TOREZ® 40mg film tableta

Hiperholesterolemija

Atorvastatin je indikovan kao dodatak dijeti u cilju smanjenja povećanih koncentracija ukupnog holesterola, (ukupni - C), LDL- holesterola (LDL-C), apolipoproteina V i triglicerida kod odraslih pacijenata, adolescenata i dece uzrasta od 10 godina i starije, sa primarnom hiperholesterolemijom uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotna varijanta)

ili kombinovanu (mešovitu) hiperlipidemiju (odgovaraju Fredrickson tipovima IIa i IIb) u slučajevima kada nije postignut željeni odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere.

Atorvastatin je takođe indikovan za smanjenje povećanih koncentracija ukupnog holesterola i LDL- holesterola kod odraslih pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom kao dodatna terapija drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (npr. LDL- afereza) ili kada ove terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata kod kojih je procenjen visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Pre započinjanja terapije atorvastatinom, pacijent treba da započne sa standardnom dijetom za smanjenje koncentracije holesterola i treba da nastavi sa dijetom i tokom terapije atorvastatinom. Dozu treba individualno prilagoditi u zavisnosti od početnih koncentracija LDL-holesterola, cilju terapije i odgovoru pacijenta na terapiju. Uobičajena početna doza je 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od najmanje 4 nedelje ili dužim. Maksimalna doza je 80 mg atorvastatina jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija

Za većinu pacijenata preporučena početna doza je 10 mg atorvastatina jednom dnevno. Terapijski odgovor nastaje tokom 2 nedelje, a maksimalni terapijski odgovor se obično postiže u toku četiri nedelje. Postignuto smanjenje koncentracije holesterola se održava tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna dnevna doza atorvastatina je 10 mg. Doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i prilagođavati ih svake 4 nedelje do doze od 40 mg atorvastatina dnevno. Nakon toga, doza se može povećavati do maksimalne doze od 80 mg ili se atorvastatin može primeniti u dozi do 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa sekvestrantima žučne kiseline.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su ograničeni podaci (videti odeljak 5.1).

Doze atorvastatina koje se primenjuju kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata atorvastatin treba primenjivati kao dodatak drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (npr. LDL afereza) i u situacijama kada ove terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije primenjena doza je bila 10 mg atorvastatina dnevno. Veće doze mogu biti potrebne sa ciljem da bi se postigle koncentracije LDL – holesterola u skladu sa najnovijim važećim smernicama i preporukama.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne zahteva se prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Atorvastatin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Atorvastatin je kontraidikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Kod pacijenata koji boluju od hepatitisa S i uzimaju antivirusne lekove elbasvir/grazoprevir ili letermovir za profilaksu citomegalovirusne infekcije zajedno sa atorvastatinom, doza atorvastatina ne treba da prelazi 20 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir u kombinaciji sa ciklosporinom (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbednost primene preporučenih doza kod pacijenata starijih od 70 godina su slične kao i kod opšte populacije.

Pedijatrijska populacija Hiperholesterolemija:

Primenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperholesterolemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta, sa ciljem kako bi se procenio napredak terapije.

Za pacijente sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta od 10 godina i starije, preporučena početna doza atorvastatina je 10 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Doza se može povećavati do 80 mg dnevno, u skladu sa terapijskim odgovorom i tolerancijom. Doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa preporučenim ciljem terapije. Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od 4 nedelje ili dužim. Prilagođavanje doze do 80 mg dnevno je podržano podacima iz studije kod odraslih i ograničenim podacima iz kliničkih studija kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Postoji ograničeno iskustvo kod dece uzrasta od 6 do 10 godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom izvedeno iz otvorenih studija. Atorvastatin nije indikovan za lečenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2 ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu više odgovarati za primenu u ovoj populaciji. Način primene

Atorvastatin je namenjen za oralnu upotrebu. Propisanu dnevnu dozu atorvastatina treba uzeti

odjednom u bilo koje vreme tokom dana sa hranom ili bez nje.

Atorvastatin je kontraindikovan kod:

• pacijenata koji su preosetljivi na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• pacijenata koji imaju aktivnu bolest jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim povećanim koncentracijama transaminaza u serumu, trostruko većim od gornje granice referentnih vrednosti;
• pacijenata koji koriste kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir, antivirusni lek koji se koristi u terapiji hepatitisa C;
• trudnica i dojilja, žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste adekvatne kontraceptivne mere (videti odeljak 4.6).

Oštećenje funkcije jetre

Testove funkcije jetre treba izvoditi pre početka terapije i periodično u toku lečenja. Pacijentima kod kojih se jave bilo kakvi znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre, treba uraditi funkcionalne testove jetre. Pacijenti kod kojih su povećane vrednosti transaminaza, treba pratiti sve dok se vrednosti ne normalizuju. Ukoliko su povećane vrednosti transaminaza perzistrentne i više od trostruko veće od gornje granice referentnih vrednosti, preporučuje se smanjenje doze ili prekid terapije atorvastatinom (videti odeljak 4.8).

Atorvastatin treba propisivati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju oboljenje jetre u anamnezi.

Prevencija moždanog udara primenom agresivne terapije smanjenja koncentracije holesterola (SPARCL)

Post-hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez oboljenja srca (engl. coronary heart disease (CHD)), koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA- tranzitorni ishemijski atak) pokazala je da je veća incidenca hemoragijskih moždanih udara u grupi pacijenata koji su uzimali terapiju atorvastatinom u dozi od 80 mg u poređenju sa placebo grupom. Povećan rizik je posebno primećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos između koristi i rizika primene atorvastatina u dozi od 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti pre započinjanja terapije (videti odeljak 5.1).

Dejstvo na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u retkim slučajevima imati uticaja na skeletne mišiće i izazvati mijalgiju, miozitis i miopatiju sa progresijom do rabdomiolize, potencijalno po život ugrožavajućeg stanja koje se karakteriše značajnim povećanjem vrednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta od gornje granice referentnih vrednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom što može dovesti do insuficijencije bubrega.

Postoje veoma retki slučajevi imunski-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl.Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM), tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM je klinički okarakterisana kao uporna proksimalna mišićna slabost sa povećanom vrednošću kreatin kinaze, koja je prisutna i nakon prekida terapije statinima, prisustvom anti-HMG-CoA reduktaza antitela i poboljšavaju se primenom imunosupresivne terapije.

Pre početka terapije

Atorvastatin treba sa oprezom propisivati pacijentima sa predispozicijom za pojavu rabdomiolize. Pre početka terapije statinom treba odrediti vrednosti kreatin kinaze (SK) u sledećim slučajevima:

• oštećenje funkcije bubrega;
• hipotireoidizam;
• nasledni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi;
• miotoksično delovanje statina ili fibrata u anamnezi;
• oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje alkohola u velikim količinama;
• kod starijih pacijenata (preko 70 godina), neophodnost ovog merenja treba razmotriti, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize;
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije sa lekovima (videti odeljak 4.5) i primena kod posebnih populacija pacijenata uključujući genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U ovim slučajevima je potrebno pažljivo kliničko praćenje i nadzor pacijenta uz procenu odnosa koristi i rizika od terapije atorvastatinom.

