Atacor® 40mg film tableta

Hiperholesterolemija

Atorvastatin je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povećanih koncentracija ukupnog holesterola, LDL- holesterola (LDL-H), apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 10 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu hiperholesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombinovanu (mešovitu) hiperlipidemiju (odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredrickson-ovoj klasifikaciji), u slučajevima kada nije postignut željeni odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere.

Osim toga, atorvastatin je indikovan za smanjenje povećanih koncentracija ukupnog holesterola i LDL- holesterola kod odraslih sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, kao dodatak drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (npr. LDL-afereza) i u situacijama kada ove terapije nisu raspoložive.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata kod kojih je procenjen visok rizik od pojave prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Pre početka terapije i u toku terapije atorvastatinom pacijent treba da bude na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola.

Dozu treba individualno prilagoditi u zavisnosti od početnih koncentracija LDL-holesterola, terapijskog cilja i odgovora pacijenta na terapiju.

Uobičajena početna doza je 10 mg, jednom dnevno. Prilagođavanje doze treba da se vrši u intervalima od najmanje 4 nedelje. Maksimalna doza iznosi 80 mg, jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija

Kod većine pacijenata odgovarajuća kontrola se postiže dozom od 10 mg jednom dnevno. Terapijski odgovor nastaje tokom 2 nedelje terapije, a maksimalni terapijski odgovor obično se postiže za 4 nedelje. Terapijski odgovor se održava u toku hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Preporučena početna doza atorvastatina je 10 mg dnevno. Doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno i podešavati na svake 4 nedelje do doze od 40 mg dnevno. Nakon toga, doze se mogu povećati maksimalno do 80 mg dnevno ili se atorvastatin može primeniti u dozi do 40 mg jednom dnevno u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su samo ograničeni podaci (videti odeljak 5.1).

Doze atorvastatina koje se primenjuju kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom su od 10 do 80 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Atorvastatin treba primenjivati zajedno sa drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (kao npr. LDL-afereza) ili u situacijama kada oveterapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije doza je bila 10 mg dnevno. Mogu biti potrebne i veće doze da bi se postigle koncentracije LDL-holesterola u skladu sa važećim smernicama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Atacor treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Primena leka Atacor je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju kombinaciju elbasvir/grazoprevir, antivirusni lek koji se koristi za lečenje hepatitisa C, ili letermovir za profilaksu infekcije citomegalovirusom, doza atorvastatina ne treba da prelazi 20 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir u kombinaciji sa ciklosporinom (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbednost primene preporučenih doza kod pacijenata starijih od 70 godina slična je kao u opštoj populaciji.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija:

Primenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenta sa ciljem da se proceni napredak terapije.

Kod pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starijih preporučena početna doza atorvastatina iznosi 10 mg/dan (videti odeljak 5.1). Doza se može povećavati do 80 mg/dan, u skladu sa terapijskim odgovorom i podnošljivošću. Doziranje treba da bude individualno u skladu sa preporučenim ciljem terapije. Prilagođavanje doze treba da se vrši u intervalima od 4 nedelje ili dužim. Prilagođavanje doze do 80 mg/dan je podržano podacima iz studije kod odraslih i ograničenim podacima iz kliničkih studija kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Podaci iz otvorenih studija o bezbednosti i efikasnosti primene atorvastatina kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 10 godina su ograničeni. Atorvastatin nije indikovan za lečenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju leka.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primenu u ovoj populaciji. Način primene

Lek Atacor je namenjen za oralnu upotrebu. Propisanu dnevnu dozu treba uzeti odjednom, u bilo koje vreme tokom dana, sa hranom ili bez nje.

Lek Atacor je kontraindikovan kod:

• pacijenata sa preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• pacijenata sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim povećanim koncentracijama transaminaza u serumu, više od trostruko većim od gornje granice referentnih vrednosti
• trudnica i dojilja, žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste adekvatnu kontracepciju (videti odeljak 4.6).
• pacijenata koji koriste kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir, antivirusni lek koji se koristi u terapiji hepatitisa C.

Oštećenje funkcije jetre

Testove funkcije jetre treba uraditi pre početka terapije i periodično u toku lečenja. Kod pacijenata kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje funkcije jetre, treba uraditi funkcionalne testove jetre. Pacijente kod kojih se jave povećane vrednosti transaminaza treba pratiti sve dok se vrednosti ne normalizuju. Ukoliko su povećane vrednosti transaminaza perzistentne i više od trostruko veće od gornje granice referentnih vrednosti, preporučuje se smanjenje doze ili prekid terapije atorvastatinom (videti odeljak 4.8).

Lek Atacor treba propisivati oprezno kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola i/ili imaju oboljenje jetre u anamnezi.

Prevencija moždanog udara primenom agresivne terapije smanjenja koncentracije holesterola (SPARCL)

Post-hoc analiza podtipova moždanog udara kod pacijenata bez oboljenja srca (engl. coronary heart disease (CHD)), koji su nedavno imali moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) pokazala je veću incidencu hemoragijskog moždanog udara u grupi pacijenata koji su uzimali atorvastatin u dozi od 80 mg, u poređenju sa placebo grupom. Povećan rizik je bio posebno izražen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku terapije. Odnos koristi i rizika od terapije

atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom ostaje nejasan. Zbog toga treba pažljivo proceniti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara pre početka lečenja atorvastatinom (videti odeljak 5.1).

Dejstva na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može u retkim slučajevima da ošteti skeletne mišiće uz pojavu mijalgije, miozitisa i miopatije, koje mogu dalje da progrediraju do rabdomiolize, stanja koje može biti opasno po život i karakteriše se značajnim porastom vrednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može dovesti do renalne insuficijencije.

Postoje veoma retki izveštaji imunski-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povećane vrednosti kreatin kinaze u serumu, koje se održavaju i posle prekida terapije statinima, prisustvom anti-HGM-CoA reduktaza antitela i poboljšavaju se primenom imunosupresivne terapije.

Pre početka terapije

Atorvastatin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa faktorima rizika za rabdomiolizu. Vrednosti kreatin kinaze (CK) treba meriti pre početka terapije statinima u sledećim situacijama:

• oštećenje funkcije bubrega
• hipotireoidizam
• nasledni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi
• miotoksično delovanje statina ili fibrata u anamnezi
• oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranje veće količine alkohola
• stariji pacijenti (> 70 godina), merenje je potrebno zbog prisustva drugih predisponirajućih faktora za rabdomiolizu
• situacije kada može doći do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5) i primena kod posebnih populacija pacijenata uključujući genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U ovim situacijama je neophodno pažljivo kliničko praćenje pacijenata uz procenu odnosa koristi i rizika od lečenja atorvastatinom.

