VANOCIN 500mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Preosetljivost na aktivnu supstancu.

Vankomicin se ne smeprimenjivati intramuskularno zbog rizika od nekroze na mestu primene.

Reakcije preosetljivosti

Moguće su teške i povremeno reakcije preosetljivosti sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.3 i 4.8). U slučaju reakcija preosetljivosti, terapija vankomicinom se mora odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuće hitne mere.

Kod pacijenata koji su na terapiji vankomicinom tokom dužeg vremenskog perioda ili istovremeno sa drugim lekovima koji mogu uzrokovati neutropeniju ili agranulocitozu, broj leukocita treba pratiti u redovnim vremenskim intervalima. Kod svih pacijenata koji primaju vankomicin treba redovno sprovoditi hematološka ispitivanja, analize urina i testove funkcije jetre i bubrega.

Treba biti oprezan pri primeni vankomicina kod pacijenata koji su alergični na teikoplanin, jer može doći do unakrsne alergijske reakcije uključujući anafilaktički šok sa smrtnimishodom.

Spektar antibakterijske aktivnosti

Vankomicin ima spektar antibakterijske aktivnosti ograničen na gram-pozitivne bakterije. Vankomicin nije nije indikovan kao monoterapija za lečenje nekih infekcija, osim ako je dokumentovano, poznato ili postoji velika sumnja da se radi o infekcijama izazvanim mikroorganizmima osetljivim na vankomicin.

Kod racionalnogkorišćenja vankomicina potrebno je da seuzme u obzir spektar antibakterijske aktivnosti, bezbednosniprofil leka i pogodnost standardne antibakterijske terapije za lečenje određenog pacijenta.

Ototoksičnost

Ototoksičnost, koja može biti prolazna ili trajna (videti odeljak 4.8), prijavljena je kod pacijenata sa prethodno postojećim oštećenjem sluha, pacijenata kojima su primili velike intravenske doze ili

pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim lekovima, kao što su aminoglikozidi. Vankomicin takođe treba izbegavati kod pacijenata sa prethodnim gubitkom sluha. Tinitis može prethoditi gluvoći. Isustva sa drugim antibioticima ukazuju da gluvoća može biti progresivna bez obzira na prekid terapije. Da bi se umanjio rizik od ototoksičnosti, neophodno je periodično praćenje koncentracije leka u krvi i sprovođenje testova za proveru sluha.

Stariji pacijenti su posebno osetljiviji na oštećenje sluha. Praćenje vestibularne i slušne funkcije kod starijih pacijenata neophodno je tokom i nakon terapije. Treba izbegavati istovremenu ili uzastopnu primenu drugih ototoksičnih lekova.

Reakcije povezane sa intravenskom infuzijom

Brza bolus injekcija (tokom nekoliko minuta) može izazvati prekomernu hipotenziju (uključujući šok i retko srčani zastoj), odgovora sličnog onom koje izaziva histamin i makulopapulozni ili erimtematozni osip

(„red man syndrome” ili „red neck syndrome”). Vankomicin treba primenjivati kao sporu infuziju, u razblaženom rastvoru (2,5 - 5 mg/mL), brzinom ne većom od 10 mg/min i tokom vremenskog perioda koji nije kraći od 60 minuta da bi se izbegle reakcije udružene sa brzom infuzijom leka. Prekid primene infuzije obično dovodi do brzog prestanka ovih reakcija.

Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom (hipotenzija, crvenilo, eritem, urtikarija i pruritus) povećava se sa istovremenom primenom anestetika (videti odeljak 4.5). Njihova pojava se može izbeći primenominfuzije vankomicina najmanje 60 minuta pre uvođenja u anesteziju.

Teške neželjenereakcije kože(engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Kod lečenja vankomicinom prijavljene su teške neželjene reakcije kože(SCAR) koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, kao što su:Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna

6 od 18

nekroliza (TEN), reakcije na lek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS sindrom), akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) (videti odeljak 4.8). Većina ovih reakcija pojavljuju se u toku nekoliko prvih dana do osam nedelja nakon početka primene leka.

Za vreme lečenja pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima neželjenih reakcija kožei pažljivo ih pratiti. Ako se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, primenu vankomicina treba odmah obustavitii razmotriti drugu terapiju. Ako je pacijent tokom primene vankomicina razvio teške neželjene reakcije kože (SCAR), terapija vankomicinom se ne sme ponovo započeti.