Ukoliko su vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta od gornje granice referentnih vrednosti) pre početka terapije, lečenje atorvastatinom ne treba započinjati.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednosti kreatin kinaze (SK) ne treba određivati nakon intenzivnog fizičkog napora ili u prisustvu drugih faktora koji dovode do povećanja vrednosti SK što može da oteža interpretaciju rezultata. Ukoliko su bazalne vrednosti SK znatno povećane (> 5 puta od gornje granice referentnih vrednosti) pre početka terapije, potrebno je ponoviti merenje nakon 5 do 7 dana da bi se potvrdili rezultati.

Za vreme terapije

• Pacijente treba savetovati da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, naročito ukoliko su praćeni slabošću ili povišenom telesnom temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi jave dok je pacijent na terapiji atorvastatinom, treba odrediti vrednost SK. Ukoliko su ove vrednosti znatno povećane (> 5 puta od gornje granice referentnih vrednosti), terapiju treba prekinuti.
• Ukoliko su mišićni simptomi ozbiljni i dovode do svakodnevnih nelagodnosti, čak i ako su vrednosti SK ≤ 5 puta od gornje granice referentnih vrednosti, treba razmotriti prekid terapije.
• Ukoliko se simptomi povuku i vrednosti SK vrate na normalu može se razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili uvođenje alternativnog statina u najmanjoj dozi uz odgovarajući nadzor.

Primenu atorvastatina treba prekinuti ukoliko dođe do klinički značajnog povećanja vrednosti SK (> 10 puta od gornje granice referentnih vrednosti), ili ukoliko je dijagnoza rabdomiolize potvrđena ili supspektna.

Istovremena terapija drugim lekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa lekovima koji povećaju njegovu koncentraciju u plazmi, kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV-proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir i dr.). Osim toga, rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene upotrebe sa gemfibrozilom i drugim derivatima fibrinske kiseline, antivirusnim lekovima koji se koriste u terapiji hepatitisa C (HCV) (boceprevirom, telaprevirom, kombinacijom elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicinom, niacinom ili ezetimibom. Ukoliko je moguće, umesto ovih lekova treba razmotriti upotrebu alternativne terapije, koja ne ulazi u interakciju sa atorvastatinom.

U slučajevima kada je istovremena primena ovih lekova i atorvastatina neophodna, treba pažljivo proceniti odnos potencijalne koristi i rizika od istovremene terapije. Kada se primenjuju lekovi koji povećavaju plazma koncentracije atorvastatina, preporučuje se primena manje maksimalne doze atorvastatina. Pored toga, u slučaju snažnih inhibitora CYP3A4, treba uzeti u obzir manju početnu dozu atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (videti odeljak 4.5).

Atorvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline kao ni 7 dana nakon prekida primene terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata gde se sistemska upotreba fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapija statinom treba da se prekine dok traje terapija fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i one sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su na kombinovanoj terapiji ovim lekovima (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se kod njih jave bilo koji simptomi mišićne slabosti, bola ili osetljivosti.

Terapija statinom se može ponovo započeti 7 dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim slučajevima, gde je potrebna produžena upotreba sistemske formulacije fusidinske kiseline npr. u terapiji teških infekcija, potreba za kombinovanom terapijom statina i fusidinskom kiselinom treba da se razmatra od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Pedijatrijska populacija

U trogodišnjoj studiji, na osnovu procene ukupnog sazrevanja i razvoja po Tanner-u kao i merenje telesne visine i mase, nije primećen klinički značajan uticaj leka na rast i seksualno sazrevanje (videti odeljak 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća prilikom terapije nekim statinima, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.8). Prisutni simptomi mogu uključiti dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus (Diabetes mellitus)

Neki podaci ukazuju da statini povećavaju koncentraciju glukoze u krvi kod nekih pacijenata sa velikim rizikom za razvoj dijabetesa, što može dovesti do hiperglikemije koja zahteva adekvatnu terapiju.

Ovaj rizik se, međutim, nadmašuje smanjenjem vaskularnog rizika korišćenjem statina i zbog toga hiperglikemija ne treba da bude razlog za prekidanje terapije statinima. Pacijente kod kojih postoji rizik (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, povećane koncentracije triglicerida, hipertenzija), treba pratiti klinički status i biohemijske parametre, u skladu sa nacionalnim vodičima.

Miastenija gravis

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini indukuju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka TOREZ potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabeleženo je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primenjen.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Dejstvo drugih lekova na atorvastatin pri istovremenoj primeni

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičkih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena lekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije.

Rizik se može povećati istovremenom primenom atorvastatina i lekova koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Inhibitori citohroma CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Ukoliko je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu atorvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, pojedini antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C (npr. elbasvir/grazoprevir kombinacija) i inhibitori HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, itd.). U slučajevima kada istovremena primena ovih lekova ne može da se izbegne, potrebno je razmotriti smanjenje početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).

Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Povećan rizik od miopatije je primećen upotrebom eritromicina sa statinima.

Nisu rađena ispitivanja interakcija amjodarona ili verapamila sa atorvastatinom. Poznato je da i amjodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 i istovremena upotreba sa atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Zbog toga, kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4, preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata na početku terapije i prilikom promene doze inghibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena upotreba atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr. efavirenc, rifampicin, kantarion) može dovesti do različitih smanjenja koncentracija atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P4503A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1), preporučuje se istovremena upotreba atorvastatina i rifampicina, jer je odložena primena atorvastatina nakon primene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracija atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat uticaj rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i ukoliko istovremena primena ne može da se izbegne, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost leka.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin, letermovir) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu (Tabela 1). Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina uključenih u dispoziciju atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, što dovodi do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu u hepatocitima (videti Tabelu 1).

Efekat inhibicije hepatocitnih transportera na koncentracije atorvastatina u hepatocitima je nepoznat. Ukoliko se ne može izbeći istovremena upotreba, preporučuje se smanjenje doze i klinički nadzor efikasnosti (Tabela 1).

Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom (videti odeljak 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Monoterapija fibratima povremeno dovodi do problema sa mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja se može povećati istovremenom upotrebom derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinima. Ukoliko se istovremena upotreba ne može izbeći, treba koristiti najmanje doze atorvastatina kojima se postižu terapijski ciljevi i uz pažljivo praćenje stanja pacijenta (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Primena ezetimiba kao monoterapije je povezana sa oštećenjem mišića, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja se može povećati istovremenom upotrebom ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih metabolita u plazmi su bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada se holestipol uzima istovremeno sa atorvastatinom. Mećutim, efekti na lipidni status su bili veći kada su se atorvastatin i holestipol primenjivali istovremeno nego kada su se primenjivali pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatija uključujući rabdomiolizu može biti povećan istovremenom sistemskom upotrebom fusidinske kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamička ili farmakokinetička, ili obe) je još uvek nepoznat. Postoje prijavljeni slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su na ovoj kombinaciji lekova. Ukoliko je terapija sa sistemskom fusidinskom kiselinom neophodna, treba prekinuti terapiju atorvastatinom dok traje terapija fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Kolhicin

Iako nisu rađene studije interakcija atorvastatina i kolhicina, slučajevi miopatije su prijavljeni kod istovremene primene atorvastatina i kolhicina, i potreban je oprez kada se propisuju istovremeno.

