Valtricom® 5mg+160mg+12.5mg film tableta

Lek Valtricom je kao supstituciona terapija indikovan za lečenje primarne hipertenzije kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska kombinacijom amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida (engl. hydrochlorothiazide, HCT), koji se uzimaju u obliku tri monokomponentna leka ili u obliku jednog dvokomponentnog i jednog monokomponentog leka.

1 od 27

Doziranje

Preporučena doza leka Valtricom je jedna tableta dnevno, najbolje ujutru.

Pre prelaska na lek Valtricom krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama monokomponentnih lekova, koje se uzimaju u isto vreme. Doza leka Valtricom mora biti zasnovana na kombinaciji doza pojedinačnih komponenti u trenutku prelaska sa terapije na terapiju.

Maksimalna preporučena doza kombinacije amlodipin/valsartan/HCT je 10 mg/320 mg/25 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi hidrohlortiazid, primena leka Valtricom je kontraindikovana kod pacijenata sa anurijom (videti odeljak 4.3) i kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR)

< 30 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi valsartan, primena leka Valtricom je kontraindikovana kod pacijenata sa ozbiljnimoštećenjemfunkcijejetre (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primena leka Valtricom nije pogodna u ovoj grupi pacijenata (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporuke za doziranje amlodipina nisu utvrđene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kada se hipertenzivni pacijenti koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1) sa oštećenjemfunkcije jetre prebacuju na lek Valtricom, treba koristiti lek sa najmanjom dostupnom dozom komponente amlodipin.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest

Iskustvo sa primenom leka Valtricom je ograničeno, naročito sa maksimalnim dozama, kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom bolešću. Savetuje se oprez kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom bolešću, naročito kod primene maksimalne doze kombinacije amlodipin/valsartan/HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Starije osobe (starosti65 godina ili više)

Savetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primene maksimalne doze kombinacije amlodipin/valsartan/HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu populaciju pacijenata. Kada se stariji hipertenzivni pacijenti koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1) prevode na lek Valtricom, treba koristiti lek sa najmanjom dostupnom dozom komponente amlodipin.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Valtricom nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji (pacijenti mlađi od 18 godina) u indikaciji primarna hipertenzija.

Način primene

Oralna primena.

Lek Valtricom se može uzimati nezavisno od obroka.

Tabletu treba progutati celu sa malo vode, u isto vreme svakog dana, najbolje ujutru.

2 od 27

- Preosetljivost na aktivne supstance, na druge derivate sulfonamida, na derivate dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

- Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljike 4.4 i 4.6). - Oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza ili holestaza.

- Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR <30 mL/min/1,73 m2), anurija i kod pacijenta koji idu na dijalizu.

- Istovremena primena kombinacije amlodipin/valsartan/HCT sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili smanjenu funkciju bubrega (GFR <60mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

- Refraktorna hipokalemija, hiponatremija, hiperkalcemija i simptomatska hiperurikemija. - Teška hipotenzija.

- Šok (uključujući kardiogeni šok).

- Opstrukcija protoka iz leve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i stenoza aorte visokog stepena).

- Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u vreme hipertenzivne krize nisu potvrđeni.

Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili deplecijom volumena

U kontrolisanom ispitivanju u kojem su učestvovali pacijenti sa umerenom do ozbiljnom nekomplikovanom hipertenzijom, zabeležena je preterana hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju kod 1,7% pacijenata lečenih maksimalnom dozom kombinacije amlodipin/valsartan/HCT (10 mg/320 mg/25 mg) u poređenju sa 1,8% pacijenata koji su uzimali kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid (320 mg/25 mg), 0,4% pacijenata koji su uzimali kombinaciju amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) i 0,2% pacijenata lečenih kombinacijom hidrohlortiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).

Kod pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena, kao što su oni koji dobijaju velike doze diuretika, se može javiti simptomatska hipotenzija nakon započinjanja terapije kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT. Kombinacija amlodipin/valsartan/HCT se može koristiti samo nakon korekcije prisutnog smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena.

Ako se pojavi preterana hipotenzija tokom terapije kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, dati mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija se može nastaviti kada se stabilizuje krvni pritisak.

Promene elektrolita u serumu

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

U kontrolisanom ispitivanju kombinacije amlodipin/valsartan/HCT suprotna dejstva valsartana od 320 mg i hidrohlortiazida od 25 mg na kalijum u serumu kod mnogih pacijenata su približno bila uravnotežena. Kod drugih pacijenata jedno ili drugo dejstvo moglo je biti dominantno. Trebalo bi periodično, u odgovarajućim intervalima, vršiti određivanje elektrolita u serumu radi otkrivanja mogućeg disbalansa elektrolita.

Periodično određivanje elektrolita i kalijuma u serumu mora da se sprovodi u odgovarajućim intervalima da bi se otkrio mogući disbalans elektrolita, pre svega kod pacijenata sa drugim faktorima rizika kao što su smanjena funkcija bubrega, terapija drugim lekovima ili raniji disbalans elektrolita u anamnezi.

3 od 27

Valsartan

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa suplementima kalijuma, diureticima koji čuvaju kalijum, zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.). Po potrebi treba sprovoditi praćenje koncentracijekalijuma.

Hidrohlortiazid

Terapija kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT se može započeti samo nakon korekcije hipokalemije i prateće hipomagnezemije, ako postoji. Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hipokalemije ili pogoršaju postojeću hipokalemiju. Tiazidne diuretiketreba oprezno primenjivati kod pacijenata sa stanjima koja uključuju povećan gubitak kalijuma, na primer nefropatije sa gubitkom soli ili prerenalno (kardiogeno) oštećenje funkcijebubrega. Ako se tokom terapije hidrohlortiazidom razvije hipokalemija, treba prekinuti primenu kombinacije amlodipin/valsartan/HCT do postizanja stabilne korekcije ravnoteže kalijuma.

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hiponatremije i hipohloremične alkaloze ili da pogoršaju postojeću hiponatremiju. Zabeležena je hiponatremija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentisanost, apatija). Terapija hidrohlortiazidom se može započeti samo nakon korekcije postojeće hiponatremije. U slučaju da se razvije teška ili nagla hiponatremija tokom terapije kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT, ovu terapiju treba prekinuti dok se ne normalizuje natremija.

