Flirkano® 5mg+160mg+12.5mg film tableta

Lečenje primarne hipertenzije, kao supstituciona terapija, kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska kombinacijom amlodipina, valsartana i hidrohlorotiazida (engl. hydrochlorothiazide, HCT), koji se uzimaju u obliku tri monokomponentna leka ili u obliku dvokomponentnog i monokomponentnog leka.

Doziranje

Preporučena doza leka Flirkanoje jedna tableta dnevno, najbolje ujutru.

Pre prevođenja na terapiju lekom Flirkano, krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama monokomponentnih lekova, koji se uzimaju u isto vreme. Doza leka Flirkano mora biti zasnovana na kombinaciji doza pojedinačnih komponenti u trenutku prevođenja sa terapije na terapiju.

Maksimalna preporučena doza leka Flirkanoje 10 mg/320 mg/25 mg.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi hidrohlortiazid, primena leka Flirkano je kontraindikovana kod pacijenata sa anurijom (videti odeljak 4.3) i kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) < 30 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.3, 4.4 i5.2).

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcijebubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi valsartan, primena leka Flirkano je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primena leka Flirkano nije pogodna u ovoj grupi pacijenata (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporuke za doziranje amlodipina nisu utvrđene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kada se pacijenti sa hipertenzijom, koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1), sa oštećenjem funkcije jetre prevode na terapiju lekom Flirkano, treba koristiti lek sa najmanjom dostupnom dozom komponente amlodipin.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest

Iskustvo sa primenom kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid je ograničeno, naročito sa maksimalnim dozama, kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom

2 od 29

bolešću. Savetuje se oprez kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom bolešću, naročito kod primene maksimalne dozeleka Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg.

Starije osobe (starosti 65 godina ili stariji)

Savetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primene maksimalne doze leka Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu grupu pacijenata. Kada se stariji hipertenzivni pacijenti koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1) prebacuju na lek Flirkano, treba koristiti lek sa najmanjom dostupnom dozom komponenteamlodipin.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Flirkano nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji (pacijenti mlađi od 18 godina) u indikacijiprimarnehipertenzije.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Flirkanose može uzimati nezavisno od obroka.

Tabletu treba progutati celu sa malo vode, u isto vreme svakog dana, najbolje ujutru.

- Preosetljivost na aktivne supstance, na druge derivate sulfonamida, na derivate dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

- Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6). - Oštećenjefunkcijejetre, bilijarna ciroza ili holestaza.

- Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR <30 mL/min/1,73 m2), anurija i kod pacijenta na dijalizi. - Istovremena primena leka Flirkano sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili smanjenu funkciju bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

- Refraktorna hipokalemija, hiponatremija, hiperkalcemija i simptomatska hiperurikemija. - Teška hipotenzija.

- Šok (uključujući kardiogeni šok).

- Opstrukcija protoka iz leve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i stenoza aortevisokog stepena).

- Hemodinamski nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u vreme hipertenzivne krize nisu utvrđene.

Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili deplecijom volumena

U kontrolisanom ispitivanju u kojem su učestvovali pacijenti sa umerenom do teškom nekomplikovanom hipertenzijom, izrazita hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju uočena je kod 1,7% pacijenata lečenih maksimalnom dozom kombinacije amlodipin/valsartan/HCT (10 mg/320 mg/25 mg) u poređenju sa 1,8% pacijenata koji su uzimali kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid (320 mg/25 mg), 0,4% pacijenata koji su uzimali kombinaciju amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) i 0,2% pacijenata lečenih kombinacijom hidrohlortiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).

Kod pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena, kao što su oni koji dobijaju velike doze diuretika, se može javiti simptomatska hipotenzija nakon započinjanja terapijelekom Flirkano. Lek Flirkanose može koristiti samonakon korekcije prisutnog smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena.

3 od 29

Ako dođe do pojave izražene hipotenzije tokom terapije lekom Flirkano, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, dati mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija semože nastaviti kada se stabilizuje krvni pritisak.

Promene elektrolita u serumu Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

U kontrolisanom ispitivanju kombinacije amlodipin/valsartan/HCT, nasuprot dejstvu valsartana od 320 mg i hidrohlortiazida od 25 mg na koncetraciju kalijuma u serumu su približno bila uravnotežena kod mnogih pacijenata. Kod drugih pacijenata jedno ili drugo dejstvo moglo je biti dominantno. Trebalo bi periodično, u odgovarajućim intervalima, vršiti određivanje kocentracije elektrolita u serumu radi otkrivanja mogućeg poremećaja ravnoteže elektrolita.

Periodično određivanje kocentracije elektrolita i kalijuma u serumu mora da se sprovodi u odgovarajućim intervalima da bi se otkrio mogući disbalans elektrolita, pre svega kod pacijenata sa drugim faktorima rizika kao što su oštećenje funkcije bubrega, terapija drugim lekovima ili raniji disbalans elektrolita u anamnezi.

Valsartan

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum,

zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (heparin, itd.). Po potrebi treba sprovoditi praćenje kocentracije kalijuma.

Hidrohlortiazid

Terapija lekom Flirkano se može započeti samo nakon korekcije hipokalemije i prateće hipomagnezemije, ako postoji. Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hipokalemije ili pogoršaju postojeću hipokalemiju. Tiazidni diuretici se moraju oprezno primenjivati kod pacijenata sa stanjima koja uključuju povećani gubitak kalijuma, na primer nefropatije sa gubitkom soli ili prerenalna (kardiogena) bubrežna insuficijencija. Ako se tokom terapije hidrohlortiazidom razvije hipokalemija, treba prekinuti primenu leka Flirkano do postizanja stabilne korekcije ravnotežekalijuma.

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hiponatremije i hipohloremijske alkaloze ili da pogoršaju postojeću hiponatremiju. Zabeležena je hiponatremija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentisanost, apatija). Terapija hidrohlortiazidom se može započeti samo nakon korekcije postojeće hiponatremije. U slučaju da se razvije teška ili nagla hiponatremija tokom terapije lekom Flirkano, ovu terapiju treba prekinuti dok se ne normalizuje natremija.

Stanje svih pacijenata koji dobijaju tiazidne diuretike treba periodično pratiti zbog mogućeg disbalansa elektrolita, naročito kalijuma, natrijuma i magnezijuma.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju azotemiju kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega. Kada se lek Flirkano koristi kod pacijenata sa oštećenjem fukcije bubrega, preporučuje se periodično praćenje kocentracije elektrolita u serumu (uključujući kalijum) i koncentracije kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Lek Flirkano je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Flirkano kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2).

