Valtricom® 160mg+5mg+25mg film tableta

Lek Valtricom je kao supstituciona terapija indikovan za lečenje primarne hipertenzije kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska kombinacijom valsartana,

amlodipina, i hidrohlortiazida (engl. hydrochlorothiazide, HCT), koji se uzimaju u obliku tri monokomponentna leka ili u obliku jednog dvokomponentnog i jednog monokomponentog leka .

Doziranje

Preporučena doza leka Valtricom je jedna tableta dnevno, najbolje ujutru.

Pre prelaska na lek Valtricom krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama monokomponentnih lekova, koje se uzimaju u isto vreme. Doza leka Valtricom mora biti zasnovana na kombinaciji doza pojedinačnih komponenti u trenutku prelaska sa terapije na terapiju.

Maksimalna preporučena doza kombinacije valsartan/amlodipin/HCT je 320 mg/10 mg/25 mg. Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi hidrohlortiazid, primena leka Valtricom je kontraindikovana kod pacijenata sa anurijom (videti odeljak 4.3) i kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi valsartan, primena leka Valtricom je kontraindikovana kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primena leka Valtricom nije pogodna u ovoj grupi pacijenta (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporuke za doziranje amlodipina nisu utvrđene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre. Kada se hipertenzivni pacijenti koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1) sa oštećenjem jetre prebacuju na lek Valtricom, treba koristiti lek sa najmanjom dostupnom dozom komponente amlodipin.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest

Iskustvo sa primenom leka Valtricom je ograničeno, naročito sa maksimalnim dozama, kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom bolešću. Savetuje se oprez kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom bolešću, naročito kod primene maksimalne doze kombinacije valsartan/amlodipin/HCT, 320 mg/10 mg/25 mg.

Starije osobe (starosti 65 godina ili više)

Savetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primene maksimalne doze kombinacije valsartan/amlodipin/HCT, 320 mg/10 mg/25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu populaciju pacijenata. Kada se stariji hipertenzivni pacijenti koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1) prebacuju na lek Valtricom, treba koristiti lek sa najmanjom dostupnom dozom komponente amlodipin.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Valtricom nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji (pacijenti mlađi od 18 godina) u indikaciji primarna hipertenzija.

Način primene

Oralna primena.

Lek Valtricom se može uzimati nezavisno od obroka.

Tabletu treba progutati celu sa malo vode, u isto vreme svakog dana, najbolje ujutru.

• Preosetljivost na aktivne supstance, na druge derivate sulfonamida, na derivate dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljike 4.4 i 4.6).
• Oštećenje jetre, bilijarna ciroza ili holestaza.
• Teško oštećenje bubrega (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anurija i kod pacijenta koji idu na dijalizu.
• Istovremena primena kombinacije valsartan/amlodipin/HCT sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili smanjenu funkciju bubrega (GFR

<60 ml/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

• Refraktorna hipokalemija, hiponatremija, hiperkalcemija i simptomatska hiperurikemija.
• Teška hipotenzija.
• Šok (uključujući kardiogeni šok).
• Opstrukcija protoka iz leve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i stenoza aorte visokog stepena).
• Hemodinamički nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u vreme hipertenzivne krize nisu potvrđeni. Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili deplecijom volumena

U kontrolisanom ispitivanju u kojem su učestvovali pacijenti sa umerenom do ozbiljnom nekomplikovanom hipertenzijom, zabeležena je preterana hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju kod 1,7% pacijenata lečenih maksimalnom dozom kombinacije valsartan/amlodipin/HCT (320 mg/10 mg/25 mg) u poređenju sa 1,8% pacijenata koji su uzimali kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid (320 mg/25 mg), 0,4% pacijenata koji su uzimali kombinaciju amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) i 0,2% pacijenata lečenih kombinacijom hidrohlortiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).

Kod pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena, kao što su oni koji dobijaju velike doze diuretika, se može javiti simptomatska hipotenzija nakon započinjanja terapije kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT. Kombinacija valsartan/amlodipin/HCT se može koristiti samo nakon korekcije prisutnog smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena.

Ako se pojavi preterana hipotenzija tokom terapije kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, dati mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija se može nastaviti kada se stabilizuje krvni pritisak.

Promene elektrolita u serumu

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

U kontrolisanom ispitivanju kombinacije valsartan/amlodipin/HCT suprotna dejstva valsartana od 320 mg i hidrohlortiazida od 25 mg na kalijum u serumu kod mnogih pacijenata su približno bila uravnotežena. Kod drugih pacijenata jedno ili drugo dejstvo moglo je biti dominantno. Trebalo bi periodično, u odgovarajućim intervalima, vršiti određivanje elektrolita u serumu radi otkrivanja mogućeg disbalansa elektrolita.

Periodično određivanje elektrolita i kalijuma u serumu mora da se sprovodi u odgovarajućim intervalima da bi se otkrio mogući disbalans elektrolita, pre svega kod pacijenata sa drugim faktorima rizika kao što su smanjena funkcija bubrega, terapija drugim lekovima ili raniji disbalans elektrolita u anamnezi.

Valsartan

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa suplementima kalijuma, diureticima koji čuvaju kalijum, zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.). Po potrebi treba sprovoditi praćenje kalijuma.

Hidrohlortiazid

Terapija kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT se može započeti samo nakon korekcije hipokalemije i prateće hipomagnezemije, ako postoji. Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hipokalemije ili pogoršaju postojeću hipokalemiju. Tiazidni diuretici se moraju oprezno primenjivati kod pacijenata sa stanjima koja uključuju povećan gubitak kalijuma, na primer nefropatije sa gubitkom soli ili prerenalna (kardiogena) bubrežna insuficijencija. Ako se tokom terapije hidrohlortiazidom razvije hipokalemija, treba prekinuti primenu kombinacije valsartan/amlodipin/HCT do postizanja stabilne korekcije ravnoteže kalijuma.

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hiponatremije i hipohloremične alkaloze ili da pogoršaju postojeću hiponatremiju. Zabeležena je hiponatremija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentisanost, apatija). Terapija hidrohlortiazidom se može započeti samo nakon korekcije postojeće hiponatremije. U slučaju da se razvije teška ili nagla hiponatremija tokom terapije kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT, ovu terapiju treba prekinuti dok se ne normalizuje natremija.

Stanje svih pacijenata koji dobijaju tiazidne diuretike treba periodično pratiti zbog mogućeg disbalansa elektrolita, naročito kalijuma, natrijuma i magnezijuma.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju azotemiju kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega. Kada se kombinacija valsartan/amlodipin/HCT koristi kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, preporučuje se periodično praćenje elektrolita u serumu (uključujući kalijum) i koncentracije kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Kombinacija valsartan/amlodipin/HCT je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze kombinacije valsartan/amlodipin/HTC kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Stenoza bubrežne arterije

Kombinaciju valsartan/amlodipin/HCT treba oprezno primenjivati u terapiji hipertenzije kod pacijenata koji imaju unilateralnu ili bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije ako postoji samo jedan bubreg koji je u funkciji, pošto može doći do povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu kod ovih pacijenata.