Stanje svih pacijenata koji dobijaju tiazidne diuretike treba periodično pratiti zbog mogućeg disbalansa elektrolita, naročito kalijuma, natrijuma i magnezijuma.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju azotemiju kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega. Kada se kombinacija amlodipin/valsartan/HCT koristi kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, preporučuje se periodično praćenje elektrolita u serumu (uključujući kalijum) i koncentracije kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Lek Valtricomje kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze kombinacije amlodipin/valsartan/HTC kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjemfunkcijebubrega (GFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2).

Stenoza bubrežne arterije

Lek Valtricomtreba oprezno primenjivati u terapiji hipertenzije kod pacijenata koji imaju unilateralnu ili bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije ako postoji samo jedan bubreg koji je u funkciji, pošto može doći do povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu kod ovih pacijenata.

Transplantacija bubrega

Do sada nema iskustava o bezbednoj upotrebi kombinacije amlodipin/valsartan/HCT kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Valsartan se uglavnom eliminiše nepromenjen putem žuči. Poluvreme eliminacijeamlodipina je produženo, a vrednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primena leka Valtricom nije pogodna u ovoj grupi pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

4 od 27

Angioedem

Angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji prouzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, farinksa i/ili jezika, zabeležen je kod pacijenata koji su lečeni valsartanom. Kod nekih od ovih pacijenata se ranije javio angioedem sa drugim lekovima, uključujući ACE inhibitore. Primena leka Valtricomse mora odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javi angioedem i ona se ne sme ponovo primenjivati.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je kod pacijenata koji su lečeni antagonistima receptora za angiotenzin II, uključujući valsartan (videti odeljak 4.8). Ovi pacijenti su imali simptome poput bola u abdomenu, mučnine, povraćanja i dijareje. Simptomi su se povukli nakon prekida primene antagonista receptora zaangiotenzin II. Ako se dijagnostikuje intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primenu valsartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest / nakon infarkta miokarda

Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, mogu se očekivati promene u funkciji bubrega kod podložnih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca čija funkcija bubrega može da zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (retko) sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrtnim slučajevima. Slični ishodi su bili zabeleženi sa valsartanom. Evaluacija pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili pacijenata nakon infarkta miokarda treba uvek da uključuje procenu funkcije bubrega.

U dugotrajnom ispitivanju amlodipina kontrolisanom placebom (PRAISE-2) sprovedenom kod pacijenata koji imaju srčanu insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association, NYHA) , neishemične etiologije, amlodipin je bio povezan sa povećanim brojem izveštaja o plućnom edemu uprkos tome što nije bilo značajnih razlika u broju pojava pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom.

Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnihdogađaja i mortaliteta.

Savetuje se oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i koronarnom arterijskom bolešću, naročito kod primene maksimalne doze kombinacijeamlodipin/valsartan/HCT, 10mg/320 mg/25 mg, zato što su dostupni podaci u ovim populacijama ograničeni.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije visokog stepena.

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin II Receptor Antagonist, AIIRA) ne treba otpočinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge odgovarajuće antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu odgovarajuću terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

5 od 27

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom se ne smeju lečiti antagonistom angiotenzina II, valsartanom, zato što njihov sistem renin-angiotenzin nije aktiviran. Zbog toga se lek Valtricomne preporučuje u ovoj populaciji.

Sistemski eritemski lupus

Prijavljeni su slučajevi da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, pogoršaju ili aktiviraju sistemski eritemski lupus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmene toleranciju na glukozu i povećaju vrednost holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetesom možda će biti neophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika.

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi hidrohlortiazid, lek Valtricomje kontraindikovan kod simptomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu usled smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može da izazove ili da pogorša hiperurikemiju te da ubrza giht kod podložnih pacijenata.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcijuma putem urina i da izazovu povremeni i blagopovećanje njegove koncentracije u serumu, ako ne postoji poznat poremećaj u metabolizmu kalcijuma. Lek Valtricomje kontraindikovan kod pacijenata sa hiperkalcemijom i može se koristiti tek nakon korekcije postojeće hiperkalcemije. Primena leka Valtricomse mora prekinuti ako se razvije hiperkalcemija tokom terapije. Tokom terapije tiazidima treba periodično pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja skrivenog hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba prekinuti pre nego što se sprovedu testiranja funkcije paratireoidnih žlezda.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija tokom terapije tiazidnim diureticima (videti odeljak4.8). Ako se jave fotosenzitivne reakcije tokom terapije lekom Valtricom, preporučuje se njeno prekidanje. Ako se smatra da je ponovna primena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od veštačkih UVA zraka.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Primena hidrohlortiazida, koji spada u sulfonamide, je povezana sa idiosinkratskomreakcijomkoja dovodi do horoidalne efuzije sa poremećajem vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u očima koji se obično javljaju u roku od nekoliko sati do nedelju dana od započinjanja terapije. Ako se glaukom zatvorenog ugla ne leči, može da dovede do trajnog gubitka vida.

Primarna terapija je prekid uzimanja hidrohlortiazida što je pre moguće. Mora se razmotriti hitno medicinskoili hirurško lečenje ako se ne postigne kontrola očnog pritiska. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da obuhvataju alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Uopšteno

Treba biti oprezan kod pacijenata kod kojih se ranije pojavila preosetljivost na druge antagoniste receptora angiotenzina II. Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid se češće mogu javiti kod pacijenata sa alergijom i astmom.

6 od 27

Starije osobe (starosti 65 godina ili više)

Savetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primene maksimalne doze kombinacije amlodipin/valsartan/HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu populaciju pacijenata.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin Receptor Blockers, ARBs) ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i oslabljene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod lekarskim nadzorom i uz često pomno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju se istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom(eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida možda predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođevideti odeljak 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabeleženi su veoma retki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko satinakon unosa hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primenu leka Valtricom i primeniti odgovarajuće lečenje. Hidrohlortiazid se ne sme davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.

Nisu vršena zvanična ispitivanja interakcija drugih lekova sa kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT. Zbog toga se u ovomodeljku daju informacije o interakcijama sa drugim lekovima koje su poznate sa pojedinačnim aktivnim supstancama ovog leka.

Međutim, važno je uzeti u obzir da lek Valtricommože da poveća hipotenzivno dejstvo drugih antihipertenziva.