Reakcije na mestu primene

Bol na mestu primene i tromboflebitis mogu se javiti kao povremeno teške reakcije kod mnogih pacijenata koji primaju vankomicin intavenskim putem. Učestalost i ozbiljnost tromboflebitisa može se svesti na minimum ukoliko se lek primenjuje polako, kao razblaženi rastvor (videti odeljak 4.2) i ako seredovno menja mesto primene leka.

Efikasnost i bezbednost vankomicina primenjenog intratekalnim, intralumbarnim iintraventrikularnim putem nije utvrđena.

Parenteralna primena Nefrotoksičnost

Vankomicin treba primenjivati sa posebnom pažnjom kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, uključujući anuriju, jer je mogućnost pojave toksičnih dejstava znatno veća u slučaju produženih velikih koncentracija leka u krvi. Velike koncentracije leka u krvi ili produženo trajanje terapije povećavaju rizik od toksičnosti.

Kontinuirano praćenje koncentracije vankomicina u krvi indikovano je u terapiji velikim dozama i kod dugotrajne primene, posebno kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega ili oštećenjem sluha kao i kod pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim nefrotoksičnim ili ototoksičnim lekovima (videti odeljak 4.2 i 4.5).

Poremećaji oka

Vankomicin nije dozvoljen za intrakameralnu ili intravitrealnu upotrebu, uključujući profilaksu endoftalmitisa.

Hemoragični okluzivni vaskulitis retine (engl. hemorrhagic occlusive retinal vasculitis, HORV), uključujući trajni gubitak vida, primećen je u pojedinačnim slučajevima nakon intrakameralne ili intravitrealne primene vankomicina tokom ili nakon operacije katarakte.

Pedijatrijska populacija

Trenutne preporuke za intravensko doziranje kod pedijatrijske populacije, posebno za decu uzrasta mlađeg od 12 godina, mogu dovesti do subterapijske koncentracije vankomicina kod značajnog broja dece. Međutim, bezbednost povećanja doze vankomicina nije procenjena na odgovarajući način i generalno se ne preporučuju doze veće od 60 mg/kg/dan.

Vankomicin se sa posebnom pažnjom mora primenjivati kod prevremeno rođene dece i novorođenčadi zbog nedovoljne razvijenosti funkcije bubrega i mogućeg povećanja koncentracije vankomicina u serumu. Kod ove dece treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi. Istovremena primena vankomicina i anestetika je povezana sa pojavom eritema i crvenila sličnog onom koji izaziva histamin kod dece. Slično tome, istovremena primena sa nefrotoksičnim lekovima kao što su aminoglikozidni antibiotici, NSAIL-nesteroidniantiinflamatorni lekovi (npr. ibuprofen za zatvaranje ductusa arteriosusa) ili amfotericin B, povezana je sa povećanim rizikom od nefrotoksičnosti (videti odeljak 4.5) i zahteva pažljivije praćenje koncentracije vankomicina u serumu i funkcije bubrega.

Stariji pacijenti

Prirodno smanjenje glomerularne filtracije kod starijih pacijenata može dovesti do povećanja koncentracija vankomicina u serumu ako doziranje nije prilagođeno (videti odeljak 4.2).

7 od 18

Interakcije sa anesteticima

Depresija miokarda izazvana anesteticima može biti pojačana vankomicinom. Tokom anestezije, doze moraju biti odgovarajuće razblažene i primenjene sporo uz pažljivo praćenje rada srca. Promene položaja treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno prilagođavanje (videti odeljak 4.5).

Pseudomembranozni enterokolitis

U slučaju teške perzistentne dijareje mora se uzeti u obzir mogućnost nastanka pseudomembranoznog enterokolitisa koji može ugroziti život pacijenta (videti odeljak 4.8). Antidijaroici se ne smeju primenjivati.

Superinfekcije

Produžena primena vankomicina može dovesti do proliferacije bakterijskih sojeva rezistentnih na lek. Pažljivo praćenje pacijenta je od suštinskog značaja. Ako se tokom terapije javi superinfekcija, treba preduzeti odgovarajuće mere.

Oralna upotreba

Intravenska upotreba vankomicina nije efektivna za lečenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile. Vankomicin treba primeniti oralno za ovu indikaciju.