Transplantacija bubrega

Do sada nema iskustava o bezbednoj upotrebi kombinacije valsartan/amlodipin/HCT kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Valsartan se uglavnom eliminiše nepromenjen putem žuči. Poluživot amlodipina je produžen, a vrednosti

PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primena leka Valtricom nije pogodna u ovoj grupi pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Angioedem

Angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji prouzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, farinksa i/ili jezika, zabeležen je kod pacijenata koji su lečeni valsartanom. Kod nekih od ovih pacijenata se ranije javio angioedem sa drugim lekovima, uključujući ACE inhibitore. Primena kombinacije valsartan/amlodipin/HCT se mora odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javi angioedem i ona se ne sme ponovo primenjivati.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest / nakon infarkta miokarda

Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, mogu se očekivati promene u funkciji bubrega kod podložnih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca čija funkcija bubrega može da zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (retko) sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrtnim slučajevima. Slični ishodi su bili zabeleženi sa valsartanom.

Evaluacija pacijenata sa insuficijencijom srca ili pacijenata nakon infarkta miokarda treba uvek da uključuje procenu funkcije bubrega.

U dugotrajnom ispitivanju amlodipina kontrolisanom placebom (PRAISE-2) sa pacijentima koji imaju srčanu insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association, NYHA) , neishemične etiologije, amlodipin je bio povezan sa povećanim brojem izveštaja o plućnom edemu uprkos tome što nije bilo značajnih razlika u broju pojava pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom.

Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih neželjenih događaja i mortaliteta.

Savetuje se oprez kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronarnom arterijskom bolešću, naročito kod primene maksimalne doze kombinacije valsartan/amlodipin/HCT, 320 mg/10 mg/25 mg, zato što su dostupni podaci u ovim populacijama ograničeni.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije visokog stepena.

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin II Receptor Antagonist, AIIRA) ne treba otpočinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom se ne smeju lečiti antagonistom angiotenzina II, valsartanom, zato što njihov sistem renin-angiotenzin nije aktiviran. Zbog toga se kombinacija valsartan/amlodipin/HCT ne preporučuje u ovoj populaciji.

Sistemski eritemski lupus

Prijavljeni su slučajevi da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, pogoršaju ili aktiviraju sistemski eritemski lupus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmene toleranciju na glukozu i povećaju nivo holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetesom možda će biti neophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika.

Zbog toga što se u njenom sastavu nalazi hidrohlortiazid, kombinacija valsartan/amlodipin/HCT je kontraindikovana kod simptomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu usled smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može da izazove ili da pogorša hiperurikemiju te da ubrza giht kod podložnih pacijenata.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcijuma putem urina i da izazovu povremeni i blagi porast njegove koncentracije u serumu, ako ne postoji poznat poremećaj u metabolizmu kalcijuma. Kombinacija valsartan/amlodipin/HCT je kontraindikovana kod pacijenata sa hiperkalcemijom i može se koristiti tek nakon korekcije postojeće hiperkalcemije. Primena kombinacije valsartan/amlodipin/HCT se mora prekinuti ako se razvije hiperkalcemija tokom terapije. Tokom terapije tiazidima treba periodično pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja skrivenog hiperparatireoidizma.

Primenu tiazida treba prekinuti pre nego što se sprovedu testiranja funkcije paratireoidnih žlezda. Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija tokom terapije tiazidnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se jave fotosenzitivne reakcije tokom terapije kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT, preporučuje se njeno prekidanje. Ako se smatra da je ponovna primena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od veštačkih UVA zraka.

Akutni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamid hidrohlortiazid, povezivan je sa idiosinkratskom reakcijom koja je dovodila do akutne prolazne miopatije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi obuhvataju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u očima koji su se obično javljali u roku od nekoliko sati do nedelju dana od započinjanja terapije. Ako se glaukom zatvorenog ugla ne leči, može da dovede do trajnog gubitka vida.

Primarna terapija je prekid uzimanja hidrohlortiazida što je pre moguće. Mora se razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje ako se ne postigne kontrola očnog pritiska. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da obuhvataju alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Uopšteno

Treba biti oprezan kod pacijenata kod kojih se ranije pojavila preosetljivost na druge antagoniste receptora angiotenzina II. Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid se češće mogu javiti kod pacijenata sa alergijom i astmom.

Starije osobe (starosti 65 godina ili više)

Savetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primene maksimalne doze kombinacije valsartan/amlodipin/HCT, 320 mg/10 mg/25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu populaciju pacijenata.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin Receptor Blockers, ARBs) ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i oslabljene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE -inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod lekarskim nadzorom i uz često pomno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida možda predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođevideti odeljak 4.8).

Nisu vršena zvanična istraživanja interakcija drugih lekova sa kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT. Zbog toga se u ovom odeljku daju informacije o interakcijama sa drugim lekovima koje su poznate sa pojedinačnim aktivnim supstancama ovog leka.

Međutim, važno je uzeti u obzir da kombinacija valsartan/amlodipin/HCT može da poveća hipotenzivno dejstvo drugih antihipertenziva.

Istovremena primena se ne preporučuje

Preporučuje se oprez kod istovremene primene

Dvostruka blokada RAAS-a blokatorima receptora angiotenzina, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog agensa koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Amlodipin

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U istraživanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili odlučujući; međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapiji lekovima AIIRA grupe u drugom i trećem trimestru trudnoće(videti odeljak 5.3).

Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom.

Odojčad čije su majke uzimale lekove AIIRA grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Iskustva sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće su ograničena, naročito u periodu prvog trimestra. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova upotreba tokom drugog i trećeg trimestratrudnoće može da ugrozi feto-placentalnu perfuziju i može da prouzrokuje dejstva na fetus i novorođenče kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i

trombocitopenija.

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

Nema iskustava sa primenom kombinacije valsartan/amlodipin/HCT kod trudnica. Na osnovu postojećih podataka sa pojedinačnim sastojcima, primena kombinacije valsartan/amlodipin/HCT se ne preporučuje tokom prvog trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Tiazidi u velikim dozama prouzrokuju intenzivnu diurezu, što može inhibirati stvaranje mleka. Ne preporučuje se uzimanje leka Valtricom za vreme dojenja. Ukoliko se lek ipak uzima tokom dojenja, doza treba da bude najmanja moguća. Za vreme dojenja treba koristiti alternativne terapije sa utvrđenim bezbednosnim profilom, posebno kada se doji novorođenče ili prevremeno rođena beba.

Plodnost

Nema kliničkih istraživanja vezanih za fertilitet sa kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT.

Valsartan

Valsartan nije imao neželjena dejstva na reproduktivni učinak kod mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama i do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi računato u odnosu na mg/m2 (u izračunavanju se pretpostavlja oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent sa telesnom masom od 60 kg).

Amlodipin

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na fertilitet. U jednom istraživanju sa pacovima zabeležena su neželjena dejstva na fertilitiet kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Pacijenti koji uzimaju kombinaciju valsartan/amlodipin/HCT i upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama moraju da imaju u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili malaksalost.

Amlodipin može da ima blagi ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata koji uzimaju kombinaciju valsartan/amlodipin/HCT pojave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.

Bezbednosni profil kombinacije valsartan/amlodipin/HCT predstavljen u nastavku zasnovan je na kliničkim istraživanjima izvršenim sa kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT i poznatim bezbednosnim profilima pojedinačnih komponenti: valsartana, amlodipina i hidrohlortiazida.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost kombinacije valsartan/amlodipin/HCT je procenjivana pri maksimalnoj dozi od 320 mg/10 mg/25 mg u jednom kratkotrajnom (8 nedelja) kontrolisanom kliničkom ispitivanju na 2271 pacijentu, od

kojih je 582 dobijalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne po prirodi i samo retko su dovodile do prekida terapije. U ovom aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju najčešći razlozi koji su dovodili do prekida terapije kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT bili su vrtoglavica i hipotenzija (0,7%).

