Flirkano® 5mg+160mg+12.5mg film tableta

Lečenje primarne hipertenzije, kao supstituciona terapija, kod odraslih pacijenata kod kojih je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska kombinacijom amlodipina, valsartana i hidrohlorotiazida (engl. hydrochlorothiazide, HCT), koji se uzimaju u obliku tri monokomponentna leka ili u obliku dvokomponentnog i monokomponentnog leka.

Doziranje

Preporučena doza leka Flirkanoje jedna tableta dnevno, najbolje ujutru.

Pre prevođenja na terapiju lekom Flirkano, krvni pritisak pacijenata mora biti kontrolisan stabilnim dozama monokomponentnih lekova, koji se uzimaju u isto vreme. Doza leka Flirkano mora biti zasnovana na kombinaciji doza pojedinačnih komponenti u trenutku prevođenja sa terapije na terapiju.

Maksimalna preporučena doza leka Flirkanoje 10 mg/320 mg/25 mg.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi hidrohlortiazid, primena leka Flirkano je kontraindikovana kod pacijenata sa anurijom (videti odeljak 4.3) i kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) < 30 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.3, 4.4 i5.2).

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcijebubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi valsartan, primena leka Flirkano je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primena leka Flirkano nije pogodna u ovoj grupi pacijenata (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporuke za doziranje amlodipina nisu utvrđene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kada se pacijenti sa hipertenzijom, koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1), sa oštećenjem funkcije jetre prevode na terapiju lekom Flirkano, treba koristiti lek sa najmanjom dostupnom dozom komponente amlodipin.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest

Iskustvo sa primenom kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid je ograničeno, naročito sa maksimalnim dozama, kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom

bolešću. Savetuje se oprez kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronaranom arterijskom bolešću, naročito kod primene maksimalne dozeleka Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg.

Starije osobe (starosti 65 godina ili stariji)

Savetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primene maksimalne doze leka Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu grupu pacijenata. Kada se stariji hipertenzivni pacijenti koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1) prebacuju na lek Flirkano, treba koristiti lek sa najmanjom dostupnom dozom komponenteamlodipin.

Pedijatrijska populacija

Primena leka Flirkano nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji (pacijenti mlađi od 18 godina) u indikacijiprimarnehipertenzije.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Flirkanose može uzimati nezavisno od obroka.

Tabletu treba progutati celu sa malo vode, u isto vreme svakog dana, najbolje ujutru.

- Preosetljivost na aktivne supstance, na druge derivate sulfonamida, na derivate dihidropiridina ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

- Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6). - Oštećenjefunkcijejetre, bilijarna ciroza ili holestaza.

- Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR <30 mL/min/1,73 m2), anurija i kod pacijenta na dijalizi. - Istovremena primena leka Flirkano sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili smanjenu funkciju bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

- Refraktorna hipokalemija, hiponatremija, hiperkalcemija i simptomatska hiperurikemija. - Teška hipotenzija.

- Šok (uključujući kardiogeni šok).

- Opstrukcija protoka iz leve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i stenoza aortevisokog stepena).

- Hemodinamski nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u vreme hipertenzivne krize nisu utvrđene.

Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili deplecijom volumena

U kontrolisanom ispitivanju u kojem su učestvovali pacijenti sa umerenom do teškom nekomplikovanom hipertenzijom, izrazita hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju uočena je kod 1,7% pacijenata lečenih maksimalnom dozom kombinacije amlodipin/valsartan/HCT (10 mg/320 mg/25 mg) u poređenju sa 1,8% pacijenata koji su uzimali kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid (320 mg/25 mg), 0,4% pacijenata koji su uzimali kombinaciju amlodipin/valsartan (10 mg/320 mg) i 0,2% pacijenata lečenih kombinacijom hidrohlortiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).

Kod pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena, kao što su oni koji dobijaju velike doze diuretika, se može javiti simptomatska hipotenzija nakon započinjanja terapijelekom Flirkano. Lek Flirkanose može koristiti samonakon korekcije prisutnog smanjenja koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena.

Ako dođe do pojave izražene hipotenzije tokom terapije lekom Flirkano, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, dati mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija semože nastaviti kada se stabilizuje krvni pritisak.

Promene elektrolita u serumu Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

U kontrolisanom ispitivanju kombinacije amlodipin/valsartan/HCT, nasuprot dejstvu valsartana od 320 mg i hidrohlortiazida od 25 mg na koncetraciju kalijuma u serumu su približno bila uravnotežena kod mnogih pacijenata. Kod drugih pacijenata jedno ili drugo dejstvo moglo je biti dominantno. Trebalo bi periodično, u odgovarajućim intervalima, vršiti određivanje kocentracije elektrolita u serumu radi otkrivanja mogućeg poremećaja ravnoteže elektrolita.

Periodično određivanje kocentracije elektrolita i kalijuma u serumu mora da se sprovodi u odgovarajućim intervalima da bi se otkrio mogući disbalans elektrolita, pre svega kod pacijenata sa drugim faktorima rizika kao što su oštećenje funkcije bubrega, terapija drugim lekovima ili raniji disbalans elektrolita u anamnezi.

Valsartan

Ne preporučuje se istovremena upotreba sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum,

zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (heparin, itd.). Po potrebi treba sprovoditi praćenje kocentracije kalijuma.

Hidrohlortiazid

Terapija lekom Flirkano se može započeti samo nakon korekcije hipokalemije i prateće hipomagnezemije, ako postoji. Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hipokalemije ili pogoršaju postojeću hipokalemiju. Tiazidni diuretici se moraju oprezno primenjivati kod pacijenata sa stanjima koja uključuju povećani gubitak kalijuma, na primer nefropatije sa gubitkom soli ili prerenalna (kardiogena) bubrežna insuficijencija. Ako se tokom terapije hidrohlortiazidom razvije hipokalemija, treba prekinuti primenu leka Flirkano do postizanja stabilne korekcije ravnotežekalijuma.

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hiponatremije i hipohloremijske alkaloze ili da pogoršaju postojeću hiponatremiju. Zabeležena je hiponatremija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentisanost, apatija). Terapija hidrohlortiazidom se može započeti samo nakon korekcije postojeće hiponatremije. U slučaju da se razvije teška ili nagla hiponatremija tokom terapije lekom Flirkano, ovu terapiju treba prekinuti dok se ne normalizuje natremija.

Stanje svih pacijenata koji dobijaju tiazidne diuretike treba periodično pratiti zbog mogućeg disbalansa elektrolita, naročito kalijuma, natrijuma i magnezijuma.

Oštećenje funkcije bubrega

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju azotemiju kod pacijenata sa hroničnim oboljenjem bubrega. Kada se lek Flirkano koristi kod pacijenata sa oštećenjem fukcije bubrega, preporučuje se periodično praćenje kocentracije elektrolita u serumu (uključujući kalijum) i koncentracije kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Lek Flirkano je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Flirkano kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2).

Stenoza bubrežne arterije

Lek Flirkano treba oprezno primenjivati u terapiji hipertenzije kod pacijenata koji imaju unilateralnu ili bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije ako postoji samo

jedan bubreg koji je u funkciji, pošto može doći do povećanja vrednosti uree u krvi i kreatinina u serumu kod ovih pacijenata.

Transplantacija bubrega

Do sada nema iskustva o bezbednoj upotrebi kombinacije amlodipin/valsartan/HCT kod pacijenata koji sunedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Valsartan se uglavnom eliminiše nepromenjen putem žuči. Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre – nisu utvrđene preporuke za doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza je 80 mg valsartana i zato primena leka Flirkano nije pogodna u ovoj grupi pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Angioedem

Angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji prouzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, farinksa i/ili jezika, zabeležen je kod pacijenata koji su lečeni valsartanom. Kod nekih od ovih pacijenata se ranije javio angioedem sa drugim lekovima, uključujući ACE inhibitore. Primena leka Flirkano se mora odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javi angioedem i ne treba ga ponovo primenjivati.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih antagonistima receptora angiotenzina II [uključujući valsartan] (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata se javio bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i dijareja. Simptomi su se povukli nakon prekida uzimanja antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnostikuje intestinalni angioedem, terapiju valsartanom treba prekinuti i započeti odgovarajući nadzor dok se simptomi potpuno ne povuku.