Stenoza bubrežne arterije

Lek Flirkano treba oprezno primenjivati u terapiji hipertenzije kod pacijenata koji imaju unilateralnu ili bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije ako postoji samo

4 od 29

jedan bubreg koji je u funkciji, pošto može doći do povećanja vrednosti uree u krvi i kreatinina u serumu kod ovih pacijenata.

Transplantacija bubrega

Do sada nema iskustva o bezbednoj upotrebi kombinacije amlodipin/valsartan/HCT kod pacijenata koji sunedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Valsartan se uglavnom eliminiše nepromenjen putem žuči. Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primena leka Flirkano nije pogodna u ovoj grupi pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Angioedem

Angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji prouzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, farinksa i/ili jezika, zabeležen je kod pacijenata koji su lečeni valsartanom. Kod nekih od ovih pacijenata se ranije javio angioedem sa drugim lekovima, uključujući ACE inhibitore. Primena leka Flirkano se mora odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javi angioedem i ne treba ga ponovo primenjivati.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih antagonistima receptora angiotenzina II [uključujući valsartan] (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata se javio bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i dijareja. Simptomi su se povukli nakon prekida uzimanja antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnostikuje intestinalni angioedem, terapiju valsartanom treba prekinuti i započeti odgovarajući nadzor dok se simptomi potpuno ne povuku.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest / nakon infarkta miokarda

Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, mogu se očekivati promene u funkciji bubrega kod podložnih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca čija funkcija bubrega može da zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (retko) sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrtnim slučajevima. Slični ishodi su bili zabeleženi sa valsartanom. Evaluacija pacijenata sa insuficijencijom srca ili pacijenata nakon infarkta miokarda treba uvek da uključuje procenu funkcije bubrega.

U dugotrajnom ispitivanju amlodipina placebom kontrolisanom studijom (PRAISE-2) kod pacijenata koji imaju srčanu insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association Classification), neishemične etiologije, primena amlodipina je bila povezana sa povećanim brojem izveštaja o plućnom edemu uprkos tome što nije bilo značajnih razlika u broju pojava pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom.

Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnihneželjenih događaja i mortaliteta.

Savetuje se oprez kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronarnom arterijskom bolešću, naročito kod primene maksimalne doze leka Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, zato što su dostupni podaci u ovim populacijama ograničeni.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije visokog stepena.

5 od 29

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin II Receptor Antagonist, AIIRA) ne treba otpočinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe

neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, lečenjelekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju(videti odeljke 4.3 i 4.6).

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom se ne smeju lečiti antagonistom angiotenzina II, valsartanom, zato što njihov sistem renin-angiotenzin nije aktiviran. Zbog toga se lek Flirkano ne preporučuje u ovoj populaciji.

Sistemski eritemski lupus

Prijavljeni su slučajevi da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, pogoršaju ili aktiviraju sistemski eritemski lupus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmene toleranciju na glukozu i povećaju koncentraciju holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetesom možda će bitineophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika.

Zbog prisustva hidrohlortiazida, lek Flirkano je kontraindikovan kod simptomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu usled smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može da izazove ili da pogorša hiperurikemiju kao i da ubrza pojavu gihta kod podložnih pacijenata.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcijuma putem urina i mogu da izazovu povremeni i blagi porast njegove koncentracije u serumu, ako ne postoji poznat poremećaj u metabolizmu kalcijuma. Lek Flirkano je kontraindikovan kod pacijenata sa hiperkalcemijom i može se koristiti tek nakon korekcije postojeće hiperkalcemije. Primena leka Flirkano se mora prekinuti ako se razvije hiperkalcemija tokom terapije.

Tokom terapije tiazidima treba periodično pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja skrivenog hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba prekinuti pre nego što se sprovedu testiranja funkcije paratireoidnih žlezda.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija tokom terapije tiazidnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se jave fotosenzitivne reakcije tokom terapije lekom Flirkano, preporučuje se prekidanje terapije. Ako se smatra da je ponovna primena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od veštačkog UVAzračenja.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla

Primena hidrohlortiazida, sulfonamida, je bila povezivana sa idiosinkratskom reakcijom koja dovodi do horoidalne efuzije sa poremećajem vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjenja oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju nekoliko sati do jedne nedelje nakon započinjanja terapije.

Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti dotrajnog gubitka vida.

Primarna terapija je prekid uzimanja hidrohlortiazida, što je pre moguće. Ukoliko se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska trebalo bi razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da obuhvataju alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Opšta upozorenja

6 od 29

Treba biti oprezan kod pacijenata kod kojih se ranije pojavila preosetljivost na druge antagoniste receptora angiotenzina II. Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid se češće mogu javiti kod pacijenata sa alergijom i astmom.

Starije osobe (starosti 65 godina ili stariji)

Savetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primene maksimalne doze leka Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu grupupacijenata.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACEinhibitora, blokatora receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin Receptor Blockers, ARBs) ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i oslabljene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina IIili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod lekarskim nadzorom i uz često pomno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne treba da se koriste istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC non-melanoma) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida možda predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primenehidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođevideti odeljak 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma retki slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući i akutni respiratorni distres sindrom (engl. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), prijavljeni su nakon primene hidrohlortiazida. Plućni edem se obično razvija u roku od par minuta do par sati nakon upotrebe hidrohlortiazida. Simptomi uključuju dispneju, povišenu telesnu temperaturu, pogoršanje stanja pluća i hipotenziju. Ukoliko se posumnja na dijagnozu ARDS, potrebno je prekinuti upotrebu leka Flirkano i dati odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme dati pacijentima koji su ranije ispoljili simptome ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Nisu vršena zvanična ispitivanja interakcija drugih lekova sa lekom Flirkano. Zbog toga su u ovom odeljku navedene informacije o interakcijama sa drugim lekovima koje su poznate sa pojedinačnim aktivnim supstancama ovog leka.

Međutim, važno je uzeti u obzir da lek Flirkano može da poveća hipotenzivno dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova.

7 od 29

Istovremena primena se ne preporučuje

Pojedinačne komponente kombinacije amlodipin/valsartan/ HCT

Poznate Dejstva interakcije sa drugim lekovima interakcije sa

sledećim agensima

Valsartan i HCT Litijum Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksičnost prijavljeni su tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan ili tiazide. S obzirom da se renalni klirens litijuma smanjuje primenom tiazida, pretpostavlja se da se rizik od toksičnosti litijuma može još više povećati primenom kombinacije amlodipin/valsartan/HCT.

Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu tokom istovremene

Valsartan Diuretici štede

primene.

koji Ako se lek koji utiče na koncentraciju kalijuma smatra

kalijum, suplementi kalijuma, zamene za kuhinjsku so sa kalijumom i druge supstance koje mogu da

povećaju koncentraciju kalijuma

Amlodipin Grejpfrut ili sok od grejpfruta

neophodnim u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se često praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, štodovodi do povećanja dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Preporučuje se oprez kod istovremene primene

Pojedinačne komponente

Poznate sa

interakcije Dejstva interakcije sa drugim lekovima

kombinacije

amlodipin/valsartan/ HCT

Amlodipin

sledećim lekovima

CYP3A4 inhibitori (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir)

Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja

8 od 29

izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude

Induktori CYP3A4 (antikonvulzivi [npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin,

izraženiji kod starijih osoba. Zato može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze. Nakon istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito akoona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion).

Hypericum perforatum

[kantarion])

Simvastatin

Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do

povećanja od 77% izloženosti simvastatinu u

Dantrolen (infuzija)

poređenju sa primenom simvastatina samostalno. Preporučuje se ograničenje doze simvastatina na 20 mgdnevnokod pacijenata koji dobijaju amlodipin. Kod životinja je primećena letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps vezani za hiperkalemiju nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je

amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i u lečenju maligne

Takrolimus

hipertermije.

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se istovremeno primenjuje sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata

lečenih takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to potrebno.

Valsartan i HCT Nesteroidni Lekovi NSAIL grupe mogu da umanje antiinflamatorni antihipertenzivno dejstvo i antagonista

lekovi (NSAIL), uključujući i

angiotenzina II i hidrohlortiazida, kada se primenjuju istovremeno.

selektivne inhibitore Osim toga, istovremena upotreba kombinacije ciklooksigenaze-2 amlodipin/valsartan/HCT i lekova NSAIL grupe

Valsartan

(COX-2 inhibitore), acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dan),

i neselektivne NSAIL Inhibitori transportera

može da dovede do pogoršanja funkcije bubrega i porasta koncentracije kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje funkcije bubrega na početku terapije, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenta.

Rezultati in vitro studija sa tkivom humane jetre ukazuju da je valsartan supstrat transportera

preuzimanja (rifampicin,

hepatičnog preuzimanja OATP1B1 i hepatičnog efluksnog transportera MRP2.

ciklosporin) Istovremena primena inhibitora transportera

ili efluksnog transportera (ritonavir)

preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (ritonavir) može da poveća sistemskuizloženost valsartanu.

9 od 29

HCT

Alkohol, ili

barbiturati Istovremena primena tiazidnih diuretika sa supstancama koje takođe imaju dejstvo na snižavanje

narkotici krvnog pritiska (npr. smanjenjem aktivnosti simpatičkog centralnog nervnog sistema ili direktnom vazodilatacijom) može da pojača ortostatsku hipotenziju

Amantadin Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih reakcija izazvanih amantadinom.

Antiholinergici i Bioraspoloživost diuretika tipa tiazida može drugi biti povećana antiholinergičnim lekovima (npr.

lekovi koji utiču na motilitet želuca

atropin, biperiden), verovatno usled smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca. Nasuprot tome, očekuje se da prokinetičke supstance kao što je cisaprid mogu da smanje bioraspoloživost diuretika tipa tiazida.

Tiazidi mogu da izmene toleranciju glukoze. Možda

Antidijabetici (npr. će biti neophodno prilagođavanje doze insulin i oralni antidijabetika.

antidijabetički lekovi).

Metformin treba oprezno primenjivati zbog rizika - Metformin od laktatne acidoze indukovane mogućom

funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom sa hidrohlortiazidom

Beta blokatori i diazoksid

Istovremena primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa beta blokatorima može da poveća rizik od hiperglikemije. Tiazidni

diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da pojačaju hiperglikemijsko dejstvo diazoksida.

Ciklosporin Istovremena terapija ciklosporinom može da poveća rizik od hiperurikemije i komplikacije tipa gihta.

Citotoksični lekovi Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu da smanje renalnu ekskreciju citotoksičnih lekova (npr. ciklofosfamida, metotreksata) i da pojačaju njihovomijelosupresivno dejstvo.

Glokozidi digitalisa Hipokalemija ili hipomagnezemija izazvane tiazidom mogu da se jave kao neželjeno dejstvo koje doprinosi nastanku srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

Kontrastna sredstva na U slučaju dehidratacije izazvane diureticima bazi joda postoji povećan rizik od akutne insuficijencije bubrega, naročito uz velike doze sredstava na bazi

joda. Pre njihove primene treba rehidrirati pacijente.

Jonoizmenjivačke smole Resorpcija tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, smanjuje se u prisustvu holestiramina ili holestipola. To može da dovede

10 od 29

do dejstva tiazidnih diuretika koje je ispod terapijskih.

Međutim, raspoređivanje doziranja hidrohlortiazida i smole, na primer, kada se hidrohlortiazid primeni

Lekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu

najmanje 4 sata pre ili 4-6 sati nakon primene smola, može interakciju smanjiti na najmanju meru. Hipokalemijsko dejstvo hidrohlortiazida može biti pojačano istovremenom primenom diuretika koji ne štede kalijum, kortikosteroida, laksativa, adrenokortikotropina

(engl. adrenocorticotropic hormone, ACTH),

amfotericina, karbenoksolona, penicilina G i

Lekovi koji utiču na koncentraciju natrijuma

u serumu

derivata salicilne kiseline ili antiaritmika. Ako ovi lekovi moraju da se propišu sa kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT, savetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Hiponatremijsko dejstvo diuretika može biti pojačano istovremenom primenom lekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici i sl. Posebna pažnja se mora obratiti kod dugotrajne primene ovih lekova

Lekovi koji mogu da Zbog rizika od hipokalemije, hidrohlortiazid treba

izazovutorsades de pointes

Lekovi koji se koriste uterapiji gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

oprezno primenjivati kada se koristi sa lekovima koji mogu da izazovu torsades de pointes, naročito antiaritmicima klase Ia i antiaritmicima klase III i nekim antipsihoticima.

