10 godina i starija i adolescenti obično počinju lečenje sa 1/2 (pola) film tablete leka Siofor 1000 (što je ekvivalentno 500 mg metformin-hidrohlorida) jednom dnevno ili 850 mg metformin- hidrohlorida jednom dnevno (ova doza se ne može dobiti od leka Siofor 1000).

Maksimalna dnevna doza je 2000 mg koja se uzima podeljeno u 2 ili 3 pojedinačne doze. Lečenje dece uzrasta između 10 i 12 godina se preporučuje samo uz posebnu preporuku lekara, jer postoji veoma malo iskustva u lečenju ove uzrasne grupe.

Odrasli obično počinju lečenje sa 1/2 (pola) film tablete leka Siofor 1000 (što je ekvivalentno 500 mg metformin-hidrohlorida) 2 do 3 puta dnevno ili 850 mg metformin-hidrohlorida 2 do 3 puta dnevno (ova doza se ne može dobiti od leka Siofor 1000).

Maksimalna dnevna doza je 3000 mg (što odgovara 3 puta dnevno po jedna film tableta leka Siofor 1000) koja se uzima podeljeno u 3 pojedinačne doze.

Ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega, Vaš lekar Vam može propisati manju dozu.

Ako koristite i insulin, Vaš lekar će Vam objasniti kako da počnete sa primenom leka Siofor 1000.

Praćenje

• Vaš lekar će redovno sprovoditi kontrole vrednosti glukze u krvi i prilagoditi Vašu dozu leka Siofor 1000 prema vrednosti glukoze u krvi. Vodite računa da redovno idete na kontrole kod Vašeg lekara. Ovo je posebno važno za decu i adolescente ili ako ste starija osoba.
• Vaš lekar će takođe proveriti funkciju Vaših bubrega, najmanje jednom godišnje. Možda će Vam biti potrebne češće provere ukoliko ste starija osoba ili ukoliko Vaši bubrezi ne rade uobičajeno.

Kako da podelite vašu Siofor 1000 film tabletu

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Film tablete se po potrebi mogudeliti na pola i time obezbediti doza 500 mg metformin-hidrohlorida.

Kako se uzimaju Siofor 1000 film tablete

Uzmite tablete za vreme ili posle obroka. Tako ćete izbeći neželjena dejstva koja utiču na Vaše varenje. Nemojte mrviti ili žvakati tablete. Progutajte svaku tabletu sa dovoljnom količinom vode.

• Ukoliko uzimate jednu dozu dnevno, uzimajte je ujutro (doručak).
• Ukoliko uzimate dve pojedinačne doze dnevno, uzmite ih ujutro (doručak) i uveče (večera).
• Ukoliko uzimate tri pojedinačne doze dnevno, uzmite ih ujutro (doručak), u podne (ručak) i uveče (večera).

Ukoliko, posle određenog vremena smatrate da je delovanje leka Siofor 1000 suviše jako ili suviše slabo, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više leka Siofor 1000 nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Siofor 1000 nego što treba može doći do pojave laktatne acidoze. Simptomi laktatne acidoze su: povraćanje, bolovi u stomaku (bol u abdomenu) sa grčevima mišića, osećaj opšte slabosti sa teškim umorom i teškoćama pri disanju. Dodatni simptomi mogu biti snižena telesna temperatura i usporeni srčani rad. Ukoliko Vam se ispolji neki od ovih simptoma, potrebno je da se hitno obratite za medicinsku pomoć zbog toga što laktatna acidoza može dovesti do kome. Odmah prestanite sa uzimanjem leka Siofor 1000 i odmah se obratite Vašem lekaru ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Siofor 1000

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Sledeća neželjena dejstva se mogu javiti:

Lek Siofor 1000 može uzrokovati veoma retko (može da se javi kod najviše 1 od 10000 pacijenata koji uzimaju lek) ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza (videti odeljak

„Upozorenja i mere opreza“). Ukoliko se ovo desi, morate prestati sa uzimajem leka Siofor 1000 i odmah se obratiti lekaru ili otići u najbližu bolnicu, s obzirom na to da laktatna acidoza može dovesti do kome.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa varenjem, kao što su mučnina, povraćanje, proliv, bol u stomaku (bol u abdomenu) i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se najčešće dešavaju na početku lečenja sa lekom Siofor 1000. Od pomoći je ako se doza podeli na više pojedinačnih tokom dana i ako uzimate tablete za vreme ili odmah posle obroka. Ako se simptomi nastave, odmah prekinite da uzimate lek Siofor 1000 i obratite se Vašem lekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene u čulu ukusa;
• smanjene ili suviše smanjene vrednosti kvitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati izraziti umor, bol i crvenilo jezika (glositis), trnjenje i bockanje (parestezija) ili bledu ili žutu prebojenost kože). Vaš lekar može dogovoriti neke testove kako bi otkrio uzrok Vaših simptoma jer neki od njih takođe mogu biti uzrokovani šećernom bolešću ili drugim zdravstvenim problemima.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• laktatna acidoza. Ovo je veoma retko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo, posebno ukoliko Vaši bubrezi ne funkcionišu pravilno. Simptomi laktatne acidoze su nespecifični (videti odeljak

„Upozorenja i mere opreza“);

• poremećaj testova funkcije jetre ili hepatitis (zapaljenje jetre; ovo može prouzrokovati umor, gubitak apetita, gubitak u telesnoj masi, sa ili bez žute prebojenosti kože ili beonjača). Ukoliko Vam se ovo desi, prekinite da uzimate lek Siofor 1000 i obratite se Vašem lekaru;
• reakcije na koži kao što je crvenilo (eritem), svrab ili osip praćen svrabom (koprivnjača).

Deca i adolescenti

Ograničena iskustva pokazuju da su priroda i ozbiljnost neželjenih dejstava koja se javljaju kod dece i adolescenata slična onima koja se javljaju kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Siofor 1000 posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je metformin-hidrohlorid.

Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin-hidrohlorida, što odgovara 780 mg metformina (baze).

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: hipromeloza; povidon; magnezijum-stearat

Film (obloga)tablete: hipromeloza; makrogol 6000; titan-dioksid (E 171).

Kako izgleda lek i sadržaj pakovanja

Bele, duguljaste, film tablete sa podeonom linijom sa jedne strane i podeonim urezom sa druge strane. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC (film bezbojan) /Al sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

BERLIN-CHEMIE A. MENARINI DISTRIBUTION D.O.O., Đorđa Stanojevića 14, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

• BERLIN-CHEMIE AG, Glienicker Weg 125, Berlin, Nemačka
• MENARINI - VON HEYDEN GMBH, Leipziger Strasse 7 – 13, Dresden, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvodjača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka tj. da navede samo tog proizvodjača, a ostale da izostavi

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00341-22-001 od 17.11.2022.