VANOCIN 1000mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Intravenska upotreba

Lek VANOCIN je indikovan u svim uzrasnim grupama za lečenje sledećih infekcija:

• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (cSSTI).
• Infekcije kostiju i zglobova.
• Vanbolnički stečena pneumonija (CAP).
• Bolnička pneumonija (HAP) uključujući pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom (VAP).
• Infektivni endokarditis.

Lek VANOCIN je takođe indikovan u svim uzrasnim grupama za perioperativnu antibakterijsku profilaksu kod pacijenata koji su u velikom riziku od razvoja bakterijskog endokarditisa pri velikim hirurškim intervencijama.

Oralna upotreba

Lek VANOCIN je indikovan u svim uzrasnim grupama za lečenje infekcije uzrokovane bakterijom Clostridium difficile (CDI).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične preporuke za pravilnu primenu antibakterijskih lekova.

Kada je odgovarajuće, vankomicin treba primeniti u kombinaciji sa drugim antibakterijskim lekovima.

Intravenska upotreba

Početna doza treba da bude bazirana na telesnoj masi pacijenta. Kasnije prilagođavanje doze bazira se na određivanju koncentracija leka u serumu kako bi se postigla ciljna koncentracija. Prilikom prilagođavanja doze treba uzeti u obzir i funkciju bubrega pacijenta i interval primene leka.

Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji

Preporučena doza je 15 do 20 mg/kg telesne mase svakih 8 do 12 sati (ne više od 2 g po dozi). Kod ozbiljno bolesnih pacijenata, udarna doza od 25-30 mg/kg telesne mase može se koristiti za brzo postizanje ciljne terapijske koncentracije vankomicina u serumu.

Odojčad i deca uzrasta od 1 meseca do manje od 12 godina

Preporučena doza je 10 do 15 mg/kg telesne mase svakih šest sati.

Novorođenčad rođena u terminu (od rođenja do 27. postnatalnog dana) i prevremeno rođena (od rođenja do očekivanog termina porođaja plus 27 dana)

Za utvrđivanje režima doziranja kod novorođenčadi treba tražiti savet od lekara sa iskustvom u oblasti neonatologije. Jedan od mogućih načina doziranja vankomicina kod novorođenčadi je sledeći:

• Postmenstrualna starost (PMA) <29 nedelja: 15 mg/kg svakih 24 sata.
• PMA 29-35 nedelja: 15 mg/kg svakih 12 sati.
• PMA >35 nedelja: 15 mg/kg svakih 8 sati.

Perioperativna profilaksa kod bakterijskog endokarditisa u svim uzrasnim grupama

Preporučena doza je inicijalna doza od 15 mg/kg pre indukcije anestezije. U zavisnosti od trajanja operacije, može biti potrebna druga doza vankomicina.

Trajanje terapije

Predloženo trajanje terapije zavisi od indikacije:

• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva: nenekrotizirajuće - 7 do 14 dana; nekrotizirajuće - 4 do 6 nedelja (nastaviti terapiju dok debridman postane nepotreban, do kliničkog poboljšanja pacijenta i kada je pacijent afebrilan 48 do 72 sata).
• Infekcije kostiju i zglobova: 4 do 6 nedelja (u slučaju protetskih zglobnih infekcija razmotriti dugotrajniju oralnu supresivnu terapiju odgovarajućim antibiotikom).
• Vanbolnička pneumonija: 7 do 14 dana.
• Bolnička pneumonija, pneumonija povezana sa mehaničkom ventilacijom: 7 do 14 dana.
• Infektivni endokarditis: 4 do 6 nedelja (trajanje i potreba za kombinovanom terapijom zavise od tipa valvule i vrste mikroorganizma).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Mogu biti potrebne manje doze održavanja zbog smanjenja funkcije bubrega kod starijih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega inicijalno treba razmotriti primenu početne doze i potom pratiti minimalne koncentracije vankomicina u serumu, a ne planirati režim doziranja, posebno kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih kod kojih se primenjuje terapija zamene funkcije bubrega (RRT), zbog različitih faktora koji mogu uticati na koncentraciju vankomicina.

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega, početna doza se ne sme smanjiti. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega poželjnije je produžiti interval između doza nego primeniti manju dnevnu dozu.

Treba razmotriti istovremenu primenu lekova koji mogu da smanje klirens vankomicina i/ili potenciraju njegova neželjena dejstva.

Vankomicin se slabo dijalizuje intermittentnom hemodijalizom. Međutim, korišćenje visoko permeabilnih membrana i kontinuirana terapija zamene funkcije bubrega (CRRT) povećava klirens vankomicina i generalno zahteva zamenu doziranja (obično nakon terapije hemodijalize u slučaju intermittentne hemodijalize).