Prilagođavanje doze urikozuričnih lekova može da bude neophodno zato što hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti neophodno povećavanje doze probenecida ili

sulfinpirazona.

Istovremena primena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, može da poveća incidencu reakcija preosetljivosti na alopurinol.

Metildopa U izolovanim slučajevima zabeležena je hemolitička anemija koja se javljala sa istovremenom upotrebom hidrohlortiazida i metildope.

Nedepolarizujući relaksansi skeletnih

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, pojačavaju dejstvo derivata kurare-a.

mišića tubokurarin) Ostali

(npr.

Tiazidi pojačavaju antihipertenzivno dejstvo

antihipertenzivni lekovi

drugih antihipertenzivnih lekova (npr. gvanetidin, metildopa, beta blokatori, vazodilatatori, blokatori kalcijumskih kanala, ACE inhibitori, lekovi ARBs grupe i direktni inhibitori renina [engl. Direct Renin Inhibitors, DRI]).

Adrenergični amini Hidrohlortiazid može da umanji odgovor na

(npr. noradrenalin, adrenergične amine kao što je noradrenalin.

adrenalin)

Vitamin Di soli

Klinički značaj ovog dejstva nije siguran i nije dovoljan da isključi njihovu primenu.

Primena tiazidnih diuretika, uključujući

11 od 29

kalcijuma hidrohlortiazid, sa vitaminom D ili sa solima kalcijuma može da pojača povećanje koncentracije kalcijuma u serumu. Istovremena primena diuretika tipa tiazida može da dovede do hiperkalcemije kod pacijenata sa predispozicijom za hiperkalcemiju (npr. hiperparatiroidizam, malignitet ili stanja posredovana vitaminom D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcijuma.

Dvostruka blokada RAAS-a blokatorima receptora angiotenzina, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena

funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog agensa koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Amlodipin

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U studijama na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Upotreba u trudnoći sepreporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

Ne preporučuje se upotreba antagonista receptora angiotenzina II (AIIRAs) tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba lekova AIIRAs grupe je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće(videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACEinhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili odlučujući; međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postojekontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA), možepostojati sličan rizik sa ovom vrstom lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRAs grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivneterapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se potvrdi trudnoća, lečenje lekovima AIIRAs grupe treba odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapijilekovima AIIRAs grupe u drugom i trećem trimestru trudnoće (videti odeljak 5.3).

Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, funkcijububrega i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom.

Odojčad čije su majke uzimale lekove AIIRAs grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije(videti odeljke 4.3 i 4.4).

12 od 29

Hidrohlortiazid

Iskustva sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće su ograničena, naročito u periodu prvog trimestra. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida,njegova upotreba tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da ugrozi feto-placentalnu perfuziju i možeda prouzrokuje dejstva na fetus i novorođenče kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

Nema iskustava sa primenom leka Flirkanokod trudnica. Na osnovu postojećih podataka sa pojedinačnim sastojcima, primena leka Flirkanose ne preporučujetokom prvog trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka seprocenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nijepoznato. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Tiazidi u velikim dozama prouzrokuju intenzivnu diurezu, što može inhibirati stvaranje mleka. Ne preporučuje se uzimanje leka Flirkanoza vreme dojenja. Ukoliko se lek Flirkanoipak uzima tokom dojenja, doza treba da bude najmanja moguća. Za vreme dojenja treba koristiti alternativne terapije sa utvrđenim bezbednosnim profilom, posebno kada sedoji novorođenče ili prevremeno rođena beba.

Plodnost

Nema kliničkih studija vezanih za plodnost sa lekom Flirkano.

Valsartan

Valsartan nije imao neželjena dejstva na reproduktivnusposobnost kod mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama i do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi računato u odnosu na mg/m2 (u izračunavanju se pretpostavlja oralna doza od 320 mg/dnevnoi pacijent telesnemase od 60 kg).

Amlodipin

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvoamlodipina na plodnost. U jednojstudiji na pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Pacijenti koji uzimaju lek Flirkano i upravljaju vozilima ili rukuju mašinama moraju da imaju u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili malaksalost.

Amlodipin može da ima blag ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata koji uzimaju lek Flirkano pojave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.

Bezbednosni profil leka Flirkano predstavljen u nastavku zasnovan je na kliničkim studijama izvršenim sa kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT i poznatim bezbednosnim profilima pojedinačnih komponenti: amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost amlodipin/valsartan/hidrohlortiazida je procenjivana pri maksimalnoj dozi od 10 mg/320 mg//25 mg u jednom kratkotrajnom (8 nedelja) kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod

13 od 29

2271 pacijenta, od kojih je 582 dobijalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne po prirodi i samo retko su dovodile do prekida terapije. U ovom aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju najčešći razlozi koji su dovodili do prekida terapije kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid bili su vrtoglavica i hipotenzija (0,7%).

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedelja nisu zabeležene značajne nove niti

neočekivane neželjene reakcije sa trostrukom terapijom u poređenju sa poznatim neželjenim dejstvima monoterapije ili terapije sa dve komponente.

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedelja primećene promene u laboratorijskim parametrima sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid bile su male i u skladu sa farmakološkim mehanizmom delovanja pojedinačnih komponenti. Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji umanjilo jehipokalemijsko delovanje hidrohlortiazida.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti, odnose se na primenu kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid i pojedinačno na amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid.

Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

MedDRA klasifikacija po sistemima organa

Neoplazme –benigne, maligne i neodređene (uključujući

Neželjena dejstva

nemelanomski karcinom kože

(bazocelularni karcinom

Učestalost

amlodipin/valsarta n/ hidrohlortiazid

--

i

Amlodipi

n

--

Valsarta

n

--

HCT

nepoznato

ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sistema

planocelularni karcinom)* agranulocitoza, --insuficijencija koštane srži smanjene --vrednosti