Istovremena primena se ne preporučuje

Pojedinačne komponente leka

Poznate interakcije sa Dejstva interakcije sa drugim lekovima sledećim agensima

7 od 27

Valtricom Valsartan i HCT

Valsartan

Amlodipin

Litijum

Diuretici koji čuvaju kalijum, suplementi kalijuma, zamene za kuhinjsku so sa kalijumom i druge supstance koje mogu da povećaju koncentraciju kalijuma

Grejpfrut ili sok od grejpfruta

Reverzibilnopovećanjekoncentracije litijuma u serumu i toksičnost prijavljeni su tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan ili tiazide. S obzirom da se renalni klirens litijuma smanjuje primenom tiazida, pretpostavlja se da se rizik od toksičnosti litijuma može još više povećati primenom leka Valtricom. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu tokom istovremene primene.

Ako se lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma smatraju neophodnim u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se često praćenje koncentracijekalijuma u plazmi.

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do povećanja dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Preporučuje se oprez kod istovremene primene

Pojedinačne komponente leka Valtricom Amlodipin

Poznate interakcije sa sledećim agensima

CYP3A4 inhibitori (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir)

Induktori CYP3A4 (antikonvulzivi [npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum [kantarion]) Simvastatin

Dantrolen (infuzija)

Dejstva interakcije sa drugim lekovima

Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih osoba. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Nakon istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažneCYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion).

Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80mg simvastatina dovela je do povećanja od 77% izloženosti simvastatinu u poređenju sa primenom simvastatina samostalno. Preporučuje se da ograničite dozu simvastatina na 20mg dnevno kod pacijenata koji dobijaju amlodipin.

Kod životinja letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps su povezani sa hiperkalemijom nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, savetuje se izbegavanje istovremene

8 od 27

Valsartan i HCT

Valsartan

HCT

Takrolimus

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore), acetilsalicilnu kiselinu (> 3 g/dnevno) i neselektivne lekove NSAIL grupe Inhibitori transportera preuzimanja

(rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (ritonavir)

Alkohol, barbiturati ili narkotici

Amantadin

Antiholinergički i drugi lekovi koji utiču na motilitet želuca

Antidijabetici (npr. insulin i oralni antidijabetički lekovi).

primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i u lečenju maligne hipertermije.

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.

Lekovi NSAIL grupe mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo i antagonista angiotenzina II i hidrohlortiazida, kada se primenjuju istovremeno. Osim toga, istovremena upotreba leka Valtricomi lekova NSAIL grupe može da dovede do pogoršanja funkcije bubrega i povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje funkcije bubrega na početku terapije, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenta.

Rezultati istraživanja u in vitrouslovima sa tkivom humane jetre ukazuju da je valsartan supstrat transportera hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i hepatičkog efluksnog transportera MRP2. Istovremena primena inhibitora transportera preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (ritonavir) može da poveća sistemsku izloženost valsartanu.

Istovremena primena tiazidnih diuretika sa supstancama koje takođe imaju dejstvo na snižavanje krvnog pritiska (npr. smanjenjem aktivnosti simpatičkog centralnog nervnog sistema ili direktnom vazodilatacijom) može da pojača ortostatsku hipotenziju.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih reakcija izazvanih amantadinom.

Bioraspoloživost diuretika tipa tiazida može biti povećana antiholinergičnim lekovima (npr. atropin, biperiden), verovatno usled smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca. Nasuprot tome, očekuje se da prokinetičke supstance kao što je cisaprid mogu da smanje bioraspoloživost diuretika tipa tiazida.

Tiazidi mogu da izmene toleranciju na glukozu. Možda će biti neophodno prilagođavanje doze antidijabetika.

- Metformin Metformin treba oprezno koristiti zbog rizika od laktatne acidoze indukovane mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom sa hidrohlortiazidom.

Beta blokatori i diazoksid

Ciklosporin

Istovremena primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa beta blokatorima može da poveća rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da pojačaju hiperglikemijsko dejstvo diazoksida.

Istovremena terapija ciklosporinom može da poveća

9 od 27

Citotoksični lekovi

Glikozidi digitalisa

Kontrastna sredstva na bazi joda

Jonoizmenjivačke smole

Lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu

Lekovi koji utiču na koncentraciju natrijuma u serumu

Lekovi koji mogu da izazovu torsades de pointes

Lekovi koji se koriste u terapiji gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

rizik od hiperurikemije i komplikacije tipa gihta. Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da smanje renalnu ekskreciju citotoksičnih lekova (npr. ciklofosfamida, metotreksata) i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Hipokalemija ili hipomagnezemija izazvane tiazidom mogu da se jave kao neželjeno dejstvo koje doprinosi nastanku srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

U slučaju dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od akutne insuficijencije bubrega, naročito uz velike doze sredstava na bazi joda. Pre njihove primene treba rehidrirati pacijente. Resorpcija tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, smanjuje se u prisustvu holestiramina ili holestipola. To može da dovede do dejstva tiazidnih diuretika koje je ispod terapijskih. Međutim, raspoređivanje doziranja hidrohlortiazida i smole, na primer, kada se hidrohlortiazid primeni najmanje 4 sata pre ili 4‒6 sati nakon primene smola, može interakciju smanjiti na najmanju meru. Hipokalemičko dejstvo hidrohlortiazida može biti pojačano istovremenom primenom kaliuretičkih diuretika, kortikosteroida, laksativa, adrenokortikotropina (ACTH), amfotericina, karbenoksolona, penicillina G i derivata salicilne kiseline ili antiaritmika. Ako ovi lekovi moraju da se propišu sa lekom Valtricom, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Hiponatremijsko dejstvo diuretika može biti pojačano istovremenom primenom lekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici i sl. Posebna pažnja se mora obratiti kod dugotrajne primene ovih lekova.

Zbog rizika od hipokalemije, hidrohlortiazid treba oprezno primenjivati kada se koristi sa lekovima koji mogu da izazovu torsades de pointes, naročito antiaritmicima klase Ia i antiaritmicima klase III i nekim antipsihoticima.

Prilagođavanje doze urikozuričnih lekova može da bude neophodno zato što hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti neophodno povećavanje doze probenecida ili sulfinpirazona.

Metildopa

Nedepolarizujući relaksansi skeletnih mišića (npr. tubokurarin)

Ostali antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, može da poveća incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

U izolovanim slučajevima zabeležena je hemolitička anemija koja se javljala sa istovremenom upotrebom hidrohlortiazida i metildope.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, pojačavaju dejstvo derivata kurare-a.