Odrasli

Prilagođavanje doze kod odraslih pacijenata može se bazirati na proceni brzine glomerularne filtracije (eGFR) prema sledećoj formuli:

Muškarci: [telesna masa (kg) x 140 - godine (uzrast)] / 72 x kreatinin u serumu (mg/dL)

Žene: 0,85 x izračunata vrednost dobijena upotrebom formule za muškarce

Uobičajena početna doza kod odraslih pacijenata je 15 do 20 mg/kg koja se može primenjivati na svaka 24 sata kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 20 i 49 mL/min. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 20 mL/min) ili onih koji su na terapiji zamene funkcije bubrega, režim doziranja u velikoj meri zavisi od modaliteta RRT i treba da bude baziran na koncentraciji vankomicina u serumu. U zavisnosti od kliničke situacije, trebalo bi razmotriti odlaganje naredne doze leka, dok se čekaju rezultati koncentracije vankomicina u serumu.

Kod pacijenata u kritičnoj fazi bolesti koji imaju insuficijenciju bubrega, inicijalna udarna doza (25 do 30 mg/kg) ne treba da se smanjuje.

Pedijatrijska populacija

Prilagođavanje doze kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i više, može se bazirati na proceni brzine glomerularne filtracije (eGFR) prema revidiranoj Schwartz formuli:

eGFR (mL/min/1,73 m²) = (Visina (cm) × 0,413) / kreatinin u serumu (mg/dL)

eGFR (mL/min/1,73 m²) = (Visina (cm) × 36,2) / kreatinin u serumu (mikromol/L)

Revidirana Schwartz formula nije primenljiva za novorođenčad i odojčad uzrasta mlađeg od 1 godine, te je potrebno potražiti stručni savet.

Orijentacione preporuke za doziranje kod pedijatrijske populacije su:

• GFR 50-30 mL/min/1,73 m²: 15 mg/kg svakih 12 sati.
• GFR 29-10 mL/min/1,73 m²: 15 mg/kg svaka 24 sata.
• GFR <10 mL/min/1,73 m², intermitentna hemodijaliza, peritonealna dijaliza, kontinuirana terapija zamene funkcije bubrega (CRRT): 10-15 mg/kg, ponovno doziranje zasnovano na koncentracijama vankomicina.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze.

Trudnoća

Postizanje terapijske koncentracije u serumu kod trudnica može zahtevati značajno povećanje doza.

Gojazni pacijenti

Kod gojaznih pacijenata, početnu dozu treba individualno prilagoditi prema ukupnoj telesnoj masi kao kod pacijenata koji nisu gojazni.

Oralna upotreba

Pacijenti uzrasta 12 godina i stariji

Lečenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI):

Preporučena doza vankomicina je 125 mg svakih 6 sati tokom 10 dana za prvu epizodu blagih do umerenih infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile (CDI). Ova doza se može povećati na 500 mg svakih 6 sati tokom 10 dana, u slučaju teške ili komplikovane bolesti. Maksimalna dnevna doza ne sme da bude veća od 2 g.

Kod pacijenata sa višestrukim recidivom, za terapiju trenutne epizode CDI može se razmotriti primena vankomicina od 125 mg četiri puta dnevno tokom deset dana, nakon čega sledi smanjenje doze, doza se postepeno smanjuje do 125 mg dnevno ili se primenjuje „pulse regimen“ tj. dnevna doza 125-500 mg svaka 2-3 dana u trajanju od najmanje 3 nedelje.

Novorođenčad, odojčad i deca uzrasta do 12 godina

Preporučena doza vankomicina je 10 mg/kg, oralno, svakih 6 sati tokom 10 dana. Maksimalna dnevna doza ne sme da bude veća od 2 g.

Trajanje terapije sa vankomicinom se individualno prilagođava kliničkom toku svakog pacijenta. Kada god je to moguće, lečenje antibiotikom za kog se sumnja da je izazvao infekciju bakterijom Clostridium difficile, treba prekinuti. Treba osigurati odgovarajuću nadoknadu tečnosti i elektrolita.

Praćenje koncentracije vankomicina u serumu

Učestalost terapijskog monitoringa lekova (TDM) treba da bude određena individualno, prema kliničkoj situaciji i odgovoru na terapiju i od svakodnevnog uzimanja uzoraka koji je potreban kod nekih hemodinamski nestabilnih pacijenata do najmanje jednom nedeljno kod stabilnih pacijenata koji pokazuju odgovor na terapiju. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, koncentraciju vankomicina u serumu treba odrediti drugog dana lečenja, neposredno pre sledeće doze.

Kod pacijenata na intermittentnoj hemodijalizi, koncentracija vankomicina se obično kontroliše pre početka sledeće terapije hemodijalize.

Nakon oralne primene, treba pratiti koncentracije vankomicina u serumu kod pacijenata sa intestinalnim inflamatornim bolestima.

Terapijske (minimalne) koncentracije vankomicina u krvi treba da budu 10-20 mg/L, zavisno od mesta infekcije i osetljivosti mikroorganizama. Kliničke laboratorije obično preporučuju vrednosti minimalne koncentracije vankomicina u krvi od 15-20 mg/L da bi se bolje obuhvatili mikroorganizmi čija je osetljivost klasifikovana MIC =1 mg/L.