Dejstvo atorvastatina na druge lekove pri istovremenoj primeni

Digoksin

Kod kombinovane primene više doza digoksina i 10 mg atorvastatina dolazi do blagog povećanja kocentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže (steady state). Zbog toga pacijente koji primaju digoksin treba adekvatno pratiti.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena atorvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom, istovremena primena 80 mg atorvastatina dnevno i varfarina dovela je do neznatnog smanjenja protrombinskog vremena (za oko 1,7 sekundi) tokom prvih 4 dana doziranja koja se normalizuje nakon 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su prijavljeni samo veoma retki slučajevi klinički značajnih interakcija antikoagulanasa, protrombinsko vreme treba da se odredi pre početka terapije atorvastatinom kod pacijenata koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima i dovoljno često tokom rane terapije kako bi se osiguralo da nema značajne promene u protrombinskom vremenu. Kada se protrombinsko vreme stabilizuje dalje ga treba pratiti u uobičajenim intervalima koji se preporučuju za pacijente na terapiji kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se doza atorvastatina promeni ili isključi, istu proceduru treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili sa promenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije između lekova su jedino sprovedene kod odraslih. Obim interakcija kod dece nije poznat. Kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir interakcije i upozorenja za odrasle, navedena u odeljku 4.4.

Interakcije sa drugim lekovima

Tabela 1: Efekti istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Predstavlja odnos između terapija (istovremene primene i pojedinačne primene atorvastatina).

#Videti odeljke 4.4 i 4.5 za klinički značaj.

• Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i koje povećavaju koncentracije lekova u plazmi koji se metabolišu preko CYP3A4. Unos jedne čaše soka od grejpfruta 240 mL takođe rezultira smanjenjem PIK-a od 20,4% za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 L dnevno 5 dana) povećava PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih (atorvastatin i metaboliti) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1,3 puta.

**odnos zasnovan na pojedinačnom uzorku koji je uzet nakon 8-16 sati od primene doze atorvastatina

OD = jednom dnevno; SD = pojedinačna doza; BID = 2 puta dnevno; TID = 3 puta dnevno; QID = 4 puta dnevno

Tabela 2: Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih lekova primenjenih istovremeno

& predstavlja odnos primenjenih terapija (istovremena primena leka i atorvastatina/primena samog atorvastatina kao monoterapija).

• Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazuje mali ili neadekvatan efekat na klirens fenazona.

OD = jednom dnevno; SD = pojedinačna doza

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije tokom terapije atorvastatinom (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Atorvastatin je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Nije utvrđena bezbednost primene atorvastatina kod trudnica. Nisu sprovedene kliničke studije sa atorvastatinom kod trudnica. Postoje retki izveštaji o kongenitalnim anomalijama kod intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Primena atorvastatina u trudnoći može dovesti do smanjenja koncentracije mevalonata, prekursora biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hronični proces i obično prekid primene hipolipemika u toku trudnoće ima mali uticaj na dugoročni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom. Iz ovih razloga, atorvastatin se ne sme koristiti kod trudnica, žena koje planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne. Terapiju atorvastatinom treba prekinuti tokom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su slične kao u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog potencijalnih teških neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji

atorvastatinom ne treba da doje (videti odeljak 4.3). Primena atorvastatina je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

U studijama na životinjama atorvastatin nema uticaj na plodnost mužjaka ili ženki (videti odeljak 5.3).

Lek TOREZ ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji sa atorvastatinom učestvovalo je 16066 (8755 je dobijalo atorvastatin, a 7311 placebo) pacijenata koji su bili na terapiji u periodu od 53 nedelje, kod 5,2% pacijenata primena atorvastatina je prekinuta zbog pojave neželjenih reakcija u poređenju sa 4,0% pacijenata u placebo grupi.

Zasnovano na podacima iz kliničkih studija i na velikom postmarketinškom iskustvu, sledeća tabela prikazuje profil neželjenih reakcija atorvastatina.

Učestalost reakcija je predstavljena u skladu sa sledećom konvencijom: često (≥1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Često: nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Retko: trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema Često: alergijske reakcije Veoma retko: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: hiperglikemija

Povremeno: hipoglikemija, povećanje telesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija Retko: periferna neuropatija

Nepoznato: mijastenija gravis

Poremećaji oka Povremeno: zamućen vid Retko: poremećaji vida

Nepoznato: okularna mijastenija

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: tinitus

Veoma retko: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: faringolaringealni bol, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem delu stomaka, eruktacija, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji Povremeno: hepatitis Retko: holestaza

Veoma retko: insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, kožni osip, pruritus, alopecija

Retko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnson- ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova, bol u leđima

Povremeno: bol u vratu, slabost mišića

Retko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendinopatija, ponekad komplikovana sa rupturom tetiva

Veoma retko: sindrom sličan lupusu

Nepoznato: imunski-posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM) (videti odeljak 4.4 )

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma retko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edemi, zamor, pireksija

Ispitivanja

Često: poremećaj vrednosti testova funkcije jetre, povećane vrednosti kreatin kinaze u krvi Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu.

Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, kod pacijenata na terapiji atorvastatinom se javljaju povećane vrednosti transaminaza u serumu. Ove promene su obično bile blage, prolazne i nisu zahtevale prekid terapije. Klinički značajno povećanje vrednosti transaminaza u serumu više od tri puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti javilo se kod 0,8% pacijenata na terapiji atorvastatinom. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje vrednosti kreatin kinaze u serumu veće od tri puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti javilo se kod 2,5% pacijenata na terapiji atorvastatinom, slično kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze u kliničkim studijama. Povećanje veće od deset puta od normalnih vrednosti javilo se kod 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji atorvastatinom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina koji su bili na terapiji atorvastatinom, imali su profil neželjenih reakcija uglavnom sličan kao i pacijenti koji su dobijali placebo, pri čemu je u obe grupe najčešće ispoljeno neželjeno dejstvo, ne uzimajući u obzir uzrok, bila infekcija. Nije bilo klinički značajnih efekata na rast i seksualno sazrevanje u trogodišnjoj studiji na osnovu procene generalne stope kompletnog sazrevanja i razvoja, procene Tanner-ovih stadijuma i merenja telesne visine i telesne mase. Bezbednosni profil i profil tolerancije kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan poznatom bezbednosnom profilu atorvastatina kod odraslih pacijenata.