Insuficijencija srca i koronarna arterijska bolest / nakon infarkta miokarda

Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, mogu se očekivati promene u funkciji bubrega kod podložnih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca čija funkcija bubrega može da zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (retko) sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrtnim slučajevima. Slični ishodi su bili zabeleženi sa valsartanom. Evaluacija pacijenata sa insuficijencijom srca ili pacijenata nakon infarkta miokarda treba uvek da uključuje procenu funkcije bubrega.

U dugotrajnom ispitivanju amlodipina placebom kontrolisanom studijom (PRAISE-2) kod pacijenata koji imaju srčanu insuficijenciju klase III i IV po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association Classification), neishemične etiologije, primena amlodipina je bila povezana sa povećanim brojem izveštaja o plućnom edemu uprkos tome što nije bilo značajnih razlika u broju pojava pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom.

Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnihneželjenih događaja i mortaliteta.

Savetuje se oprez kod pacijenata sa insuficijencijom srca i koronarnom arterijskom bolešću, naročito kod primene maksimalne doze leka Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, zato što su dostupni podaci u ovim populacijama ograničeni.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije visokog stepena.

Trudnoća

Terapiju antagonistima receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin II Receptor Antagonist, AIIRA) ne treba otpočinjati tokom trudnoće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe

neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, lečenjelekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju(videti odeljke 4.3 i 4.6).

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom se ne smeju lečiti antagonistom angiotenzina II, valsartanom, zato što njihov sistem renin-angiotenzin nije aktiviran. Zbog toga se lek Flirkano ne preporučuje u ovoj populaciji.

Sistemski eritemski lupus

Prijavljeni su slučajevi da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, pogoršaju ili aktiviraju sistemski eritemski lupus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmene toleranciju na glukozu i povećaju koncentraciju holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetesom možda će bitineophodno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemika.

Zbog prisustva hidrohlortiazida, lek Flirkano je kontraindikovan kod simptomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu usled smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može da izazove ili da pogorša hiperurikemiju kao i da ubrza pojavu gihta kod podložnih pacijenata.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcijuma putem urina i mogu da izazovu povremeni i blagi porast njegove koncentracije u serumu, ako ne postoji poznat poremećaj u metabolizmu kalcijuma. Lek Flirkano je kontraindikovan kod pacijenata sa hiperkalcemijom i može se koristiti tek nakon korekcije postojeće hiperkalcemije. Primena leka Flirkano se mora prekinuti ako se razvije hiperkalcemija tokom terapije.

Tokom terapije tiazidima treba periodično pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja skrivenog hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba prekinuti pre nego što se sprovedu testiranja funkcije paratireoidnih žlezda.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija tokom terapije tiazidnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se jave fotosenzitivne reakcije tokom terapije lekom Flirkano, preporučuje se prekidanje terapije. Ako se smatra da je ponovna primena diuretika neophodna, preporučuje se zaštita izloženih površina od sunca ili od veštačkog UVAzračenja.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla

Primena hidrohlortiazida, sulfonamida, je bila povezivana sa idiosinkratskom reakcijom koja dovodi do horoidalne efuzije sa poremećajem vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjenja oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju nekoliko sati do jedne nedelje nakon započinjanja terapije.

Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti dotrajnog gubitka vida.

Primarna terapija je prekid uzimanja hidrohlortiazida, što je pre moguće. Ukoliko se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska trebalo bi razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu da obuhvataju alergije na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Opšta upozorenja

Treba biti oprezan kod pacijenata kod kojih se ranije pojavila preosetljivost na druge antagoniste receptora angiotenzina II. Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid se češće mogu javiti kod pacijenata sa alergijom i astmom.

Starije osobe (starosti 65 godina ili stariji)

Savetuje se oprez uz češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, naročito kod primene maksimalne doze leka Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, zato što su ograničeni dostupni podaci za ovu grupupacijenata.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACEinhibitora, blokatora receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin Receptor Blockers, ARBs) ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i oslabljene funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina IIili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se smatra da je terapija sa dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, ona se sme sprovoditi isključivo pod lekarskim nadzorom i uz često pomno praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne treba da se koriste istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC non-melanoma) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida možda predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primenehidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođevideti odeljak 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma retki slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući i akutni respiratorni distres sindrom (engl. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), prijavljeni su nakon primene hidrohlortiazida. Plućni edem se obično razvija u roku od par minuta do par sati nakon upotrebe hidrohlortiazida. Simptomi uključuju dispneju, povišenu telesnu temperaturu, pogoršanje stanja pluća i hipotenziju. Ukoliko se posumnja na dijagnozu ARDS, potrebno je prekinuti upotrebu leka Flirkano i dati odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne sme dati pacijentima koji su ranije ispoljili simptome ARDS nakon primene hidrohlortiazida.

Nisu vršena zvanična ispitivanja interakcija drugih lekova sa lekom Flirkano. Zbog toga su u ovom odeljku navedene informacije o interakcijama sa drugim lekovima koje su poznate sa pojedinačnim aktivnim supstancama ovog leka.

Međutim, važno je uzeti u obzir da lek Flirkano može da poveća hipotenzivno dejstvo drugih antihipertenzivnih lekova.

Istovremena primena se ne preporučuje

Preporučuje se oprez kod istovremene primene

Dvostruka blokada RAAS-a blokatorima receptora angiotenzina, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena

funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog agensa koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Amlodipin

Bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U studijama na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Upotreba u trudnoći sepreporučuje samo kad nema bezbednije alternative i kada samo oboljenje nosi veći rizik za majku i fetus.

Valsartan

Ne preporučuje se upotreba antagonista receptora angiotenzina II (AIIRAs) tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba lekova AIIRAs grupe je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće(videti odeljke 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACEinhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili odlučujući; međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postojekontrolisani epidemiološki podaci o riziku sa antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA), možepostojati sličan rizik sa ovom vrstom lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRAs grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alterantivne antihipertenzivneterapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se potvrdi trudnoća, lečenje lekovima AIIRAs grupe treba odmah prekinuti, i ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da su toksična dejstva na fetus (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnios, usporena osifikacija lobanje) i na novorođenčad (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) rezultat izloženosti terapijilekovima AIIRAs grupe u drugom i trećem trimestru trudnoće (videti odeljak 5.3).

Ako je do izloženosti došlo od drugog trimestra trudnoće, funkcijububrega i okoštavanje lobanje treba proveriti ultrazvukom.

Odojčad čije su majke uzimale lekove AIIRAs grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije(videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Iskustva sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće su ograničena, naročito u periodu prvog trimestra. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida,njegova upotreba tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može da ugrozi feto-placentalnu perfuziju i možeda prouzrokuje dejstva na fetus i novorođenče kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

Nema iskustava sa primenom leka Flirkanokod trudnica. Na osnovu postojećih podataka sa pojedinačnim sastojcima, primena leka Flirkanose ne preporučujetokom prvog trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka seprocenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nijepoznato. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Tiazidi u velikim dozama prouzrokuju intenzivnu diurezu, što može inhibirati stvaranje mleka. Ne preporučuje se uzimanje leka Flirkanoza vreme dojenja. Ukoliko se lek Flirkanoipak uzima tokom dojenja, doza treba da bude najmanja moguća. Za vreme dojenja treba koristiti alternativne terapije sa utvrđenim bezbednosnim profilom, posebno kada sedoji novorođenče ili prevremeno rođena beba.