Metode zasnovane na modelu mogu biti korisne u predviđanju individualnih doza potrebnih za postizanje odgovarajuće vrednosti PIK. Pristup zasnovan na modelu može se koristiti i za izračunavanje individualne početne doze i za prilagođavanje doze zasnovane na TDM rezultatima.

Način primene

Intravenska primena

Intravenski vankomicin se obično primenjuje kao intermitentna infuzija i preporuke za doziranje koje su predstavljene u ovom odeljku za intravensku primenu odgovaraju ovom načinu primene.

Vankomicin treba primenjivati samo sporom intravenskom infuzijom tokom vremenskog perioda koji nije kraći od sat vremena ili najvećom brzinom od 10 mg/min u razblaženom rastvoru (najmanje 100 mL na 500 mg ili 200 mL na 1000 mg).

Kod pacijenata kojima se mora ograničiti unos tečnosti, takođe se može primeniti rastvor koncentracije 500 mg/50 mL ili 1000 mg/100 mL, iako upotreba ovako velikih koncentracija može povećati rizik od neželjenih dejstava povezanih sa infuzijom.

Kontinuirana infuzija vankomicina se može razmotriti kod pacijenata sa nestabilnim klirensom vankomicina.

Oralna upotreba

Sadržaj bočica za parenteralnu primenu, može se primeniti i za oralnu upotrebu.

Bočica sa 500 mg vankomicina: Oralni rastvor se priprema tako što se rekonstituiše sadržaj bočice (500 mg vankomicina) sa 10 mL vode za injekcije.

Bočica sa 1000 mg vankomicina: Oralni rastvor se priprema tako što se rekonstituiše sadržaj bočice (1000 mg vankomicina) sa 20 mL vode za injekcije.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu.

Vankomicin se ne sme primenjivati intramuskularno zbog rizika od nekroze na mestu primene.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Reakcije preosetljivosti

Moguce su teške i povremeno reakcije preosetljivosti sa smrtnim ishodom. U slucaju reakcija preosetljivosti, terapija vankomicinom se mora odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuce hitne mere.

Kod pacijenata koji su na terapiji vankomicinom tokom dužeg vremenskog perioda ili istovremeno sa drugim lekovima koji mogu uzrokovati neutropeniju ili agranulocitozu, broj leukocita treba pratiti u redovnim vremenskim intervalima. Kod svih pacijenata koji primaju vankomicin treba redovno sprovoditi hematološka ispitivanja, analize urina i testove funkcije jetre i bubrega.

Treba biti oprezan pri primeni vankomicina kod pacijenata koji su alergicni na teikoplanin, jer može doci do unakrsne alergijske reakcije ukljucujuci anafilakticki šok sa smrtnim ishodom.

Spektar antibakterijske aktivnosti

Vankomicin ima spektar antibakterijske aktivnosti ogranicen na gram-pozitivne bakterije. Vankomicin nije indikovan kao monoterapija za lecenje nekih infekcija, osim ako je dokumentovano, poznato ili postoji velika sumnja da se radi o infekcijama izazvanim mikroorganizmima osetljivim na vankomicin.

Kod racionalnog korišcenja vankomicina potrebno je da se uzme u obzir spektar antibakterijske aktivnosti, bezbednosni profil leka i pogodnost standardne antibakterijske terapije za lecenje odredenog pacijenta.

Ototoksicnost

Ototoksicnost, koja može biti prolazna ili trajna, prijavljena je kod pacijenata sa prethodno postojecim oštecenjem sluha, pacijenata kojima su primili velike intravenske doze ili pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksicnim lekovima, kao što su aminoglikozidi. Vankomicin takode treba izbegavati kod pacijenata sa prethodnim gubitkom sluha. Tinitus može prethoditi gluvoci. Iskustva sa drugim antibioticima ukazuju da gluvoca može biti progresivna bez obzira na prekid terapije. Da bi se umanjio rizik od ototoksicnosti, neophodno je periodicno pracenje koncentracije leka u krvi i sprovodenje testova za proveru sluha.

Stariji pacijenti su posebno osetljiviji na oštecenje sluha. Pracenje vestibularne i slušne funkcije kod starijih pacijenata neophodno je tokom i nakon terapije. Treba izbegavati istovremenu ili uzastopnu primenu drugih ototoksicnih lekova.

Reakcije povezane sa intravenskom infuzijom

Brza bolus injekcija (tokom nekoliko minuta) može izazvati prekomernu hipotenziju (ukljucujuci šok i retko srcani zastoj), odgovora slicnog onom koje izaziva histamin i makulopapulozni ili eritematozni osip („red man syndrome“ ili „red neck syndrome“). Vankomicin treba primenjivati kao sporu infuziju, u razblaženom rastvoru (2,5-5 mg/mL), brzinom ne vecom od 10 mg/min i tokom vremenskog perioda koji nije kraci od 60 minuta da bi se izbegle reakcije udružene sa brzom infuzijom leka. Prekid primene infuzije obicno dovodi do brzog prestanka ovih reakcija.