Ukoliko su vrednosti CK značajno poećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju atorvastatinom.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba određivati posle intenzivnog fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo koji drugi uzrok povećanja vrednosti CK, jer to može da oteža interpretaciju rezultata. Ukoliko su bazalne vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), treba ponoviti merenje posle 5 -7 dana da bi se potvrdili rezultati.

Za vreme terapije

• Pacijente treba savetovati da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, posebno ukoliko su praćeni malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom.
• Ukoliko se ovi simptomi pojave dok je pacijent na terapiji atorvastatinom, treba odrediti vrednosti CK. Ukoliko su ove vrednosti značajno povećane (> 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti), terapiju treba prekinuti.
• Ukoliko su simptomi u mišićima ozbiljni i prouzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su vrednosti CK ≤ 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti, treba razmotriti prekid terapije.
• Ukoliko se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovo uvođenje atorvastatina ili drugog statina, u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
• Primenu atorvastatina treba prekinuti ukoliko dođe do klinički značajnog povećanja vrednosti CK (> 10 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) ili ukoliko je dijagnoza rabdomiolize potvrđena ili suspektna.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Rizik od rabdomiolize je veći kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu povećati njegovu koncentraciju u plazmi, kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV-proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir i dr). Osim toga, rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene primene sa gemfibrozilom i drugim derivatima fibrinske kiseline, antivirusnim lekovima koji se koriste u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicinom, niacinom ili ezetimibom. Ukoliko je moguće, umesto ovih lekova treba razmotriti upotrebu alternativne terapije, koja ne ulazi u interakciju sa atorvastatinom.

Ukoliko je neophodna istovremena primena navedenih lekova sa atorvastatinom, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika. Kada pacijenti primenjuju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se primena manje maksimalne doze atorvastatina. Osim toga, kod snažnih inhibitora CYP3A4 treba razmotriti primenu manje početne doze atorvastatina uz kliničko praćenje pacijenta (videti odeljak 4.5).

Atorvastatin se ne sme primenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline, kao ni 7 dana nakon prekida primene fusidinske kiseline. Kod pacijenata kod kojih se primena fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapiju statinima treba prekinuti tokom čitavog perioda primene fusidinske kiseline. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijentima treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se kod njih jave bilo kakvi simptomi mišićne slabosti, bola ili osetljivosti.

Terapija statinima se može ponovno otpočeti nedelju dana nakon poslednje primenjene doze fusidinske kiseline.

U posebnim situacijama, kada je produžena primena fusidinske kiseline neophodna, npr. u terapiji teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom leka Atacor i fusidinske kiseline treba razmatrati od slučaja do slučaja i pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Pedijatrijska populacija

U trogodišnjoj studiji, na osnovu procene ukupnog sazrevanja i razvoja, procene stadijuma po Tanner-u, kao i merenja telesne visine i mase, nije primećen klinički značajan uticaj leka na rast i seksualno sazrevanje (videti odeljak 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod primene nekih statina, naročito nakon dugotrajne primene (videti odeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko je intersticijalna bolest pluća suspektna, terapiju statinom treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki podaci ukazuju da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze u krvi kod određenih pacijenata koji imaju veliki rizik od razvoja dijabetesa, što može dovesti do hiperglikemije koja zahteva adekvatnu terapiju. Međutim, redukcija vaskularnog rizika sa statinima nadmašuje ovaj rizik, i zbog toga hiperglikemija ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Kod pacijenata sa rizikom (glikemija natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane koncentracije triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre, u skladu sa nacionalnim vodičima.

Miastenija gravis

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini indukuju de novo ili pogoršavaju postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Terapiju lekom Atacor treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma.

Prijavljeni su recidivi kada je (ponovo) primenjen isti ili drugi statin.

Dejstvo drugih lekova na atorvastatin pri istovremenoj primeni

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat hepatičnih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat i kao supstrat efluksnih transportera P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili transportnih proteina može da poveća koncentraciju atorvastatina u plazmi i posledično rizik od miopatije. Rizik može da bude veći i kod istovremene primene sa drugim lekovima koji imaju potencijal da indukuju miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljak 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 značajno povećavaju koncentraciju atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Ukoliko je moguće, treba izbegavati istovremenu primenu atorvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, pojedini antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C (na primer elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaza, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.). U slučajevima kada istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može da se izbegne treba razmotriti smanjenje početne i maksimalne doze atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).

Umereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Primećen je veći rizik od miopatije kod primene eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu rađena ispitivanja interakcija amjodarona ili verapamila sa atorvastatinom. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4, i istovremena primena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atrovastatinu. Kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4 preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata na početku terapije i prilikom promene doze inhibitora.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena atorvastatina i induktora citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može da dovede do promenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1), preporučuje se uzimanje doze atorvastatina i rifampicina u isto vreme, jer bi uzimanje atorvastatina posle rifampicina dovelo do značajnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, nije poznat uticaj rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima i ukoliko istovremena primena ne može da se izbegne, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost leka.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu da povećaju sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina uključenih u dispoziciju atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, što dovodi do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1). Nije poznat uticaj inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na izloženost atorvastatinu u hepatocitima. Ukoliko

istovremena primena ne može da se izbegne, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka (videti Tabelu 1).

Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom (videti odeljak 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Monoterapija fibratima se povremeno dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti veći kod istovremene primene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko istovremena primena ne može da se izbegne, preporučuje se primena najmanje efikasne doze atorvastatina kojom se postižu terapijski ciljevi, uz pažljivo praćenje stanja pacijenata (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije je povezana sa oštećenjem mišića, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti povećan ukoliko se primenjuje sa atorvastatinom. Preporučuje se adekvatno kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada se holestipol uzimao istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su se ova dva leka primenjivala u kombinaciji, nego kada su se primenjivali pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Istovremena primena sistemskih oblika fusidinske kiseline i statina može povećati rizik od pojave miopatije, uključujuči i rabdomiolizu. Još uvek nije poznat tačan mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski, farmakokinetički ili njihova kombinacija). Kod pacijenata koji su primali kombinaciju ovih lekova prijavljivani su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtni ishod). Ukoliko je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju atorvastatinom u toku trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Kolhicin

Iako nisu sprovedene studije interakcija između atorvastatina i kolhicina, prijavljivani su slučajevi miopatije prilikom istovremene primene atorvastatina i kolhicina, tako da je potreban oprez prilikom istovremenog propisivanja kolhicina i atorvastatina.