Podaci kliničke bezbednosti uključuju podatke o bezbednosti primene kod 520 pedijatrijskih pacijenata koji su bili na terapiji atorvastatinom, od kojih je 7 pacijenata bilo mlađe od 6 godina, 121 uzrasta od 6 do 9 godina, i 392 pacijenata uzrasta od 10 do 17. Na osnovu dostupnih podataka, učestalosti, tipa i ozbiljnosti, neželjene reakcije kod dece su slične neželjenim reakcijama kod odraslih.

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su prilikom primene drugih statina:

• seksualna disfunkcija;
• depresija;
• izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno prilikom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4);
• dijabetes melitus: Učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane koncentracije triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifične terapije kod predoziranja atorvastatinom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i prema potrebi sprovoditi suportivne mere. Treba sprovesti laboratorijske testove funkcije jetre i pratiti vrednosti kreatin kinaze u serumu. S obzirom na visoki procenat vezivanja atorvastatina za proteine plazme, od hemodijalize se ne očekuje da značajno poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji smanjuju koncentracije holesterola i triglicerida; Inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, jedan od prekursora sterola uključujući i holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u lipoproteine veoma male gustine (engl. very low-density lipoproteins, VLDL) i oslobađaju u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva. Iz VLDL nastaju lipoproteini male gustine ((engl. low- density lipoprotein, LDL) koji se katabolizuju prvenstveno preko receptora visokog afiniteta za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin smanjuje koncentracije holesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i samim tim smanjuje biosintezu holesterola u jetri, i povećava broj hepatičkih LDL- receptora na površini ćelijske membrane, što omogućava povećano preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin prouzrokuje snažno i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora zajedno sa povoljnom promenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efikasan u smanjenju koncentracije LDL holesterola kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, populacija koja nema uobičajeni odgovor na hipolipemike.

U studiji je pokazano da atorvastatin smanjuje koncentracije ukupnog holesterola (30% - 46%), LDL-holesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%), i triglicerida (14% - 33%) i dovodi do varijabilnog povećanja i kombinovanim hiperlipidemijama, uključujući pacijente koji boluju od šećerne bolesti tip 2 (insulin nezavisni tip).

Dokazano je da smanjenje, koncentracije ukupnog holesterola, LDL holesterola i apolipoproteina V smanjuje rizik od nastanka kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

U multicentričnoj, otvorenoj studiji koja je trajala 8 nedelja sa opcionim produženjem različitog trajanja bilo je uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju. Kod ovih 89 pacijenata, prosečno smanjenje koncentracije LDL holesterola je iznosilo prosečno 20%. Atorvastatin je primenjen u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) studiji je procenjivan efekat atorvastatina 80 mg/dan (intezivno smanjenje lipida) i pravastatina 40 mg/dan (standardno smanjenje lipida) kod koronarne ateroskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca pomoću intravaskularnog ultrazvuka (IVUS), tokom angiografije. U ovoj randomizovanoj, dvostruko-slepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUS je rađen na početku i posle 18 meseci kod 502 pacijenta. U atorvastatin grupi (n=253) nije došlo do progresije ateroskleroze.

U grupi koja je primala atorvastatin, medijana promene procenta ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum studije) izražena u procentima u odnosu na početni volumen iznosila je - 0,4% (p=0,98) u atorvastatin grupi i +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa pravastatinom efekti atorvastatina su bili statistički značajni (p=0,02). Efekat intenzivnog smanjenja koncentracije lipida posmatrajući kardiovaskularne krajnje ciljeve (endpoint) (npr. potreba za revaskularizacijom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna smrt) nije bio proučavan u ovoj studiji.

U atorvastatin grupi, LDL holesterol je bio smanjen do srednje vrednosti 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) od početne koncentracije 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), dok je u pravastatin grupi, LDL holesterol bio smanjen do srednje vrednosti 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) od početne koncentracije 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin je takođe značajno smanjio srednju vrednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), srednju vrednost triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009), i srednju vrednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001).

Atorvastatin je povećao srednje vrednosti HDL-holesterola za 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=nije značajno). Vrednost S reaktivnog proteina je smanjen za 36,4% u grupi koja je primala atorvastatin u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p<0,0001).

Dobijeni rezultati istraživanja su postignuti sa dozom od 80 mg. Zbog toga se oni ne mogu ekstrapolirati na manje doze.

Profili bezbednosti i podnošljivosti kod obe grupe pacijenata su bili uporedivi.

Uticaj intenzivnog smanjenja koncentracije lipida na glavne kardiovaskularne ishode praćenja nije istraživan u ovoj studiji. Zbog toga nije jasan klinički značaj ovih rezultata u odnosu na primarnu i sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiji (engl. Myocardial Ishemia reduction with agressive Cholesterol Lowering), ispitivana je primena atorvastatina u dozi od 80 mg kod 3086 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q talasa ili nestabilna angina pektoris od kojih je 1538 primalo atorvastatin u dozi od 80 mg dnevno i 1548 je dobijalo placebo. Terapija je započeta tokom akutne faze nakon hospitalizacije i trajala je 16 nedelja. Terapija atorvastatinom u dozi od 80 mg/dnevno je produžila vreme pojave kombinovanih primarnih parametara studije, koji su definisani kao smrt usled bilo kog uzroka, nefatalni infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, srčani zastoj koji je zahtevao reanimaciju ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom srca koja zahteva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p=0,048).

Na ovo smanjenje je uglavnom uticalo smanjenje ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazom ishemije miokarda za 26% (p=0,018). Drugi sekundarni parametri praćenja ishoda statistički nisu postigli značajnu vrednost (ukupno: placebo: 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezbednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je bio sličan onom koji je opisan u odeljku 4.8.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Efekat atorvastatina na koronarnu bolest srca sa ili bez smrtnog ishoda kod hipertenzivnih pacijenata starosti od 40 do 79 godina, koji ranije nisu imali infarkt miokarda niti su lečili anginu pektoris sa ukupnim holestrolom ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). ispitivan je u randomiziranoj, dvostruko-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji pod nazivom Studija srčanih ishoda kod Anglo- skandinavskih pacijenata usled smanjenja koncentracije lipida (engl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm ASCOT-LLA). Svi pacijenti su imali najmanje još 3 prethodno definisana faktora kardiovaskulanog rizika: muški pol, starost ≥ 55, pušenje, dijabetes, porodičnu istoriju koronarne bolesti srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog holesterola i HDL-holesterol >6, bolest perifernih krvnih sudova, hipertrofiju leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične promene u EKG–u, proteinuriju/albuminuriju. Nisu svi uključeni pacijenti procenjeni kao visoko rizični za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su lečeni antihipertenzivnom terapijom (baziranom na amlodipinu ili atenololu) i ili dozom od 10 mg atorvastatina dnevno (n=5168) ili placebom (n=5137).

Efekat primene atorvastatina na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika je bio:

1Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su nastali u toku srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine.