Ucestalost reakcija povezanih sa infuzijom (hipotenzija, crvenilo, eritem, urtikarija i pruritus) povecava se sa istovremenom primenom anestetika. Njihova pojava se može izbeci primenom infuzije vankomicina najmanje 60 minuta pre uvodenja u anesteziju.

Teške neželjene reakcije kože (SCAR)

Kod lecenja vankomicinom prijavljene su teške neželjene reakcije kože (SCAR) koje mogu biti životno ugrožavajuce ili sa smrtnim ishodom, kao što su: Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksicna epidermalna nekroliza (TEN), reakcije na lek pracene eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP). Vecina ovih reakcija pojavljuju se u toku nekoliko prvih dana do osam nedelja nakon pocetka primene leka.

Za vreme lecenja pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima neželjenih reakcija kože i pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primenu vankomicina treba odmah obustaviti i razmotriti drugu terapiju. Ako je pacijent tokom primene vankomicina razvio teške neželjene reakcije kože (SCAR), terapija vankomicinom se ne sme ponovo zapoceti.

Reakcije na mestu primene

Bol na mestu primene i tromboflebitis mogu se javiti kao povremeno teške reakcije kod mnogih pacijenata koji primaju vankomicin intravenskim putem. Ucestalost i ozbiljnost tromboflebitisa može se svesti na minimum ukoliko se lek primenjuje polako, kao razblaženi rastvor i ako se redovno menja mesto primene leka.

Efikasnost i bezbednost vankomicina primenjenog intratekalnim, intralumbarnim i intraventrikularnim putem nije utvrdena.

Parenteralna primena

Nefrotoksicnost

Vankomicin treba primenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, ukljucujuci anuriju, jer je mogucnost pojave toksicnih dejstava znatno veca u slucaju produženih velikih koncentracija leka u krvi. Velike koncentracije leka u krvi ili produženo trajanje terapije povecavaju rizik od toksicnosti.

Kontinuirano pracenje koncentracije vankomicina u krvi indikovano je u terapiji velikim dozama i kod dugotrajne primene, posebno kod pacijenata sa poremecajem funkcije bubrega ili oštecenjem sluha kao i kod pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim nefrotoksicnim ili ototoksicnim lekovima.

Poremecaji oka

Vankomicin nije dozvoljen za intrakameralnu ili intravitrealnu upotrebu, ukljucujuci profilaksu endoftalmitisa. Hemoragicni okluzivni vaskulitis retine (HORV), ukljucujuci trajni gubitak vida, primecen je u pojedinacnim slucajevima nakon intrakameralne ili intravitrealne primene vankomicina tokom ili nakon operacije katarakte.

Pedijatrijska populacija

Trenutne preporuke za intravensko doziranje kod pedijatrijske populacije, posebno za decu uzrasta mladeg od 12 godina, mogu dovesti do subterapijske koncentracije vankomicina kod znacajnog broja dece. Medutim, bezbednost povecanja doze vankomicina nije procenjena na odgovarajuci nacin i generalno se ne preporucuju doze vece od 60 mg/kg/dan.

Vankomicin se sa posebnom pažnjom mora primenjivati kod prevremeno rodene dece i novorodencadi zbog nedovoljne razvijenosti funkcije bubrega i moguceg povecanja koncentracije vankomicina u serumu. Kod ove dece treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi. Istovremena primena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom eritema i crvenila slicnog onom koji izaziva histamin kod dece. Slicno tome, istovremena primena sa nefrotoksicnim lekovima kao što su aminoglikozidni antibiotici, NSAIL (npr. ibuprofen za zatvaranje ductusa arteriosusa) ili amfotericin B, povezana je sa povecanim rizikom od nefrotoksicnosti i zahteva pažljivije pracenje koncentracije vankomicina u serumu i funkcije bubrega.

Stariji pacijenti

Prirodno smanjenje glomerularne filtracije kod starijih pacijenata može dovesti do povecanja koncentracija vankomicina u serumu ako doziranje nije prilagodeno.

Interakcije sa anestheticima

Depresija miokarda izazvana anestheticima može biti pojacana vankomicinom. Tokom anestezije, doze moraju biti odgovarajuce razblažene i primenjene sporo uz pažljivo pracenje rada srca. Promene položaja treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogucilo posturalno prilagodavanje.

Pseudomembranozni enterokolitis

U slucaju teške perzistentne dijareje mora se uzeti u obzir mogucnost nastanka pseudomembranoznog enterokolitisa koji može ugroziti život pacijenta. Antidijaroici se ne smeju primenjivati.

Superinfekcije

Produžena primena vankomicina može dovesti do proliferacije bakterijskih sojeva rezistentnih na lek. Pažljivo pracenje pacijenta je od suštinskog znacaja. Ako se tokom terapije javi superinfekcija, treba preduzeti odgovarajuce mere.

Oralna upotreba

Intravenska upotreba vankomicina nije efektivna za lecenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile. Vankomicin treba primeniti oralno za ovu indikaciju.