Test za potvrdu kolonizacije bakterijom Clostridium difficile ili njenih toksina se ne preporučuje kod dece mlađe od 1 godine zbog velike stope asimptomatske kolonizacije, osim ako je prisutna teška dijareja kod odojčadi sa faktorima rizika za stanja kao što su Hiršprungova bolest, operativni zahvat kod analne atrezije ili drugi teški poremećaji motiliteta. Uvek treba razmotriti druge etiologije kako bi se potvrdio enterokolitis izazvan bakterijom Clostridium difficile.

Sposobnost sistemskeresorpcije

Resorpcija može biti pojačana kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze ili sa pseudomembranoznim enterokolitisom izazvanim bakterijom Clostridium difficile. Ovi pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od pojave neželjenih reakcija, naročito ako istovremeno postoji i oštećenje fukcije bubrega. Što je veće oštećenje funkcije bubrega, veći je i rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa parenteralnom primenom vankomicina. Potrebno je praćenje koncentracije vankomicina u serumu kod pacijenata sa inflamatornim bolestima intestinalne mukoze.

Nefrotoksičnost

Redovno praćenje funkcije bubrega je neophodno kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega ili kod kojih se istovremeno primenjuju aminoglikozidi ili drugi nefrotoksični lekovi.

Ototoksičnost

Redovno praćenje funkcije čula sluha može biti od pomoći kako bi se smanjio rizik od ototoksičnosti kod pacijenata sa postojećim gubitkom sluha ili kod kojih se istovremeno primenjuju ototoksični lekovi kao što su aminoglikozidi.

Interakcije sa lekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta i inhibitorima protonske pumpe Treba izbegavati primenu lekova koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta a primenu inhibitora protonske pumpe dodatno razmotriti.

Razvoj bakterijske rezistencije

Oralna upotreba vankomicina povećava mogućnost pojave populacije enterokoka rezistentnih na vankomicin u gastrointestinalnom traktu. Preporučuje se racionalna upotreba oralno primenjenog vankomicina.

Istovremena primena vankomicina i anestetika povezana je sa pojavom eritema, crvenila sličnog onom koji izaziva histamin ianafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.4).

8 od 18

Prijavljeno je da se učestalost događaja povezanih sa primenom infuzije povećava sa istovremenom primenom anestetika. Događaji uzrokovani primenom infuzije se mogu značajno smanjiti primenom vankomicina u obliku infuzije od 60 minuta pre indukcije anestetika. Ukoliko se vankomicin primenjuje tokom anestezije, doze se moraju razblažiti do najmanje 5 mg/mL i primeniti sporo uz pažljivopraćenje rada srca. Promene položaja treba odložiti do završetka infuzije, kako bi se omogućilo posturalno prilagođavanje. Ukoliko se vankomicin primeni tokom ili neposredno nakon operacije dejstvo (neuromišićna blokada) mišičnih relaksanata (kao što je sukcinilkolin) koji su bili istovremeno primenjeni, može se pojačati i produbiti.

Istovremena ili uzastopna sistemska ili topikalna primena sa drugim potencijalno ototoksičnim i nefrotoksičnim lekovima, kao što su amfotericin B, aminoglikozidi, bacitracin, polimiksin B, kolistin, viomicin, cisplatin, diuretici Henleove petlje iNSAIL mogu povećati toksičnost vankomicina i ako je indikovana njihova primena, potrebno je odgovarajuće praćenje i oprezna upotreba (videti odeljak 4.4).

Oralna upotreba: Treba razmotriti prekid terapije inhibitorima protonske pumpe i lekovima koji smanjuju motilitet gastrointestinalnog trakta u skladu sa lokalnim smernicama za lečenje infekcija uzrokovanih bakterijom Clostridium difficile.

Trudnoća

Trudnoća:

Nema podataka o primeni vankomicina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakav uticaj na plod(videti odeljak 5.3). Međutim, vankomicin prolazi kroz placentu i određeni ototoksičnirizik za plod i novorođenče, i takođe nefrotoksičnirizikse ne mogu isklučiti. Zbog toga vankomicin u trudnica treba koristiti samo ako je neophodan i nakon pažljive procene rizika.

Dojenje

Vankomicin-hloridse izlučuje u majčino mleko. Potreban je oprez pri primeni vankomicina koddojilja zbog mogućih neželjenih reakcija kod odojčadi(oštećenje mikroflore creva sa prolivom, razmnožavanje gljivica i moguća senzibilizacija). Ukoliko je primena vankomicina kod majke neophodna, mora se razmotriti prekid dojenja.