-- -- veoma retko

-- nepoznato --

hemoglobina i hematokrita hemolitička --anemija

leukopenija --

neutropenija --

-- -- veoma retko

veoma -- veoma retko retko -- nepoznato --

trompocitopenija -- veoma nepoznato retko

Poremećaji imunskog sistema Poremećaji

, nekada sa purpurom aplastična anemija preosetljivost

anoreksija

--

--

povremeno

retko

-- --

veoma nepoznato retko

-- --

nepoznat

o

veoma retko

--

metabolizma ishrane

i hiprekalcemija hiperglikemija

povremeno

--

-- -- retko veoma -- retko

14 od 29

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

hiprelipidemija hiperurikemija hipohloremijska alkaloza hipokalemija

hipomagnezemija hiponatremija pogoršanja metaboličkog stanja dijabetičara depresija insomnija/ poremećaji spavanja promene raspoloženja konfuzija poremećaj koordinacije vrtoglavica posturalna

povremeno povremeno

--

često

--

povremeno

--

--

povremeno

--

--

povremeno

često povremeno

retko

-- -- --

-- -- često -- -- veoma

retko -- -- veoma

često -- -- često -- -- često -- -- retko

povremeno -- retko povremeno -- retko

povremeno -- --

retko -- --

-- -- --

često -- retko

-- -- --

vrtoglavica, vrtoglavica naporu disgeuzija

pri

povremeno povremeno -- --

Ekstrapiramidal ni sindrom glavobolja hipertonija

letargija parestezija periferna neuropatija, neuropatija somnolencija sinkopa tremor hipoestezija

--

često

--

povremeno povremeno povremeno

povremeno povremeno

--

--

nepoznato -- --

često -- retko veoma -- --retko

-- -- --

povremeno -- retko veoma -- --retko

često -- --povremeno -- --povremeno -- --povremeno -- --

Poremećaji oka akutni glaukom -- -- -- nepoznato

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

zatvorenog ugla poremećaj vida oštećenje vida horoidalna efuzija tinitus vertigo palpitacije tahikardija aritmije (uključujući

--

povremeno

--

--

povremeno

--

povremeno

--

povremeno povremeno

--

povremeno

--

često

--

veoma retko

--

--

--

--

povremeno

--

--

--

--

retko nepoznato

--

--

--

--

retko

15 od 29

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju) infarkt miokarda

naleti crvenila hipotenzija ortostatska hipotenzija flebitis, tromboflebitis vaskulitis

kašalj

dispneja akutni respiratorni

distres sindrom (ARDS) (videti odeljak 4.4) respiratorni distres, plućni edem, pneumonitis rinitis iritacija grla

--

--

često povremeno

povremeno

--

povremeno

povremeno

--

--

--

povremeno

veoma retko često povremeno

--

--

veoma retko veoma retko povremeno

--

--

povremeno

--

-- --

-- --

-- --

-- često

-- --

nepoznato --

povremen --

o

-- --

-- veoma retko

-- veoma retko

-- --

-- --

Gastrointestinal ni poremećaji

nelagodnost u povremeno abdomenu,

često povremen retko

o

bol u gornjem delu abdomena

neprijatan zadah povremeno -- -- --iz usta

Hepatobilijarni poremećaji

promene vezane za pražnjenje creva konstipacija smanjen apetit dijareja

suva usta dispepsija gastritis

hiperplazija desni mučnina pankreatitis

povraćanje intestinalni angioedem Izmenjene vrednosti

--

--

--

povremeno povremeno često

--

--

povremeno

--

povremeno

--

--

povremeno

--

--

povremeno povremeno povremeno veoma retko veoma retko često veoma retko povremeno

--

veoma retko**

-- --

-- retko -- često -- retko

-- --

-- --

-- --

-- --

-- često -- veoma

retko -- često veoma --retko

--

nepoznato

testova funkcije

16 od 29

jetre, uključujući povećane vrednosti

bilirubina u krvi

hepatitis --

veoma -- --retko

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

intrahepatična --holestaza,

žutica

alopecija --angioedem --

bulozni --dermatitis

veoma retko

povremeno veoma retko

--

-- retko

-- --

nepoznato --

nepoznato --

reakcije slične --kožnom

-- -- veoma retko

lupusu eritematozusu, reaktiviranje kožnog

lupusa eritematozusa multiformni eritem egzantem hiperhidroza fotosenzitivna reakcija* pruritus purpura

osip

promena boje kože

--

--

povremeno

--

povremeno

--

--

--

veoma retko povremeno povremeno veoma retko povremeno povremeno povremeno povremeno

--

--

--

--

nepoznato

--

nepoznato

--

nepoznato

--

--

retko

--

retko često

--

urtikarija i -- veoma -- često drugi oblici retko

osipa

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

nekrotizirajući vaskulitis i toksična epidermalna nekroliza Eksfolijativni dermatitis Stevens-Johnson-ov sindrom Quincke-ov edem

artralgija bol u leđima

oticanje zglobova mišićni spazam slabost mišića mijalgija

--

--

--

--

--

povremeno povremeno povremeno povremeno povremeno

nepoznato

veoma retko veoma retko veoma retko povremeno povremeno

--

povremeno

--

povremeno

--

--

--

--

--

--

--

--

--

nepoznato

veoma retko

--

--

--

--

--

--

nepoznato

--

--

bol u povremeno -- -- --

17 od 29

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

ekstremitetima otoci članaka povišene vrednosti kreatinina u krvi poremećaj mokrenja

noćno mokrenje polakiurija poremećaj funkcije bubrega akutna insuficijencija bubrega insuficijencija

--

povremeno

--

--

često

--

povremeno

--

često

--

povremeno

povremeno povremeno

--

--

--

--

nepoznato

--

--

--

--

--

nepoznato

--

--

--

--

--

nepoznato

nepoznato

retko

i oštećenje

Poremećaji reproduktivn og sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

bubrega impotencija ginekomastija

abazija, poremećaj hoda

astenija nelagodnost, malaksalost umor

bol u grudima koji nije srčanog porekla

edem bol

pireksija povećanje vrednosti lipida povećanje vrednosti azota iz uree u krvi povećanje vrednosti mokraćne kiseline u krvi glikozurija smanjena koncentracija kalijuma u krvi povećana koncetracija kalijuma u krvi povećanje telesne mase

povremeno

--

povremeno

povremeno povremeno

često povremeno

često

--

--

--

povremeno

povremeno

--

povremeno

--

povremeno

povremeno povremeno

--

povremeno povremeno

često povremeno

često povremeno

--

--

--

--

--

--

--

povremeno

--

--

--

--

--

povremeno

--

--

--

--

--

--

--

--

--

nepoznato

--

često

--

--

nepoznato

--

--

--

--

--

nepoznato veoma često

--

--

retko

--

--

--

smanjenje telesne -- povremeno -- --mase

*Videti odeljak 4.4 Fotosenzitivnost

18 od 29

**Uglavnom udruženo sa holestazom

Opis odabraneneželjene reakcije

* Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected].