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu značajno smanjeni (185 nasuprot 212 događaja, p=0,17 i 74 prema 82 događaja, p=0,51). U analizi podgrupa prema polu (81% muškaraca, 19% žena), pozitivan efekat atorvastatina je uočen kod muškaraca ali ne i kod žena, verovatno zbog manje učestalosti događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je numerički bio veći kod žena (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je značajna terapijska interakcija početne terapije antihipertenzivima. Primarni cilj studije (fatalna koronarna bolest srca plus nefatalni infarkt miokarda) se značajno smanjio primenom atorvastatina kod pacijenata koji su primali amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ali ne i u grupi koja je bila na terapiji atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

U randomiziranoj, dvostruko-slepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj studiji (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS) bio je ispitivan uticaj atorvastatina na kardiovaskularnu bolest sa ili bez smrtnog ishoda sa dijabetesom tip II, starosti od 40-75 godina

bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi sa koncentracijom LDL holesterol ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i triglicerida ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje 1 od sledećih faktora rizika: hipertenzija, aktivno pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

Pacijenti su bili na terapiji ili atorvastatinom 10 mg dnevno (n=1428) ili na placebu (n=1410) i prosečno su praćeni 3,9 godina.

Efekat terapije atorvastatinom na smanjenje apsolutnog i relativnog rizika su bili:

ishoda)

1Zasnovano na razlici u stopi događaja koji se dešavaju tokom prosečnog perioda praćenja od 3,9 godina.

AIM = akutni infarkt miokarda; CABG = koronarni arterijski bajpas graft; CHD = koronarna bolest srca; IM

=infarkt miokarda; PTCA = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekt kod pacijenata utiču pol, uzrast ili početne koncentracije LDL holesterola.

Uočen je pozitivni trend što se tiče stope smrtnosti (82 smrtna ishoda u placebo grupi prema 61 smrtni ishod u atorvastatin grupi r=0,0592).

Rekurentni moždani udar

U SPARCL (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) studiji ispitivan je uticaj atorvastatina u dozi od 80 mg dnevno u poređenju sa placebom na moždani udar kod 4731 pacijenta koji je imao moždani udar ili TIA (tranzitorni moždani udar) u poslednjih 6 meseci, bez koronarne bolesti u anamnezi. Pacijenti 60% muškog pola, starosti od 21 do 92 godine (prosečna starost 63 godine), imali su prosečne početne vrednosti LDL-a od 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Tokom terapije atorvastatinom srednja koncentracija LDL holesterola je bila 73 mg/dL (1,9 mmol/L), a tokom terapije placebom 129 mg/dL (3,3 mmol/L). Medijana praćenja iznosila je 4,9 godine.

Atorvastatin u dozi od 80 mg dnevno, smanjuje rizik od moždanih udara sa ili bez smrtnog ishoda sa 15% u odnosu na placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03

nakon prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Mortalitet svih uzroka bio je 9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi u poređenju sa 8,9% (211/2366) u placebo grupi.

U post-hoc analizi, atorvastatin u dozi od 80 mg je smanjio incidencu ishemijskih moždanih udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećao incidencu hemoragijskog udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%, p=0,02) u poređenju sa placebom.

• Rizik od nastanka hemoragijskih moždanih udara je bio veći kod pacijenata koji su pre ulaska u studiju imali hemoragijski moždani udar (7/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a rizik od ishemijskog moždanog udara je bio sličan između grupa (3/45 za atorvastatin prema 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Rizik od nastanka hemoragijskog moždanog udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin prema 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71- 14,61), ali rizik od ishemijskih moždanih udara je takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin prema 102/701 za placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće

da je ukupni rizik od nastanka moždanog udara veći kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom koji su bili na terapiji atorvastatinom u dozi od 80 mg/dnevno.

Ukupan mortalitet je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin grupi prema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa preležanim hemoragijskim moždanim udarom.

Ukupna stopa smrtnosti usled svih uzroka bila je 10,9% (77/708) u atorvastatin grupi prema 9,1% (64/701) u placebo grupi u podgrupi pacijenata sa preležanim lakunarnim infarktom.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina

Otvorena studija za procenu farmakokinetike, farmakodinamike, bezbednosti i podnošljivosti atorvastatina a koja je trajala 8 nedelja izvođena je kod dece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i osnovnim vrednostima LDL holesterola ≥ 4 mmol/L. Učestvovalo je ukupno 39 dece i adolescenata, uzrasta od 6 do 17 godina.

U kohortnu grupu A je uključeno 15 dece, od 6 do 12 godina Tanner 1 stadijuma. U kohortnu grupu B je uključeno 24 dece, od 10 do 17 godina Tanner stadijuma ≥2.

Inicijalna doza atorvastatina je bila 5 mg dnevno u obliku tableta za žvakanje u kohorti A i 10 mg dnevno u obliku tableta u kohorti B. Dozvoljeno je da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko kod pacijenta nije dostignuta ciljna koncentracija LDL-holesterola <3,35 mmol/L nakon 4 nedelje i ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.

Srednje vrednosti koncentracija LDL-holesterola, ukupnog holesterola, VLDL-a i apolipoproteina V su se smanjile do 2 nedelje kod svih pacijenata. Kod pacijenata kod kojih je doza udvostručena, dodatna smanjenja su uočena još u toku prve 2 nedelje, nakon prve procene, nakon povećanja doze. Prosečno procentualno smanjenje lipidnih parametara je bilo slično u obe grupe, bez obzira da li su pacijenti ostali na početnim dozama ili su im doze udvostručene. U 8-oj nedelji, prosečno, procenat promene od osnovnih vrednosti u koncentracijama LDL-holesterola i ukupnog holesterola iznosio je oko 40%, odnosno 30%, preko opsega izloženosti.

U drugoj otvorenoj studiji u kojoj je učestvovala jedna grupa „single arm study“ sa ukupno 271 detetom muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 15 godina. Ispitanici su primali atorvastatin u trajanju do 3 godine. Uključivanje u studiju je zahtevalo potvrđenu heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i vrednosti LDL- holesterola ≥ 4 mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je uključivala 139 dece sa razvijenim Tanner I stadijumom (obično uzrasta od 6 do10 godina). Početna doza atorvastatina je bila 5 mg dnevno u obliku tableta za žvakanje, jednom dnevno kod dece uzrasta do 10 godina. Kod dece mlađe od 10 godina doziranje atorvastatina jednom dnevno je odpočeto sa 5 mg (tablete za žvakanje). Kod dece uzrasta 10 godina i starijih početno doziranje atorvastatinom je bilo 10 mg jednom dnevno. Kod sve dece je bilo moguće titrirati dozu ka većim dozama kako bi se dostigle ciljne vrednosti LDL- holesterola < 3,35 mmol/L. Srednja procenjena doza kod dece uzrasta od 6 do 9 godina bila je 19,6 mg a kod dece uzrasta 10 godina i starijih 23,9 mg.