Vankomicin nema ili ima zanemarljivuticajna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbedonosnog profila

Najčešće neželjene reakcije su flebitis, pseudoalergijske reakcije i naleti crvenila kože u gornjem delu tela („red neck syndrome’’), koji su u vezi sa prebrzom primenom intravenske infuzije vankomicina.

Parenteralne formulacije za oralnu upotrebu: Resorpcija vankomicina iz gastrointestinalnog trakta je zanemarljiva. Međutim, kod teške inflamacije intestinalne mukoze, naročito u kombinaciji sa insuficijencijombubrega, mogu se pojaviti neželjene reakcije nakon parenteralne primene vankomicina.

Teške neželjene reakcije na koži (engl. Severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) i akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), prijavljene su u vezi sa lečenjem vankomicinom (videtiodeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Neželjene reakcije su navedene prema MeDRA klasifikaciji sistemima organa i kategoriji učestalosti.

9 od 18

Kategorije učestalosti definisane su na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasa sistema organa

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Retko

Poremećaji imunskog sistema:

Retko

Poremećaji uha i labirinta: Povremeno

Retko

Kardiološki poremećaji: Veoma retko

Vaskularni poremećaji Često

Retko

Neželjene reakcije

Reverzibilna neutropenija1, agranulocitoza, eozinofilija, trombocitopenija, pancitopenija

Reakcije preosetljivosti, anafilaktičke reakcije2

Prolazni ili trajni gubitak sluha4 Vertigo, tinitus3, vrtoglavica

Srčani zastoj

Sniženje krvnog pritiska

Vaskulitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Često

Gastrointestinalni poremećaji: Retko

Veoma retko

Nepoznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Često

Veoma retko

Nepoznato

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: Često

Retko

Nepoznato

Dispneja, stridor

Mučnina

Pseudomembranozni enterokolitis

Povraćanje, dijareja

Crvenilo gornjeg dela tela („red man syndroma’’), egzantem i inflamacija mukoze, pruritus, urtikarija

Eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnson–ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN), linearna IgA bulozna

dermatoza

Eozinofilija i sistemski simptomi (DRESS sindrom), AGEP (akutna generalizovana egzantematozna pustuloza)

Insuficijencija bubrega koja se primarno manifestuje smanjenjem koncentracije kreatinina i uree u serumu

Intersticijski nefritis, akutna insuficijencija bubrega

Akutna tubularna nekroza

10 od 18

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Često

Retko

Flebitis, crvenilo gornjeg dela tela i lica

Povišena telesna temperatura usled primene leka, drhtavica, bol i spazam grudnih i leđnih mišića

Opis odabranih neželjenih reakcija:

1Reverzibilna neutropenija koja obično počinje jednu ili više nedelja nakon intravenske terapije ili posle ukupnedoze veće od 25 g.

2Tokom ili ubrzo nakon brze intravenske infuzije se može javiti anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, uključujući otežano disanje. Intenzitet reakcije se smanjuje kada se prekinesa primenom leka, obično između 20 minuta i 2 sata. Vankomicin treba primenjivati sporom intravenskom infuzijom (videti odeljke 4.2 i 4.4). Nakon intramuskularne primene, može se javiti nekroza na mestu primene.

3Tinitus, koji ponekad prethodi nastanku gluvoće, treba smatrati indikacijom za prekid terapije.

4Ototoksičnost je primarno bila prijavljena kod pacijenata kojima su primenjene velike doze, ili koji su bili na istovremenoj terapiji sa drugim ototoksičnim lekovima kao što su aminoglikozidi, ili kod pacijenata koji su imaliprethodno postojeće smanjenje funkcijebubrga ili sluha.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil je generalno konzistentan kod primene kod dece i odraslih pacijenata. Nefrotoksičnost je opisana kod dece, uglavnom u kombinaciji sa drugim nefrotoksičnim lekovima kao što su aminoglikozidi.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Savetuju se potporne mere, sa održavanjem glomerularne filtracije.

Vankomicin se slabo uklanja iz krvi putemhemodijalize ili peritonealne dijalize Primećeno je da metoda haemoperfuzije sa Amberlit smolom XAD-4 ima ograničeno delovanje.