Test za potvrdu kolonizacije bakterijom Clostridium difficile ili njenih toksina se ne preporucuje kod dece mlade od 1 godine zbog velike stope asimptomatske kolonizacije, osim ako je prisutna teška dijareja kod odojcadi sa faktorima rizika za stanja kao što su Hiršprungova bolest, operativni zahvat kod analne atrezije ili drugi teški poremecaji motiliteta. Uvek treba razmotriti druge etiologije kako bi se potvrdio enterokolitis izazvan bakterijom Clostridium difficile.

Sposobnost sistemske resorpcije

Resorpcija može biti pojacana kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze ili sa pseudomembranoznim enterokolitisom izazvanim bakterijom Clostridium difficile. Ovi pacijenti mogu biti izloženi vecem riziku od pojave neželjenih reakcija, narocito ako istovremeno postoji i oštecenje funkcije bubrega. Što je vece oštecenje funkcije bubrega, veci je i rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa parenteralnom primenom vankomicina. Potrebno je pracenje koncentracije vankomicina u serumu kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze.

Nefrotoksicnost

Redovno pracenje funkcije bubrega je neophodno kod pacijenata sa oštecenjem funkcije bubrega ili kod kojih se istovremeno primenjuju aminoglikozidi ili drugi nefrotoksicni lekovi.

Ototoksicnost

Redovno pracenje funkcije cula sluha može biti od pomoci kako bi se smanjio rizik od ototoksicnosti kod pacijenata sa postojecim gubitkom sluha ili kod kojih se istovremeno primenjuju ototoksicni lekovi kao što su aminoglikozidi.

Interakcije sa lekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta i inhibitorima protonske pumpe

Treba izbegavati primenu lekova koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta a primenu inhibitora protonske pumpe dodatno razmotriti.

Razvoj bakterijske rezistencije

Oralna upotreba vankomicina povecava mogucnost pojave populacije enterokoka rezistentnih na vankomicin u gastrointestinalnom traktu. Preporucuje se racionalna upotreba oralno primenjenog vankomicina.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Istovremena primena vankomicina i anestetika povezana je sa pojavom eritema, crvenila slicnog onom koji izaziva histamin i anafilaktoidnih reakcija.

Prijavljeno je da se ucestalost dogadaja povezanih sa primenom infuzije povecava sa istovremenom primenom anestetika. Dogadaji uzrokovani primenom infuzije se mogu znacajno smanjiti primenom vankomicina u obliku infuzije od 60 minuta pre indukcije anestetika. Ukoliko se vankomicin primenjuje tokom anestezije, doze se moraju razblažiti do najmanje 5 mg/mL i primeniti sporo uz pažljivo pracenje rada srca. Promene položaja treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogucilo posturalno prilagodavanje. Ukoliko se vankomicin primeni tokom ili neposredno nakon operacije dejstvo (neuromišicna blokada) mišicnih relaksanata (kao što je sukcinilkolin) koji su bili istovremeno primenjeni, može se pojacati i produbiti.

Istovremena ili uzastopna sistemska ili topikalna primena sa drugim potencijalno ototoksicnim i nefrotoksicnim lekovima, kao što su amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin, polimiksin B, kolistin, viomicin, cisplatin, diuretici Henleove petlje i NSAIL mogu povecati toksicnost vankomicina i ako je indikovana njihova primena, potrebno je odgovarajuce pracenje i oprezna upotreba.

Oralna upotreba

Treba razmotriti prekid terapije inhibitorima protonske pumpe i lekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta u skladu sa lokalnim smernicama za lecenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile.

Plodnost, trudnoca i dojenje

Trudnoca

Nema podataka o primeni vankomicina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakav uticaj na plod. Medutim, vankomicin prolazi kroz placentu i odredeni ototoksicni rizik za plod i novorodence, i takode nefrotoksicni rizik se ne mogu iskljuciti. Zbog toga vankomicin u trudnica treba koristiti samo ako je neophodan i nakon pažljive procene rizika.

Dojenje

Vankomicin-hlorid se izlucuje u majcino mleko. Potreban je oprez pri primeni vankomicina kod dojilja zbog mogucih neželjenih reakcija kod odojcadi (oštecenje mikroflore creva sa prolivom, razmnožavanje gljivica i moguca senzibilizacija). Ukoliko je primena vankomicina kod majke neophodna, mora se razmotriti prekid dojenja.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Vankomicin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najcešce neželjene reakcije su flebitis, pseudoalergijske reakcije i naleti crvenila kože u gornjem delu tela („red neck syndrome“), koji su u vezi sa prebrzom primenom intravenske infuzije vankomicina.

Parenteralne formulacije za oralnu upotrebu

Resorpcija vankomicina iz gastrointestinalnog trakta je zanemarljiva. Medutim, kod teške inflamacije intestinalne mukoze, narocito u kombinaciji sa insuficijencijom bubrega, mogu se pojaviti neželjene reakcije nakon parenteralne primene vankomicina.

Teške neželjene reakcije na koži (SCAR), ukljucujuci Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksicnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su u vezi sa lecenjem vankomicinom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Poremecaji krvi i limfnog sistema

Retko:

• Reverzibilna neutropenija.
• Agranulocitoza.
• Eozinofilija.
• Trombocitopenija.
• Pancitopenija.