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem lekom Flirkano. Glavni simptom predoziranja valsartanom može biti izražena hipotenzija sa vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može da dovede do prekomerne periferne vazodilatacije i, moguće, refleksne tahikardije. Zabeležena je i izražena i potencijalnoprodužena sistemska hipotenzija, uključujući i šok sa smrtnimishodom.

Retko su prijavljeni slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledica primene velikih doza amlodipina, manifestacija simptoma može biti sa odloženim početkom (24-48 sata nakon ingestije) i zahteva respiratornu podršku. Rane mere reanimacije (u slučaju nakupljanja tečnosti u plućima), u cilju održavanja perfuzije i srčanog minutnog volumena, mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja lekom Flirkano zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i obraćanje pažnje na zapreminu tečnosti u cirkulaciji i izlučivanje urina. Vazokonstriktor može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu.

Kalcijum-glukonat primenjen intravenski može da bude od koristi u poništavanju dejstva na blokiranje kalcijumskih kanala.

Amlodipin

Ako je do uzimanja leka došlo nedavno, može se razmotriti izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca. Primena aktivnog uglja kod zdravih dobrovoljaca neposredno nakon ili do dva sata nakon uzimanja amlodipina imala jekao rezultat značajno smanjenje resorpcije amlodipina.

Malo jeverovatno da seamlodipin može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Valsartan

Malo jeverovatno da se valsartan može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Hidrohlortiazid

Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa smanjenjem koncentracije elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom do kojih dolazi usled prekomerne diureze.

19 od 29

Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do mišićnih spazama i/ili naglašene aritmije povezane sa istovremenom primenom glikozida digitalisa ili određenim antiaritmicima.

Stepen do kog se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom još uvek nije ustanovljen.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora

angiotenzina II, ostale kombinacije ATC šifra: C09DX01

Mehanizam dejstva

Lek Flirkanopredstavlja kombinaciju tri antihipertenzivne aktivne supstancesa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa primarnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi antagonista kalcijuma, valsartan pripada antagonistima angiotenzina II, a hidrohlortiazid spada u grupu tiazidnih diuretika. Kombinacija ove tri supstance ima aditivno antihipertenzivno dejstvo.

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

Klinička efikasnost i bezbednost

Kombinacija amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid ispitivana je u dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa hipertenzijom. Ukupno 2271 pacijent sa umerenom do teškom hipertenzijom (prosečan početni sistolni/dijastolni krvni pritisak bio je 170/107 mmHg) koristio je terapiju kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid 10 mg/320 mg//25 mg, valsartan/hidrohlortiazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg ili hidrohlortiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. Na početku ispitivanja pacijentima su bile propisane manje doze od njihove terapijske kombinacije i titrirani su do pune terapijskedoze do 2. nedelje.

U 8. nedelji prosečno smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska bilo je 39,7/24,7 mmHgsa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid 32,0/19,7 mmHgsa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid, 33,5/21,5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/valsartan i 31,5/19,5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/hidrohlortiazid. Terapija trojnom kombinacijom bila je statistički superiornija od svake od tri ostale dvojne kombinovane terapije u smanjenju i dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska. Smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid bilo je 7,6/5,0 mmHg veće nego kod kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, 6,2/3,3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/valsartan i 8,2/5,3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/hidrohlortiazid. Puno dejstvo na sniženje krvnog pritiska dostignuto je nakon 2 nedelje uzimanja maksimalne doze kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid. Statistički veći udeo pacijenata dostigao je kontrolu krvnog pritiska (< 140/90 mmHg) sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid (71%) u poređenju sa svakom od tri dvojne kombinovane terapije (45-54%) (p < 0,0001).

U podgrupi od 283 pacijenta sa fokusom na ambulantno praćenje krvnog pritiska, klinički i statistički superiorno smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska tokom 24 sata bilo je zabeleženo sa trojnom kombinacijom u poređenju sa kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, valsartan/amlodipin ihidrohlortiazid/amlodipin.

Amlodipin Mehanizam dejstva

Amlodipin kao sastojak leka Flirkano inhibira transmembranski ulazak jona kalcijuma u srčane mišiće i vaskularne glatke mišiće. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje

20 od 29

usled direktnog opuštajućeg efekta na vaskularne glatke mišiće izazivajući smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnogpritiska.

Farmakodinamska dejstva

Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinska i nedihidropiridinska mesta vezivanja. Procesi kontrakcije srčanog mišića i vaskularnog glatkog mišića zavise od kretanja ekstracelularnih jona kalcijuma u ove ćelije preko specifičnih jonskih kanala.

Nakon primene terapijskih doza kod pacijenata sa hipertenzijom, amlodipin izaziva vazodilataciju koja dovodi do smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ova smanjenja krvnog pritiska nisu praćena značajnim promenama srčane frekvence ni koncentracije kateholamina u plazmi kod dugotrajne primene.

Koncentracije leka u plazmi su u korelaciji sa dejstvom i kod mlađih i kod starijih pacijenata.

Kod pacijenata sa hipertenzijom i sa očuvanom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog otpora i povećanja stope glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promene u filtracionoj frakciji ili proteinuriji.

Kao i sa drugim blokatorima kalcijumskih kanala, hemodinamska merenja funkcije srca u miru i tokom fizičkog vežbanja (ili hodanja) kod pacijenata sa normalnom ventrikularnom funkcijom lečenih amlodipinom uopšteno su pokazala malo povećanje srčanog indeksa bez značajnog uticaja na dP/dt niti na dijastolni pritisak ili volumen leve komore. U hemodinamskim studijama, primena amlodipina nije bila povezana sa negativnim inotropnim dejstvom kada je bio primenjen u opsegu terapijskih doza kod životinja i ljudi koji ranije nisu dobijali terapiju, čak i kada je primenjivan istovremeno sa beta blokatorima kod ljudi.

Amlodipin ne menja funkciju sinoatrijalnog čvora ili atrioventrikularnu provodljivost kod ljudi i životinja koji ranije nisu dobijali terapiju. U kliničkim studijama u kojima je amlodipin bio primenjivan u kombinaciji sa beta blokatorima kod pacijenata koji imaju ili hipertenziju ili anginu, nisu zabeležena neželjena dejstva na elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom arterijskom bolešću.