Farmakoterapijska grupa: Antibiotici; glikopeptidni antibakterijski lekovi

ATC šifra: J01XA01 za intravensku primenu; A07AA09 za oralnu primenu;

Mehanizam dejstva

Vankomicin je triciklični glikopeptidni antibiotik koji inhibira sintezu ćelijskog zida osetljivih bakterija vezivanjem visokim afinitetom za terminalnu D-alanil-D-alanina funkciju u prekursorskoj jedinici ćelijskog zida. Lek ispoljava sporo baktericidno delovanje u fazi deobe mikroorganizama. Pored toga, vankomicin smanjuje permeabilnost bakterijske ćelijske membrane i sinteze RNK.

11 od 18

Odnos farmakokinetika/farmakodinamika

Vankomicin pokazuje aktivnost nezavisno od koncentracije pri čemu je vrednost površina ispod krive (PIK) podeljena minimalnom inhibitornom koncentracijom (engl. minimum inhibitory concentration, MIC) za ciljni mikroorganizam (PIK/MIC), primarni prediktivni parametar efikasnosti. Na bazi podataka koji su dobijeni in vitro, podataka dobijenih ispitivanjem na životinjama i ograničenih podataka kod ljudi, odnos PIK/MIC od 400 utvrđen je kao ciljni odnos PK/PD za postizanje kliničke efikasnosti vankomicina. Da bi se postigao ovaj cilj, kada su MICs ≥ 1,0 mg/L, potrebno je primeniti doze iz gornjeg dela raspona doza i održavati trajno velike minimalne koncentracije vankomicina u serumu (15-20 mg/L) (videti odeljak 4.2).

Mehanizam rezistencije

Stečena rezistencija na glikopeptide je najčešća kod enterokoka i zasniva se na sticanju različitih kompleksa u genu rezistencije na vankomicin (gena „van") koji menjaju ciljni D-alanil-D-alaninski deo u D-alanil-D-laktatni ili D-alanil-D-serinski koji slabo vezuju vankomicin. U nekim zemljama, povećanjebroja slučajeva rezistencije je primećen posebno kod enterokoka; pojava multirezistentnih sojeva Enterococcus faecium je posebno alarmantna.

Van geni su retko pronađeni kod Staphylococcus aureus, gde promene u strukturi ćelijskog zida rezultiraju „intermedijarnom” osetljivošću, koja je najčešće heterogena. Takođe, prijavljeni su i meticilin rezistentni sojevi Staphylococcus aureus (MRSA) sa smanjenom osetljivošću na vankomicin. Smanjena osetljivost ili rezistencija na vankomicin kod Staphylococcus nije u potpunosti shvaćena. Potrebno je nekoliko genetskih elemenata i višestrukih mutacija.

Ne postoji unakrsna rezistencija između vankomicina i drugih klasa antibiotika. Prijavljena je unakrsna rezistencija sa drugim glikopeptidnim antibiotikom kao što je teikoplanin. Sekundarni razvoj rezistencije tokom terapije je redak.

Sinergizam

Kombinacija vankomicina sa aminoglikozidnim antibioticima ima sinergističko dejstvo protiv mnogih sojeva Staphylococcus aureus, ne-enterokokne grupe D streptokoka, enterokoka kao i streptokoka iz Viridans grupe. Kombinacija vankomicina sa cefalosporinima ima sinergističko dejstvo protiv nekih oksacilin rezistentnih sojeva Staphylococcus epidermidis, kombinacija vankomicina sa rifampicinom ima sinergističko dejstvo protiv Staphylococcus epidermidis i parcijalni sinergistički uticaj protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus. Kako vankomicin u kombinaciji sa cefalosporinima može imati antagonističko dejstvoprotiv nekih sojeva Staphylococcus epidermidis i u kombinaciji sa rifampicinom protiv nekih sojeva Staphylococcus aureus, prethodno testiranje sinergizma je veoma korisno.

Treba uzeti uzorke za bakterijske kulture kako bi se izolovali i identifikovali uzročnici i odredila njihova osetljivost na vankomicin.

Osetljivost

Vankomicin je aktivan protiv gram-pozitivnih bakterija, kao što su stafilokoke, streptokoke, enterokoke, pneumokoke i klostridije. Gram-negativne bakterije su rezistentne na vankomicin.