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedelja nisu zabeležene značajne nove niti neočekivane neželjene reakcije sa trostrukom terapijom u poređenju sa poznatim neželjenim dejstvima monoterapije ili terapije sa dve komponente.

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedelja primećene promene u laboratorijskim parametrima sa kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT bile su male i u skladu sa farmakološkim mehanizmom delovanja pojedinačnih komponenti. Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji umanjilo je hipokalemijsko delovanje hidrohlortiazida.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, navedene prema MedDRA klasifikaciji prema sistemima organa i učestalosti, odnose se na kombinaciju valsartan/amlodipin/HCT i pojedinačno na valsartan, amlodipin i HCT.

Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

** Uglavnom u skladu sa holestazom

*** Videti tačku 4.4. Fotosenzitivnost Opis odabrane neželjene reakcije

* Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT. Glavni simptomi predoziranja sa valsartanom može biti izražena hipotenzija sa vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može da dovede do prekomerne periferne vazodilatacije i, moguće, refleksne tahikardije. Zabeležena je i izražena i potencijalno produžena sistemska hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa fatalnim ishodom.

Terapija

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta te obraćanje pažnje na zapreminu tečnosti u cirkulaciji i izlučivanje urina. Vazokonstriktor može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Intravenski kalcijum-glukonat može da bude koristan u poništavanju dejstva na blokiranje kalcijumovih kanala.

Amlodipin

Ako je do uzimanja leka došlo nedavno, može se razmotriti izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca. Primena aktivnog uglja kod zdravih neposredno nakon ili do dva sata nakon uzimanja amlodipina imala je kao rezultat značajno smanjenje resorpcije amlodipina.

Nije verovatno da amlodipin može da se ukloni hemodijalizom.

Valsartan

Nije verovatno da valsartan može da se ukloni hemodijalizom.

Hidrohlortiazid

Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa padom elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom do kojih dolazi usled prekomerne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do spazama mišića i/ili naglašene aritmije povezane sa istovremenom primenom glikozida digitalisa ili određenim antiaritmicima.

Stepen do kog se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom još uvek nije ustanovljen.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, antagonisti receptora angiotenzina II, ostale kombinacije

ATC šifra: C09DX01 Mehanizam dejstva

Lek Valtricom predstavlja kombinaciju tri antihipertenzivne komponente sa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa primarnom hipertenzijom: amlodipin pripada

grupi antagonista kalcijuma, valsartan pripada antagonistima angiotenzina II, a hidrohlortiazid spada u grupu tiazidnih diuretika. Kombinacija ove tri supstance ima aditivno antihipertenzivno dejstvo.

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

Klinička efikasnost i bezbednost

Kombinacija valsartan/amlodipin/HCT ispitivana je u dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji sa hipertenzivnim pacijentima. Ukupno 2271 pacijent sa umerenom do teškom hipertenzijom (prosečan početni sistolni/dijastolni krvni pritisak bio je 170/107 mmHg) koristio je terapiju kombinacijom valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid 320 mg/10 mg/25 mg, valsartan/hidrohlortiazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg ili hidrohlortiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. Na početku ispitivanja pacijentima su bile propisane manje doze od njihove terapijske kombinacije i titrirani su do pune terapijske doze do 2. nedelje.

U 8. nedelji prosečno smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska bilo je 39,7/24,7 mmHg sa kombinacijom valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid, 32,0/19,7 mmHg sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid, 33,5/21,5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/valsartan i 31,5/19,5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/hidrohlortiazid. Terapija trojnom kombinacijom bila je statistički superiornija od svake od tri ostale dvojne kombinovane terapije u smanjenju i dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska.

Smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid bilo je 7,6/5,0 mmHg veće nego kod kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, 6,2/3,3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/valsartan i 8,2/5,3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/hidrohlortiazid.

Puno dejstvo na sniženje krvnog pritiska dostignuto je nakon 2 nedelje uzimanja maksimalne doze kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid. Statistički veći udeo pacijenata dostigao je kontrolu krvnog pritiska (<140/90 mmHg) sa kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid (71%) u poređenju sa svakom od tri dvojne kombinovane terapije (45-54%) (p<0,0001).

U podgrupi od 283 pacijenta sa fokusom na ambulantno praćenje krvnog pritiska, klinički i statistički superiorno smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska tokom 24 sata bilo je zabeleženo sa trojnom kombinacijom u poređenju sa kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, valsartan/amlodipin i hidrohlortiazid/amlodipin.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin kao sastojak kombinacije valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid inhibira transmembranski priliv jona kalcijuma u srčani mišić i vaskularni glatki mišić. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje usled direktnog opuštajućeh efekta na vaskularni glatki mišić čime se smanjuje periferni vaskularni otpor i krvni pritisak.

Farmakodinamski efekti

Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinska i nedihidropiridinska mesta vezivanja. Procesi kontrakcije srčanog mišića i vaskularnog glatkog mišića zavise od kretanja vanćelijskih jona kalcijuma u ove ćelije preko specifičnih jonskih kanala.

Nakon primene terapijskih doza kod pacijenata sa hipertenzijom, amlodipin izaziva vazodilataciju koja dovodi do smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ova smanjenja krvnog pritiska nisu praćena značajnim promenama srčane frekvence ni koncentracije kateholamina u plazmi kod hroničnog doziranja.

Koncentracije leka u plazmi su u uzajamnoj vezi sa dejstvom i kod mlađih i kod starijih pacijenata. Kod hipertenzivnih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do

smanjenja renalnog vaskularnog otpora i povećanja stope glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promene u filtracionoj frakciji ili proteinuriji.

Kao i sa drugim blokatorima kalcijumskih kanala, hemodinamska merenja funkcije srca u miru i tokom fizičkog vežbanja (ili hodanja) kod pacijenata sa normalnom ventrikularnom funkcijom lečenih amlodipinom uopšteno su pokazala malo povećanje srčanog indeksa bez značajnog uticaja na dP/dt niti na dijastolni pritisak ili volumen leve komore. U hemodinamskim studijama, primena amlodipina nije bila povezana sa negativnim inotropnim dejstvom kada je bio primenjen u opsegu terapijskih doza kod životinja i ljudi koji ranije nisu dobijali terapiju, čak i kada je primenjivan istovremeno sa beta blokatorima kod ljudi.

Amlodipin ne menja funkciju sinoatrijalnog čvora ili atrioventrikularnu provodljivost kod ljudi i životinja koji ranije nisu dobijali terapiju. U kliničkim istraživanjima u kojima je amlodipin bio primenjivan u kombinaciji sa beta blokatorima kod pacijenata koji imaju ili hipertenziju ili anginu, nisu zabeležena neželjena dejstva na elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je istraživan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom arterijskom bolešću.