Klinička efikasnost i bezbednost

Upotreba kod pacijenata sa hipertenzijom

Randomizovana dvostruko slepa studija morbiditeta/mortaliteta koje je nazvana Studija antihipertenzivne i terapije za snižavanje vrednosti lipida u prevenciji srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)), izvršena je da bi se uporedile novije terapije lekovima: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-25 mg/dankod blage doumerene hipertenzije.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti od 55 godina ili starijih bilo je randomizovanao i praćeno prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, a ti faktori su obuhvatali: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dL ili < 0,906 mmol/L (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda se sastojao od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom: stopa rizika (engl. risk ratio, RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda, incidenca

21 od 29

insuficijencije srca (sastavni deo složenih kombinovanih kardiovaskularnih ishoda) bila je značajno veća u grupi lečenoj amlodipinom u poređenju sa grupom lečenom hlortalidonom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p < 0,001). Međutim, nije bilo značajnih razlika u stepenu mortaliteta od svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mehanizam dejstva

Valsartan uzet oralno je aktivan lek, snažan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II. On delujeselektivno na podtip receptora AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II.

Klinička efikasnost i bezbednost

Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovela je do sniženja krvnog pritiska bez uticaja na vrednost pulsa.

Kod većine pacijenata, nakon primene pojedinačne oralne doze, početak antihipertenzivnog dejstva javio se u roku od 2 sata, a maksimalno smanjenje krvnog pritiska dostignuto je u roku od 4–6 sati. Antihipertenzivno dejstvo je prisutno više od 24 sata nakon primene. Tokom ponovljene primene maksimalno smanjenjekrvnog pritiska sa bilo kojom dozom obično se postiže u roku od 2–4 nedelje.

Hidrohlortiazid

Mehanizam dejstva

Mesto delovanja tiazidnih diuretika je prevashodno bubrežni distalni izuvijani tubul. Pokazalo se da postoji receptor visokog afiniteta u renalnom korteksu, kao primarno mesto vezivanja, za delovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnom izuvijanom tubulu. Način delovanja tiazida je putem inhibicije Na+Cl- kotransportera verovatno kompeticijom za mesto vezivanja Cl-, čime se utiče na mehanizme reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno istoj meri, a indirektno, ovim diuretskim dejstvom smanjuju volumen plazme, sa posledičnim povećanjem aktivnosti renina u plazmi, sekrecije aldosterona i gubitka kalijuma putem urina ismanjivanjem koncentracije kalijuma userumu.

Nemelanomski karcinom kože(engl. non-melanoma skin cancer, NMSC)

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (engl. basal cell carcinoma, BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog karcinoma (engl. squamous cell carcinoma, SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥ 50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim odnosom verovatnoće (engl. odds ratio, OR) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana jepovezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid u svim podgrupama pedijatrijske populacije za primarnu hipertenziju (za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2).

Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

22 od 29

U dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja – Globalno ispitivanje ishoda stalne terapije telmisartanom samostalno i u kombinaciji sa ramiprilom (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, VA NEPHRON-D), ispitivana je primena kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tip 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nema značajnog korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina IIne smeju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom (videti odeljak 4.4).

Ispitivanje aliskirena kod dijabetesa tip 2 korišćenjem kardiovaskularnih oboljenja i oboljenja bubrega kao paremetara praćenja ishoda (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, ALTITUDE) je bilo dizajnirano da se ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ova studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji i neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i oštećenje funkcije bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi pacijenata koja je primala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo.

Linearnost

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid imaju linearnu farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan/hidrohlorotiazid

Nakon oralne primenekombinacijeamlodipin/valsartan/hidrohlortiazid kod zdravih odraslih ispitanika, maksimalnekoncentracijeamlodipina uplazmi postižuse za 6-8 sati, valsartana za 3 sata, a hidrohlortiazida za 2 sata. Brzina i obim resorpcije amlodipina, valsartana, i hidrohlortiazida iz leka Flirkanobile su iste kao kada su primenjivane u obliku pojedinačnih formulacija.

Amlodipin

Resorpcija

Nakon oralne primene terapijskih doza amlodipina samostalno, maksimalna koncentracija amlodipina uplazmi dostiže se za 6-12 sati. Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64% i 80%. Na bioraspoloživost amlodipina ne utiče unos hrane.

Distribucija

Volumen distribucije amlodipina je približno 21 L/kg. In vitrostudije sa amlodipinom su pokazale da sepribližno 97,5% leka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se najvećim delom (približno 90%) metabolišeu jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

23 od 29

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa krajnjim poluvremenom eliminacije od oko 30 do 50 sati. Koncentracije postižu stanje ravnoteže u plazmi nakon neprekidne primene tokom 7–8 dana. 10%nepromenjenog amlodipina i 60% metabolita amlodipina se izlučuje urinom.

Valsartan

Resorpcija

Nakon oralne primene valsartana samostalno, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi postiže se za 2–4 sata. Prosečna apsolutna bioraspoloživost je 23%. Hrana smanjuje izloženost valsartanu (merena prekovrednosti PIK-a) za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, iako su od oko 8 h nakon uzimanja leka, koncentracije valsartana u plazmi slične kod pacijenata koji lek uzimaju sa hranom i onih koji lek uzimaju natašte. Ovo smanjenje vrednosti PIK-a, međutim, ne prati klinički značajno smanjenjeterapijskog dejstva, pa se valsartan tako može davati uz obrok ili nezavisno od njega.

Distribucija

U stanju ravnoteže volumen distribucije valsartana nakon intravenske primene je oko 17 litara, što pokazuje da se valsartan ne distribuira u tkiva u velikoj meri. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine iz seruma (94–97%), uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Valsartan ne podleže u velikoj meri biotransformaciji i samo oko 20% doze se može naći u obliku metabolita. Hidroksi metabolit je identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% vrednosti PIK-a valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). On se primarnoeliminiše putem fecesa (oko 83% doze) i urina (oko 13% doze), uglavnom u neizmenjenom obliku. Nakon intravenske primene klirens u plazmi valsartana je oko 2 L/h, a njegov renalni klirens je 0,62 L/h(približno30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije je 6 sati.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida nakon oralnog doziranja je veoma brza (Tmax oko 2 sata). Povećanje srednjevrednosti PIK je linearno i srazmerno dozi u terapijskom opsegu.

Dejstvo hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne primene.

Distribucija

Evidentan volumen distribucije je 4-8 L/kg. Hidrohlortiazid u cirkulaciji se vezuje za proteine iz seruma (40- 70%), uglavnom za albumin. Hidrohlortiazid se akumulira u eritrocitima sa koncentracijom koja je približno3 puta veća od one u plazmi.