Plodnost

Nema kliničkih studija vezanih za plodnost sa lekom Flirkano.

Valsartan

Valsartan nije imao neželjena dejstva na reproduktivnusposobnost kod mužjaka i ženki pacova pri oralnim dozama i do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi računato u odnosu na mg/m2 (u izračunavanju se pretpostavlja oralna doza od 320 mg/dnevnoi pacijent telesnemase od 60 kg).

Amlodipin

Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvoamlodipina na plodnost. U jednojstudiji na pacovima zabeležena su neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Pacijenti koji uzimaju lek Flirkano i upravljaju vozilima ili rukuju mašinama moraju da imaju u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili malaksalost.

Amlodipin može da ima blag ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata koji uzimaju lek Flirkano pojave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.

Bezbednosni profil leka Flirkano predstavljen u nastavku zasnovan je na kliničkim studijama izvršenim sa kombinacijom amlodipin/valsartan/HCT i poznatim bezbednosnim profilima pojedinačnih komponenti: amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost amlodipin/valsartan/hidrohlortiazida je procenjivana pri maksimalnoj dozi od 10 mg/320 mg//25 mg u jednom kratkotrajnom (8 nedelja) kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod

2271 pacijenta, od kojih je 582 dobijalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su obično bile blage i prolazne po prirodi i samo retko su dovodile do prekida terapije. U ovom aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju najčešći razlozi koji su dovodili do prekida terapije kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid bili su vrtoglavica i hipotenzija (0,7%).

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedelja nisu zabeležene značajne nove niti

neočekivane neželjene reakcije sa trostrukom terapijom u poređenju sa poznatim neželjenim dejstvima monoterapije ili terapije sa dve komponente.

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 8 nedelja primećene promene u laboratorijskim parametrima sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid bile su male i u skladu sa farmakološkim mehanizmom delovanja pojedinačnih komponenti. Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji umanjilo jehipokalemijsko delovanje hidrohlortiazida.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti, odnose se na primenu kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid i pojedinačno na amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid.

Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Videti odeljak 4.4 Fotosenzitivnost

**Uglavnom udruženo sa holestazom

Opis odabraneneželjene reakcije

* Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected].

Simptomi

Nema iskustava sa predoziranjem lekom Flirkano. Glavni simptom predoziranja valsartanom može biti izražena hipotenzija sa vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može da dovede do prekomerne periferne vazodilatacije i, moguće, refleksne tahikardije. Zabeležena je i izražena i potencijalnoprodužena sistemska hipotenzija, uključujući i šok sa smrtnimishodom.

Retko su prijavljeni slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledica primene velikih doza amlodipina, manifestacija simptoma može biti sa odloženim početkom (24-48 sata nakon ingestije) i zahteva respiratornu podršku. Rane mere reanimacije (u slučaju nakupljanja tečnosti u plućima), u cilju održavanja perfuzije i srčanog minutnog volumena, mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja lekom Flirkano zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i obraćanje pažnje na zapreminu tečnosti u cirkulaciji i izlučivanje urina. Vazokonstriktor može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu.

Kalcijum-glukonat primenjen intravenski može da bude od koristi u poništavanju dejstva na blokiranje kalcijumskih kanala.

Amlodipin

Ako je do uzimanja leka došlo nedavno, može se razmotriti izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca. Primena aktivnog uglja kod zdravih dobrovoljaca neposredno nakon ili do dva sata nakon uzimanja amlodipina imala jekao rezultat značajno smanjenje resorpcije amlodipina.

Malo jeverovatno da seamlodipin može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Valsartan

Malo jeverovatno da se valsartan može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Hidrohlortiazid

Predoziranje hidrohlortiazidom povezano je sa smanjenjem koncentracije elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom do kojih dolazi usled prekomerne diureze.

Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može da dovede do mišićnih spazama i/ili naglašene aritmije povezane sa istovremenom primenom glikozida digitalisa ili određenim antiaritmicima.

Stepen do kog se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom još uvek nije ustanovljen.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora

angiotenzina II, ostale kombinacije ATC šifra: C09DX01

Mehanizam dejstva

Lek Flirkanopredstavlja kombinaciju tri antihipertenzivne aktivne supstancesa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa primarnom hipertenzijom: amlodipin pripada grupi antagonista kalcijuma, valsartan pripada antagonistima angiotenzina II, a hidrohlortiazid spada u grupu tiazidnih diuretika. Kombinacija ove tri supstance ima aditivno antihipertenzivno dejstvo.

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

Klinička efikasnost i bezbednost

Kombinacija amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid ispitivana je u dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa hipertenzijom. Ukupno 2271 pacijent sa umerenom do teškom hipertenzijom (prosečan početni sistolni/dijastolni krvni pritisak bio je 170/107 mmHg) koristio je terapiju kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid 10 mg/320 mg//25 mg, valsartan/hidrohlortiazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg ili hidrohlortiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. Na početku ispitivanja pacijentima su bile propisane manje doze od njihove terapijske kombinacije i titrirani su do pune terapijskedoze do 2. nedelje.

U 8. nedelji prosečno smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska bilo je 39,7/24,7 mmHgsa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid 32,0/19,7 mmHgsa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid, 33,5/21,5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/valsartan i 31,5/19,5 mmHg sa kombinacijom amlodipin/hidrohlortiazid. Terapija trojnom kombinacijom bila je statistički superiornija od svake od tri ostale dvojne kombinovane terapije u smanjenju i dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska. Smanjenje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid bilo je 7,6/5,0 mmHg veće nego kod kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, 6,2/3,3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/valsartan i 8,2/5,3 mmHg veće nego kod kombinacije amlodipin/hidrohlortiazid. Puno dejstvo na sniženje krvnog pritiska dostignuto je nakon 2 nedelje uzimanja maksimalne doze kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid. Statistički veći udeo pacijenata dostigao je kontrolu krvnog pritiska (< 140/90 mmHg) sa kombinacijom amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid (71%) u poređenju sa svakom od tri dvojne kombinovane terapije (45-54%) (p < 0,0001).

U podgrupi od 283 pacijenta sa fokusom na ambulantno praćenje krvnog pritiska, klinički i statistički superiorno smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska tokom 24 sata bilo je zabeleženo sa trojnom kombinacijom u poređenju sa kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, valsartan/amlodipin ihidrohlortiazid/amlodipin.

Amlodipin Mehanizam dejstva

Amlodipin kao sastojak leka Flirkano inhibira transmembranski ulazak jona kalcijuma u srčane mišiće i vaskularne glatke mišiće. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina nastaje

usled direktnog opuštajućeg efekta na vaskularne glatke mišiće izazivajući smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnogpritiska.

Farmakodinamska dejstva

Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinska i nedihidropiridinska mesta vezivanja. Procesi kontrakcije srčanog mišića i vaskularnog glatkog mišića zavise od kretanja ekstracelularnih jona kalcijuma u ove ćelije preko specifičnih jonskih kanala.

Nakon primene terapijskih doza kod pacijenata sa hipertenzijom, amlodipin izaziva vazodilataciju koja dovodi do smanjenja krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ova smanjenja krvnog pritiska nisu praćena značajnim promenama srčane frekvence ni koncentracije kateholamina u plazmi kod dugotrajne primene.

Koncentracije leka u plazmi su u korelaciji sa dejstvom i kod mlađih i kod starijih pacijenata.

Kod pacijenata sa hipertenzijom i sa očuvanom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog otpora i povećanja stope glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promene u filtracionoj frakciji ili proteinuriji.

Kao i sa drugim blokatorima kalcijumskih kanala, hemodinamska merenja funkcije srca u miru i tokom fizičkog vežbanja (ili hodanja) kod pacijenata sa normalnom ventrikularnom funkcijom lečenih amlodipinom uopšteno su pokazala malo povećanje srčanog indeksa bez značajnog uticaja na dP/dt niti na dijastolni pritisak ili volumen leve komore. U hemodinamskim studijama, primena amlodipina nije bila povezana sa negativnim inotropnim dejstvom kada je bio primenjen u opsegu terapijskih doza kod životinja i ljudi koji ranije nisu dobijali terapiju, čak i kada je primenjivan istovremeno sa beta blokatorima kod ljudi.