Klinička efikasnost i bezbednost

Upotreba kod pacijenata sa hipertenzijom

Randomizovano dvostruko slepo istraživanje morbiditeta/mortaliteta koje je nazvano Studija antihipertenzivne i terapije za snižavanje lipida u prevenciji srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial , ALLHAT) izvršeno je da bi se uporedile novije terapije lekovima: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lisinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno 33357 hipertenzivih pacijenata starosti od 55 godina ili starijih bilo je randomizovanao i praćeno prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, a ti faktori su obuhvatali: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u istraživanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dL ili<0,906 mmol/L (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda bio je sastavljen od fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: stopa rizika (engl. risk ratio, RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim ishodima, incidenca insuficijencije srca (sastavni deo složenih kombinovanih kardiovaskularnih ishoda) bila je značajno veća u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom sa hlortalidonom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajnih razlika u mortalitetu od svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mehanizam dejstva

Valsartan uzet oralno je aktivan lek, snažan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II. On deluje selektivno na podtip receptora AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II.

Klinička efikasnost i bezbednost

Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovela je do sniženja krvnog pritiska bez uticaja na vrednost pulsa.

Kod većine pacijenata, nakon primene pojedinačne oralne doze, početak antihipertenzivnog dejstva javio se u roku od 2 sata, a maksimalno smanjenje krvnog pritiska dostignuto je u roku od 4–6 sati. Antihipertenzivno dejstvo je prisutno više od 24 sata nakon primene. Tokom ponovljene primene maksimalno smanjenje krvnog pritiska sa bilo kojom dozom obično se postiže u roku od 2–4 nedelje.

Hidrohlortiazid

Mehanizam dejstva

Mesto delovanja tiazidnih diuretika je prevashodno bubrežni distalni izuvijani tubul. Pokazalo se da postoji receptor visokog afiniteta u renalnom korteksu, kao primarno mesto vezivanja, za delovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnom izuvijanom tubulu. Način delovanja tiazida je putem inhibicije Na+Cl- kotransportera verovatno kompeticijom za mesto vezivanja Cl-, čime se utiče na mehanizme reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno istoj meri, a indirektno, ovim diuretskim dejstvom smanjuju volumen plazme, sa posledičnim povećanjem aktivnosti renina u plazmi, lučenja aldosterona i gubitka kalijuma putem urina te smanjivanjem kalijuma u serumu.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim, OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid u svim podgrupama pedijatrijske populacije za primarnu hipertenziju (za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2).

Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U dva velika randomizovana, kontrolisana istraživanja – Globalno istraživanje ishoda stalne terapije telmisartanom samostalno i u kombinaciji sa ramiprilom (engl.ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial – ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (engl,Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes – VA NEPHRON--D), istraživana je primena kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo istraživanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili sa dijabetesom melitusom tipa 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHRON--D je bilo istraživanje sa pacijentima sa dijabetesom melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ova istraživanja su pokazala da nema značajnog korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su

relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom (videti odeljak 4.4).

Istraživanje aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem ishoda za kardiovaskularna i oboljenja bubrega (engl, Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints – ALTITUDE) bilo je osmišljeno da ispita korisna dejstva dodavanja aliskirena u standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo istraživanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji i neželjeni događaji od značaja(hiperkalemija, hipotenzija i oštećenje funkcije bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.

Linearnost

Valsartan, Amlodipin i hidrohlortiazid imaju linearnu farmakokinetiku.

Valsartan/amlodipin/hidrohlorotiazid

Nakon oralne primene kombinacije valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid kod zdravih odraslih ispitanika, maksimalna koncentracija amlodipina u plazmi dostiže se za 6-8 sati, valsartana za 3 sata, a hidrohlortiazida za 2 sata. Brzina i obim resorpcije valsartana, amlodipina, i hidrohlortiazida iz kombinacije valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid bile su iste kao kada su primenjivane u obliku pojedinačnih formulacija.

Amlodipin

Resorpcija

Nakon oralne primene terapijskih doza amlodipina samostalno, maksimalna koncentracija amlodipina u plazmi dostiže se za 6-12 sati. Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64% i 80%. Na bioraspoloživost amlodipina ne utiče unos hrane.

Distribucija

Volumen distribucije amlodipina je približno 21 L/kg. In vitro studije sa amlodipinom su pokazale da se približno 97,5% leka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se najvećim delom (približno 90%) metaboliše u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa krajnjim poluvremenom eliminacije od oko 30 do 50 sati. Koncentracije postižu stanje ravnoteže u plazmi nakon neprekidne primene tokom 7–8 dana. 10% nepromenjenog amlodipina i 60% metabolita amlodipina se izlučuje urinom.

Valsartan

Resorpcija

Nakon oralne primene valsartana samostalno, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi postiže se za 2–

4 sata. Prosečna apsolutna bioraspoloživost je 23%. Hrana smanjuje izloženost valsartanu (kako je pokazala vrednost PIK) za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, iako su od oko 8 h nakon uzimanja leka, koncentracije valsartana u plazmi slične kod pacijenata koji lek uzimaju sa hranom i onih koji lek uzimaju natašte. Ovo smanjenje vrednosti PIK-a, međutim, ne prati klinički značajno smanjenje terapijskog dejstva pa se valsartan tako može davati sa uz obrok ili nezavisno od njega.

Distribucija

U stanju ravnoteže volumen distribucije valsartana nakon intravenske primene je oko 17 litara, što pokazuje da se valsartan ne distribuira u tkiva u velikoj meri. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine iz seruma (94–97%), uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Valsartan ne podleže u velikoj meri biotransformaciji i samo oko 20% doze se može naći u obliku metabolita. Hidroksilni metabolit je identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% vrednosti PIK-a valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). On se primarno eliminiše putem fecesa (oko 83% doze) i urina (oko 13% doze), uglavnom u neizmenjenom obliku. Nakon intravenske primene klirens u plazmi valsartana je oko 2 L/h, a njegov renalni klirens je 0,62 L/h (približno 30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije je 6 sati.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida nakon oralnog doziranja je veoma brza (Tmax oko 2 sata). Povećanje srednje vrednosti PIK je linearno i srazmerno dozi u terapijskom opsegu.

Dejstvo hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne primene.

Distribucija

Evidentan volumen distribucije je 4-8 L/kg. Hidrohlortiazid u cirkulaciji se vezuje za proteine iz seruma (40- 70%), uglavnom za albumin. Hidrohlortiazid se akumulira u eritrocitima sa koncentracijom koja je približno 3 puta veća od one u plazmi.

Biotransformacija

Hidrohlortiazid se pretežno eliminiše u neizmenjenom obliku.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa poluvremenom eliminacije od prosečno 6 do 15 sati u terminalnoj eliminacionoj fazi. Nema promene kinetike hidrohlortiazida pri ponovljenom uzimanju leka, a akumulacija je minimalna kada se uzima jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze se izlučuje u neizmenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se sastoji od pasivne filtracije i aktivne sekrecije u renalnim tubulama.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (uzrasta ispod 18 godina)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti(65 godina i stariji)

Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod mlađih i starijih pacijenata. Kod starijih pacijenata klirens amlodipina ima tendenciju opadanja, što izaziva povećanje površine ispod krive (PIK) i poluvremena eliminacije. Prosečna sistemska PIK valsartana je 70% veća kod starijih nego kod mladih pacijenata, zato je neophodan oprez kada se povećava doza.

Sistemska izloženost valsartanu je blago povišena kod starijih osoba u poređenju sa mlađim, ali se pokazalo da ovo nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u poređenju sa zdravim mlađim ispitanicima.