Dejstvo atorvastatina na druge lekove pri istovremenoj primeni

Digoksin

Kod kombinovane primene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina dolazi do neznatnog povećanja koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže. Zbog toga je potrebno pažljivo kontrolisati pacijente koji uzimaju digoksin.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do povećanja koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena atorvastatina u dozi od 80 mg/dan dovela je do neznatnog smanjenja protrombinskog vremena (za oko 1,7 sekundi) u toku prva 4 dana primene, koje se normalizovalo tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako samo u retkim slučajevima dolazi do klinički značajnih interakcija sa antikoagulansima, kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse protrombinsko vreme treba određivati pre početka terapije

atorvastatinom i dovoljno često na početku terapije da bi se uverilo da nema značajnih promena u protrombinskom vremenu. Kada se protrombinsko vreme stabilizuje, dalje ga treba pratiti u uobičajenim intervalima koji se preporučuju za pacijente na terapiji kumarinskim antikoagulansima. Ukoliko se doza atorvastatina promeni ili njegova primena prekine, istu proceduru treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promenom u protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija lekova sprovedene su samo kod odraslih ispitanika. Interakcije kod pedijatrijske populacije nisu poznate. Kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir interakcije i upozorenja za odrasle, navedena u odeljku 4.4.

Interakcije sa drugim lekovima

Tabela 1. Dejstvo istovremeno primenjenog leka na farmakokinetiku atorvastatina

&Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen kao monoterapija).

# Videti odeljke 4.4. i 4.5 za klinički značaj.

*Sadrži jednu ili više komponenti koje su inhibitori CYP3A4 i samim tim mogu da povećaju koncentraciju lekova u plazmi koji se metabolišu preko CYP3A4. Takođe, uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 mL smanjuje PIK aktivnog ortohidroksimetabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (više od 1,2 L/dan, u toku 5 dana), 2,5 puta povećavaju PIK atorvastatina i PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti) 1,3 puta.

**Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 h nakon primene doze leka.

Tabela 2. Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku drugih lekova primenjenih istovremeno

& Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen kao monoterapija).

*Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nedetektabilnan uticaj na klirens fenazona.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije u toku terapije atorvastatinom (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Lek Atacor je kontraindikovan u toku trudnoće (videti odeljak 4.3). Bezbednost primene atorvastatina kod trudnica nije utvrđena. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije primene atorvastatina kod trudnica. Postoje retki izveštaji o kongenitalnim malformacijama kod intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Terapija atorvastatinom u trudnoći može dovesti do smanjenja koncentracije mevalonata, prekursora biosinteze holesterola, kod fetusa. Ateroskleroza je hroničan proces i obično prekid primene hipolipemika u toku trudnoće ima mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga, lek Atacor ne sme da se koristi kod žena koje su trudne, planiraju trudnoću ili misle da su trudne. Lečenje lekom Atacor treba prekinuti tokom trudnoće ili sve dok se ne potvrdi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su slične kao u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog mogućnosti pojave teških neželjenih reakcija, žene koje uzimaju atorvastatin ne treba da doje (videti odeljak 4.3). Atorvastatin je kontraindikovan u toku dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

U studijama na životinjama atorvastatin nije uticao na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Atacor ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

U placebo kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina bilo je uključeno 16066 pacijenata, od kojih je 8755 pacijenata dobijalo atorvastatin, a 7311 placebo, u proseku 53 nedelje. Kod 5,2% pacijenata atorvastatin je bio ukinut zbog neželjenih dejstava, u poređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.

U sledećoj tabeli je prikazan profil neželjenih reakcija atorvastatina, na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog iskustvau.

Procenjena učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije Često: nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sistema Retko: trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema Često: alergijske reakcije Veoma retko: anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane Često: hiperglikemija

Povremeno: hipoglikemija, povećanje telesne mase, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji Povremeno: noćne more, nesanica

Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, disgeuzija, amnezija Retko: periferna neuropatija

Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka Povremeno: zamagljen vid Retko: poremećaj vida

Nepoznato: okularna miastenija

Poremećaji uha i labirinta Povremeno: tinitus

Veoma retko: gubitak sluha

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Često: faringolaringealni bol, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, dijareja

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji Povremeno: hepatitis Retko: holestaza

Veoma retko: insuficijencija jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Povremeno: urtikarija, osip, pruritus, alopecija

Retko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis (uključujući erythema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu)

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni grčevi, oticanje zglobova, bol u leđima Povremeno: bol u vratu, slabost mišića

Retko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendonopatija ponekad komplikovana rupturom tetive

Veoma retko: sindrom sličan lupusu

Nepoznato: imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (videti odeljak 4.4)

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Veoma retko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Povremeno: malaksalost, astenija, bol u grudima, periferni edemi, zamor, pireksija

Ispitivanja

Često: poremećaj vrednosti testova funkcije jetre, povećane vrednosti kreatin kinaze u krvi

Povremeno: pozitivan nalaz leukocita u urinu.

Kao i kod primene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, prijavljeno je povećanje vrednosti transaminaza u serumu kod pacijenata koji uzimaju atorvastatin. Ove promene su obično bile blage, tranzitorne, i nisu zahtevale prekid terapije. Klinički značajano povećanje vrednosti transaminaza u serumu (> 3 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrednosti) zabeleženo je kod 0,8% pacijenata koji su dobijali atorvastatin. Ovo povećanje je bilo dozno zavisno i reverzibilno kod svih pacijenata.

Povećanje vrednosti kreatin kinaze u serumu (CK) > 3 puta u odnosu na gornje granice referentnih vrednosti bio je kod 2,5% pacijenata na terapiji atorvastatinom, slično kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Povećanje CK > 10 puta u odnosu na gornje granice referentnih vrednosti bilo je kod 0,4% pacijenata na terapiji atorvastatinom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pacijenti u pedijatrijskoj populaciji, uzrasta od 10 do 17 godina, koji su bili na terapiji atorvastatinom ispoljili su profil neželjenih reakcija na lekove sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo, pri čemu je u obe grupe najčešće ispoljeno neželjeno dejstvo, ne uzimajući u obzir uzrok, bila infekcija. Nije primećen klinički značajan uticaj terapije na rast i seksualno sazrevanje tokom 3 godine studije, na bazi procene generalne stope sazrevanja i razvoja, procene Tanner-ovih stadijuma, i merenjem telesne mase i visine. Profil bezbednosti i podnošljivosti u pedijatrijskoj populaciji je bio sličan poznatom bezbednosnom profilu atorvastatina kod odraslih pacijenata.

Klinička baza podataka o bezbednosti sadrži bezbednosne podatke za 520 pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali atorvastatin, od kojih je 7 bilo mlađe od 6 godina, 121 pacijent je bio uzrasta od 6 do 9 godina i 392 pacijenta uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu dostupnih podataka, učestalost, priroda i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece je bila slična onima kod odraslih.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena kod primene drugih statina:

• Seksualna disfunkcija
• Depresija
• Izolovani slučajevi intersticijske bolesti pluća, naročito prilikom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4.)
• Dijabetes melitus: učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane koncentracije triglicerida, hipertenzija u anamnezi)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifične terapije kod predoziranja atorvastatinom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mere. Treba sprovesti laboratorijske testove funkcije jetre i pratiti vrednosti CK u serumu. S obzirom na visok procenat vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza poveća značajno klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od kojeg zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri ugrađuju u lipoproteine veoma male gustine (engl. very low- density lipoproteins, VLDL) i oslobađaju u plazmu kojom dalje odlaze do perifernih tkiva. Iz VLDL nastaju liporoteini male gustine (engl. low-density lipoprotein, LDL), koji se katabolizuju prvenstveno preko receptora visokog afiniteta za LDL.