Tiazidi pojačavaju antihipertenzivno dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova (npr. gvanetidin, metildopa, beta blokatori, vazodilatatori, blokatori

10 od 27

Adrenergični amini (npr. noradrenalin, adrenalin)

Vitamin D i soli kalcijuma

kalcijumskih kanala, ACE inhibitori, lekovi ARB grupe i direktni inhibitori renina [DRI]). Hidrohlortiazid može da umanji odgovor na adrenergične amine kao što je noradrenalin. Klinički značaj ovog dejstva nije siguran i nije dovoljan da isključi njihovu primenu.

Primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa vitaminom D ili sa solima kalcijuma može da pojača povećanje koncentracije kalcijuma u serumu. Istovremena primena diuretika tipa tiazida može da dovede do hiperkalcemije kod pacijenata sa predispozicijom za hiperkalcemiju (npr. hiperparatiroidizam, malignitet ili stanja posredovana vitaminom D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcijuma.

Dvostruka blokada RAAS-a blokatorima receptora angiotenzina, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog agensa koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Amlodipin

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U istraživanjima na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak5.3). Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

Ne preporučuje se upotreba antagonista receptora angiotenzina II tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba lekova AIIRA grupe je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili odlučujući; međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA), može postojati sličan rizik sa ovom vrstom lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, treba otpočeti drugu odgovarajuću terapiju.

Poznato je da izlaganje AIIRA lekovima u drugom i trećem trimestru trudnoće izaziva humanu fetotoksičnost (oslabljena renalna funkcija, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak5.3).

Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom.

11 od 27

Odojčad čije su majke uzimale lekove AIIRA grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Iskustva sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće su ograničena, naročito u periodu prvog trimestra. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova upotreba tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da ugrozi feto-placentalnu perfuziju i može da prouzrokuje dejstva na fetus i novorođenče kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

Nema iskustava sa primenom kombinacije amlodipin/valsartan/HCT kod trudnica. Na osnovu postojećih podataka sa pojedinačnim sastojcima, primena leka Valtricomse ne preporučuje tokom prvog trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojčeu odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčadnije poznato. Nema dostupnih informacija koje se odnose na primenu valsartana tokom dojenja. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Tiazidi u velikim dozama prouzrokuju intenzivnu diurezu, što može inhibirati stvaranje mleka. Ne preporučuje se uzimanje leka Valtricom za vreme dojenja. Ukoliko se lek ipak uzima tokom dojenja, doza treba da bude najmanja moguća. Za vreme dojenja treba koristiti druge odgovarajuće terapije sa utvrđenim bezbednosnim profilom, posebno kada se doji novorođenče ili prevremeno rođeno odojče.

Plodnost

Nema kliničkih istraživanja vezanih za plodnost sa kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT.

Valsartan

Valsartan nije imao neželjena dejstva na reproduktivni učinak kod mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama i do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi računato u odnosu na mg/m2 (u izračunavanju se pretpostavlja oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent sa telesnom masom od 60 kg).

Amlodipin

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost. U jednom istraživanju sa pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak5.3).

Pacijenti koji uzimaju lek Valtricomi upravljaju vozilom ili rukuju mašinama moraju da imaju u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili malaksalost.

Amlodipin može da ima blagi ili umereni uticajna sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata koji uzimaju lek Valtricompojave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.

12 od 27

Bezbednosni profil kombinacije amlodipin/valsartan/HCT predstavljen u nastavku zasnovan je na kliničkim istraživanjima izvršenim sa kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT i poznatim bezbednosnim profilima pojedinačnih komponenti: amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost kombinacijeamlodipin/valsartan/HCT je procenjivana pri maksimalnoj dozi od 10 mg/320 mg/25 mg u jednom kratkotrajnom (8 nedelja) kontrolisanom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 2271 pacijenta, od kojih je 582 dobijalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne po prirodi i samo retko su dovodile do prekida terapije. U ovom aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju najčešći razlozi koji su dovodili do prekida terapije kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT bili su vrtoglavica i hipotenzija (0,7%).

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedelja nisu zabeležene značajne nove niti neočekivane neželjene reakcije sa trostrukom terapijom u poređenju sa poznatim neželjenim dejstvima monoterapije ili terapije sa dve komponente.

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedelja primećene promene u laboratorijskim parametrima sa kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT bile su male i u skladu sa farmakološkim mehanizmom delovanja pojedinačnih komponenti. Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji umanjilo je hipokalemijsko delovanje hidrohlortiazida.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti, odnose se na kombinaciju amlodipin/valsartan/HCT i pojedinačno na amlodipin, valsartan i HCT. Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

MedDRA klasa sistema organa Neoplazme –benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sistema

Neželjena dejstva

nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom)*

agranulocitoza, insuficijencija koštane srži

smanjena koncentracija hemoglobina i hematokrita hemolitička anemija leukopenija neutropenija

trombocitopenija, nekada sa purpurom

aplastična anemija

Učestalost Amlodipin/ valsartan/ HCT

–

–

–

–

–

–

–

–

13 od 27

Amlodipin

–

–

–

–

veoma retko

–

veoma retko

–

Valsartan

–

–

nepoznato

–

–

nepoznato nepoznato

–

HCT

nepoznato

veoma retko

–

veoma retko veoma retko

–

retko

nepoznato

Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

preosetljivost

anoreksija hiperkalcemija hiperglikemija hiperlipidemija hiperurikemija hipohloremijska alkaloza hipokalemija hipomagnezemija hiponatremija pogoršanja metaboličkog stanja dijabetičara depresija

nesanica / poremećaji spavanja

promene raspoloženja zbunjenost

poremećaj koordinacije vrtoglavica

posturalna vrtoglavica, vrtoglavica pri naporu disgeuzija ekstrapiramidalni sindrom glavobolja

hipertonija letargija parestezija

periferna neuropatija, neuropatija pospanost

sinkopa tremor hipoestezija

akutni glaukom zatvorenog ugla poremećaj vida oštećenje vida horoidalna efuzija tinitus

vertigo

palpitacije tahikardija

aritmije (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju) infarkt miokarda