Srednja koncentracija (+/- SD) LDL - holesterola je iznosila 6,12 (1,26) mmol/L što je približno iznosilo 233 (48) mg/dL. Videti tabelu 3 u nastavku teksta za finalne rezultate. Podaci su bili konzistentni bez ikakvog efekta leka na bilo koji parametar rasta i razvoja (npr. telesna visina, telesna masa, BMI, Tanner stadijum, procena istraživača ukupnog sazrevanja i razvoja) kod dece i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom lečenih atorvastatinom u periodu od 3 godine. Nije zabeležen nikakav efekat leka procenjen od strane ispitivača na visinu, telesnu masu, BMI prema starosti ili polu nakon posete.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina

U dvostruko-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji praćenoj otvorenom fazom, 187 dečaka i postmenarhalnih devojčica starosti od 10 do 17 godina (prosečno 14,1 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili teškom hiperholesterolemijom, je primalo atorvastatin (n=140) ili placebo (n=47) tokom 26 nedelja, a zatim su svi primali atorvastatin još 26 nedelja. Doza atorvastatina (1 dnevno) je bila 10 mg tokom prve 4 nedelje i titrirana je do 20 mg ukoliko su vrednosti LDL holesterola bile >3,36 mmol/L. Atorvastatin je značajno smanjio vrednosti ukupnog holesterola, LDL-holesterola, triglicerida i apolipoproteina V u plazmi tokom 26-nedeljne dvostruko-slepe faze. Srednje postignute vrednosti LDL holesterola su bile 3,38 mmol/L (opseg: 1,81-6,26 mmol/L) u atorvastatin grupi u poređenju sa 5,91 mmol/L (opseg: 3,93-9,96 mmol/L) u placebo grupi tokom 26- nedeljne dvostruko-slepe faze.

Dodatna pedijatrijska studija atorvastatina i holestipola kod pacijenata sa hiperholesterolemijom starosti od 10 do 18 godina pokazala je da atorvastatin (N=25) izaziva značajno smanjenje koncentracije LDL holesterola u 26-oj nedelji (p<0,05) u poređenju sa holestipolom (N=31).

Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju) učestvovalo je 46 pedijatrijskih pacijenata koji su tretirana atorvastatinom u dozi koja je bila titrirana u skladu sa odgovorom (neki pacijenti su primali dozu od 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3 godine: vrednost LDL holesterola je smanjena za 36%.

Dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u detinjstvu za smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije utvrđena.

Evropska Agencija za lekove je ukinula obavezu da se podnose rezultati studija sa atorvstatinom kod dece mlađe od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, i kod dece mlađe od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi kod dece).

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje nakon oralne primene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) javlja se nakon 1-2 sata nakon primene. Stepen resorpcije se povećava srazmerno dozi atorvastatina. Nakon oralne primene, bioraspoloživost atorvastatin film tableta je 95% do 99% u poređenju sa oralnim rastvorom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi oko 12%, a sistemska bioraspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko 30%. Mala sistemska raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom u sluzokoži gastointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Srednji volumen distribucije atorvastatina iznosi prosečno 381 litar. Vezivanje atorvastatina za proteine plazme je ≥ 98%.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksi derivate i različite proizvode beta-oksidacije. Pored drugih puteva ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. U in vitro uslovima, inhibicija HMG CoA reduktaze orto-i parahidroksi metabolita je ekvivalentna inhibiciji atorvastatinom. Oko 70% inhibitornog dejstva na HMG CoA reduktazu u cirkulaciji pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči posle hepatičkog i/ili ekstrahepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podleže značajno enterohepatičnoj cirkulaciji. Srednje poluvreme eliminacije atorvastatina iz plazme kod ljudi iznosi prosečno 14 sati. Poluvreme inhibitorne aktivnosti za HMG CoA reduktazu prosečno iznosi 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat hepatičnih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoprotein (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mlađih odraslih osoba. Međutim uticaj atorvastatina na lipide je slično kod starijih i mladih populacija pacijenata.

Pedijatriska populacija: U otvorenoj studiji koja je trajala 8 nedelja, Tanner stadijum 1 (N=15) i Tanner stadijum ≥2 (N=24) pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim koncentracijama LDL-holesterola ≥ 4 mmol/L dobijala su tablete za žvakanje od 5 ili 10 mg ili film tablete od 10 ili 20 mg atorvastatina, jednom dnevno. Telesna masa je bila jedina značajna kovarijanta u populacijskom farmakokinetičkom modelu atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih kada se preračuna u odnosu na telesnu masu. Konzistentno smanjenje koncentracije LDL holesterola i ukupnog holesterola je uočeno nakon izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Pol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju od onih kod muškaraca (žene: prosečno 20% veće vrednosti za Cmax i 10% manje za vrednosti PIK-a). Ove razlike nisu klinički značajne, nema klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega: Oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi ili njihovom dejstvu na lipide.

Oštećenje funkcije jetre: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povećane (oko 16 puta veća vrednost Cmax i oko 11 puta veća vrednost PIK-a) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam: Hepatično preuzimanje svih inhibitora HMG CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, uključuje OATP1B1 transporter. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od pojave rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4-puta većom izloženosti atorvastatinu (PIK) nego kod osoba bez ovog

varijeteta genotipa (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetski poremećeno hepatično preuzimanje atorvastatina. Moguće posledice na efikasnost atorvastatina nisu poznate.

Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u četiri in vitro testa i jednom in vivo testu. Atorvastatin nije pokazao da je kancerogen kod pacova, ali velike doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrednost PIK0-24h u odnosu na vrednosti koje se postižu kod ljudi nakon primene najveće preporučene doze dovele do hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog kancera kod ženski.

Postoje dokazi eksperimentalnih studija na životinjama koje pokazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Kod pacova, kunića i pasa atorvastatin nije imao nikakvog efekta na plodnost i nije imao teratogeno dejstvo. Međutim, upotrebom maternalnih toksičnih doza uočena je fetalna toksičnost kod pacova i kunića. Razvoj mladunaca pacova je bio usporen i postnatalno preživljavanje je bilo smanjeno nakon izlaganja gravidnih ženki velikim dozama atorvastatina. Kod pacova, postoje dokazi o prolazu kroz placentu. Kod pacova, koncentracije atorvastatina u plazmi su slične onima u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat/celuloza, mikrokristalna; Kalcijum-karbonat, laki;

Kopovidon VA 64; Krospovidon; Kroskarmeloza-natrijum; Natrijum-laurilsulfat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Talk;

Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete Opardy White Y -1 -7000:

Hipromeloza;

Titan-dioksid (E171); Polietilenglikol 400.

Nije primenjivo.

TOREZ, 10 mg, film tablete:

Čuvati na temperaturi do 25°C.

TOREZ, 10 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC/Al blister. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

TOREZ, 20 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC/Al blister. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

TOREZ, 40 mg, film tablete,:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC/Al blister. Svaki blister sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek TOREZ sadrži aktivnu supstancu atorvastatin i pripada grupi lekova koji se nazivaju statini, koji regulišu vrednosti lipida (masnoća) u krvi.