Učestalost stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati geografski i vremenski, zato su poželjni lokalni podaci o rezistenciji, posebno kod lečenja teških infekcija. Ako je status lokalne rezistencije takav da postoji sumnja u uspešnost vankomicina barem kod nekih tipova infekcija, treba tražiti stručni savet. Ova informacija daje samo približne smernice o tome da li su mikroorganizmi osetljivi na vankomicin.

Sledeće vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) su utvrđene od strane Evropskog komiteta za testiranje osetljivosti na antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST):

12 od 18

MIKROORGANIZAM Staphylococcus aureus1

Koagulaza-negativni staphylococci Enterococcus spp.

Streptococcus spp. grupe A, B, C, G Streptococcus pneumoniae

Gram-pozitivni anaerobi

OSETLJIVOST ≤ 2 mg/L

≤ 4 mg/L ≤ 4 mg/L ≤ 2 mg/L ≤ 2 mg/L

≤ 2 mg/L

REZISTENCIJA > 2 mg/L

> 4 mg/L > 4 mg/L > 2 mg/L > 2 mg/L

> 2 mg/L

1 S.aureus sa vrednostima MIC za vankomicin od 2 mg/L su na granici distribucije divljeg tipa i može doći dosmanjenog kliničkog odgovora

UOBIČAJENO OSETLJIVE VRSTE Gram pozitivne:

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus meticilin rezistentan Koagulaza negativan Staphylococci Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Staphylococcus spp.

Anaerobni mikroorganizmi:

Clostridium spp. izuzev Clostridium innocuum Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Vrste kod kojih stečena rezistencija može da predstavlja problem:

Enterococcus faecium

Prirodno rezistentne:

Sve Gram negativne bakterije Gram pozitivne aerobne vrste Erysipelothrix rhusiopathiae Heterofermentative Lactobacillus Leuconostoc spp.

Pediococcus spp. Anaerobne vrste Clostridium innocuum

Pojava rezistencije na vankomicin se razlikuje od jedne bolnice do druge tako da treba kontaktirati lokalnu mikrobiološku laboratoriju za relevantne lokalne informacije.

Resorpcija

Vankomicin se primenjuje intravenski za terapiju sistemskih infekcija.

13 od 18

Kod pacijenata sa očuvanomfunkcijom bubrega, intravenskom upotrebom ponovljenih doza od 1000 mg vankomicina (15 mg/kg) u vidu infuzije tokom 60 minuta postižu prosečne koncentracije u plazmi od 50-60 mg/L, 20-25 mg/L i 5-10 mg/L, odmah, 2 sata i 11 sati nakon završetka infuzije, ovim redosledom. Koncentracije u plazmi nakon ponovljenog doziranja su slične onima koje se postižu nakon primene jedne doze.

Oralno primenjeni vankomicin obično ne prolazi u sistemsku cirkulaciju. Međutim, postoji mogućnost resorpcije nakon oralne primene kod pacijenata sa (pseudomembranoznim) kolitisom. Ako postoji oštećenje funkcijebubrega postoji mogućnost kumulacije vankomicina.

Distribucija

Volumen distribucije je otprilike 60 L/1,73 m2 površine tela. Pri koncentracijama vankomicina u serumu od 10 do 100 mg/L, procenat vezivanja vankomicina za proteine plazme je približno 30-55%, izmereno ultrafiltracijom.

Vankomicin lako prelazi u krv pupčane vrpce preko placente. Ukolikone postoji inflamacija moždanih ovojnica, vankomicin prolazi kroz krvno moždanu barijeru u maloj meri.

Biotransformacija

Vankomicin se metaboliše u maloj meri. Nakon parenteralne primene, skoro potpuno se eliminiše kao mikrobiološki aktivna supstanca (približno 75-90% u roku od 24 sata) putem bubrega glomerularnom filtracijom.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije vankomicina je 4 do 6 sati kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, dok je kod dece 2,2-3 sata. Klirens plazme je otprilike 0,058 L/kg/h a renalni klirens je 0,048 L/kg/h. Tokom prva 24 sata, približno 80% primenjene doze vancomicina se izluči putem urina glomerularnom filtracijom. Ukoliko je funkcija bubrega oštećena, izlučivanje vankomicina je produženo. Kod anefričnih pacijenata poluvreme eliminacije je 7,5 dana. Zbog ototoksičnosti kod terapije vankomicinom, neophodno je praćenje koncentacija leka u plazmi.