naleti rumenila hipotenzija

ortostatska hipotenzija flebitis, tromboflebitis vaskulitis

–

povremeno povremeno

–

povremeno povremeno

–

često

povremeno

–

–

povremeno

–

–

povremeno često povremeno

povremeno

–

često

–

povremeno povremeno povremeno

povremeno povremeno

–

–

–

–

povremeno

–

–

povremeno

–

povremeno

–

–

–

često povremeno povremeno

–

veoma retko

–

–

veoma retko

–

–

–

–

–

povremeno povremeno

povremeno retko

–

često

–

povremeno nepoznato često

veoma retko

–

povremeno veoma retko

često povremeno povremeno povremeno

–

povremeno povremeno

–

povremeno

–

često

–

veoma retko

veoma retko često povremeno

–

–

veoma retko

nepoznato

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

povremeno

–

–

–

–

–

–

–

–

nepoznato

veoma retko

–

retko retko

–

često

veoma retko veoma često često

često retko

retko retko

–

–

retko

–

–

–

retko

–

–

retko

–

–

–

–

–

nepoznato

–

retko nepoznato

–

–

–

–

retko

–

–

–

često

–

–

14 od 27

Respiratorni, torakalni i medijastinal ni poremećaji

Gastrointesti nalni poremećaji

Hepatobilijar ni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

kašalj dispneja

akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4)

respiratorni distres, plućni edem, pneumonitis

rinitis iritacija grla

nelagodnost u abdomenu, bol u gornjem abdomenu neprijatan zadah iz usta promene vezane za pražnjenje creva konstipacija

smanjen apetit dijareja

suva usta dispepsija gastritis hiperplazija desni mučnina pankreatitis povraćanje

intestinalni angioedem izmenjene vrednosti testova funkcije jetre, uključujući povećane vrednosti bilirubina u krvi hepatitis

intrahepatička holestaza, žutica

alopecija angioedem bulozni dermatitis

reakcije slične kutanom eritemskom lupusu, reaktiviranje kutanog eritemskog lupusa multiformni eritem egzantem

hiperhidroza fotosenzitivne reakcije*** pruritus

purpura osip

promena boje kože urtikarija i drugi oblici osipa

nekrotizirajući vaskulitis i toksična epidermalna nekroliza

eksfolijativni dermatitis Stivens-Johnson-ov sindrom

povremeno povremeno

–

–

–

povremeno povremeno

povremeno

–

–

–

povremeno povremeno često

–

–

povremeno

–

povremeno

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

povremeno

povremeno

–

–

–

–

–

–

–

veoma retko povremeno

–

–

povremeno

–

često

–

povremeno

–

–

povremeno povremeno povremeno veoma retko veoma retko često

veoma retko povremeno

–

veoma retko**

veoma retko veoma retko

povremeno veoma retko

–

–

veoma retko povremeno povremeno veoma retko povremeno povremeno povremeno povremeno veoma retko

nepoznato

veoma retko veoma retko

povremeno

–

–

–

–

–

povremeno

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

veoma retko nepoznato

–

–

–

nepoznato nepoznato

–

–

–

–

–

nepoznato

–

nepoznato

–

–

–

–

–

–

–

veoma retko

veoma retko

–

–

retko

–

–

retko često retko

–

–

–

–

često

veoma retko često

–

–

–

retko

–

–

veoma retko

nepoznato

–

–

retko

–

retko često

–

često

veoma retko

–

–

15 od 27

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivn og sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Quincke-ov edem artralgija

bol u leđima oticanje zglobova mišićni spazam slabost mišića mijalgija

bol u ekstremitetima oticanje gležnjeva povećana vrednost kreatinina u krvi poremećaj mokrenja noćno mokrenje polakiurija poremećena funkcija bubrega

akutna insuficijencija bubrega Oštećenjefunkcijei insuficijencija bubrega impotencija ginekomastija

abazija, poremećaj načina hoda

astenija nelagodnost, slabost zamor nekardiološki bol u grudima

edem bol pireksija

povećan nivo lipida povećana vrednost azota iz uree u krvi

povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi glikozurija

smanjenje koncentracije kalijuma u krvi povećanje koncentracije kalijuma u krvi povećanje telesne mase smanjenje telesne mase

–

–

povremeno povremeno povremeno povremeno povremeno povremeno

–

povremeno

–

često

–

povremeno

–

povremeno

povremeno

povremeno povremeno često povremeno

često

–

–

povremeno

povremeno

povremeno

–

povremeno

–

veoma retko povremeno povremeno

–

povremeno

–

povremeno

–

često

–

povremeno povremeno povremeno

–

–

–

povremeno povremeno

–

povremeno povremeno često povremeno

često povremeno

–

–

–

–

–

–

povremeno povremeno

–

–

–

–

–

–

nepoznato

–

–

nepoznato

–

–

–

nepoznato

–

–

–

–

–

povremeno

–

–

–

–

–

–

–

nepoznato

–

–

–

–

–

–

nepoznato

–

–

–

–

–

–

nepoznato

nepoznato

retko

često

–

–

nepoznato

–

–

–

–

–

nepoznato veoma često

retko

–

–

–

–

** Uglavnom u skladu sa holestazom *** Videti tačku 4.4. Fotosenzitivnost

Opis odabrane neželjene reakcije

*Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

16 od 27

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT. Glavni simptom predoziranja valsartanom jeizrazita hipotenzija sa vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može dovesti do izrazite periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i potencijalno produžena sistemska hipotenzija, uključujućišoksa smrtnim ishodom prilikom primene amlodipina.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kaoposledicepredoziranja amlodipinom, koji se može manifestovatisa odloženim početkom (24‒48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu potporu. Rano uvedene mere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane irespiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta te obraćanje pažnje na zapreminu tečnosti u cirkulaciji i izlučivanje urina. Vazokonstriktor može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Intravenski kalcijum-glukonat može da bude koristan u poništavanju dejstva na blokiranje kalcijumovih kanala.

Amlodipin

Ako je do uzimanja leka došlo nedavno, može se razmotriti izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca. Primena aktivnog uglja kod zdravih neposredno nakon ili do dva sata nakon uzimanja amlodipina imala je kao rezultat značajno smanjenje resorpcije amlodipina.

Nije verovatno da amlodipin može da se ukloni hemodijalizom.

Valsartan

Nije verovatno da valsartan može da se ukloni hemodijalizom.

Hidrohlortiazid

Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa smanjenjem koncentracije elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom do kojih dolazi usled prekomerne diureze. Najčešći znaci i simptomi

17 od 27

predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do spazama mišića i/ili naglašene aritmije povezane sa istovremenom primenom glikozida digitalisa ili određenim antiaritmicima.