Poremecaji imunskog sistema

Retko:

• Reakcije preosetljivosti.
• Anafilakticke reakcije.

Poremecaji uha i labirinta

Povremeno:

• Prolazni ili trajni gubitak sluha.

Retko:

• Vertigo.
• Tinitus.
• Vrtoglavica.

Kardiološki poremecaji

Veoma retko:

• Srcani zastoj.

Vaskularni poremecaji

Cesto:

• Sniženje krvnog pritiska.

Retko:

• Vaskulitis.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremecaji

Cesto:

• Dispneja.
• Stridor.

Gastrointestinalni poremecaji

Retko:

• Mucnina.

Veoma retko:

• Pseudomembranozni enterokolitis.

Nepoznato:

• Povracanje.
• Dijareja.

Poremecaji kože i potkožnog tkiva

Cesto:

• Crvenilo gornjeg dela tela („red man syndrome“).
• Egzantem i inflamacija mukoze.
• Pruritus.
• Urtikarija.

Veoma retko:

• Eksfolijativni dermatitis.
• Stevens-Johnson-ov sindrom.
• Toksicna epidermalna nekroliza (TEN).
• Linearna IgA bulozna dermatoza.

Nepoznato:

• Eozinofilija i sistemski simptomi (DRESS sindrom).
• AGEP (akutna generalizovana egzantematozna pustuloza).

Poremecaji bubrega i urinarnog sistema

Cesto:

• Insuficijencija bubrega koja se primarno manifestuje smanjenjem koncentracije kreatinina i uree u serumu.

Retko:

• Intersticijski nefritis.
• Akutna insuficijencija bubrega.

Nepoznato:

• Akutna tubularna nekroza.

Opšti poremecaji i reakcije na mestu primene

Cesto:

• Flebitis.
• Crvenilo gornjeg dela tela i lica.

Retko:

• Povišena telesna temperatura usled primene leka.
• Drhtavica.
• Bol i spazam grudnih i lednih mišica.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reverzibilna neutropenija koja obicno pocinje jednu ili više nedelja nakon intravenske terapije ili posle ukupne doze vece od 25 g.

Tokom ili ubrzo nakon brze intravenske infuzije se može javiti anafilakticka/anafilaktoidna reakcija, ukljucujuci otežano disanje. Intenzitet reakcije se smanjuje kada se prekine sa primenom leka, obicno izmedu 20 minuta i 2 sata. Vankomicin treba primenjivati sporom intravenskom infuzijom. Nakon intramuskularne primene, može se javiti nekroza na mestu primene.

Tinitus, koji ponekad prethodi nastanku gluvoce, treba smatrati indikacijom za prekid terapije.

Ototoksicnost je primarno bila prijavljena kod pacijenata kojima su primenjene velike doze, ili koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksicnim lekovima kao što su aminoglikozidi, ili kod pacijenata koji su imali prethodno postojece smanjenje funkcije bubrega ili sluha.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil je generalno konzistentan kod primene kod dece i odraslih pacijenata. Nefrotoksicnost je opisana kod dece, uglavnom u kombinaciji sa drugim nefrotoksicnim lekovima kao što su aminoglikozidi.

Predoziranje

Savetuju se potporne mere, sa održavanjem glomerularne filtracije.

Vankomicin se slabo uklanja iz krvi putem hemodijalize ili peritonealne dijalize. Primeceno je da metoda haemoperfuzije sa Amberlit smolom XAD-4 ima ograniceno delovanje.

Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antibiotici; glikopeptidni antibakterijski lekovi. ATC šifra: J01XA01 za intravensku primenu; A07AA09 za oralnu primenu.

Mehanizam dejstva

Vankomicin je triciklicni glikopeptidni antibiotik koji inhibira sintezu celijskog zida osetljivih bakterija vezivanjem visokim afinitetom za terminalnu D-alanil-D-alanina funkciju u prekursorskoj jedinici celijskog zida. Lek ispoljava sporo baktericidno delovanje u fazi deobe mikroorganizama. Pored toga, vankomicin smanjuje permeabilnost bakterijske celijske membrane i sintezu RNK.

Odnos farmakokinetika/farmakodinamika

Vankomicin pokazuje aktivnost nezavisno od koncentracije pri cemu je vrednost površina ispod krive (PIK) podeljena minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIC) za ciljni mikroorganizam (PIK/MIC), primarni prediktivni parametar efikasnosti. Na bazi podataka koji su dobijeni in vitro, podataka dobijenih ispitivanjem na životinjama i ogranicenih podataka kod ljudi, odnos PIK/MIC od 400 utvrden je kao ciljni odnos PK/PD za postizanje klinicke efikasnosti vankomicina. Da bi se postigao ovaj cilj, kada su MICs =1,0 mg/L, potrebno je primeniti doze iz gornjeg dela raspona doza i održavati trajno velike minimalne koncentracije vankomicina u serumu (15-20 mg/L).