Amlodipin ne menja funkciju sinoatrijalnog čvora ili atrioventrikularnu provodljivost kod ljudi i životinja koji ranije nisu dobijali terapiju. U kliničkim studijama u kojima je amlodipin bio primenjivan u kombinaciji sa beta blokatorima kod pacijenata koji imaju ili hipertenziju ili anginu, nisu zabeležena neželjena dejstva na elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom koronarnom arterijskom bolešću.

Klinička efikasnost i bezbednost

Upotreba kod pacijenata sa hipertenzijom

Randomizovana dvostruko slepa studija morbiditeta/mortaliteta koje je nazvana Studija antihipertenzivne i terapije za snižavanje vrednosti lipida u prevenciji srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)), izvršena je da bi se uporedile novije terapije lekovima: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-25 mg/dankod blage doumerene hipertenzije.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti od 55 godina ili starijih bilo je randomizovanao i praćeno prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, a ti faktori su obuhvatali: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dL ili < 0,906 mmol/L (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda se sastojao od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije amlodipinom i terapije hlortalidonom: stopa rizika (engl. risk ratio, RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda, incidenca

insuficijencije srca (sastavni deo složenih kombinovanih kardiovaskularnih ishoda) bila je značajno veća u grupi lečenoj amlodipinom u poređenju sa grupom lečenom hlortalidonom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p < 0,001). Međutim, nije bilo značajnih razlika u stepenu mortaliteta od svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i one zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mehanizam dejstva

Valsartan uzet oralno je aktivan lek, snažan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II. On delujeselektivno na podtip receptora AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II.

Klinička efikasnost i bezbednost

Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovela je do sniženja krvnog pritiska bez uticaja na vrednost pulsa.

Kod većine pacijenata, nakon primene pojedinačne oralne doze, početak antihipertenzivnog dejstva javio se u roku od 2 sata, a maksimalno smanjenje krvnog pritiska dostignuto je u roku od 4–6 sati. Antihipertenzivno dejstvo je prisutno više od 24 sata nakon primene. Tokom ponovljene primene maksimalno smanjenjekrvnog pritiska sa bilo kojom dozom obično se postiže u roku od 2–4 nedelje.

Hidrohlortiazid

Mehanizam dejstva

Mesto delovanja tiazidnih diuretika je prevashodno bubrežni distalni izuvijani tubul. Pokazalo se da postoji receptor visokog afiniteta u renalnom korteksu, kao primarno mesto vezivanja, za delovanje tiazidnih diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnom izuvijanom tubulu. Način delovanja tiazida je putem inhibicije Na+Cl- kotransportera verovatno kompeticijom za mesto vezivanja Cl-, čime se utiče na mehanizme reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno istoj meri, a indirektno, ovim diuretskim dejstvom smanjuju volumen plazme, sa posledičnim povećanjem aktivnosti renina u plazmi, sekrecije aldosterona i gubitka kalijuma putem urina ismanjivanjem koncentracije kalijuma userumu.

Nemelanomski karcinom kože(engl. non-melanoma skin cancer, NMSC)

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (engl. basal cell carcinoma, BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog karcinoma (engl. squamous cell carcinoma, SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥ 50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim odnosom verovatnoće (engl. odds ratio, OR) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana jepovezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid u svim podgrupama pedijatrijske populacije za primarnu hipertenziju (za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2).

Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja – Globalno ispitivanje ishoda stalne terapije telmisartanom samostalno i u kombinaciji sa ramiprilom (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, ONTARGET) i Nefropatija kod dijabetesa (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, VA NEPHRON-D), ispitivana je primena kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tip 2 praćenim dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nema značajnog korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabeležen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina IIne smeju istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom (videti odeljak 4.4).

Ispitivanje aliskirena kod dijabetesa tip 2 korišćenjem kardiovaskularnih oboljenja i oboljenja bubrega kao paremetara praćenja ishoda (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, ALTITUDE) je bilo dizajnirano da se ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Ova studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. I kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a ozbiljni neželjeni događaji i neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i oštećenje funkcije bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi pacijenata koja je primala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo.

Linearnost

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid imaju linearnu farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan/hidrohlorotiazid

Nakon oralne primenekombinacijeamlodipin/valsartan/hidrohlortiazid kod zdravih odraslih ispitanika, maksimalnekoncentracijeamlodipina uplazmi postižuse za 6-8 sati, valsartana za 3 sata, a hidrohlortiazida za 2 sata. Brzina i obim resorpcije amlodipina, valsartana, i hidrohlortiazida iz leka Flirkanobile su iste kao kada su primenjivane u obliku pojedinačnih formulacija.

Amlodipin

Resorpcija

Nakon oralne primene terapijskih doza amlodipina samostalno, maksimalna koncentracija amlodipina uplazmi dostiže se za 6-12 sati. Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64% i 80%. Na bioraspoloživost amlodipina ne utiče unos hrane.

Distribucija

Volumen distribucije amlodipina je približno 21 L/kg. In vitrostudije sa amlodipinom su pokazale da sepribližno 97,5% leka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se najvećim delom (približno 90%) metabolišeu jetri u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa krajnjim poluvremenom eliminacije od oko 30 do 50 sati. Koncentracije postižu stanje ravnoteže u plazmi nakon neprekidne primene tokom 7–8 dana. 10%nepromenjenog amlodipina i 60% metabolita amlodipina se izlučuje urinom.

Valsartan

Resorpcija

Nakon oralne primene valsartana samostalno, maksimalna koncentracija valsartana u plazmi postiže se za 2–4 sata. Prosečna apsolutna bioraspoloživost je 23%. Hrana smanjuje izloženost valsartanu (merena prekovrednosti PIK-a) za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, iako su od oko 8 h nakon uzimanja leka, koncentracije valsartana u plazmi slične kod pacijenata koji lek uzimaju sa hranom i onih koji lek uzimaju natašte. Ovo smanjenje vrednosti PIK-a, međutim, ne prati klinički značajno smanjenjeterapijskog dejstva, pa se valsartan tako može davati uz obrok ili nezavisno od njega.

Distribucija

U stanju ravnoteže volumen distribucije valsartana nakon intravenske primene je oko 17 litara, što pokazuje da se valsartan ne distribuira u tkiva u velikoj meri. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine iz seruma (94–97%), uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Valsartan ne podleže u velikoj meri biotransformaciji i samo oko 20% doze se može naći u obliku metabolita. Hidroksi metabolit je identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% vrednosti PIK-a valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). On se primarnoeliminiše putem fecesa (oko 83% doze) i urina (oko 13% doze), uglavnom u neizmenjenom obliku. Nakon intravenske primene klirens u plazmi valsartana je oko 2 L/h, a njegov renalni klirens je 0,62 L/h(približno30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije je 6 sati.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida nakon oralnog doziranja je veoma brza (Tmax oko 2 sata). Povećanje srednjevrednosti PIK je linearno i srazmerno dozi u terapijskom opsegu.

Dejstvo hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne primene.

Distribucija

Evidentan volumen distribucije je 4-8 L/kg. Hidrohlortiazid u cirkulaciji se vezuje za proteine iz seruma (40- 70%), uglavnom za albumin. Hidrohlortiazid se akumulira u eritrocitima sa koncentracijom koja je približno3 puta veća od one u plazmi.