Lek TOREZ se koristi da snizi vrednosti lipida u krvi poznatih kao holesterol i trigliceridi, kada dijeta sa smanjenim unosom masti i promene načina života nisu dale zadovoljavajuće rezultate. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik za nastanak srčanog oboljenja, atorvastatin se takođe može uzimati da smanji taj rizik, čak i ukoliko su Vam vrednosti holesterola u granicama normale.

Tokom terapije lekom TOREZ nastavite sa standardnom dijetom sa smanjenim unosom masti.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko imate ili ste nekad imali oboljenje jetre;
• ukoliko imate neobjašnjive povećane vrednosti testova funkcije jetre;
• ukoliko koristite kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir, antivirusni lek koji se koristi u terapiji hepatitisa C;
• ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu, a ne koristite odgovarajuće mere kontracepcije;
• ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću;
• ukoliko dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek TOREZ:

• ukoliko imate ozbiljne probleme sa disanjem (respiratornu insuficijenciju);
• ukoliko uzimate ili ste uzeli lek fusidinsku kiselinu u poslednjih 7 dana (lek namenjen za terapiju bakterijskih infekcija) bilo oralno ili kao injekciju. Kombinacija fusidinske kiseline i leka TOREZ može dovesti do ozbiljnih mišićnih problema (rabdomiolize);
• ukoliko ste ranije imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu, tranzitorni ishemijski atak (TIA) ili imate ožiljke od ranijih lakunarnih moždanih udara;
• ukoliko imate oboljenje bubrega;
• ukoliko imate smanjenu funkciju štitaste žlezde (hipotireoidizam);
• ukoliko imate bolove u mišićima nepoznatog uzroka ili bolove u mišićima koji se ponavljaju ili ukoliko imate oboljenje mišića u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti;
• ukoliko ste ranije imali bolove u mišićima tokom terapije drugim lekovima za smanjenje vrednosti masnoća u krvi kao što su (npr. drugi „statini” ili „fibrati”);
• ukoliko redovno konzumirate velike količine alkohola;
• ukoliko ste ranije imali oboljenje jetre;
• ukoliko ste stariji od 70 godina;
• ukoliko imate ili ste imali mijasteniju gravis (bolest koju karakteriše opšta slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu mijasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave mijastenije (videti odeljak 4.)

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, Vaš lekar će tražiti da uradite odgovarajuće laboratorijske analize krvi pre, a možda i tokom terapije atorvastatinom kako bi predvideo rizik od neželjenih dejstava na mišiće. Rizik od neželjenih dejstava vezanih za mišiće, npr. rabdomioliza se povećava kada se neki drugi lekovi uzimaju u isto vreme (videti odeljak 2 „Drugi lekovi i lek TOREZ”).

Takođe obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko imate konstantnu mišićnu slabost, koja ne prestaje. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lekovi za dijagnozu i terapiju ovog stanja.

Ukoliko imate dijabetes ili ste pod rizikom da ga dobijete, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok ste na terapiji ovim lekom. Rizik od dobijanja šećerne bolesti je verovatniji ukoliko imate visoku koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ukoliko ste gojazni i imate visok krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek TOREZ

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Postoje neki lekovi koji mogu promeniti dejstvo atorvastatina ili njihovo dejstvo može da bude izmenjeno primenom atorvastatina. Ovaj tip interakcije može uticati da jedan ili oba leka budu manje efikasna. Alternativno se može povećati rizik od pojave ili ozbiljnosti neželjenih dejstava, uključujući i pojavu teškog stanja propadanja mišića poznato kao rabdomioliza, opisano u odeljku 4:

• lekove koji menjaju imunski odgovor organizma, npr. ciklosporin;

-određene antibiotike ili lekove za lečenje gljivičnih infekcija, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinska kiselina;

• druge lekove za regulisanje vrednosti masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, drugi fibrati, holestipol;
• lekove iz grupe blokatora kalcijumskih kanala koji se koriste za terapiju povišenog krvnog pritiska, angine pektoris npr. amlodipin, diltiazem;
• lekove za regulisanje srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron;
• letermovir, lek koji se koristi da spreči infekciju izazvanu citomegalovirusom;
• lekove koji se koriste u lečenju HIV infekcije npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacije sa tipranavirom/ritonavirom itd;
• lekove koji se koriste u terapiji hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinovani lek elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir);
• druge lekove za koje se zna da interaguju sa atorvastatinom kao što su ezetimib (lek za smanjenje vrednosti holesterola), varfarin (lek koji se koristi za smanjenje zgrušavanja krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (antikonvulzivni lek za terapiju epilepsije), cimetidin (lek za terapiju gorušice i čira na želuca), fenazon (analgetik - lek protiv bolova), kolhicin (lek za lečenje gihta) i antacidi (lekovi za bolje varenje koji sadrže soli aluminijuma i magnezijuma);
• lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta: kantarion;
• ukoliko treba da uzmete oralnim putem fusidinsku kiselinu u terapiji bakterijske infekcije, biće potrebno da privremeno prekinete terapiju lekom TOREZ. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo nastavite terapiju lekom TOREZ. Istovremena upotreba leka TOREZ i fusidinske kiseline retko može dovesti do mišićne slabosti, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Više informacija vezanih za rabdomiolizu videti u odeljku 4.

Uzimanje leka TOREZ sa hranom, pićima i alkoholom

Videti odeljak 3 „Kako se uzima lek TOREZ” za instrukcije kako se uzima atorvastatin. Molimo Vas obratite pažnju na sledeće:

Sok od grejpfruta

Ne uzimajte više od jedne do dve male čaše soka od grejpfruta dnevno, jer velike količine soka od grejpfruta mogu izmeniti dejstvo ovog leka.

Alkohol

Izbegavajte konzumiranje velikih količina alkohola dok ste na terapiji ovim lekom. Za detaljnije informacije videti odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza”.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek TOREZ ukoliko ste trudni, ili planirate trudnoću.

Ne smete uzimati lek TOREZ ukoliko ste u reproduktivnom periodu osim ukoliko koristite pouzdanu zaštitu od trudnoće (kontraceptivna sredstva).

Ne smete uzimati lek TOREZ ukoliko dojite.

Bezbednost primene leka TOREZ tokom trudnoće i dojenja još nije utvrđena. Pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek TOREZ ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, nemojte upravljati vozilima, niti rukovati mašinama ukoliko je Vaša sposobnost obavljanja ovih aktivnosti smanjena pod uticajem ovog leka.

Lek TOREZ sadrži laktozu.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Pre započinjanja terapije, Vaš lekar će Vam preporučiti dijetu za smanjenim vrednostima holesterola, koje treba da se pridržavate i tokom terapije lekom TOREZ.