Pošto se sve tri komponente podjednako dobro podnose i kod mlađih i kod starijih pacijenata, preporučuju se normalni režimi doziranja (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećena funkcija bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina. Kao što je i očekivano za jedinjenje za koje renalni klirens predstavlja samo 30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije primećena uzajamna veza između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega zbog toga mogu da dobiju uobičajenu početnu dozu (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Ako postoji oštećenje funkcije bubrega, prosečne maksimalne koncentracije u plazmi i vrednosti PIK hidrohlortiazida su povećane, a izlučivanje urinom je smanjeno. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega zabeleženo je trostruko povećanje vrednosti PIK za hidrohlortiazid. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zabeleženo je povećanje vrednosti PIK za hidrohlortiazid za 8 puta. Kombinacija valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid je kontraindikovana kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Veoma ograničeni klinički podaci su dostupni u vezi sa primenom amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do povećanja vrednosti PIK za približno 40-60%. U proseku, kod pacijenata sa blagim do umerenim hroničnim oboljenjem jetre izloženost (merena PIK vrednostima) valsartanu dva puta je veća od onih koje su izmerene kod zdravih ispitanika (usaglašeno prema starosti, polu i telesnoj masi). Zbog valsartana koji se nalazi u njegovom sastavu, kombinacija valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

U različitim pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti sprovedenim na nekoliko životinjskih vrsta sa valsartanom, amlodipinom, hidrohlortiazidom, kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, amlodipin/valsartan i valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid, nje bilo dokaza sistemske toksičnosti niti toksičnosti ciljnih organa koji bi negativno uticali na razvoj kombinacije valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid za kliničku upotrebu kod ljudi.

Pretklinička ispitivanja bezbednosti u trajanju do 13 nedelja bila su sprovedena sa kombinacijom valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid na pacovima. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja mase

crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit i retikulociti), povećanja koncentracije uree u serumu, povećanja vrednosti kreatinina u serumu, povećanja koncentracije kalijuma u serumu, jukstaglomerularne (JG) hiperplazije u bubrezima i fokalne erozije želudačnih žlezda kod pacova. Sve ove promene bile su reverzibilne u periodu oporavka od 4 nedelje i smatra se da su to preterani farmakološki efekti.

Genotoksičnost i kancerogenost kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid nisu ispitivani zato što nije bilo dokaza ni o kakvim interakcijama između ovih supstanci koje su veoma dugo prisutne na tržištu.

Međutim, genotoksičnost i kancerogenost su pojedinačno ispitivane za amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid sa negativnim rezultatima.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Istraživanja reprodukcije kod pacova i miševa pokazala su odlaganje vremena porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg.

Oštećenje plodnosti

Nije bilo dejstva na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana, ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10 mg preračunato na osnovu mg/m2). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj su mužjaci primali amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg, zabeležena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom dve godine, u koncentracijama preračunatim tako da obezbeđuju dnevni nivo doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nije bilo dokaza o kancerogenosti. Najveće doze (kod miševa približno isto, a kod pacova dva puta* veće od preporučene kliničke doze od 10 mg preračunate na osnovu mg/m2) bile su približne maksimalnim podnošljivim dozama kod miševa, ali ne i kod pacova.

Istraživanja mutagenosti nisu otkrila bilo kakva dejstva vezana za lek na nivou gena ili hromozoma.

* Istraživanje zasnovano na pacijentima sa telesnom masom od 50 kg Valsartan

Neklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih istraživanja o farmakološkoj bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenom potencijalu i toksičnom efektu na reprodukciju i razvoj ne ukazuje na posebnu opasnost za ljude.

Kod pacova, doze koje su toksične za majku (600 mg/kg/dnevno) tokom poslednjih dana gestacije i laktacije dovele su do manjeg preživljavanja, manjeg porasta telesne mase i kašnjenja u razvoju (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (videti odeljak 4.6). Ove doze kod pacova

(600 mg/kg/dnevno) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primeni oralne doze od 320 mg na dan i telesnoj masi pacijenta od 60 kg).

U pretkliničkim bezbednosnim studijama visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg telesne mase) kod pacova su pouzrokovale smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i pokazatelje promena u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana koncentracija azota iz uree u krvi i renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Ove doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dnevno) su

približno 6 i 18 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primeni oralne doze od 320 mg na dan i telesnoj masi pacijenta od 60 kg).

Kod marmozet majmuna sa sličnim dozama promene su bile slične, premda malo teže, naročito kada su u pitanju bubrezi gde su se promene razvile do nefropatije koja je uključivala povećanu koncentraciju azota iz uree krvi i povećanu vrednost kreatinina.

Hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija je takođe bila primećena kod obe vrste. Smatra se da su sve promene bile izazvane farmakološkim dejstvom valsartana koje je proizvelo dugotrajnu hipotenziju, naročito kod marmozeta. Primenom terapijskih dozavalsartana kod ljudi, hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija nema nikakav značaj.

Lek Valtricom, 160 mg/5 mg/12,5 mg, film tableta Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna(tip 200) Manitol

Magnezijum-stearat Kroskarmeloza-natrijum Povidon K25

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum-laurilsulfat

Film obloga tablete: Polivinilalkohol Makrogol 3350 Titan-dioksid (E171) Talk

Lek Valtricom, 160 mg/5 mg/25 mg, film tableta Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 200) Manitol

Magnezijum-stearat Kroskarmeloza-natrijum Povidon K25

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum-laurilsulfat

Film obloga tablete: Polivinilalkohol Makrogol 3350 Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Lek Valtricom, 160 mg/10 mg/12,5 mg, film tableta Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 200) Manitol

Magnezijum-stearat Kroskarmeloza-natrijum

Povidon K25

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum-laurilsulfat

Film obloga tablete:

Polivinilalkohol Makrogol 3350 Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Lek Valtricom, 160 mg/10 mg/25 mg, film tableta Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 200) Manitol

Magnezijum-stearat Kroskarmeloza-natrijum Povidon K25

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum-laurilsulfat

Film obloga tablete:

Polivinilalkohol Makrogol 3350 Titan-dioksid (E171) Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Lek Valtricom, 160 mg/5 mg/12,5 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Valtricom, 160 mg/5 mg/25 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Valtricom, 160 mg/10 mg/12,5 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Valtricom, 160 mg/10 mg/25 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Valtricom sadrži tri supstance koje se zovu valsartan, amlodipin, i hidrohlortiazid. Sve ove supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska.

• Valsartan spada u grupu lekova koji se zovu „antagonisti receptora angiotenzina II“. Angiotenzin II nastaje u organizmu i sužava krvne sudove, čime se povećava krvni pritisak. Valsartan deluje tako što blokira dejstvo angiotenzina II.
• Amlodipin spada u grupu lekova koji se zovu „blokatori kalcijumskih kanala“. Amlodipin sprečava kalcijum da uđe u zidove krvnih sudova čime se sprečava sužavanje krvnih sudova.
• Hidrohlortiazid spada u grupu lekova koji se nazivaju „tiazidni diuretici“. Hidrohlortiazid pojačava izlučivanje urina, što takođe snižava krvni pritisak.

Kao rezultat sva tri mehanizma, krvni sudovi se opuštaju, a krvni pritisak se smanjuje.

Lek Valtricom se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak već pod kontrolom uzimanjem valsartana, amlodipina, i hdrohlortiazida i kojima odgovara da uzimaju jednu tabletu koja sadrži sva ova tri leka.