Biotransformacija

Hidrohlortiazid se pretežno eliminiše u neizmenjenom obliku.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa poluvremenom eliminacije od prosečno 6 do 15 sati u terminalnoj eliminacionoj fazi. Nema promene kinetike hidrohlortiazida pri ponovljenom uzimanju leka, a akumulacija je minimalna kada se uzima jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze se izlučuje u neizmenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se sastoji od pasivne filtracije i aktivne sekrecije u bubrežnim tubulama.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija (uzrasta mlađi od 18 godina)

Nema dostupnihfarmakokinetičkih podataka o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti(65 godina i stariji)

Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod mlađih i starijihpacijenata. Kod starijih pacijenata klirens amlodipina ima tendenciju opadanja, što izaziva povećanjepovršine ispod krive (PIK) i poluvremena eliminacije. Prosečna sistemska PIK valsartana je 70% veća kodstarijih nego kod mladih pacijenata, zato je neophodan oprez kada se povećava doza.

Sistemska izloženost valsartanu je blago povišena kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim, ali se pokazaloda ovo nema nikakav klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih ispitanika u poređenju sa zdravim mlađim ispitanicima.

Pošto se sve tri komponente podjednako dobro podnose i kod mlađih i kod starijih pacijenata, preporučuju senormalni režimi doziranja (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećena funkcija bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina. Kao što je i očekivano za jedinjenje za koje renalni klirens predstavlja samo 30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije primećena uzajamna veza izmeđufunkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu. Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega zbog toga mogu da dobiju uobičajenu početnudozu (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Ako postoji oštećenje funkcije bubrega, prosečne maksimalne koncentracije u plazmi i vrednosti PIK hidrohlortiazida su povećane, a izlučivanje urinom je smanjeno. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega zabeleženo je trostruko povećanje vrednosti PIK za hidrohlortiazid. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zabeleženo je povećanje vrednosti PIK za hidrohlortiazid za 8 puta. Lek Flirkanoje kontraindikovankod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Veoma ograničeni klinički podaci su dostupni u vezi sa primenom amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi dopovećanja vrednosti PIK za približno 40-60%. U proseku, kod pacijenata sa blagim do umerenim hroničnimoboljenjem jetre izloženost (merena PIK vrednostima) valsartanu dva puta je veća od onih koje su izmerenekod zdravih ispitanika (usaglašeno prema starosti, polu i telesnoj masi). Zbog valsartana koji se nalazi unjegovom sastavu, kombinacija valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid

U različitim pretkliničkim ispitivanjima bezbednosti sprovedenim na nekoliko životinjskih vrsta sa amlodipinom, valsartanom, hidrohlortiazidom, kombinacijama valsartan/hidrohlortiazid, amlodipin/valsartan i amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid, nije bilo dokaza sistemske toksičnosti niti toksičnosti ciljnih organa koji bi negativno uticali na razvoj kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid za kliničku upotrebu kodljudi.

Pretklinička ispitivanja bezbednosti u trajanju do 13 nedelja bila su sprovedena sa kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid na pacovima. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja mase crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit i retikulociti), povećanja koncentracije uree u serumu, povećanja vrednosti kreatinina u serumu, povećanja koncentracije kalijuma u serumu, jukstaglomerularne (JG) hiperplazije u bubrezima i fokalne erozije želudačnih žlezda kod pacova. Sve ovepromene bile su reverzibilne u periodu oporavka od 4 nedelje i smatra se da su to preterani farmakološki efekti.

Genotoksičnost i kancerogenost kombinacije amlodipin/valsartan/hidrohlortiazid nisu ispitivani zato što nije bilo dokaza ni o kakvim interakcijama između ovih supstanci koje su veoma dugo prisutne na tržištu. Međutim, genotoksičnost i karcinogenost su pojedinačno ispitivane za amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid sa negativnim rezultatima.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Studije reprodukcije na pacovima i miševima pokazala su odlaganje vremena porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnepreporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg.

Oštećenje plodnosti

Nije bilo dejstva na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci 64 dana, ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze kod ljudi od 10 mg preračunato na osnovu mg/m2). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj su mužjaci primali amlodipin besilat 30 dana u dozama koje su bile slične dozama kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg, zabeležena je smanjena koncentracija folikulostimulirajućeg hormona i testosterona, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su kroz hranu dobijali amlodipin tokom dve godine, u koncentracijama preračunatim tako da obezbeđuju dnevninivo doza od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nije bilo dokaza o kancerogenosti. Najveće doze (za miševe približno isto, a za pacove dva puta* veće od preporučene kliničke doze od 10 mg preračunate na osnovu mg/m2) bile su približne maksimalnim podnošljivim dozama za miševe, ali ne i za pacove.

Studijemutagenosti nisu otkrila bilo kakva dejstva vezana za lek na nivou gena ili hromozoma. * Studijezasnovanena pacijentima telesnemase50 kg

Valsartan

Preklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenom potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazujuna posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Kod pacova, doze koje su toksične za majku (600 mg/kg/dnevno) tokom poslednjih dana gestacije i laktacije dovele su do manjeg preživljavanja, manjeg povećanja telesne mase i kašnjenja u razvoju (odvajanje ušneškoljke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (videti odeljak 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primeni oralne doze od 320 mg na dan i telesnoj masi pacijenta od 60 kg).

U pretkliničkim bezbednosnim studijama velikedoze valsartana (200 do 600 mg/kg telesne mase) kod

pacova su pouzrokovale smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i pokazatelje promena u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana koncentracija azota iz uree u krvi i renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Ove doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dnevno) su približno 6 i 18 puta veće od maksimalne preporučene doze kod ljudi preračunato na osnovu mg/m2 (izračunato pri primeni oralne doze od 320 mg na dan i telesnoj masi pacijenta od 60 kg).

Kod marmozet majmuna, pri sličnim dozama, promene su bile slične, iako malo teže, naročito kada su u pitanju bubrezi gde su promene dovele do nefropatije koja je uključivala povećanu koncentraciju azota iz uree krvi i povećanu vrednost kreatinina.

Hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija je takođe bila primećena kod obe vrste. Smatra se da su sve promene bile izazvane farmakološkim dejstvom valsartana koje je proizvelo

dugotrajnu hipotenziju, naročito kod marmozet majmuna. Primenom terapijskih doza valsartana kod ljudi, hipertrofija bubrežnih jukstaglomerularnih ćelija nema nikakav značaj.

Flirkano, 5 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; - magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- talk.

Flirkano, 5 mg/160 mg/25 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; - magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); - talk.

Flirkano, 10 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; - magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- gvožđe(III)-oksid, žuti (E172);

- gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); - talk.

Flirkano, 10 mg/160 mg/25 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

- magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); - talk.

Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, film tablete Jezgro tablete:

- celuloza, mikrokristalna; - krospovidon (tip A);

- silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; - magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: - hipromeloza;

- titan-dioksid (E171); - makrogol 4000;

- gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); - talk.

Nije primenjivo.

2 godine.

Lek čuvati na temperaturi do 30°S, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanjeje PVC/PVDC//Al blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Flirkano sadrži tri aktivne supstance koje se zovu amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid.

Sve ove supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska.

- Amlodipin pripada grupi lekova koji se zovu „blokatori kalcijumskih kanala“. Amlodipin sprečava ulazak kalcijuma u zidove krvnih sudova čime se sprečava sužavanje krvnih sudova.

- Valsartan pripada grupi lekova koji se zovu „antagonisti receptora angiotenzina II“. Angiotenzin II nastaje u organizmu i dovodi do sužavanja krvnih sudova, čime se povećava krvni pritisak. Valsartan deluje tako što blokira dejstvo angiotenzina II.

- Hidrohlortiazid pripada grupi lekova koji se nazivaju „tiazidni diuretici“. Hidrohlortiazid pojačava izlučivanje mokraće, što takođe dovodi do snižavanja krvnog pritiska.

Kao rezultat sva tri mehanizma, dolazi do opuštanja krvnih sudova i snižavanja krvnog pritiska.

Lek Flirkano se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak već pod kontrolom uzimanjem amlodipina, valsartana i hidrohlortiazida i kojima odgovara da uzimaju jednu tabletu koja sadrži sva ova tri leka.