Atorvastatin smanjuje koncentraciju holesterola i lipoproteina u serumu inhibicijom HMG-CoA reduktaze, i samim tim smanjuje biosintezu holesterola u jetri i povećava broj hepatičnih LDL receptora na površini ćelijske membrane, što dovodi do povećanog preuzimanja i katabolizma LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin izaziva snažno i trajno povećanje aktivnosti LDL receptora uz povoljnu promenu kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje LDL-holesterol kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, populacije koja često ne reaguje na terapiju hipolipemicima.

U dozno zavisnom isiptivanju je pokazano da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola (30% - 46%), LDL- holesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%), i dovodi do varijabilnog povećanja koncentracije HDL-holesterola i apolipoproteina A1. Ovi rezultati se odnose na pacijente sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, nefamilijarnom hiperholesterolemijom i kombinovanom hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa insulin nezavisnim dijabetes melitusom.

Dokazano je da smanjenje koncentracije ukupnog holesterola, LDL-holesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

U multicentričnu, otvorenu compassionate studiju u trajanju od 8 nedelja sa opcionim produženjem različitog trajanja bilo je uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju. Prosečno smanjenje koncentracije LDL-holesterola kod ovih 89 pacijenata iznosilo je 20%. Atorvastatin je korišćen u dozama do 80 mg/dan.

Ateroskleroza

U studiji REVERSAL (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) procenjivan je uticaj atorvastatina 80 mg/dan na intenzivno smanjenje lipida i pravastatina 40 mg/dan na standardno smanjenje lipida kod koronarne ateroskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca, putem intravaskularnog ultrazvuka (IVUS) tokom angiografije. U ovom randomizovanom dvostruko slepom, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju, IVUS je bio urađen na početku i 18 meseci nakon lečenja kod

502 pacijenta. U grupi ispitanika lečenih atorvastatinom (n = 253) nije došlo do progresije ateroskleroze.

U grupi koja je primala atorvastatin, medijana promene procenta ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum studije), izražena u procentima u odnosu na početni volumen, iznosila je -0,4% (p = 0,98), a u grupi koja je primala pravastatin (n = 249) +2,7% (p = 0,001). U poređenju sa pravastatinom, uticaj atorvastatina je bio statistički značajan (p = 0,02). U ovoj studiji nije ispitivan uticaj intenzivnog smanjenja lipida na kardiovaskularne parametre praćenja ishoda (npr. na potrebu za revaskularizacijom, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i koronarnu smrt).

U grupi koja je primala atorvastatin, LDL-holesterol je bio smanjen do srednje vrednosti 2,04 mmol/L ± 0,8 mmol/L (78,9 mg/dL ± 30), od početne koncentracije 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), a u grupi koja je primala pravastatin LDL-holesterol je bio smanjen na 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) sa početne koncentracije od 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p < 0,0001). Osim toga, atorvastatin je značajno smanjio srednju vrednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednju vrednost triglicerida za 20% (pravastatin: - 6,8%, p < 0,0009) i srednju vrednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p < 0,0001).

Atorvastatin je povećao srednju vrednost HDL holesterola za 2,9% (pravastatin +5,6%, p = nije značajno). U grupi pacijenata koji su primali atorvastatin, srednja vrednost CRP je bila smanjena za 36,4% u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p < 0,0001).

Rezultati studije se odnose na dozu od 80 mg i ne mogu da se ekstrapoliraju na manje doze. Profili bezbednosti i podnošljivosti bili su slični u obe ispitivane grupe.

Uticaj intenzivnog smanjenja lipida na glavne kardiovaskularne parametre praćenja ishoda nije bio ispitivan u ovoj studiji. Zbog toga nije jasan klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiju (engl. Myocardial Ishemia reduction with agressive Cholesterol Lowering), ispitivana je primena atorvastatina 80 mg/dan kod 3086 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (infarktom miokarda bez Q talasa i nestabilnom anginom) od kojih je 1538 primalo atorvastatin u dozi od 80 mg/dan i 1548 je dobijalo placebo. Terapija je započeta u akutnoj fazi nakon primanja u bolnicu i trajala je 16 nedelja. Terapija atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan je produžila vreme do pojave kombinovanih primarnih parametara praćenja ishoda studije, koji su bili definisani kao smrtni ishod usled bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani zastoj, ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahteva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p= 0,048). Na ovo smanjenje je najviše uticalo smanjenje ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda za 26% (p = 0,018). Drugi sekundarni parametri praćenja ishoda studije nisu dostigli statističku značajnu vrednost (ukupno: placebo: 22,2%; atorvastatin: 22,4%).

Bezbednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji bio je sličan opisanom u odeljku 4.8. Prevencija kardiovaskularnih bolesti

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj ASCOT-LLA studiji (engl. Anglo-

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) ispitivan je uticaj atorvastatina na koronarnu bolest srca sa ili bez smrtnog ishoda kod hipertenzivnih pacijenata starosti od 40 do 79 godina, koji ranije nisu imali infarkt miokarda, niti su lečili anginu pektoris, sa ukupnim holesterolom ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje 3 od prethodno definisanih faktora rizika za kardiovaskularne bolesti (muški pol, starost ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarna bolest srca kod rođaka prve linije, odnos ukupnog holesterola i HDL-holesterola ˃ 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične promene na EKG i proteinurija/albuminurija). Nisu svi uključeni pacijenti imali visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su bili lečeni antihipertenzivnom terapijom (baziranom na amlodipinu ili atenololu) i atorvastatinom u dozi od 10 mg/dan (n = 5168), ili su primali placebo (n = 5137).

Atrovastatin je doveo do sledećeg apsolutnog i relativnog smanjenja rizika:

1 Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su nastajali u toku srednjeg perioda praćenja od 3,3 godine.