Bilijarno izlučivanje je zanemarljivo (manje od 5% doze leka).

Iako se vankomicin ne eliminiše efikasno hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom, prijavljeni su slučajevi povećanja klirensa vankomicina kod hemoperfuzije i hemofiltracije.

Nakon oralne primene, samo deo primenjene doze se može naći u urinu. Nasuprot tome, visoke koncentracije vankomicina se nalaze u fecesu ( > 3100 mg/kg sa dozama od 2000 mg/dan).

Linearnost/nelinearnost

Koncentracija vankomicina se uglavnom povećava srazmerno povećanju doze. Koncentracije u plazmi nakon primene ponovljenih doza su slične sa onim nakon primene pojedinačne doze.

Karakteristike u posebnimgrupama

Oštećenje funkcije bubrega

Vankomicin se primarno eliminiše glomerularnom filtracijom. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, poluvreme eliminacije vankomicina je produženo, a ukupni klirens smanjen. Optimalnu dozu treba izračunati u skladu sa preporukama za doziranje navedenim u odeljku 4.2 Doziranje i način primene.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika vankomicina nije promenjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Trudnice

Kod trudnica je ponekad potrebno značajno povećanje doze vankomicina da bi se postigle terapijske koncentracije leka u serumu (videti odeljak 4.6).

14 od 18

Gojazni pacijenti

Distribucija vankomicina se može promeniti kod pacijenata sa povećanom telesnom masom zbog povećanja volumena distribucije i klirensa bubrega kao i mogućih promena vezivanja proteina u plazmi.

U ovim subpopulacijama, koncentracije vankomicina u serumu bile su veće od očekivanih kod zdravih, odraslih muških osoba (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Vankomicin je pokazao široku inter-individualnu varijabilnost kod prevremeno rođene i novorođenčadi rođene u terminu. Kod novorođenčadi, nakon intravenske primene, volumen distribucije vankomicina varira između 0,38 i 0,97 L/kg, slično kao kod odraslih, dok klirens varira između 0,63 i 1,4 mL/kg/min. Poluvreme eliminacije varira između 3,5 i 10 sati i duže je nego kod odraslih, što odražava uobičajeno niže vrednosti za klirens kod novorođenčadi.

Kod novorođenčadi i starije dece, volumen distribucije je između 0,26-1,05 L/kg, dok je klirens između 0,33-1,87 mL/kg/min.

Iako nisu sprovedene dugotrajne studije kod životinja u cilju procene karcinogenog potencijala, nije uočen mutageni potencijal vankomicina u standardnim laboratorijskim analizama. Nisu sprovedene konačne studije ispitivanja plodnosti.

Lek ne sadrži pomoćne supstance.

Rastvor vankomicina ima nisku pH vrednost, što može dovesti dofizičke ili hemijske nestabilanosti kada se pomeša sa drugim supstancama. Treba izbegavati mešanje sa alkalnim rastvorima. Rastvor vankomicina ne treba mešati sa drugim rastvorima, sa izuzetkom onih sa kojima je pouzdano potvrđena kompatibilnost.

Mešanje rastvora vankomicina i beta-laktamskih antibiotika dovodi do fizičke inkompatibilije. Mogućnost precipitacije (taloženja) raste sa povećanjem koncentracije vankomicina. Preporučuje se da se rastvorivankomicina razblaže na koncentracije od 5 mg/mL ili manje. Takođe se preporučuje temeljno ispiranjev infuzionih cevi između primene ovih antibiotika putem infuzije.

Ne preporučuje se istovremena primena i mešanje rastvora vankomicina sa hloramfenikolom, kortikosteroidima, meticilinom, heparinom, aminofilinom, cefalosporinskim antibioticima i fenobarbitonom.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja: 3 godine.

Rokupotrebe nakonprvogotvaranja/rekonstitucije/razblaženja: rastvor treba odmahupotrebiti. Rok upotrebe nakon rekonstituisanja detaljno je navedenu odeljku 6.6.

Uslovi čuvanja pre otvaranja leka: čuvati na temperaturido25ºC u originalnom pakovanju radizaštiteod svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja/nakonprvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

15 od 18

VANOCIN, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanjejebočica od 10 mL od prozirnog stakla (tip I), sa gumenim zatvaračem od hlorbutil gume (tip I) ibelom aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži10 bočica (10 x 500 mg) i Uputstvoza lek.