Mehanizam rezistencije

Stecena rezistencija na glikopeptide je najcešca kod enterokoka i zasniva se na sticanju razlicitih kompleksa u genu rezistencije na vankomicin (gena „van“) koji menjaju ciljni D-alanil-D-alaninski deo u D-alanil-D-laktatni ili D-alanil-D-serinski koji slabo vezuju vankomicin. U nekim zemljama, povecanje broja slucajeva rezistencije je primeceno posebno kod enterokoka; pojava multirezistentnih sojeva Enterococcus faecium je posebno alarmantna.

Van geni su retko pronadeni kod Staphylococcus aureus, gde promene u strukturi celijskog zida rezultiraju „intermedijarnom“ osetljivošcu, koja je najcešce heterogena. Takode, prijavljeni su i meticilin rezistentni sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) sa smanjenom osetljivošcu na vankomicin. Smanjena osetljivost ili rezistencija na vankomicin kod Staphylococcus nije u potpunosti shvacena. Potrebno je nekoliko genetskih elemenata i višestrukih mutacija.

Ne postoji unakrsna rezistencija izmedu vankomicina i drugih klasa antibiotika. Prijavljena je unakrsna rezistencija sa drugim glikopeptidnim antibiotikom kao što je teikoplanin. Sekundarni razvoj rezistencije tokom terapije je redak.

Sinergizam

Kombinacija vankomicina sa aminoglikozidnim antibioticima ima sinergisticko dejstvo protiv mnogih sojeva Staphylococcus aureus, ne-enterokokne grupe D streptokoka, enterokoka kao i streptokoka iz Viridans grupe. Kombinacija vankomicina sa cefalosporinima ima sinergisticko dejstvo protiv nekih oksacilin rezistentnih sojeva Staphylococcus epidermidis, kombinacija vankomicina sa rifampicinom ima sinergisticko dejstvo protiv Staphylococcus epidermidis i parcijalni sinergisticki uticaj protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus. Kako vankomicin u kombinaciji sa cefalosporinima može imati antagonisticko dejstvo protiv nekih sojeva Staphylococcus epidermidis i u kombinaciji sa rifampicinom protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus, prethodno testiranje sinergizma je veoma korisno.

Treba uzeti uzorke za bakterijske kulture kako bi se izolovali i identifikovali uzrocnici i odredila njihova osetljivost na vankomicin.

Osetljivost

Vankomicin je aktivan protiv gram-pozitivnih bakterija, kao što su stafilokoke, streptokoke, enterokoke, pneumokoke i klostridije. Gram-negativne bakterije su rezistentne na vankomicin.

Ucestalost stecene rezistencije za odredene vrste može se razlikovati geografski i vremenski, zato su poželjni lokalni podaci o rezistenciji, posebno kod lecenja teških infekcija. Ako je status lokalne rezistencije takav da postoji sumnja u uspešnost vankomicina barem kod nekih tipova infekcija, treba tražiti strucni savet.

Uobicajeno osetljive vrste

Gram pozitivne:

• Enterococcus faecalis.
• Staphylococcus aureus.
• Staphylococcus aureus meticilin rezistentan.
• Koagulaza negativan Staphylococci.
• Streptococcus spp.
• Streptococcus pneumoniae.
• Enterococcus spp.
• Staphylococcus spp.

Anaerobni mikroorganizmi:

• Clostridium spp. izuzev Clostridium innocuum.
• Eubacterium spp.
• Peptostreptococcus spp.

Vrste kod kojih stecena rezistencija može da predstavlja problem

• Enterococcus faecium.

Prirodno rezistentne

• Sve Gram negativne bakterije.
• Gram pozitivne aerobne vrste.
• Erysipelothrix rhusiopathiae.
• Heterofermentative Lactobacillus.
• Leuconostoc spp.
• Pediococcus spp.
• Anaerobne vrste.
• Clostridium innocuum.

Pojava rezistencije na vankomicin se razlikuje od jedne bolnice do druge tako da treba kontaktirati lokalnu mikrobiološku laboratoriju za relevantne lokalne informacije.

Farmakokineticki podaci

Resorpcija

Vankomicin se primenjuje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.

Kod pacijenata sa ocuvanom funkcijom bubrega, intravenskom upotrebom ponovljenih doza od 1000 mg vankomicina (15 mg/kg) u vidu infuzije tokom 60 minuta postižu prosecne koncentracije u plazmi od 50-60 mg/L, 20-25 mg/L i 5-10 mg/L, odmah, 2 sata i 11 sati nakon završetka infuzije, ovim redosledom. Koncentracije u plazmi nakon ponovljenog doziranja su slicne onima koje se postižu nakon primene jedne doze.

Oralno primenjeni vankomicin obicno ne prolazi u sistemsku cirkulaciju. Medutim, postoji mogucnost resorpcije nakon oralne primene kod pacijenata sa (pseudomembranoznim) kolitisom. Ako postoji oštecenje funkcije bubrega postoji mogucnost kumulacije vankomicina.