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 prema 212 događaja, p = 0,17 i 74 prema 82 događaja, p = 0,51). U analizi prema polu (81% muškaraca, 19% žena) pozitivan uticaj atorvastatina je uočen kod muškaraca, ali ne i kod žena, verovatno zbog manje učestalosti događaja u ovoj grupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet je bio brojčano veći kod žena (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ova razlika nije bila statistički značajna. Postojala je značajna interakcija sa osnovnom antihipertenzivnom terapijom. Učestalost nastanka primarnog parametra praćenja ishoda studije (koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) bila je značajno manja kod pacijenata na terapiji atorvastatinom i amlodipinom (HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), što nije bio slučaj kod pacijenata na terapiji atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebom kontrolisanoj studiji (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS) bio je ispitivan uticaj atorvastatina na kardiovaskularnu bolest sa ili bez smrtnog ishoda kod pacijenata sa dijabetesom tip II, starosti 40 -75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, sa koncentracijama LDL holesterola ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i triglicerida ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje jedan od sledećih faktora rizika: hipertenzija, pušenje, retinopatija, mikroalbuminurija ili makroalbuminurija.

Pacijenti su primali atorvastatin u dozi od 10 mg/dan (n = 1428) ili placebo (n = 1410), a prosečna dužina praćenja je bila 3,9 godina.

Atrovastatin je doveo do sledećeg smanjenja apsolutnog i relativnog rizika:

1 Zasnovano na razlici u gruboj proceni učestalosti događaja koji su se javili u toku prosečnog perioda praćenja od 3,9 godina.

AIM -akutni infarkt miokarda; CABG – koronarno arterijska bypass graft hirurgija; IM -infarkt miokarda; PTCA – perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije bilo dokaza da na terapijski efekat lečenja utiču pol, uzrast ili početne koncentracije LDL-holesterola. Povoljan trend je primećen kod mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi prema 61 smrtni ishod u atorvastatin grupi, p = 0,0592).

Rekurentni moždani udar

U SPARCL studiji (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivan je uticaj atorvastatina u dozi od 80 mg/dan, u poređenju sa placebom, na moždani udar kod 4731 pacijenta koji je imao moždani udar ili TIA (tranzitorni ishemijski atak) u poslednjih 6 meseci, bez koronarne bolesti srca u anamnezi. Pacijenti, 60% muškog pola, starosti od 21 – 92 godine (prosečno 63 godine) imali su početne vrednosti LDL-holesterola od 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Srednje koncentracije LDL- holesterola su bile 73 mg/dL (1,9 mmol/L) u toku lečenja atorvastatinom i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) u toku primene placeba.

Medijana praćenja bila je 4,9 godina.

Atorvastatin je u dozi od 80 mg/dan smanjio rizik od moždanog udara sa ili bez smrtnog ishoda za 15% u odnosu na placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,72 – 1,00; p = 0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71 – 0,99; p = 0,03 nakon prilagođavanja u odnosu na početne faktore). Ukupni mortalitet bio je 9,1% (216/2365) u grupi atorvastatina, prema 8,9% (211/2366) u placebo grupi.

Iz post-hoc analize se vidi da je primena 80 mg atorvastatina smanjila incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%; p = 0,01) i povećala incidencu hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%; p = 0,02) u poređenju sa placebom:

• Rizik od nastanka hemoragijskog moždanog udara bio je veći kod pacijenata koji su ušli u studiju sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom (7/45 atorvastatin prema 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84 – 19,57), a rizik od ishemijskog moždanog udara bio je sličan između grupa (3/45 atorvastatin prema 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 – 9,82).
• Rizik od nastanka hemoragijskog moždanog udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin prema 4/701 za placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71 – 14,61), ali rizik od ishemijskog moždanog udara bio je manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57 – 1,02). Moguće da je ukupni rizik od pojave moždanog udara bio veći kod pacijenata sa prethodno preležanim lakunarnim infarktom koji su dobijali 80 mg atorvastatina na dan.

Ukupni mortalitet bio je 15,6% (7/45) za atrovastatin prema 10,4% (5/48) za placebo u podgrupi koja je imala prethodni hemoragijski moždani udar. Ukupna stopa smrtnosti usled svih uzroka bila je 10,9% (77/708) za atorvastatin prema 9,1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata koji su imali prethodni lakunarni infarkt.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina

Osmonedeljno, otvoreno ispitivanje u cilju procene farmakokinetike i farmakodinamike, kao i bezbednosti i podnošljivosti atorvastatina, bilo je sprovedeno kod dece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim koncentracijema LDL- holesterola ≥ 4 mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. U kohortu A bilo je uključeno 15 dece uzrasta od 6 do 12 godina, Tanner stadijum 1. U kohortu B bilo je uključeno 24 dece, uzrasta od 10 do 17 godina, Tanner stadijum ≥ 2.

Inicijalna doza atorvastatina bila je 5 mg/dan u obliku tablete za žvakanje u kohorti A i 10 mg u obliku tablete u kohorti B. Bilo je dozvoljeno da se doza atorvastatina udvostruči ukoliko se ne postignu ciljne koncentracije LDL-holesterola < 3,35 mmol/L nakon 4 nedelje i ukoliko se atorvastatin dobro podnosi.

Srednje koncentracije za LDL-holesterol, ukupni holesterol, VLDL-holesterol i apolipoprotein B su se smanjile kod svih ispitanika. Kod ispitanika kod kojih je doza bila udvostručena, dodatno smanjenje bilo je primećeno najranije posle dve nedelje nakon povećanja doze. Prosečno procentualno smanjenje parametara lipida bilo je slično u obe kohorte, bez obzira da li su ispitanici ostali na početnoj dozi ili je doza bila udvostručena. Nakon 8 nedelja, procenat promene LDL-holesterola i ukupnog holesterola u odnosu na

početne koncentracije bio je u proseku oko 40%, odnosno 30%.

U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika, bilo je uključeno ukupno 271 dece muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina. Ispitanici su primali atorvastatin u trajanju do tri godine. Za uključivanje u studiju bilo je potrebno da pacijenati imaju potvrđenu heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i vrednost LDL-holesterola ≥4 mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je uključivala 139 dece u stadijumu 1 po Tanneru (uzrasta od 6 do 10 godina). Kod dece mlađe od 10 godina doziranje atorvastatina (jednom dnevno) je otpočeto sa 5 mg (tablete za žvakanje). Kod dece uzrasta 10 godina i starijih, početno doziranje atorvastatina je bilo 10 mg (jednom dnevno). Kod sve dece dozu je bilo moguće titrirati ka većim dozama, kako bi se dostigle ciljne koncentracije LDL-holesterola < 3,35 mmol/L. Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina procenjena srednja doza bila je 19,6 mg, a kod dece uzrasta 10 godina i starijih 23,9 mg.

Srednja koncentracija LDL-holesterola (+/- SD) bila je 6,12 (1,26) mmol/L odnosno približno 233 (48) mg/dL. Za finalne rezultate videti Tabelu 3.

Kod pedijatrijskih ispitanika i adolescenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin u toku trogodišnje studije, dobijeni podaci su potvrdili odsustvo efekta leka na parametre rasta i razvoja (npr. telesna visina, telesna masa, BMI, stadijum po Tanneru, procena istraživača ukupnog sazrevanja i razvoja). U toku vizite nije bio primećen uticaj leka na telesnu visinu, telesnu masu i BMI, prema uzrastu ili polu na osnovu procene istraživača.