• ste alergični na valsartan, amlodipin ili na bilo koji drugi blokator kalcijumskih kanala, hidrohlortiazid, derivate sulfonamida (lekovi koji se koriste za lečenje infekcija u grudima i urinarnih infekcija) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da ste možda alergični, nemojte uzimati lek Valtricom i razgovarajte sa svojim lekarom,
• ste trudni više od 3 meseca (takođe se preporučuje izbegavanje uzimanja leka Valtricom u ranoj trudnoći – vidite Odeljak trudnoća)
• imate oboljenje jetre, oštećenje žučnih puteva u jetri (bilijarna ciroza) koje dovodi do nagomilavanja žuči u jetri (holestaza),
• imate teško oboljenje bubrega ili ako idete na dijalizu,
• ne možete da mokrite (anurija),
• Vam je koncentracija kalijuma ili natrijuma u krvi suviše mala uprkos terapiji za povećanje koncentracije kalijuma ili natrijuma u krvi,
• Vam je koncentracija kalcijuma u krvi suviše visoka uprkos terapiji za smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi,
• imate giht (kristale mokraćne kiseline u zglobovima),
• imate izrazito nizak krvni pritisak (hipotenzija),
• imate suženje aortnog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• bolujete od slabosti (insuficijencije) srca nakon srčanog udara,
• imate dijabetes ili poremećaj u radu bubrega i ako uzimate lekove za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati lek Valtricom i razgovarajte sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmate lek Valtricom ukoliko:

• imate malu koncentraciju kalijuma ili magnezijuma u krvi (sa simptomima kao što su slabost mišića, grčevi u mišićima, nepravilan srčani ritam, ili bez ovih simptoma),
• imate malu koncentraciju natrijuma u krvi (sa simptomima kao što su zamor, zbunjenost, grčenje mišića, konvulzije, ili bez ovih simptoma),
• imate veliku koncentraciju kalcijuma u krvi (sa simptomima kao što su mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva, bol u stomaku, često mokrenje, žeđ, slabost i grčenje mišića, ili bez ovih simptoma),
• imate probleme sa bubrezima, ako Vam je presađen bubreg ili ako Vam je rečeno da imate suženje bubrežnih arterija,
• imate problema sa jetrom,
• imate ili ako ste ranije imali slabost srca ili koronarnu arterijsku bolest, naročito ako Vam je propisana maksimalna doza leka Valtricom (320mg/10 mg/25 mg),
• ste imali srčani udar. Pažljivo se pridržavajte uputstava lekara za početne doze. Lekar će možda proveriti i funkciju Vaših bubrega.
• vam je lekar rekao da imate suženje srčanih zalistaka (koje se zove „stenoza aorte ili mitralna stenoza“) ili da je debljina srčanog mišića izmenjena, povećana (oboljenje koje se naziva

„opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija“),

• bolujete od hiperaldosteronizma. To je oboljenje u kojem nadbubrežne žlezde proizvode previše hormona aldosterona. Ako se ovo odnosi na Vas, primena leka Valtricom se ne preporučuje,
• imate oboljenje koje se zove sistemski eritemski lupus (naziva se još i „lupus“ ili „SLE“).
• imate šećernu bolest (visoka koncentracija šećera u krvi),
• imate visok nivoholesterola ili triglicerida u krvi,
• Vam se javljaju reakcije u vidu osipa na koži nakon izlaganja suncu,
• ste imali alergijske reakcije na druge lekove za snižavanje visokog krvnog pritiska ili diuretike (vrsta lekova poznata kao „tablete za izbacivanje vode“), naročito ako bolujete od astme ili alergija,
• ste bili bolesni (povraćanje ili dijareja),
• Vam se javilo oticanje, pre svega lica i grla, tokom uzimanja drugih lekova (uključujući i inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima). Ako Vam se jave ovi simptomi, prestanite sa uzimanjem leka Valtricom i odmah se obratite lekaru. Ne smete nikada više da uzimate lek Valtricom,
• osetite vrtoglavicu i/ili nesvesticu tokom terapije lekom Valtricom, recite to što pre svom lekaru,
• dođe do slabljenja vida ili bola u oku. Ovo mogu biti simptomi povećanog očnog pritiska i mogu se javiti u roku od nekoliko sati do nedelju dana od trenutka uzimanja leka Valtricom. Ako se ne leči, ovo stanje može dovesti do trajnog oštećenja vida,
• uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska:
• ACE inhibitori (na primer enalapril, lisinopril, ramipril), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren.
• ste imali kancer (rak) kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja.

Lečenje hidrohlorotiazidom, naročito dugotrajna primena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta kancera (raka) kože ili usana (nemelanomski kancer kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Valtricom.

Lekar može da proverava Vašu funkciju bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima.

Pogledajte i informacije koje se nalaze u odeljku pod naslovom „Lek Valtricom ne smete uzimati ukoliko“.

Razgovarajte sa lekarom ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Deca i adolescenti

Ne preporučuje se upotreba leka Valtricom kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Starije osobe (starosti 65 godina i više)

Lek Valtricom mogu koristiti osobe starosti 65 godina i više u istim dozama kao i kod drugih odraslih osoba i na isti način na koji su već uzimali tri odvojena leka koji se zovu valsartan, amlodipin, i hidrohlortiazid.

Stariji pacijenti, naročito oni koji uzimaju maksimalnu dozu leka Valtricom (320mg/10 mg/25 mg) moraju redovno da proveravaju svoj krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek Valtricom

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lekar će možda morati da promeni dozu i/ili da preduzme druge mere predostrožnosti. U nekim slučajevima možda ćete morati da prestanete sa uzimanjem jednog od ovih lekova. Ovo je naročito važno ako uzimate bilo koji od lekova navedenih u nastavku.

Nemojte uzimati ovaj lek sa sledećim lekovima:

• litijum (lek koji se koristi se u lečenju nekih tipova depresije),
• lekovi ili supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi. Ovo uključuje suplemente kalijuma, zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, lekove koji štede kalijum i heparin,
• ACE inhibitori ili aliskiren (pogledajte i informacije u odeljku pod naslovima „Lek Valtricom ne smete uzimati ukoliko“ i „Upozorenja i mere opreza“).

Lek Valtricom se mora pažljivo koristiti sa:

• alkoholom, tabletama za spavanje i anesteticima (lekovima koji se koriste prilikom hirurških i drugih procedura),
• amantadinom (lek za terapiju Parkinsonove bolesti, a može se koristiti u lečenju ili prevenciji određenih oboljenja izazvanih virusima),
• antiholinergicima (lekovi koji se koriste u terapiji različitih poremećaja kao što su gastrointestinalni grčevi, spazmi mokraćne bešike, astma, bolest kretanja, mišićni spazmi, Parkinsonova bolest i kao pomoćno sredstvo kod anestezije),
• antikonvulzivima i lekovima za stabilizaciju raspoloženja koji se koriste u lečenju epilepsije i bipolarnog poremećaja (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon),
• holestiraminom, holestipolom ili drugim smolama (supstance koje se uglavnom koriste za lečenje velikih nivoa masti (lipida) u krvi),
• simvastatinom (lek koji se koristi za kontrolu velikih nivoa holesterola),
• ciklosporinom (lek koji se koristi prilikom transplantacije za prevenciju odbacivanja organa ili za druga stanja, npr.: reumatoidni artritis ili atopični dermatitis),
• citotoksičnim lekovima (koriste se u terapiji kancera (raka)), kao što su metotreksat ili ciklofosfamid,
• digoksinom ili drugim glikozidima digitalisa (lekovi koji se koriste za lečenje srčanih oboljenja),
• verapamilom, diltiazemom (lekovi za terapiju srčanih oboljenja),
• kontrastnim sredstvima na bazi joda (koriste se prilikom ispitivanja snimanjem),
• lekovima koji se koriste u terapiji šećerne bolesti (lekovi u obliku tableta kao što je metformin ili insulini),
• lekovima za lečenje gihta kao što je alopurinol,
• lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju šećera u krvi (beta blokatori, diazoksid),
• lekovima koji mogu da izazovu „torsades de pointes“ (nepravilan rad srca), kao što su antiaritmici (lekovi koji se koriste u lečenju problema sa srcem) i neki antipsihotici,
• lekovima koji mogu da smanje koncentraciju natrijuma u krvi, kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici,
• lekovima koji mogu da smanje koncentraciju kalijuma u krvi, kao što su diuretici (lekovi za izbacivanje vode) kortikosteroidi, laksativi, amfotericin ili penicilin G,
• lekovima koji mogu da povećaju krvni pritisak kao što su adrenalin ili noradrenalin,
• lekovima koji se koriste kod infekcije HIV/AIDS (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir),
• lekovima za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol),
• lekovima koji se koriste za lečenje čira i zapaljenja na jednjaku (karbenoksolon),
• lekovima koji se koriste za ublažavanje bola ili zapaljenja, naročito nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (Cox-2 inhibitore),
• mišićnim relaksansima (lekovi za opuštanje mišića koji se koriste tokom hirurških intervencija),
• nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim lekovima koji se nazivaju „vazodilatori – lekovi koji šire krvne sudove“,
• drugim lekovima koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska, uključujući metildopu,
• rifampicinom (koristi se, na primer, za lečenje tuberkuloze), eritromicin, klaritromicin (antibiotici)
• kantarionom,
• dantrolenom (infuzija za teške poremećaje telesne temperature),
• vitaminom D i solima kalicijuma.

Uzimanje leka Valtricom sa hranom, pićima i alkoholom

Osobe kojima je propisan lek Valtricom ne bi smele da piju sok od grejpfruta ni da jedu grejpfrut. Grejpfrut i

sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivnog sastojka amlodipina u krvi, što može da dovede do nepredvidivog pojačavanja dejstva leka Valtricom na snižavanje krvnog pritiska. Posavetujte se sa lekarom pre konzumiranja alkohola. Alkohol može previše da snizi krvni pritisak i/ili poveća mogućnost pojave vrtoglavica i nesvestica.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste trudni (ili možete da zatrudnite). Lekar će obično savetovati da prestanete da uzimate lek Valtricom pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i savetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Valtricom. Valtricom se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca, zato što može ozbiljno da naškodi Vašoj bebi ako se uzima posle trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Obavestite svog lekara ako dojite bebu ili ako nameravate da počnete da dojite. Pokazalo se da amlodipin u malim količinama prelazi u mleko majke. Lek Valtricom se ne preporučuje majkama koje doje, a lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je prevremeno rođena.

Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek može da izazove vrtoglavicu, pospanost, mučninu ili glavobolju. Ako imate ove simptome, nemojte upravljati vozilom, koristiti alate ni rukovati mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena doza leka Valtricom je jedna tableta dnevno.

• Najbolje je da tabletu uzimate u isto vreme svakog dana, najbolje ujutru.
• Progutajte celu tabletu sa čašom vode.
• Možete uzimati lek Valtricom uz obrok ili nezavisno od njega. Nemojte uzimati lek Valtricom sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

U zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, lekar može da preporuči veću ili manju dozu. Nemojte prekoračivati propisanu dozu.

Ako ste uzeli više leka Valtricom nego što treba

Ako ste slučajno uzeli previše tableta leka Valtricom, odmah se obratite lekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Valtricom

Ako ste zaboravili da uzmete dozu ovog leka, uzmite je čim se setite, a sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ako je uskoro vreme za uzimanje sledeće doze, jednostavno uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu (dve tablete odjednom) da biste nadoknadili propuštenu dozu..

Ako naglo prestanete da uzimate lek Valtricom

Prekid terapije lekom Valtricom može dovesti do pogoršanja Vaše bolesti. Nemojte prekidati sa

uzimanjemovog leka, osim ako Vam to nije savetovao Vaš lekar.

Uzimajte redovno ovaj lek, čak iako se osećate dobro

Osobe sa visokim krvnim pritiskom često ne primećuju nikakve znake ovog problema. Mnogi se osećaju normalno. Veoma je važno da lek uzimate tačno onako kako Vam je propisao lekar da bi se postigli najbolji rezultati i smanjio rizik od neželjenih dejstava. Redovno idite na kontrole kod lekara, čak i ako se osećate dobro.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i kod svake kombinacije koja sadrži tri aktivne supstance, ne mogu se isključiti neželjena dejstva vezana za svaki pojedinačni sastojak. Neželjena dejstva zabeležena tokom lečenja lekom Valtricom ili jednom od njegove tri aktivne supstance (valsartan, amlodipin, i hidrohlortiazid) nabrojana su u nastavku i mogu da se jave tokom uzimanja leka Valtricom.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i ona zahtevaju hitnu medicinsku pomoć.

Odmah se obratite lekaru ako osetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava nakon uzimanja ovog leka:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• vrtoglavica
• nizak krvni pritisak (osećanje nesvestice, ošamućenosti, iznenadan gubitak svesti)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• značajno smanjeno mokrenje (umanjena funkcija bubrega)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• spontano krvarenje
• nepravilan srčani rad
• poremećaj funkcije jetre

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najvišee 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• iznenadno gušenje, bol u grudima, nedostatak vazduha ili otežano disanje
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana
• oticanje jezika i grla koje može značajnio otežati disanje
• teške kožne reakcije uključujući intenzivni osip, koprivnjaču, crvenilo na koži po celom telu, težak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije
• srčani napad
• zapaljenje gušterače (pankreasa) koje može da prouzrokuje težak bol u stomaku i leđima praćeno opštim lošim stanjem
• slabost, nastanak modrica, povišena telesna temperatura i česte infekcije
• ukočenost

Druga neželjena dejstva mogu biti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• mala koncentracija kalijuma u krvi
• porast nivoa lipida u krvi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenatakoji uzimaju lek)

• pospanost
• palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca)
• naleti crvenila
• oticanje članaka (edem)
• bol u stomaku
• nelagodnost u želucu nakon obroka
• zamor
• glavobolja
• učestalo mokrenje
• velika koncentracija mokraćne kiseline u krvi
• mala koncentracija magnezijuma u krvi
• mala koncentracija natrijuma u krvi
• vrtoglavica, nesvestica prilikom ustajanja
• smanjen apetit
• mučnina i povraćanje
• osip koji svrbi ili drugi tipovi osipa
• nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• ubrzan srčani rad
• osećaj vrtoglavice
• poremećaj vida
• nelagodnost u želucu
• bol u grudima
• povećanje koncentracije azota iz uree, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi
• velika koncentracija kalcijuma ili natrijuma u krvi, kao i nivo masti u krvi
• smanjenje koncentracije kalijuma u krvi
• neprijatan zadah iz usta
• proliv
• suvoća usta
• povećanje telesne mase
• gubitak apetita
• poremećeno čulo ukusa
• bol u leđima
• oticanje zglobova
• grčevi/slabost/bol u mišićima
• bol u ekstremitetima
• nemogućnost stajanja ili hodanja na uobičajeni način
• slabost
• poremećena koordinacija
• vrtoglavica nakon ustajanja ili fizičkih vežbi
• nedostatak energije
• poremećaji spavanja
• osećaj trnjenja ili ukočenost
• neuropatija
• iznenadan, privremeni gubitak svesti
• nizak krvni pritisak prilikom ustajanja
• kašalj
• otežano disanje
• nadražaj grla
• prekomerno znojenje
• svrab
• oticanje, crvenilo i bol duž vena
• crvenilo na koži
• podrhtavanje
• promene raspoloženja
• anksioznost (osećaj napetosti)
• depresija
• nesanica
• poremećaji čula ukusa
• nesvestica
• gubitak osećaja za bol
• poremećaji vida
• oštećenje vida
• zujanje u ušima
• kijanje/curenje nosa izazvano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis)
• neredovno pražnjenje creva
• otežano varenje
• opadanje kose
• svrab kože
• promena boje kože i sluzokože
• poremećaj mokrenja
• povećana potreba za mokrenjem tokom noći
• povećana učestalost mokrenja
• nelagodnost ili uvećanje dojki kod muškaraca
• bol
• opšte loše stanje
• smanjenje telesne mase