Lek Flirkano ne smete uzimati:

- ukoliko ste trudni više od 3 meseca (takođe se preporučuje izbegavanje uzimanja leka Flirkano u ranojtrudnoći – vidite odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“).

- ukoliko ste alergični na amlodipin ili na bilo koji drugi blokator kalcijumskih kanala, valsartan, hidrohlortiazid, derivate sulfonamida (lekovi koji se koriste za lečenje infekcija u grudima i urinarnih infekcija), ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da stemožda alergični, nemojte uzimati lek Flirkanoi razgovarajte sa svojim lekarom.

- ukoliko imate oboljenje jetre, oštećenje žučnih puteva u jetri (bilijarna ciroza) koje dovodi do nagomilavanja žuči u jetri (holestaza).

- ukolikoimate teško oboljenje bubrega ili stena dijalizi. - ukolikone možete da mokrite (anurija).

- ukoliko Vam je koncentracija kalijuma ili natrijuma u krvi suviše mala uprkos terapiji za povećanjekoncentracije kalijuma ili natrijuma u krvi.

- ukoliko Vam je koncentracija kalcijuma u krvi suviše velika uprkos terapiji za smanjenje koncentracijekalcijuma u krvi.

- ukolikoimate giht (kristale mokraćne kiseline u zglobovima). - ukolikoimate izrazito nizak krvni pritisak (hipotenzija).

- ukoliko imate suženje aortnog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi).

- ukolikobolujete od slabosti (insuficijencije) srca nakon srčanog udara.

- ukoliko imate dijabetes ili oštećenje funkcije bubrega, a uzimate lekove za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati lek Flirkano i razgovarajte sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što uzimate lek Flirkano:

- ukoliko imate malu koncentraciju kalijuma ili magnezijuma u krvi (sa ili bez simptoma kao što su slabost mišića,grčevi u mišićima, nepravilan srčani ritam).

- ukoliko imate malu koncentraciju natrijuma u krvi (saili bez simptoma kao što su zamor, zbunjenost, grčenjemišića, konvulzije).

- ukoliko imate veliku koncentraciju kalcijuma u krvi (sa ili bez simptoma kao što su

mučnina, povraćanje, otežanopražnjenje creva, bol u stomaku, često mokrenje, žeđ, slabost i grčenjemišića).

- ukoliko imate probleme sa bubrezima, ako Vam je presađen bubreg ili ako Vam je rečeno da imate suženjebubrežnih arterija.

- ukolikoimate problema sa jetrom.

- ukoliko imate ili ako ste ranije imali slabost srca ili koronarnu arterijsku bolest, naročito ako Vam je propisana maksimalna doza leka Flirkano(10 mg/320 mg/25 mg).

- ukoliko ste imali srčani udar. Pažljivo se pridržavajte uputstava lekara za početne doze. Lekar će možda proveriti i funkciju Vaših bubrega.

- ukolikoVam je lekar rekao da imate suženje srčanih zalistaka (koje se zove „stenoza aorte ili mitralna stenoza“) ili da je debljina srčanog mišića izmenjena, povećana (oboljenje koje se naziva „opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija“).

- ukoliko bolujete od hiperaldosteronizma.To je oboljenje u kojem nadbubrežne žlezde proizvode previšehormona aldosterona. Ako se ovo odnosi na Vas, primena leka Flirkanose ne preporučuje.

- ukoliko imate oboljenje koje se zove sistemski eritemski lupus (naziva se još i „lupus“ ili „SLE“).

- ukoliko imate šećernu bolest (velika koncentracija šećera u krvi).

- ukoliko imate velikekoncentracijeholesterola ili triglicerida u krvi. - ukolikoste imali reakcije u vidu osipa na koži nakon izlaganja suncu.

- ukoliko ste imali alergijske reakcije na druge lekove za snižavanje visokog krvnog pritiska ili diuretike (vrsta lekova poznata kao „tablete za izbacivanje vode“), naročito ako bolujete od astme ili alergija.

- ukoliko ste bili bolesni (povraćanje ili dijareja).

- ukoliko Vam se javilo oticanje, pre svega lica i grla, tokom uzimanja drugih lekova (uključujući i inhibitoreangiotenzin konvertujućeg enzima). Ako Vam se jave ovi simptomi, prestanite sa uzimanjem leka Flirkanoi odmah se obratite lekaru. Ne smete nikada više da uzimate lek Flirkano.

- ukoliko imatebol u stomaku, mučninu, povraćanje ili dijareju nakon uzimanja leka Flirkano. Vaš lekar će odlučiti o daljem lečenju. Nemojte sami prestati da uzimate lek Flirkano.

- ukoliko osetite vrtoglavicu i/ili nesvesticu tokom terapije lekom Flirkano, recite to što pre svom lekaru.

- ukoliko dođe do slabljenja vida ili bola u oku. Ovo mogu biti simptomi povećanog očnog pritiska i mogu sejaviti u roku od nekoliko sati do nedelju dana od trenutka uzimanja leka Flirkano. Ako se ne leči, ovostanje može dovesti do trajnog oštećenja vida. Ako ste ranije imali alergije na penicilin ili sulfonamide, u većem ste riziku da Vam se javi ova reakcija, - ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska:

- ACE inhibitori (na primer enalapril, lizinopril, ramipril), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,

- aliskiren.

- ukoliko ste imali kancer (rak) kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlorotiazidom, naročito dugotrajna primena uz velike doze, može da poveća rizik od nekih vrsta kancera (raka) kože ili usana (nemelanomski kancer kože). Zaštitite svoju kožu odizlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Flirkano.

- ukoliko steimaliprobleme sa disanjem ili plućima (uključujući zapaljenjepluća ili tečnost u plućima) nakon uzimanja hidrohlortiazida u prošlosti. Ako se nakon uzimanja leka Flirkanokod Vas razvije bilo koji ozbiljan nedostatak dahaili otežano disanje, odmah potražite medicinsku pomoć.

Lekar može da proverava Vašu funkciju bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) ukrvi, u redovnim intervalima.

Viditei informacije koje se nalaze u odeljku pod naslovom „Lek Flirkanone smete uzimati“.

Razgovarajte sa lekarom ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se upotreba leka Flirkanokod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Starije osobe (starosti 65 godina i stariji)

Lek Flirkanomogu koristiti osobe starosti 65 godina i stariji u istim dozama kao i kod drugih odraslih osoba i na isti način na koji su već uzimali tri odvojena leka koji se zovu amlodipin, valsartani hidrohlortiazid.

Stariji pacijenti, naročito oni koji uzimaju maksimalnu dozu leka Flirkano(10 mg/320 mg/25 mg) morajuredovno da kontrolišusvoj krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek Flirkano

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilokoje druge lekove.

Lekar će možda morati da promeni dozu i/ili da preduzme druge mere opreza. U nekim slučajevima možda ćete morati da prestanete sa uzimanjem jednog od ovih lekova. Ovo je naročito važno ako uzimatebilo koji od lekova navedenih u nastavku.

Nemojte uzimati ovaj lek sa sledećim lekovima:

- litijumom (lek koji se koristi u lečenju nekih psihičkih oboljenja),

- lekovima ili supstancama koje povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi. Ovo uključuje suplementekalijuma, zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, lekovekoji štede kalijum i heparin,

- ACE inhibitorima ili aliskirenom (videti i informacije u odeljku pod naslovima „Lek Flirkanonesmete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“).