Biotransformacija

Hidrohlortiazid se pretežno eliminiše u neizmenjenom obliku.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa poluvremenom eliminacije od prosečno 6 do 15 sati u terminalnoj eliminacionoj fazi. Nema promene kinetike hidrohlortiazida pri ponovljenom uzimanju leka, a akumulacija je minimalna kada se uzima jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze se izlučuje u neizmenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se sastoji od pasivne filtracije i aktivne sekrecije u bubrežnim tubulama.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (uzrasta mlađi od 18 godina)

24 od 29

Nema dostupnihfarmakokinetičkih podataka o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti(65 godina i stariji)

Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod mlađih i starijihpacijenata. Kod starijih pacijenata klirens amlodipina ima tendenciju opadanja, što izaziva povećanjepovršine ispod krive (PIK) i poluvremena eliminacije. Prosečna sistemska PIK valsartana je 70% veća kodstarijih nego kod mladih pacijenata, zato je neophodan oprez kada se povećava doza.

Sistemska izloženost valsartanu je blago povišena kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim, ali se pokazaloda ovo nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u poređenju sa zdravim mlađim ispitanicima.

Pošto se sve tri komponente podjednako dobro podnose i kod mlađih i kod starijih pacijenata, preporučuju senormalni režimi doziranja (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećena funkcija bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina. Kao što je i očekivano za jedinjenje za koje renalni klirens predstavlja samo 30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije primećena uzajamna veza izmeđufunkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu. Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega zbog toga mogu da dobiju uobičajenu početnudozu (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Ako postoji oštećenje funkcije bubrega, prosečne maksimalne koncentracije u plazmi i vrednosti PIK hidrohlortiazida su povećane, a izlučivanje urinom je smanjeno. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega zabeleženo je trostruko povećanje vrednosti PIK za hidrohlortiazid. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zabeleženo je povećanje vrednosti PIK za hidrohlortiazid za 8 puta. Lek Flirkanoje kontraindikovankod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Veoma ograničeni klinički podaci su dostupni u vezi sa primenom amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi dopovećanja vrednosti PIK za približno 40-60%. U proseku, kod pacijenata sa blagim do umerenim hroničnimoboljenjem jetre izloženost (merena PIK vrednostima) valsartanu dva puta je veća od onih koje su izmerenekod zdravih ispitanika (usaglašeno prema starosti, polu i telesnoj masi). Zbog valsartana koji se nalazi unjegovom sastavu, kombinacija valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

U različitim pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti sprovedenim na nekoliko životinjskih vrsta sa amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom, kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, amlodipin/valsartan i amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid, nije bilo dokaza sistemske toksičnosti niti toksičnosti ciljnih organa koji bi negativno uticali na razvoj kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid za kliničku upotrebu kodljudi.

Pretklinička ispitivanja bezbednosti u trajanju do 13 nedelja bila su sprovedena sa kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid na pacovima. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja mase crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit i retikulociti), povećanja koncentracije uree u serumu, povećanja vrednosti kreatinina u serumu, povećanja koncentracije kalijuma u serumu, jukstaglomerularne (JG) hiperplazije u bubrezima i fokalne erozije želudačnih žlezda kod pacova. Sve ovepromene bile su reverzibilne u periodu oporavka od 4 nedelje i smatra se da su to preterani farmakološki efekti.

25 od 29

Genotoksičnost i kancerogenost kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid nisu ispitivani zato što nije bilo dokaza ni o kakvim interakcijama između ovih supstanci koje su veoma dugo prisutne na tržištu. Međutim, genotoksičnost i karcinogenost su pojedinačno ispitivane za amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid sa negativnim rezultatima.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Studije reprodukcije na pacovima i miševima pokazala su odlaganje vremena porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnepreporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg.

Oštećenje plodnosti

Nije bilo dejstva na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana, ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10 mg preračunato na osnovu mg/m2). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj su mužjaci primali amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg, zabeležena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom dve godine, u koncentracijama preračunatim tako da obezbeđuju dnevninivo doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nije bilo dokaza o kancerogenosti. Najveće doze (za miševe približno isto, a za pacove dva puta* veće od preporučene kliničke doze od 10 mg preračunate na osnovu mg/m2) bile su približne maksimalnim podnošljivim dozama za miševe, ali ne i za pacove.

Studijemutagenosti nisu otkrila bilo kakva dejstva vezana za lek na nivou gena ili hromozoma. * Studijezasnovanena pacijentima telesnemase50 kg

Valsartan

Preklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenom potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazujuna posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Kod pacova, doze koje su toksične za majku (600 mg/kg/dnevno) tokom poslednjih dana gestacije i laktacije dovele su do manjeg preživljavanja, manjeg povećanja telesne mase i kašnjenja u razvoju (odvajanje ušneškoljke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (videti odeljak 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primeni oralne doze od 320 mg na dan i telesnoj masi pacijenta od 60 kg).

U pretkliničkim bezbednosnim studijama velikedoze valsartana (200 do 600 mg/kg telesne mase) kod

pacova su pouzrokovale smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i pokazatelje promena u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana koncentracija azota iz uree u krvi i renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Ove doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dnevno) su približno 6 i 18 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primeni oralne doze od 320 mg na dan i telesnoj masi pacijenta od 60 kg).

Kod marmozet majmuna, pri sličnim dozama, promene su bile slične, iako malo teže, naročito kada su u pitanju bubrezi gde su promene dovele do nefropatije koja je uključivala povećanu koncentraciju azota iz uree krvi i povećanu vrednost kreatinina.

Hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija je takođe bila primećena kod obe vrste. Smatra se da su sve promene bile izazvane farmakološkim dejstvom valsartana koje je proizvelo

26 od 29

dugotrajnu hipotenziju, naročito kod marmozet majmuna. Primenom terapijskih doza valsartana kod ljudi, hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija nema nikakav značaj.

Flirkano, 5 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; - magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- talk.

Flirkano, 5 mg/160 mg/25 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; - magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); - talk.

Flirkano, 10 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; - magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- gvožđe(III)-oksid, žuti (E172);

- gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); - talk.

Flirkano, 10 mg/160 mg/25 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

27 od 29

- magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); - talk.

Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; - magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); - talk.

Nije primenjivo.

2 godine.

Lek čuvati na temperaturi do 30°S, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanjeje PVC/PVDC//Al blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.