Stepen do kog se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom još uvek nije ustanovljen.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, antagonisti receptora angiotenzina II, ostale kombinacije

ATC šifra: C09DX01

Mehanizam dejstva

Lek Valtricom predstavlja kombinaciju tri antihipertenzivne komponente sa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa primarnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi antagonista kalcijuma, valsartan pripada antagonistima angiotenzina II, a hidrohlortiazid spada ugrupu tiazidnih diuretika. Kombinacija ove tri supstance ima aditivno antihipertenzivno dejstvo.

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

Klinička efikasnost i bezbednost

Kombinacija amlodipin/valsartan/HCT ispitivana je u dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji sprovedenoj kod hipertenzivnihpacijenata. Ukupno 2271 pacijent sa umerenom do teškom hipertenzijom (prosečan početni sistolni/dijastolni krvni pritisak bio je 170/107 mmHg) koristio je terapiju kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hidrohlortiazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10mg/320 mg ili hidrohlortiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. Na početku ispitivanja pacijentima su bile propisane manje doze od njihove terapijske kombinacije i titrirani su do pune terapijske doze do 2. nedelje.

U 8. nedelji prosečno smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska bilo je 39,7/24,7 mmHg sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid, 32,0/19,7 mmHg sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid, 33,5/21,5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/valsartan i 31,5/19,5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/hidrohlortiazid. Terapija trojnom kombinacijom bila je statistički superiornija od svake od tri ostale dvojne kombinovane terapije u smanjenju i dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska. Smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid bilo je 7,6/5,0 mmHg veće nego kod kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, 6,2/3,3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/valsartan i 8,2/5,3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/hidrohlortiazid. Puno dejstvo na sniženje krvnog pritiska dostignuto je nakon 2 nedelje uzimanja maksimalne doze kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid. Statistički veći udeo pacijenata dostigao je kontrolu krvnog

pritiska (< 140/90 mmHg) sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid (71%) u poređenju sa svakom od tri dvojne kombinovane terapije (45‒54%) (p< 0,0001).

U podgrupi od 283 pacijenta sa fokusom na ambulantno praćenje krvnog pritiska, klinički i statistički superiorno smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska tokom 24 sata bilo je zabeleženo sa trojnom kombinacijom u poređenju sa kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, valsartan/amlodipin i hidrohlortiazid/amlodipin.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

18 od 27

Amlodipin kao sastojak leka Valtricominhibira transmembranski priliv jona kalcijuma u srčani mišić i vaskularni glatki mišić. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje usled direktnog opuštajućeh efekta na vaskularni glatki mišić čime se smanjuje periferni vaskularni otpor i krvni pritisak.

Farmakodinamski efekti

Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinska i nedihidropiridinska mesta vezivanja. Procesi kontrakcije srčanog mišića i vaskularnog glatkog mišića zavise od kretanja vanćelijskih jona kalcijuma u ove ćelije preko specifičnih jonskih kanala.

Nakon primene terapijskih doza kod pacijenata sa hipertenzijom, amlodipin izaziva vazodilataciju koja dovodi do smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ova smanjenja krvnog pritiska nisu praćena značajnim promenama srčane frekvence ni koncentracije kateholamina u plazmi kod hroničnog doziranja.

Koncentracije leka u plazmi su u uzajamnoj vezi sa dejstvom i kod mlađih i kod starijih pacijenata.

Kod hipertenzivnih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog otpora i povećanja stope glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promene u filtracionoj frakciji ili proteinuriji.

Kao i sa drugim blokatorima kalcijumskih kanala, hemodinamska merenja funkcije srca u miru i tokom fizičkog vežbanja (ili hodanja) kod pacijenata sa očuvanom ventrikularnom funkcijom lečenih amlodipinom uopšteno su pokazala malo povećanje srčanog indeksa bez značajnog uticaja na dP/dt niti na dijastolni pritisak ili volumen leve komore. U hemodinamskim studijama, primena amlodipina nije bila povezana sa negativnim inotropnim dejstvom kada je bio primenjen u opsegu terapijskih doza kod životinja i ljudi koji ranije nisu dobijali terapiju, čak i kada je primenjivan istovremeno sa beta blokatorima kod ljudi.

Amlodipin ne menja funkciju sinoatrijalnog čvora ili atrioventrikularnu provodljivost kod ljudi i životinja koji ranije nisu dobijali terapiju. U kliničkim istraživanjima u kojima je amlodipin bio primenjivan u kombinaciji sa beta blokatorima kod pacijenata koji imaju ili hipertenziju ili anginu, nisu zabeležena neželjena dejstva na elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je istraživan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom arterijskom bolešću.

Klinička efikasnost i bezbednost

Upotreba kod pacijenata sa hipertenzijom

Randomizovano dvostruko slepo ispitivanje morbiditeta/mortaliteta koje je nazvano Studija antihipertenzivne i terapije za snižavanje lipida u prevenciji srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial , ALLHAT) izvršeno je da bi se uporedile novije terapije lekovima: amlodipin 2,5‒10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lisinopril 10‒ 40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5‒ 25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno 33357 hipertenzivih pacijenata starosti od 55 godina ili starijih bilo je randomizovanao i praćeno prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, a ti faktori su obuhvatali: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u istraživanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dL ili< 0,906 mmol/L (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda bio je sastavljen od koronarne bolesti srcasa smrtnim ishodomili

19 od 27

infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: stopa rizika (engl. risk ratio, RR) 0,98 95% CI (0,90‒1,07) p =0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, incidenca srčaneinsuficijencije (sastavni deo složenih kombinovanih kardiovaskularnih parametara praćenja) bila je značajno veća u grupi sa amlodipinom u poređenju sa grupom sa hlortalidonom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25‒1,52] p< 0,001). Međutim, nije bilo značajnih razlika u mortalitetu od svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI [0,89‒1,02] p =0,20.

Valsartan

Mehanizam dejstva

Valsartan uzet oralno je aktivan lek, snažan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II. On deluje selektivno na podtip receptora AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II.

Klinička efikasnost i bezbednost

Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovela je do sniženja krvnog pritiska bez uticaja na vrednost pulsa.