Lek Flirkanose mora pažljivo koristiti sa:

- alkoholom, lekovima za spavanje i anesteticima (lekovi koji se koriste prilikom hirurških i drugihprocedura),

- amantadinom (lek za terapiju Parkinsonove bolesti, a može se koristiti u lečenju ili prevenciji određenih oboljenja izazvanih virusima),

- antiholinergicima (lekovi koji se koriste u terapiji različitih poremećaja kao što su gastrointestinalni grčevi, spazmi mokraćne bešike, astma, bolest kretanja, mišićni spazmi, Parkinsonova bolest i kaopomoćno sredstvo kod anestezije),

- antikonvulzivima i lekovima za stabilizacijuraspoloženja koji se koriste u lečenju epilepsije i bipolarnog poremećaja (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon),

- holestiraminom, holestipolom ili drugim smolama (lekovima koji se uglavnom koriste za lečenjevelikih koncentracija masti (lipida) u krvi),

- simvastatinom (lek koji se koristi za kontrolu velikih koncentracija holesterola),

- ciklosporinom (lek koji se koristi prilikom transplantacije za prevenciju odbacivanja organa ili za druga stanja, npr: reumatoidni artritis ili atopijski dermatitis),

- citotoksičnim lekovima (koriste se u terapiji kancera), kao što su metotreksat ili ciklofosfamid,

- digoksinom ili drugim glikozidima digitalisa (lekovi koji se koriste za lečenje srčanih oboljenja),

- verapamilom, diltiazemom (lekovi za terapiju srčanih oboljenja),

- kontrastnim sredstvima na bazi joda (koriste se prilikom ispitivanja snimanjem),

- lekovima koji se koriste u terapiji šećerne bolesti (lekovi u obliku tableta kao što je metformin iliinsulini),

- lekovima za lečenje gihta, kao što je alopurinol,

- lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju šećera u krvi (beta blokatori, diazoksid), - lekovima koji mogu da izazovu „torsades de pointes“ (nepravilan rad srca), kao što su antiaritmici (lekovi koji se koriste u lečenju problema sa srcem) i neki antipsihotici, - lekovima koji mogu da smanje koncentraciju natrijuma u krvi, kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici,

- lekovima koji mogu da smanje koncentraciju kalijuma u krvi, kao što su diuretici (lekovi za izbacivanje vode), kortikosteroidi, laksativi, amfotericin ili penicilin G,

- lekovima koji mogu da povećaju krvni pritisak kao što su adrenalin ili noradrenalin, - lekovima koji se koriste kod infekcije HIV/AIDS (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir),

- lekovima za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol),

- lekovima koji se koriste za lečenje čira i zapaljenja na jednjaku (karbenoksolon),

- lekovima koji se koriste za ublažavanje bola ili zapaljenja, naročito nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore),

- mišićnim relaksansima (lekovi za opuštanje mišića koji se koriste tokom hirurških intervencija),

- nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim lekovima koji se nazivaju „vazodilatori“ (lekovi koji šire krvne sudove),

- drugim lekovima koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska, uključujući metildopu, - rifampicinom (koristi se, na primer, za lečenje tuberkuloze), eritromicin, klaritromicin (antibiotici),

- kantarionom,

- dantrolenom (infuzija za teške poremećaje telesne temperature),

- takrolimus (koristi se za kontrolu imunskog odgovora Vašeg tela, omogućavajući Vašem telu da prihvati transplantirani organ),

- vitaminom D i solima kalcijuma.

Uzimanje leka Flirkano sa hranom, pićima i alkoholom

Osobe kojima je propisan lek Flirkanonetreba da piju sok od grejpfruta, ni da jedu grejpfrut. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivnog sastojka amlodipina u krvi, što možeda dovede do nepredvidivog pojačavanja dejstva leka Flirkanona snižavanje krvnog pritiska. Posavetujtese sa lekarom pre konzumiranja alkohola. Alkohol može previše da snizi krvni pritisak i/ili poveća mogućnost pojave vrtoglavica i nesvestica.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti svog lekaraako mislite da ste trudni (ili možete da zatrudnite). Lekar će običnosavetovati da prestanete da uzimate lek Flirkanopre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni isavetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Flirkano. Lek Flirkanose ne preporučuje u ranojtrudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca, zato što može ozbiljno da naškodi Vašoj bebi ako se uzima posle trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Obavestite svog lekaraako dojite bebu ili ako nameravate da počnete da dojite. Pokazalo se da amlodipin umalim količinama prelazi u majčino mleko.

Lek Flirkanose ne preporučuje majkama koje doje i lekar možeda odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako jeprevremeno rođena. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete bilo koji lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek može da izazove vrtoglavicu, pospanost, mučninu ili glavobolju. Ako imate ove simptome, nemojte upravljati vozilom, rukovati alatima ilirukovati mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni,

proverite sa Vašim lekarom. Ovo će Vam pomoći da imate bolje rezultate i smanjenju rizika od neželjenih reakcija.

Uobičajena doza leka Flirkanoje jedna tabletadnevno.

- Najbolje je da tabletu uzimate u isto vreme svakog dana, najbolje ujutru. - Progutajte celu tabletu sa čašom vode.

- Možete uzimati lek Flirkano uz obrok ili nezavisno od njega. Nemojte uzimati lek Flirkanosa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

U zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, lekar može da preporuči veću ili manju dozu. Nemojte prekoračiti propisanu dozu.

Ako ste uzeli više leka Flirkano nego što treba

Ako ste slučajno uzeli previše tableta leka Flirkano, odmah se obratite lekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Višak tečnosti se može akumulirati u Vašim plućima (plućni edem) izazivajući kratak dah koji se može razviti do24-48 sati nakon uzimanjaleka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Flirkano

Ako ste zaboravili da uzmete dozu ovog leka, uzmite je čim se setite, a sledeću dozu uzmite u uobičajenovreme. Ako je uskoro vreme za uzimanje sledeće doze, jednostavno uzmite sledeću tabletu u uobičajenovreme. Ne uzimajte duplu dozu (dve tablete odjednom) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Flirkano

Ako prestanete da uzimate lek Flirkano, može doći do pogoršanja Vaše bolesti. Ne prekidajte sa uzimanjem leka, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Uvek uzimajte ovaj lek, čak i ako se osećate dobro

Osobe koje imaju visok krvni pritisak često ne primećuju nikakve tegobe. Mnogi se osećaju normalno. Veoma je važno da lek uzimate tačnoonako kako Vam je propisao lekar da bi se postigli najbolji rezultati i smanjio rizik od neželjenih dejstava. Redovno idite na kontrole kod lekara, čak i ako se osećatedobro.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i kod svake kombinacije koja sadrži tri aktivne supstance, ne mogu se isključiti neželjena dejstva vezana za svakupojedinačnuaktivnu supstancu. Neželjena dejstva zabeležena tokom lečenja lekom Flirkanoili jednom od njegove tri aktivne supstance (amlodipin, valsartan i hidrohlortiazid) navedena su u nastavku i mogu da sejave tokom uzimanja leka Flirkano.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna i ona zahtevaju hitnu medicinsku pomoć. Odmah se obratite lekaru ako osetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava nakon uzimanja ovog leka:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) - vrtoglavica

- nizak krvni pritisak (osećanje nesvestice, ošamućenosti, iznenadan gubitak svesti)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) - značajno smanjeno mokrenje (akutno smanjenje funkcijebubrega)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) - nizak brojkrvnih pločica (ponekad sa krvarenjem ili modricama ispod kože)

- nepravilan srčani rad

- poremećaji jetre(koji se mogu javiti sa žutom kožom i očima ili urinom tamne boje)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

- iznenadno čujno disanje, bol u grudima, nedostatak vazduha ili otežano disanje - oticanje očnih kapaka, lica ili usana

- oticanje jezika i grla koje može značajno otežati disanje(hipersenzitivnost, angiodem, Quincke-ov edem)

- otok u crevima koji se manifestuje simptomima kao što su bol u stomaku, mučnina, povraćanje i dijareja (intestinalni angioedem)