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1na 1.000 pacijenata koji uzimaju lek)

• mala koncentracija krvnih pločica (nekada sa krvarenjem ili pojavom modrica ispod kože)
• prisustvo šećera u urinu
• velika koncentracija šećera u krvi
• pogoršanja metaboličkog stanja kod šećerne bolesti (dijabetesa)
• nelagodnost u stomaku
• otežano pražnjenje creva
• poremećaji funkcije jetre koji mogu biti praćeni promenom boje kože i beonjača u žuto ili tamnim urinom (hemolitička anemija)
• povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost
• pojava ljubičastih površina na koži
• poremećaji funkcije bubrega
• zbunjenoststanje konfuzije

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 ona 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj belih krvnih zrnaca
• smanjen broj krvnih pločica koji može da dovede do neuobičajene pojave modrica ili lakšeg krvarenja (oštećenje crvenih krvnih zrnaca)
• oticanje desni
• nadimanje u stomaku (gastritis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• promena boje kože i sluzokože u žuto (žutica)
• povećanje vrednosti enzima jetre koje može da utiče na neke medicinske testove
• povećana napetost mišića
• zapaljenje krvnih sudova, često sa osipom na koži
• osetljivost na svetlost
• poremećaji sa kombinacijom ukočenosti, drhtavicom i/ili poremećajem pokreta
• povišena telesna temperatura, bol u grlu ili ranice u ustima, češća pojava infekcija (simptomi nedostatka ili malog broja belih krvnih zrnaca)
• bleda koža, zamor, nedostatak vazduha, tamna prebojenost mokraće (hemolitička anemija, neuobičajena razgradnja crvenih krvnih zrnaca, ili u krvnim sudovima ili bilo gde u organizmu)
• zbunjenost, zamor, trzanje i grčenje mišića, ubrzano disanje (hipohloremijska alkaloza)
• jaki bolovi u gornjem delu stomaka (zapaljenje gušterače (pankreasa))
• otežano disanje praćeno povišenom telesnom temperaturom, kašljem, zviždanjem u grudima i gubljenjem daha (respiratorni distres, pulmonalni edem, pneumonitis)
• osip na licu, bol u zglobovima, mišićni poremećaj, povišena telesna temperatura (lupus eritematozus)
• zapaljenje krvnih sudova sa simptomima kao što su osip, ljubičasto-crvene tačkice, povišena telesna temperatura (vaskulitis)
• teško oboljenje kože koje izaziva osip, crvenilo kože, pojavu plikova na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, povišenu telesnu temperaturu (toksična epidermalna nekroliza)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• promene u analizama krvi vezanim za funkciju bubrega, povećanje koncentracije kalijuma u krvi, mala vrednost crvenih krvnih zrnaca
• neuobičajeni rezultati analize crvenih krvnih zrnaca
• mala koncentracija određene vrste belih krvnih zrnaca i krvnih pločica
• povećanje vrednosti kreatinina u krvi
• promenjeni rezultati u funkcionalnim testovima jetre
• značajno smanjeno izlučivanje mokraće
• zapaljenje krvnih sudova
• slabost, nastanak modrica i česte infekcije (aplastična anemija)
• oslabljeni vid ili bol u predelu očiju usled visokog pritiska (mogući znaci akutnog glaukoma uskog ugla)
• gubljenje daha
• značajno smanjenje izlučivanja mokraće (mogući znaci poremećaja funkcije bubrega ili slabosti (insuficijencije) bubrega)
• teško oboljenje kože koje izaziva osip, crvenu kožu, pojavu plikova na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, povišenu telesnu temperaturu (eritem multiforme)
• grčenje mišića
• povišena telesna temperatura (pireksija)
• plikovi na koži (znak stanja koje se zove bulozni dermatitis)
• kancer (rak) kože i usana (nemelanomski kancer kože) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Valtricom posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lek Valtricom, 160 mg/5 mg/12,5 mg, film tablete

• Aktivne supstance su valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid.
• Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 12,5 mg hidrohlortiazida.
• Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol; magnezijum-stearat; kroskarmeloza-natrijum; povidon K25; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-laurilsulfat.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171) i talk.

Lek Valtricom, 160 mg/5 mg/25 mg, film tablete

• Aktivne supstance su valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid.
• Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.
• Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol; magnezijum-stearat; kroskarmeloza-natrijum; povidon K25; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-laurilsulfat.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk i gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Lek Valtricom, 160mg/10 mg/12,5 mg, film tablete

• Aktivne supstance su valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid.
• Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 12,5 mg hidrohlortiazida.
• Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol; magnezijum-stearat; kroskarmeloza-natrijum; povidon K25; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-laurilsulfat.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk i gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Lek Valtricom®, 160 mg/10 mg/25 mg, film tablete

• Aktivne supstance su valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid.
• Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.

-Pomoćne supstance

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; manitol; magnezijum-stearat; kroskarmeloza-natrijum; povidon K25; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum-laurilsulfat.

Film obloga tablete: polivinilalkohol; makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk i gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Valtricom i sadržaj pakovanja Lek Valtricom, 160 mg/5 mg/12,5 mg, film tablete

Bele ili gotovo bele, ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom K1 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 mm x 8 mm.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Valtricom, 160 mg/5 mg/25 mg, film tablete

Svetložute, ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom K3 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 mm x 8 mm.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Valtricom, 160 mg/10 mg/12,5 mg, film tablete

Ružičaste, ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom K2 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 mm x 8 mm.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Lek Valtricom, 160 mg/10 mg/25 mg, film tablete

Smeđežute, ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom K4 na jednoj strani tablete, dimenzija oko 13 mm x 8 mm.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Alu blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

• KRKA D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija
• TAD PHARMA GMBH, Heinz-Lohmann-Strasse 5, Cuxhaven, Nemačka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Valtricom, 160 mg/5 mg/12,5 mg, film tablete: 515-01-02558-18-001od 03.03.2020. Valtricom, 160 mg/5 mg/25 mg, film tablete: 515-01-02559-18-001 od 03.03.2020. Valtricom, 160 mg/10 mg/12,5 mg, film tablete: 515-01-02560-18-001 od 03.03.2020. Valtricom, 160 mg/10 mg/25 mg, film tablete: 515-01-02561-18-001 od 03.03.2020.