Kod većine pacijenata, nakon primene pojedinačne oralne doze, početak antihipertenzivnog dejstva javio se u roku od 2 sata, a maksimalno smanjenje krvnog pritiska dostignuto je u roku od 4–6 sati. Antihipertenzivno dejstvo je prisutno više od 24 sata nakon primene. Tokom ponovljene primene maksimalno smanjenje krvnog pritiska sa bilo kojom dozom obično se postiže u roku od 2–4 nedelje.

Hidrohlortiazid

Mehanizam dejstva

Mesto delovanja tiazidnih diuretika je prevashodno bubrežni distalni izuvijani tubul. Pokazalo se da postoji receptor visokog afiniteta u renalnom korteksu, kao primarno mesto vezivanja, za delovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnom izuvijanom tubulu. Način delovanja tiazida je putem inhibicije Na+Cl- kotransportera verovatno kompeticijom za mesto vezivanja Cl-, čime se utiče na mehanizme reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno istoj meri, a indirektno, ovim diuretskim dejstvom smanjuju volumen plazme, sa posledičnim povećanjem aktivnosti renina u plazmi, lučenja aldosterona i gubitka kalijuma putem urina te smanjivanjem kalijuma u serumu.

Nemelanomski karcinom kože

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥ 50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim, OR od 1,29 (95% CI: 1,23‒1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68‒4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe(eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7‒2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0‒4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7‒10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid u svim podgrupama pedijatrijske populacije za primarnu hipertenziju (za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2).

20 od 27

Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U dva velika randomizovana, kontrolisana istraživanja –Globalno istraživanje ishoda stalne terapije telmisartanom samostalno i u kombinaciji sa ramiprilom (engl.ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial –ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (engl,Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes–VA NEPHRON-D), istraživana je primena kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo istraživanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili sa dijabetesom melitusom tipa 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bilo istraživanje sa pacijentima sa dijabetesom melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ova istraživanja su pokazala da nema značajnog korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom (videti odeljak 4.4).

Istraživanje aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem ishoda za kardiovaskularna i oboljenja bubrega (engl, Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints –ALTITUDE) bilo je osmišljeno da ispita korisna dejstva dodavanja aliskirena u standardnu terapiju sa ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ovo istraživanje je prekinuto ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I smrt izazvana kardiovaskularnim bolestima i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji i neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i oštećenje funkcije bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi sa aliskirenom nego u grupi sa placebom.

Linearnost

Amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid imaju linearnu farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan/hidrohlorotiazid

Nakon oralne primene kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid kod zdravih odraslih ispitanika, maksimalna koncentracija amlodipina u plazmi dostiže se za 6‒8 sati, valsartana za 3 sata, a hidrohlortiazida za 2 sata. Brzina i obim resorpcije valsartana, amlodipina i hidrohlortiazida iz kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid bile su iste kao kada su primenjivane u obliku pojedinačnih formulacija.

Amlodipin

Resorpcija

Nakon oralne primene terapijskih doza amlodipina samostalno, maksimalna koncentracija amlodipina u plazmi dostiže se za 6‒12 sati. Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64% i 80%. Na bioraspoloživost amlodipina ne utiče unos hrane.

Distribucija

Volumen distribucije amlodipina je približno 21 L/kg. In vitrostudije sa amlodipinom su pokazale da se približno 97,5% leka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

21 od 27

Biotransformacija

Amlodipin se najvećim delom (približno 90%) metaboliše u jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa krajnjim poluvremenom eliminacije od oko 30 do 50 sati. Koncentracije postižu stanje ravnoteže u plazmi nakon neprekidne primene tokom 7–8 dana. 10% nepromenjenog amlodipina i 60% metabolita amlodipina se izlučuje urinom.

Valsartan

Resorpcija

Nakon oralne primene valsartana samostalno, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi postiže se za 2–4 sata. Prosečna apsolutna bioraspoloživost je 23%. Hrana smanjuje izloženost valsartanu (kako je pokazala vrednost PIK) za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, iako su od oko 8 sati nakon uzimanja leka, koncentracije valsartana u plazmi slične kod pacijenata koji lek uzimaju sa hranom i onih koji lek uzimaju natašte. Ovo smanjenje vrednosti PIK-a, međutim, ne prati klinički značajno smanjenje terapijskog dejstva pa se valsartan tako može davati uz obrok ili nezavisno od njega.

Distribucija

U stanju ravnoteže volumen distribucije valsartana nakon intravenske primene je oko 17 litara, što pokazuje da se valsartan ne distribuira u tkiva u velikoj meri. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine iz seruma (94–97%), uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Valsartan ne podleže u velikoj meri biotransformaciji i samo oko 20% doze se može naći u obliku metabolita. Hidroksilni metabolit je identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% vrednosti PIK-a valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α < 1 sat i t½ß oko 9 sati). On se primarno eliminiše putem fecesa (oko 83% doze) i urina (oko 13% doze), uglavnom u neizmenjenom obliku. Nakon intravenske primene klirens u plazmi valsartana je oko 2 L/h, a njegov renalni klirens je 0,62 L/h (približno 30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije je 6 sati.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida nakon oralne primene je brza (Tmax oko 2 sata). Povećanje srednje vrednosti PIK je linearno i srazmerno dozi u terapijskom opsegu.

Dejstvo hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne primene.

Distribucija

Evidentan volumen distribucije je 4‒8 L/kg. Hidrohlortiazid u cirkulaciji se vezuje za proteine iz seruma (40‒70%), uglavnom za albumin. Hidrohlortiazid se akumulira u eritrocitima sa koncentracijom koja je približno 3 puta veća od one u plazmi.

Biotransformacija

Hidrohlortiazid se pretežno eliminiše u neizmenjenom obliku.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa poluvremenom eliminacije od prosečno 6 do 15 sati u terminalnoj eliminacionoj fazi. Nema promene kinetike hidrohlortiazida pri ponovljenom uzimanju leka, a akumulacija je minimalna kada se uzima jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze se izlučuje u neizmenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se sastoji od pasivne filtracije i aktivne

22 od 27

sekrecije u renalnim tubulama.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (uzrasta ispod 18 godina)

Nisu dostupni farmakokinetički podaci o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti(65 godina i stariji)

Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod mlađih i starijih pacijenata. Kod starijih pacijenata klirens amlodipina ima tendenciju opadanja, što izaziva povećanje površine ispod krive (PIK) i poluvremena eliminacije. Prosečna sistemska PIK valsartana je 70% veća kod starijih nego kod mladih pacijenata, zato je neophodan oprez kada se povećava doza.