Distribucija

Volumen distribucije je otprilike 60 L/1,73 m² površine tela. Pri koncentracijama vankomicina u serumu od 10 do 100 mg/L, procenat vezivanja vankomicina za proteine plazme je približno 30-55%, izmereno ultrafiltracijom.

Vankomicin lako prelazi u krv pupcane vrpce preko placente. Ukoliko ne postoji inflamacija moždanih ovojnica, vankomicin prolazi kroz krvno moždanu barijeru u maloj meri.

Biotransformacija

Vankomicin se metabolise u maloj meri. Nakon parenteralne primene, skoro potpuno se eliminiše kao mikrobiološki aktivna supstanca (približno 75-90% u roku od 24 sata) putem bubrega glomerularnom filtracijom.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije vankomicina je 4 do 6 sati kod pacijenata sa ocuvanom funkcijom bubrega, dok je kod dece 2,2-3 sata. Klirens plazme je otprilike 0,058 L/kg/h a renalni klirens je 0,048 L/kg/h. Tokom prva 24 sata, približno 80% primenjene doze vankomicina se izluci putem urina glomerularnom filtracijom. Ukoliko je funkcija bubrega oštecena, izlucivanje vankomicina je produženo. Kod anefricnih pacijenata poluvreme eliminacije je 7,5 dana. Zbog ototoksicnosti kod terapije vankomicinom, neophodno je pracenje koncentacija leka u plazmi.

Bilijarno izlucivanje je zanemarljivo (manje od 5% doze leka).

Iako se vankomicin ne eliminiše efikasno hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom, prijavljeni su slucajevi povecanja klirensa vankomicina kod hemoperfuzije i hemofiltracije.

Nakon oralne primene, samo deo primenjene doze se može naci u urinu. Nasuprot tome, visoke koncentracije vankomicina se nalaze u fecesu (>3100 mg/kg sa dozama od 2000 mg/dan).

Linearnost/nelinearnost

Koncentracija vankomicina se uglavnom povecava srazmerno povecanju doze. Koncentracije u plazmi nakon primene ponovljenih doza su slicne sa onim nakon primene pojedinacne doze.

Karakteristike u posebnim grupama

Oštecenje funkcije bubrega

Vankomicin se primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Kod pacijenata sa oštecenjem funkcije bubrega, poluvreme eliminacije vankomicina je produženo, a ukupni klirens smanjen. Optimalnu dozu treba izracunati u skladu sa preporukama za doziranje.

Oštecenje funkcije jetre

Farmakokinetika vankomicina nije promenjena kod pacijenata sa oštecenjem funkcije jetre.

Trudnice

Kod trudnica je ponekad potrebno znacajno povecanje doze vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracije leka u serumu.

Gojazni pacijenti

Distribucija vankomicina se može promeniti kod pacijenata sa povecanom telesnom masom zbog povecanja volumena distribucije i klirensa bubrega kao i mogucih promena vezivanja proteina u plazmi. U ovim subpopulacijama, koncentracije vankomicina u serumu bile su vece od ocekivanih kod zdravih, odraslih muških osoba.

Pedijatrijska populacija

Vankomicin je pokazao široku inter-individualnu varijabilnost kod prevremeno rodene i novorodencadi rodene u terminu. Kod novorodencadi, nakon intravenske primene, volumen distribucije vankomicina varira izmedu 0,38 i 0,97 L/kg, slicno kao kod odraslih, dok klirens varira izmedu 0,63 i 1,4 mL/kg/min. Poluvreme eliminacije varira izmedu 3,5 i 10 sati i duže je nego kod odraslih, što odražava uobicajeno niže vrednosti za klirens kod novorodencadi.

Kod novorodencadi i starije dece, volumen distribucije je izmedu 0,26-1,05 L/kg, dok je klirens izmedu 0,33-1,87 mL/kg/min.

Pretklinicki podaci o bezbednosti leka

Iako nisu sprovedene dugotrajne studije kod životinja u cilju procene karcinogenog potencijala, nije uocen mutageni potencijal vankomicina u standardnim laboratorijskim analizama. Nisu sprovedene konacne studije ispitivanja plodnosti.

Lista pomocnih supstanci

Lek ne sadrži pomocne supstance.

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/rekonstitucije/razblaženja: rastvor treba odmah upotrebiti.

Posebne mere opreza pri cuvanju

Uslovi cuvanja pre otvaranja leka: cuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Priroda i sadržaj pakovanja

VANOCIN, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju: Unutrašnje pakovanje je bocica od 10 mL od prozirnog stakla (tip I), sa gumenim zatvaracem od hlorbutil gume (tip I) i belom aluminijumskom kapicom i plasticnim flip-off poklopcem. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bocica (10 x 500 mg) i Uputstvo za lek.

VANOCIN, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju: Unutrašnje pakovanje je bocica od 20 mL od prozirnog stakla (tip I), sa gumenim zatvaracem od hlorbutil gume (tip I) i plavom aluminijumskom kapicom i plasticnim flip-off poklopcem. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bocica (10 x 1000 mg) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljeni lek i sav otpadni materijal uništava se u skladu sa važecim propisima.