Uobičajena početna doza atorvastatina je 10 mg jednom dnevno kod odraslih i kod dece uzrasta od 10 godina i starijih. Vaš lekar može povećati dozu dok se ne postigne doza koja je Vama neophodna. Prilagođavanje doze se vrši u intervalima od 4 ili više nedelja. Maksimalna doza atorvastatina je 80 mg jednom dnevno.

Način primene

Tablete TOREZ treba progutati sa vodom, i mogu se uzimati u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Ipak, potrudite se da uzimate tabletu svakog dana u isto vreme.

Trajanje lečenja atorvastatinom određuje Vaš lekar.

Ukoliko mislite da lek TOREZ suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam obratite se Vašem lekaru.

Ako ste uzeli više leka TOREZ nego što treba

Ukoliko ste greškom uzeli više tableta (više od Vaše uobičajene doze), odmah se obratite Vašem lekaru ili potražite savet u najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ponesite sa sobom preostale tablete, pakovanje ili uputstvo kako bi stručno osoblje u zdravstvenoj ustanovi znalo koja terapija je prikladna za lečenje predoziranja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek TOREZ

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite sledeću propisanu dozu po utvrđenom rasporedu doziranja u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek TOREZ

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, ili ukoliko želite da prekinete lečenje, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko Vam se javi neko od dole navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah prekinite uzimanje leka TOREZ i obratite se Vašem lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljne alergijske reakcije koje se manifestuju otokom lica, jezika i grla što može dovesti do otežanog disanja i gutanja;
• ozbiljno oboljenje kože sa teškim ljuštenjem i oticanjem kože, plikovima na koži, ustima, očima i genitalijama, praćeno povišenom telesnom temperaturom. Ružičasto-crven osip po koži, posebno na dlanovima ili tabanima koji može da pređe u plikove;
• slabost mišića, osetljivost, bol, ruptura ili crveno-smeđa prebojenost urina, posebno uz istovremeno loše opšte stanje i visoku telesnu temperaturu. Ova neželjena dejstva mogu nastati kao posledica teškog oštećenja mišića (rabdomioliza). Ovo značajno oštećenje mišića ne prolazi uvek nakon obustavljanja terapije atorvastatinom, može biti opasno po život i dovesti do problema sa bubrezima.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ukoliko imate problema sa neočekivanim i neuobičajenim krvarenjem ili pojavom modrica, ovo može ukazati na problem sa jetrom. Potrebno je da se što pre obratite Vašem lekaru;
• sindrom sličan lupusu (koji uključuje osip, poremećaje u funkciji zglobova i uticaj na krvne ćelije).

Ostala moguća neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primeni leka TOREZ:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju:

• zapaljenje sluzokože nosa, bol u grlu, krvarenje iz nosa;
• alergijske reakcije;
• povećanje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti i dalje pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi);
• povećanje vrednosti enzima kreatin kinaze u krvi;
• glavobolja;
• mučnina, otežano pražnjenje creva (konstipacija), gasovi, poremećaj varenje, proliv (dijareja);
• bol u zglobovima, mišićima i leđima;
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre;

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak apetita (anoreksija), povećanje telesne mase, smanjenje koncentracije šećera u krvi (ukoliko imate šećernu bolest treba da nastavite pažljivo pratiti koncentraciju šećera u krvi);
• noćne more, nesanica;
• vrtoglavica, osećaj trnjenja ili mravinjanja u prstima šaka i stopala, smanjena osetljivost kože na dodir i bol, poremećaj čula ukusa, gubitak pamćenja;
• zamućen vid;
• zujanje u ušima i/ili glavi;
• povraćanje, podrigivanje, bolovi u gornjem i donjem delu trbuha, zapaljenje gušterače (pankreatitis) praćeno bolom u trbuhu;
• zapaljenje jetre (hepatitis);

-osip po koži, osip praćen svrabom, koprivnjača, gubitak kose;

• bol u vratu, slabost mišića;
• malaksalost, hronična iscrpljenost organizma i pospanost (astenija), bol u grudima, otoci, posebno zglobova (periferni edemi), slabost, povišena telesna temperatura;
• pozitivni nalaz belih krvnih zrnaca u urinu.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj vida;
• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica (trombocitopenija);
• žuta prebojenost kože i beonjače oka (holestaza);
• povrede tetive;
• problemi sa nervnim sistemom kao što je osećaj bola, peckanja, mravinjanja, trnjenja i slabosti u ekstremitetima (periferna neuropatija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija - simptomi mogu uključiti iznenadno zviždanje, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i ždrela, otežano disanje, kolaps;
• gubitak sluha;
• povećanje dojki kod muškaraca i žena (ginekomastija).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• konstantna mišićna slabost;
• mijastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)
• okularna mijastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svom lekaru ako primetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, duple slike ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak vazduha.

Moguća neželjena dejstva prijavljena prilikom primene drugih lekova iz grupe statina:

• poremećaj seksualne funkcije;
• depresija;
• otežano disanje, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah i povišenu telesnu temperaturu;
• šećerna bolest: verovatnoća pojave dijabetesa je veća ukoliko imate povećanu koncentaciju šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate povišen krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pratiti dok ste na terapiji ovim lekom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek TOREZ posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“ Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je atorvastatin. TOREZ, 10 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata). TOREZ, 20 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata). TOREZ, 40 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata).

 Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat/celuloza, mikrokristalna; kalcijum-karbonat, laki; kopovidon VA 64; krospovidon; kroskarmeloza-natrijum; natrijum-laurilsulfat; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni; talk; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete Opardy White Y -1 -7000: hipromeloza; titan-dioksid (E171); polietilenglikol 400.

Kako izgleda lek TOREZ i sadržaj pakovanja

TOREZ, 10 mg, film tablete: bele, okrugle, bikonveksne film tablete sa podeonom linijom na jednoj strani i utisnutom oznakom „10” sa druge strane. Tableta se može podeliti na jednake doze.

TOREZ, 20 mg, film tablete: bele, okrugle, bikonveksne film tablete sa podeonom linijom na jednoj strani i utisnutom oznakom „20” sa druge strane. Tableta se može podeliti na jednake doze.

TOREZ, 40 mg, film tablete: bele, okrugle, bikonveksne film tablete sa podeonom linijom na jednoj strani i utisnutom oznakom „40” sa druge strane. Tableta se može podeliti na jednake doze.

TOREZ, 10 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC/Al blister. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

TOREZ, 20 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC/Al blister. Svaki blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

TOREZ, 40 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC/Al blister. Svaki blister sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

• ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3,

Beograd, Republika Srbija;

mesto proizvodnje ALKALOID D.O.O. BEOGRAD Pančevački put 38, Beograd, Republika Srbija

• ALKALOID AD SKOPJE,

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a druge da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

TOREZ, 10 mg, film tableta: 515-01-00006-23-002 od 27.12.2023.

TOREZ, 20 mg, film tableta: 515-01-00007-23-002 od 27.12.2023.

TOREZ, 40 mg, film tableta: 515-01-00008-23-002 od 27.12.2023.