Tabela 3: Uticaj atorvastatina na smanjenje koncentracije lipida kod adolescenata muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (mmol/L)

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina

U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju praćenom otvorenom fazom, bilo je uključeno 187 dečaka i devojčica u periodu posle menarhe, uzrasta od 10 do 17 godina (srednji uzrast 14,1 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili teškom hiperholesterolemijom. Ispitanici su bili randomizovani u dve grupe koje su u toku 26 nedelja dobijale atorvastatin (n = 140) ili placebo (n = 47), nakon čega su svi dobijali atorvastatin narednih 26 nedelja. Doziranje atorvastatina (jednom dnevno) bilo je 10 mg/dan u toku prve 4 nedelje, a ukoliko su koncentracije LDL-holesterola bile iznad 3,36 mmol/L doza je bila povećana na 20 mg/dan. Atorvastatin je značajno smanjio koncentraciju ukupnog holesterola, LDL- holesterola, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi nakon 26 nedelja terapije u toku dvostruko slepe faze. Srednja koncentracija postignutog LDL-holesterola iznosila je 3,38 mmol/L (1,81 – 6,26 mmol/L) u grupi koja je primala atorvastatin, u poređenju sa 5,91 mmol/L (3,93 – 9,96 mmol/l) u placebo grupi u toku prvih 26 nedelja dvostruko slepe faze studije.

Dodatno ispitivanje atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod pedijatrijskih pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18 godina pokazalo je da je atorvastatin (n = 25) doveo do značajnog

smanjenja koncentracije LDL-holesterola nakon 26 nedelja (p < 0,05), u poređenju sa holestipolom (n = 31).

Compassionate use ispitivanje kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju) sprovedeno je na 46 pedijatrijskih pacijenata koji su lečeni atorvastatinom u dozi koja je povećavana do odgovora (neki ispitanici dobijali su 80 mg atorvastatina dnevno). Ispitivanje je trajalo 3 godine: LDL-holesterol je smanjen za 36%.

Nije utvrđena dugoročna efikasnost terapije atorvastatinom u detinjstvu u pogledu smanjenja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja atorvastatina kod dece uzrasta od 0 do manje od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, kao i kod dece uzrasta od 0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se postižu 1 – 2 h nakon primene. Stepen resorpcije raste proporcionalno povećanju doze. Bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a sistemska bioraspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko 30%. Mala sistemska raspoloživost se objašnjava presistemskim klirensom u sluzokoži gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmom prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Srednji volumen distribucije atorvastatina iznosi 381 L. Vezivanje atorvastatina za proteine plazme je ≥ 98%.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 u orto-i parahidroksi derivate i različite produkte beta- oksidacije. Pored drugih puteva, ovi produkti se dalje metabolišu preko glukuronizacije. U in vitro uslovima, inhibicija HMG-CoA reduktaze putem orto-i parahidroksi metabolita je ekvivalentna inihibiciji atorvastatina. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze se odnosi na aktivne metabolite.

Eliminacija

Atorvastatin se primarno izlučuje preko žuči nakon hepatičnog i/ili ekstrahepatičnog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podleže značajnoj enterohepatičnoj recirkulaciji. Srednje poluvreme eliminacije kod ljudi iznosi oko 14 h. Poluvreme inhibicije HMG-CoA reduktaze je 20 -30 h, zbog učestvovanja aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat hepatičnih transportera, transportnih polipeptida organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije kancera dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba. Međutim, uticaj atorvastatina na lipide je sličan kod starijih i mladih osoba.

Pedijatrijska populacija

U otvorenom, osmonedeljnom ispitivanju, Tanner stadijum 1 (n = 15) i Tanner stadijum ≥ 2 (n = 24) pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim koncentracijama LDL-holesterola ≥ 4 mmol/L, bili su lečeni sa 5 ili 10 mg atrovastatina u obliku tableta za žvakanje, odnosno 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku film tableta jednom dnevno. Telesna masa je bila jedina značajna kovarijanta u populacijskom farmakokinetičkom modelu atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan kao kod odraslih kada se skalira alometrijski, prema

telesnoj masi. Konzistentno smanjenje LDL-holesterola i ukupnog holesterola zabeleženo je nakon izlaganja atorvastatinu i o- hidroksiatorvastatinu.

Pol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju u odnosu na muškarce (žene: Cmax je veći za oko 20%, a PIK je manji za oko 10%). Ove razlike nisu klinički značajne, i ne dovode do klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega

Oboljenje bubrega ne utiče na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi i njegov uticaj na lipide.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je značajno veća (Cmax oko 16 puta i PIK oko 11 puta) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

Hepatično preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze uključujući atorvastatin vrši se preko OATP1B1 transportera. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećanog izlaganja atorvastatinu što može da poveća rizik od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) u poređenju sa genotipskom varijantom (c.521TT). Genetsko oštećenje hepatičnog preuzimanja atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posledice na efikasnost atorvastatina nisu poznate.

Atorvastatin nije imao mutageni i klastogeni potencijal u četiri in vitro i jednom in vivo testu. Atorvastatin nije bio kancerogen kod pacova, ali su velike doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrednosti PIK0- 24 u odnosu na vrednosti koje se postižu kod ljudi nakon primene najveće preporučene doze) dovele do hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog kancera kod ženki.

Na osnovu eksperiminentalnih studija na životinjama može se zaključiti da inhibitori HMG-CoA reduktaze utiču na razvoj embriona ili fetusa. Kod pacova, kunića i pasa atorvastatin nije imao uticaj na plodnost i nije imao teratogeno dejstvo. Međutim, pri primeni doza koje su toksične za majku, fetalna toksičnost zapažena je i kod pacova i kod kunića. Razvoj mladunaca pacova je bio usporen i postnatalno preživljavanje je bilo smanjeno nakon izlaganja gravidnih ženki velikim dozama atorvastatina. Kod pacova je potvrđen placentalni transfer. Kod pacova su koncentracije atorvastatina u plazmi bile slične onim u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko.

Jezgro tablete:

Manitol (E421) Celuloza, mikrokristalna, Kalcijum-karbonat Povidon K 30 Kroskarmeloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete (Opadry white 03F28446): Hipromeloza

Titan-dioksid (E171)

Makrogol 6000

Nije primenljivo.

2 godine.

Lek čuvati na temperaturi do 25ºC.

Atacor, 10 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Aluminijumski blister (Al/Al blister) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 oPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Atacor, 20 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Aluminijumski blister (Al/Al blister) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 oPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Atacor, 40 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Aluminijumski blister (Al/Al blister) sa 5 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 oPA/Al/PVC-Aluminijumskih blistera (Al/Al blister) sa po 5 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Atacor sadrži aktivnu supstancu atorvastatin, koja pripada grupi lekova pod nazivom statini, koji regulišu koncentraciju lipida (masnoća) u krvi.