VANOCIN, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od 20 mL od prozirnog stakla (tip I), sa gumenim zatvaračem od hlorbutil gume (tip I) iplavom aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži10 bočica (10 x 1000 mg) i Uputstvo za lek.

Samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljenlek se mora odbaciti.

Lek se mora rekonstituisati pre primene, a dobijeni koncentrat za rastvor za infuziju razblažiti.

Postupak rekonstitucije

VANOCIN, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju Rastvoriti prašak u 10 mL sterilne vode za injekcije.

VANOCIN, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju Rastvoriti prašak u 20 mL sterilne vode za injekcije.

Jedan mililitar rekonstituisanog rastvora sadrži 50 mg vankomicina.

Izgled rastvora nakon rekonstitucije

Nakon rekonstitucije dobija se bistar i bezbojan rastvor, bez vidljivih čestica. Nakon rekonstitucije pH rastvora je od 2,5 do 4,5.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Lek se mora dodatno razblažiti pre primene, na sladeći način:

Priprema finalnog razblaženog rastvora za infuziju

Preporučeni način primene je intermitentna infuzija.

Intermitentna infuzija:

VANOCIN, 500 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Rekonstituisani rastvor koji sadrži500 mg vankomicina treba razblažiti sa najmanje 100 mL rastvarača.

VANOCIN, 1000 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:

Rekonstituisani rastvor koji sadrži1000 mgvankomicina treba razblažiti sa najmanje 200 mL rastvarača.

Za razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju mogu se koristiti sledeći rastvori za infuziju: - natrijum-hlorid, rastvor za infuziju 0,9%

- glukoza, rastvor za infuziju 5% - Ringerov laktatni rastvor

- ringerov acetatni rastvor.

Koncentracija vankomicina u ovakopripremljenom rastvoru za infuziju ne sme da bude veća od5 mg/mL. Primeniti sporu infuziju, brzina infuzije ne sme biti veća od10 mg/min, tokom najmanje 60 minuta ili duže.

16 od 18

Kontinuirana infuzija:

Treba je primeniti samo onda kada terapija sa intermitentnom infuzijom nije moguća. Razblažiti 1000 mg do 2000 mgrastvorenog vankomicina sa dovoljnom količinom glukoza, rastvora za infuziju 5% glukoze, natrijum-hlorid, rastvora za infuziju 0,9%, Ringerovog laktatnog rastvora ili Ringerovog acetatnog rastvora i primeniti u kap po kap infuziji, tako da pacijent dobije propisanu dnevnu dozu tokom 24 sata.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucijesa vodomza injekcije u toku 24 sata na temperaturi od 2°C do8°C.

Sa mikrobiološkog stanovišta, lek nakon rekonstitucijetreba odmah primeniti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Dokazana je hemijska ifizička stabilnost leka nakon razblaživanja pod sledećim uslovima:

- 8 sati na temperaturi25 ºC nakon rekonstitucije i daljeg razblaživanja rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 0,9% ili rastvorom za infuziju glukoze 5%;

- 4 dana na temperaturiod 2°C do8°C nakon rekonstitucije i daljeg razblaživanja Ringer laktatnim rastvorom za infuziju i Ringer acetatnim rastvorom za infuziju;

- 14 dana na temperaturiod 2°C do8°C nakon rekonstitucije i daljeg razblaživanja rastvorom za infuziju natrijum-hlorida 0,9% ili rastvorom za infuziju glukoze 5%.

Sa mikrobiološkog stanovišta, pripremljene rastvore treba odmah primeniti.

Oralna upotreba

Sadržaj bočice može se koristiti za pripremu oralnog rastvora. Bočica sa 500 mg vankomicina:

Oralni rastvor se priprema tako što se rekonstituiše sadržaj bočice (500 mg vankomicina) sa 10 mL vode za injekcije.

Bočica sa 1000 mg vankomicina:

Oralni rastvor se priprema tako što se rekonstituiše sadržaj bočice (1000 mg vankomicina) sa 20 mL vode za injekcije.

Bočice koje se rekonstituišu na ovaj način daju rastvor koncentracije 50 mg/mL.

Neupotrebljeni lek i sav otpadni materijal uništava se u skladu sa važećim propisima.