- teške kožne reakcije uključujući izraženi osipna koži, koprivnjaču, crvenilo na koži po celom telu, težak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eksfolijativni dermatitis) ili druge alergijske reakcije(alergijska kožna reakcija sa lezijama u obliku mete (multiformni eritem) -akutni respiratorni distres sindrom (znakovi uključuju kratak dah, groznicu, slabost i konfuziju)

- srčani udar

- zapaljenjegušterače (pankreasa) koje može da prouzrokuje jak bol u stomaku i leđima praćeno opštim lošim stanjem

- slabost, nastanak modrica, povišena telesna temperatura i česte infekcije(insuficijencija koštane srži)

- ukočenost (hipertonija)

Druga neželjena dejstva mogu biti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

- smanjena koncentracija kalijuma u krvi - povećanje koncentracijelipida u krvi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenatakoji uzimaju lek) - pospanost

- palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca) - naleti crvenila uz osećaj vrućine

- oticanje članaka (edem) - bol u stomaku

- nelagodnost u želucu - zamor

- glavobolja

- učestalo mokrenje

- velika koncentracija mokraćne kiseline u krvi - mala koncentracija magnezijuma u krvi

- mala koncentracija natrijuma u krvi - nesvestica prilikom ustajanja

- smanjen apetit

- mučnina i povraćanje - poremećaj varenja

- urtikarija (osip koji svrbi) ili drugi tipovi osipa - nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije

- oticanje (edem)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) - ubrzan srčani rad

- osećaj vrtoglavice

- bol u grudima (nije povezan sa srčanim bolom u grudima)

- povećanje koncentracije azota iz uree, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi - velika koncentracija kalcijuma, mastiili natrijuma u krvi

- smanjenje koncentracije kalijuma u krvi - neprijatan zadah iz usta

- proliv

- suvoća usta

- povećanje telesne mase

- gubitak apetita (anoreksija) - poremećeno čulo ukusa

- bol u leđima

- oticanje zglobova - bol u zglobovima

- grčevi/slabost/bol u mišićima - bol u ekstremitetima

- nemogućnost stajanja ili hodanja na uobičajeni način - slabost (letargija)

- poremećena koordinacija

- vrtoglavica nakon ustajanja ili fizičkih vežbi - nedostatak energije(astenija)

- poremećaji spavanja

- osećaj trnjenja ili ukočenost - neuropatija

- iznenadan, privremeni gubitak svesti (nesvestica) - kašalj

- otežano disanje - nadražaj grla

- prekomerno znojenje - svrab

- oticanje, crvenilo i bol duž vena - crvenilo na koži

- podrhtavanje

- promene raspoloženja - depresija

- pospanost

- gubitak osećaja za bol - poremećaji vida

- oštećenjevida - zujanje u ušima

- kijanje/curenje nosa izazvano zapaljenjem sluzokože nosa (rinitis) - neredovno pražnjenje creva

- opadanje kose

- promena boje kože

- ljubičaste mrlje na koži (purpura) - poremećaj mokrenja

- povećana potreba za mokrenjem tokom noći

- nelagodnost ili uvećanje dojki kod muškaraca - bol

- opšte loše stanje

- smanjenje telesne mase

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1na 1.000 pacijenata koji uzimaju lek) - prisustvo šećera u urinu

- velika koncentracija šećera u krvi (hiperglikemija)

- pogoršanja metaboličkog stanja kod šećerne bolesti (dijabetesa) - otežano pražnjenje creva

- žuta prebojenost kože (žutica)

- povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost

- poremećaj funkcije bubrega ili bubrežna insuficijencija - zbunjenost, stanje konfuzije

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 ona 10000 pacijenata koji uzimaju lek) - smanjen broj belih krvnih zrnaca

- oticanje desni

- zapaljenje sluznice želuca (gastritis) - zapaljenje jetre (hepatitis)

- povećanje vrednosti enzima jetre i bilirubina koje može da utiče na neke medicinske testove - zapaljenjekrvnih sudova, često sa osipom na koži

- povišena telesna temperatura, bol u grlu ili ranice u ustima, češća pojava infekcija (simptomi nedostatka ili malog broja belih krvnih zrnaca)

- bleda koža, zamor, nedostatak vazduha, tamna prebojenost mokraće (hemolitička anemija, neuobičajena razgradnja crvenih krvnih zrnaca, ili u krvnim sudovima ili bilo gde u organizmu)

- zbunjenost, zamor, trzanje i grčenje mišića, ubrzano disanje (hipohloremijska alkaloza)

- otežano disanje praćeno povišenom telesnom temperaturom, kašljem, zviždanjem u grudima i gubljenjem daha (respiratorni distres, pulmonalni edem, pneumonitis)

- osip na licu, bol u zglobovima, mišićni poremećaj, povišena telesna temperatura (lupus eritematozus)

- zapaljenje krvnih sudova sa simptomima kao što su osip, ljubičasto-crvene tačkice, povišena telesna temperatura (vaskulitis)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

- promene u analizama krvi vezanim za funkciju bubrega (poremećaj funkcije bubrega), - povećanje koncentracije kalijuma u krvi

- promenerezultata testova krvi (smanjen hemoglobin i hematokrit) - smanjen brojodređene vrste belih krvnih zrnaca

- slabost, nastanak modrica i česte infekcije (aplastična anemija)

- oslabljeni vid ili bol u predelu očiju usled visokog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u sloju oka u kom su smešteni krvni sudovi (efuzija krvnog suda) ili akutnog glaukoma uskog ugla)

- povišena telesna temperatura (pireksija)

- plikovi na koži (znak stanja koje se zove bulozni dermatitis)

- poremećaji koji uključuju rigidnost, tremor i/ili poremećaje kretanja (ekstrapiramidalni sindrom)

- kancer (rak) kože i usana (nemelanomski kancer kože)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilokoja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru.

Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Flirkanoposle isteka roka upotrebenaznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°S, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Nemojte koristiti lek ako je pakovanje oštećeno ili korišćeno.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se nesmeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Flirkano

Lek Flirkano, 5 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete

- Jedna film tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata),160 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lek Flirkano, 5 mg/160 mg/25 mg, film tablete

- Jedna film tableta sadrži 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata), 160 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida.

Lek Flirkano, 10 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete

- Jedna film tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata), 160 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Lek Flirkano, 10 mg/160 mg/25 mg, film tablete

- Jedna film tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata), 160 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida.

Lek Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, film tablete

- Jedna film tableta sadrži 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata), 320 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida.

- Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna;krospovidon (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;

Film (obloga) tablete: hipromeloza; makrogol 4000; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) (za jačine5 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/160 mg/12,5 mg, 10 mg/160 mg/25 mg, 10 mg/320 mg/25 mg); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) (za jačinu 10 mg/160 mg/12,5 mg).

Kako izgleda lek Flirkano i sadržaj pakovanja

Flirkano, 5 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete:bele, duguljaste, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “LLL” na jednoj stranii bez oznake na drugoj strani.

Flirkano, 5 mg/160 mg/25 mg, film tablete:žute, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom “LLH” na jednoj stranii bez oznake na drugoj strani.

Flirkano, 10 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete:bledožute, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom “HLL” na jednoj stranii bez oznake na drugoj strani.

Flirkano, 10 mg/160 mg/25 mg, film tablete:braon-žute, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom “HLH” na jednoj strani ibez oznake na drugoj strani.

Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, film tablete:braon-žute, duguljaste, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom “HHH” na jednoj stranii bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Alblister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Milentija Popovića 5a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPJE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Flirkano, 5 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete: 000461137 2023 od 28.08.2025.

Flirkano, 5 mg/160 mg/25 mg, film tablete: 000461138 2023 od 28.08.2025.

Flirkano, 10 mg/160 mg/12,5 mg, film tablete: 000461146 2023 od 28.08.2025.

Flirkano, 10 mg/160 mg/25 mg, film tablete: 000461147 2023 od 28.08.2025.

Flirkano, 10 mg/320 mg/25 mg, film tablete: 000461148 2023 od 28.08.2025.