Lek Atacor se koristi za smanjenje koncentracije masnoća (holesterol i trigliceridi) u krvi, kada dijeta sa smanjenim unosom masti i promena načina života ne dovode do zadovoljavajućih rezultata. Ukoliko kod Vas postoji povećan rizik od nastanka srčanih bolesti, lek Atacor se može uzimati u cilju smanjenja rizika, čak i ukoliko su vrednosti holesterola u granicama normale. Tokom terapije lekom Atacor treba nastaviti sa dijetom za smanjenje vrednosti holesterola.

Lek Atacor ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ukoliko imate, ili ste bilo kada imali oboljenje jetre
• ukoliko ste nekada imali neobjašnjive povećane vrednosti testova funkcije jetre
• ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu i ne koristite odgovarajuću kontracepciju
• ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću
• ukoliko dojite
• ukoliko koristite kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir, antivirusni lek koji se koristi u terapiji hepatitisa C

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Atacor:

• ukoliko imate ozbiljne probleme sa disanjem (tešku respiratornu insuficijenciju)
• ukoliko uzimate, ili ste u poslednjih sedam dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina (lek namenjen za terapiju bakterijskih infekcija), bilo oralno ili kao injekciju. Kombinacija leka Atacor i fusidinske kiseline može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza)
• ukoliko ste ranije imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili imate manje nakupine tečnosti u mozgu usled prethodnog moždanog udara
• ukoliko imate oboljenje bubrega
• ukoliko imate smanjenu funkciju štitaste žlezde(hipotireoidizam)
• ukoliko imate bolove u mišićima nepoznatog uzroka ili bolove u mišićima koji se ponavljaju ili ukoliko imate oboljenje mišića u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti;
• ukoliko ste ranije imali bolove u mišićima usled uzimanja drugih lekova za smanjenje vrednosti masnoća u krvi (kao što su statini ili fibrati)
• ukoliko redovno konzumirate velike količine alkohola
• ukoliko ste ranije imali oboljenje jetre
• ukoliko ste stariji od 70 godina
• ukoliko imate ili ste imali miasteniju (oboljenje sa opštom slabošću mišića uključujući u nekim slučajevima i mišiće koji se koriste pri disanju) ili očnu miasteniju (oboljenje koje izaziva slabost očnih mišića) pošto statini mogu ponekad pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (videte odeljak 4.).

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas, Vaš lekar će Vas uputiti na redovne laboratorijske analize krvi pre početka i moguće u toku terapije lekom Atacor, da bi predvideo rizik od neželjenih dejstava koja su u vezi sa mišićima. Rizik od neželjenih reakcija koje su u vezi sa mišićima (kao što je rabdomioliza) je povećan kada se istovremeno primenjuju neki drugi lekovi (vidite odeljak „Drugi lekovi i lek Atacor”).

Takođe recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko imate slabost mišića koja ne prestaje. Može biti potrebno

da uradite dodatna ispitivanja i primenite dodatne lekove za dijagnozu i lečenje ovog stanja.

Ukoliko imate dijabetes ili ste pod rizikom da ga dobijete, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok ste na terapiji ovim lekom. Imate veći rizik da dobijete dijabetes ukoliko imate veliku koncentraciju šećera i masnoća u krvi, ukoliko ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek Atacor

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi mogu da izmene dejstvo leka Atacor ili njihovo dejstvo može da bude izmenjeno pod dejstvom leka Atacor. Ove interakcije mogu da smanje dejstvo jednog ili oba leka. Isto tako, ove interakcije mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava ili da povećaju njihovu ozbiljnost, uključujući i ozbiljno stanje u kome dolazi do oštećenja mišića, a koje se naziva rabdomioliza (videti odeljak 4):

• lekovi koji menjaju imunski odgovor organizma, npr. ciklosporin.
• neki antibiotici i antigljivični lekovi npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinska kiselina
• drugi lekovi za regulisanje vrednosti masnoća u krvi, npr. gemfibrozil, ostali fibrati, holestipol
• lekovi iz grupe blokatora kalcijumskih kanala za lečenje povišenog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem; lekovi za lečenje poremećaja srčanog ritma, npr. digoksin, verapamil, amjodaron
• letermovir, lek koji pomaže u sprečavanju obolevanja od bolesti uzrokovane citomegalovirusom
• lekovi koji se koriste u terapiji HIV infekcije npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir i dr.
• lekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinovani lekovi elbasvir/grazoprevir i ledipasvir/sofosbuvir
• drugi lekovi za koje je se zna da ulaze u interakciju sa lekom Atacor, kao što su: ezetimib (za smanjenje koncentracije holesterola), varfarin (za sprečavanje zgrušavanja krvi), oralni kontraceptivi, stiripentol (antikonvulziv za lečenje epilepsije), cimetidin (za lečenje gorušice i čira

na želucu), fenazon (lek za umanjenje bolova), kolhicin (za terapiju gihta) i antacidi (lekovi za smanjenje kiselosti u želucu (koji sadrže aluminijum i magnezijum)

• lekovi koji se izdaju bez lekarskog recepta: kantarion.
• ukoliko treba da uzimate fusidinsku kiselinu oralnim putem radi lečenja bakterijske infekcije, potrebno je privremeno da obustavite terapiju ovim lekom. Vaš lekar će Vam reći kada možete ponovo da nastavite terapiju lekom Atacor. Primena leka Atacor sa fusidinskom kiselinom retko može dovesti do mišićne slabosti, osetljivosti i bola (rabdomioliza). Potražite više informacija o rabdomiolizi u odeljku „Moguća neželjena dejstva”.

Uzimanje leka Atacor sa hranom i pićima

Vidite odeljak „Kako se uzima lek Atacor” za uputstvo kako se upotrebljava lek Atacor. Imajte u vidu sledeće:

Sok od grejpfruta

U toku lečenja lekom Atacor nemojte piti više od 1 – 2 male čaše soka od grejpfruta na dan, jer veće količine mogu izmeniti dejstvo ovog leka.

Alkohol

Izbegavajte konzumiranje velike količine alkoholnih pića u toku terapije lekom Atacor. Za detalje, vidite odeljak „Upozorenja i mere opreza”.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Atacor ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću.

Ne smete uzimati lek Atacor ukoliko ste u reproduktivnom periodu, osim ukoliko koristite sigurnu zaštitu od trudnoće (kontracepciju).

Ne smete uzimati lek Atacor ukoliko dojite.