Sistemska izloženost valsartanu je blago povećana kod starijih osoba u poređenju sa mlađim, ali se pokazalo da ovo nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u poređenju sa zdravim mlađim ispitanicima.

Pošto se sve tri komponente podjednako dobro podnose i kod mlađih i kod starijih pacijenata, preporučuju se normalni režimi doziranja (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećena funkcija bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina. Kao što je i očekivano za jedinjenje za koje renalni klirens predstavlja samo 30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije primećena uzajamna veza između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega zbog toga mogu da dobiju uobičajenu početnu dozu (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Ako postoji oštećenje funkcije bubrega, prosečne maksimalne koncentracije u plazmi i vrednosti PIK hidrohlortiazida su povećane, a izlučivanje urinom je smanjeno. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega zabeleženo je trostruko povećanje vrednosti PIK za hidrohlortiazid. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zabeleženo je povećanje vrednosti PIK za hidrohlortiazid za 8 puta. Primena leka Valtricom je kontraindikovana kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Veoma ograničeni klinički podaci su dostupni u vezi sa primenom amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do povećanja vrednosti PIK za približno 40‒60%. U proseku, kod pacijenata sa blagim do umerenim hroničnim oboljenjem jetre izloženost (merena PIK vrednostima) valsartanu dva puta je veća od onih koje su izmerene kod zdravih ispitanika (usaglašeno prema starosti, polu i telesnoj masi). Zbog valsartana koji se nalazi u njegovom sastavu, primena leka Valtricom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

U različitim pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti sprovedenim na nekoliko životinjskih vrsta sa valsartanom, amlodipinom, hidrohlortiazidom, kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, amlodipin/valsartan i amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid, nije bilo dokaza sistemske toksičnosti niti toksičnosti ciljnih organa koji bi negativno uticali na razvoj kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid za kliničku upotrebu kod ljudi.

Pretklinička ispitivanja bezbednosti u trajanju do 13 nedelja bila su sprovedena sa kombinacijom

23 od 27

amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid na pacovima. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja mase crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit i retikulociti), povećanja koncentracije uree u serumu, povećanja vrednosti kreatinina u serumu, povećanja koncentracije kalijuma u serumu, jukstaglomerularne (JG) hiperplazije u bubrezima i fokalne erozije želudačnih žlezda kod pacova. Sve ove promene bile su reverzibilne u periodu oporavka od 4 nedelje i smatra se da su to preterani farmakološki efekti.

Kombinacija amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid nije testirana na genotoksičnost ili kancerogenost, jer nema dokaza o bilo kakvoj interakciji između ovih supstanci koje se već dugo nalaze na tržištu. Međutim, ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti su sprovedena pojedinačno za amlodipin, valsartani hidrohlortiazid, sa negativnim rezultatima.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Istraživanja reprodukcije kod pacova i miševa pokazala su odlaganje vremena porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg.

Oštećenje plodnosti

Nije bilo dejstva na plodnost kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana, ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10 mg preračunato na osnovu mg/m2). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj su mužjaci primali amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi preračunato na

osnovu mg/kg, zabeležena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom dve godine, u koncentracijama preračunatim tako da obezbeđuju dnevni nivo doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nije bilo dokaza o kancerogenosti. Najveće doze (kod miševa približno isto, a kodpacova dva puta* veće od preporučene kliničke doze od 10 mg preračunate na osnovu mg/m2) bile su približne maksimalnim podnošljivim dozama kod miševa, ali ne i kod pacova.

Istraživanja mutagenosti nisu otkrila bilo kakva dejstva vezana za lek na nivou gena ili hromozoma.

* Istraživanje zasnovano na pacijentima sa telesnom masom od 50 kg

Valsartan

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispititvanja o farmakološkoj bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenom potencijalu i toksičnom efektu na reprodukciju i razvoj.

Kod pacova, doze koje su toksične za majku (600 mg/kg/dnevno) tokom poslednjih dana gestacije i laktacije dovele su do manjeg preživljavanja, manjeg povećanja telesne mase i kašnjenja u razvoju (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (videti odeljak 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primeni oralne doze od 320 mg na dan i telesnoj masi pacijenta od 60 kg).

U pretkliničkim bezbednosnim studijama visoke doze valsartana (200 do 600 mg/kg telesne mase) kod pacova su pouzrokovale smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i pokazatelje promena u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana koncentracija azota iz uree u krvi i renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Ove doze kod pacova (200 i

600 mg/kg/dnevno) su približno 6 i 18 puta većeod maksimalne preporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primeni oralne doze od 320 mg na dan i telesnoj masi

24 od 27

pacijenta od 60 kg).

Kod marmozet majmuna sa sličnim dozama promene su bile slične, premda malo teže, naročito kada su u pitanju bubrezi gde su se promene razvile do nefropatije koja je uključivala povećanu koncentraciju azota iz uree krvi i povećanu vrednost kreatinina.

Hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija je takođe bila primećena kod obe vrste. Smatra seda su sve promene bile izazvane farmakološkim dejstvom valsartana koje je proizvelo dugotrajnu hipotenziju, naročito kod marmozeta. Primenom terapijskih doza valsartana kod ljudi, hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija nema nikakav značaj.

Valtricom, 5 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna(tip 200); Manitol;

Magnezijum-stearat; Kroskarmeloza-natrijum; Povidon K25;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-laurilsulfat.

Film obloga tablete: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk.

Valtricom, 5 mg/160 mg/25 mg, film tablete Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 200); Manitol;

Magnezijum-stearat; Kroskarmeloza-natrijum; Povidon K25;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-laurilsulfat.

Film obloga tablete: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Valtricom, 10 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 200); Manitol;

Magnezijum-stearat; Kroskarmeloza-natrijum; Povidon K25;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

25 od 27

Natrijum-laurilsulfat.

Film obloga tablete: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Valtricom, 10 mg/160 mg/25 mg, film tablete Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (tip 200); Manitol;

Magnezijum-stearat; Kroskarmeloza-natrijum; Povidon K25;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-laurilsulfat.

Film obloga tablete: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanjeje OPA/Alu/PVC-Alu blister. Jedan blister sadrži10 film tableta. Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po10 film tableta (ukupno30 film tableta) iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.