Bezbednost primene leka Atacor u toku trudnoće i dojenja nije dokazana. Pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Atacor ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko je Vaša sposobnost obavljanja ovih aktivnosti smanjena pod uticajem ovog leka, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Pre početka lečenja Vaš lekar će Vam preporučiti dijetu za smanjenje koncentracije holesterola (masnoća). Treba da se pridržavate ove dijete i u toku lečenja lekom Atacor.

Preporučena početna doza leka Atacor kod odraslih i dece uzrasta 10 godina i starije iznosi 10 mg, jednom dnevno. Ukoliko je potrebno, Vaš lekar može da poveća dozu da bi se postigao odgovarajući terapijski efekat. Prilagođavanje doze se vrši u intervalima od 4 ili više nedelja. Maksimalna doza leka Atacor je

80 mg jednom dnevno.

Lek Atacor tablete se uzima jednom dnevno. Tabletu treba progutati celu sa dovoljnom količinom vode, u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Potrudite se da uzimate ovaj lek svaki dan u isto vreme.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sasvim sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će odrediti dužinu lečenja lekom Atacor.

Ukoliko mislite da lek Atacor suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam obratite se Vašem lekaru.

Ako ste uzeli više leka Atacor nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta od onoga što Vam je preporučeno (predoziranje), odmah se obratite Vašem lekaru ili idite do najbliže zdravstvene ustanove.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Atacor

Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite sledeću propisanu dozu po utvrđenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Atacor

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, ili ukoliko želite da prekinete lečenje, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko se kod Vas javi neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, prekinite primenu leka i odmah se obratite Vašem lekaru ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi:

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva oticanje lica, jezika i ždrela, što može dovesti do otežanog disanja (angioedem).
• ozbiljno oboljenje sa ljuštenjem i oticanjem kože, stvaranjem plikova na koži, ustima, očima, genitalijama i povišenom telesnom temperaturom. Ružičasto-crven osip po koži, posebno na dlanovima i tabanima, koji može da pređe u plikove.
• slabost, osetljivost ili bol u mišićima ili ruptura (pucanje) mišića, ili tamna crveno-smeđa prebojenost urina, posebno uz istovremeno loše opšte stanje i visoku telesnu temperaturu. Ova neželjena dejstva mogu nastati kao posledica teškog oštećenja mišića (rabdomioliza). Ovo značajno oštećenje mišića ne prolazi uvek nakon prestanka uzimanja atorvastatina i može biti po život ugrožavajuće i može dovesti do bubrežnih poremećaja.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• ukoliko imate neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili pojavu modrica, to može da ukaže na probleme sa jetrom. Potrebno je da se što pre obratite Vašem lekaru.
• sindrom sličan lupusu (koji uključuje osip, poremećaje u funkciji zglobova i uticaj na krvne ćelije).

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primeni leka Atacor:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje nazalnih (nosnih) puteva, bol u grlu, krvarenje iz nosa
• alergijske reakcije
• povećanje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti treba redovno da kontrolišete koncentraciju šećera u krvi), povećanje vrednosti enzima kreatin kinaze u krvi
• glavobolja
• mučnina, otežano pražnjenje creva (konstipacija), gasovi, poremećaj varenja, proliv (dijareja)
• bol u zglobovima, mišićima i leđima
• laboratorijske analize krvi koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak apetita (anoreksija), povećanje telesne mase, smanjenje koncentracije šećera u krvi (ukoliko bolujete od šećerne bolesti treba da nastavite da pažljivo pratite koncentraciju šećera u krvi)
• noćne more, nesanica
• vrtoglavica, osećaj utrnulosti ili mravinjanja u prstima šaka i stopala, smanjena osetljivost kože na dodir i bol, poremećaj čula ukusa, gubitak pamćenja
• zamućen vid
• zujanje u ušima i/ili glavi
• povraćanje, podrigivanje, bol u gornjem i donjem delu trbuha, zapaljenje gušterače koje dovodi do bola u želucu (pankreatitis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• osip po koži, osip praćen svrabom, koprivnjača, gubitak kose
• bol u vratu, mišićna slabost
• zamor, loše opšte stanje, osećaj slabosti, bol u grudima, otoci naročito članaka (periferni edemi), povišena telesna temperatura
• pozitivan nalaz belih krvnih zrnaca u urinu

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaj vida
• neočekivano krvarenje ili pojava modrica (trombocitopenija)
• prebojavanje kože i beonjača žutom bojom (holestaza)
• povrede tetiva
• problemi sa nervnim sistemom kao što je osećaj bola, peckanja, mravinjanja, trnjenja i slabosti u udovima (periferna neuropatija)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije: simptomi mogu obuhvatati iznenadno zviždanje, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika i ždrela, otežano disanje, kolaps
• gubitak sluha
• povećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• mišićna slabost koja je konstantna
• miastenija gravis (oboljenje koje dovodi do opšte slabosti mišića uključujući u nekim slučajevima i mišiće koji se koriste pri disanju).
• očna miastenija (oboljenje koje dovodi do slabosti mišića oka)

Razgovarajte sa Vašim lekarom ako osetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, duple slike ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili kratak dah.

Moguća neželjena dejstva koja su prijavljena kod primene drugih lekova iz grupe statina:

• poremećaji seksualne funkcije
• depresija
• otežano disanje, uključujući dugotrajan kašalj i/ili kratak dah i povišenu telesnu temperaturu
• dijabetes: verovatnoća pojave dijabetesa je veća ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate povišen krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pratiti za vreme terapije ovim lekom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Atacor posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je atorvastatin (u obliku atorvastatin-kalcijuma).

Atacor, 10 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijuma). Atacor, 20 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijuma). Atacor, 40 mg, film tablete: Jedna film tableta sadrži 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijuma).

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete:

Manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; kalcijum-karbonat; povidon K 30; kroskarmeloza-natrijum; natrijum-laurilsulfat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete (Opadry white 03F28446):

Hipromeloza; titan-dioksid (E171); makrogol 6000.

Kako izgleda lek Atacor i sadržaj pakovanja

Atacor, 10 mg: bele, okrugle, bikonveksne, film tablete. Atacor, 20 mg: bele, okrugle, bikonveksne, film tablete. Atacor, 40 mg: bele, ovalne, bikonveksne film tablete.

Atacor, 10 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Aluminijumski blister (Al/Al blister) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 oPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Atacor, 20 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Aluminijumski blister (Al/Al blister) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 oPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera (Al/Al blister) sa po 10 film tableta i Uputstvo za lek.

Atacor, 40 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Aluminijumski blister (Al/Al blister) sa 5 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 oPA/Al/PVC-Aluminijumskih blistera (Al/Al blister) sa po 5 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD,

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Atacor, 10 mg, film tablete: 515-01-01186-23-001 od 07.11.2023.

Atacor, 20 mg, film tablete: 515-01-01187-23-001 od 07.11.2023.

Atacor, 40 mg, film tablete: 515-01-01188-23-001 od 07.11.2023.