Torvacard® 40mg film tableta

Hiperholesterolemija

Lek Torvacard je indikovan kao dodatak dijeti za smanjenje povećanih koncentracija ukupnog holesterola, LDL-holesterola (LDL-H), apolipoproteina B i triglicerida kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 10 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom, uključujući familijarnu

1 od 23

hiperholesterolemiju (heterozigotni oblik) ili kombinovanu (mešovitu) hiperlipidemiju (odgovara tipovima IIa i IIb prema Fredrickson-ovoj klasifikaciji), kada nije postignut adekvatan odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere.

Lek Torvacardje takođe indikovan za smanjenje koncentracijeukupnog holesterola i LDL-holesterola kod odraslih sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom kao dodatakdrugim terapijama za smanjenje koncentracijelipida (npr. LDL-afereza) ili ukoliko takve terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Prevencija kardiovaskularnih događaja kod odraslih pacijenata za koje je procenjeno da imaju visok rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatna terapija uz korekciju drugih faktora rizika.

Doziranje

Pre početka terapije lekom Torvacard, pacijent treba da bude na standardnoj dijeti za smanjenje koncentracije holesterola i ovu dijetu treba da nastavii tokom terapije lekom Torvacard.

Doziranje treba da bude individualno prema početnim koncentracijama LDL-holesterola, terapijskom cilju i odgovoru pacijenta.

Uobičajena početna doza je 10 mg jednom dnevno. Prilagođavanje doze treba da se vršiu intervalima od 4 nedelje ili dužim. Maksimalna doza je 80 mg jednom dnevno.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana (mešovita) hiperlipidemija

Kod većine pacijenata kontrola se postiže sa 10 mg leka Torvacard jednom dnevno. Terapijski odgovor se uočava unutar 2 nedelje, a maksimalni terapijski odgovor se obično postiže tokom 4 nedelje. Terapijski odgovor se održava tokom hronične terapije.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija

Početna doza leka Torvacard za pacijente treba da bude 10 mg dnevno. Doziranje treba da bude individualno i prilagođava se svake 4 nedelje do 40 mg dnevno. Nakon toga, doza se može povećati maksimalno do 80 mg dnevno ili se sekvestranti žučnih kiselina mogu kombinovati sa 40 mg atorvastatina jednom dnevno.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Dostupni su samo ograničeni podaci (videti odeljak 5.1).

Doza atorvastatina kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom je od 10 do 80 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Atorvastatin treba koristiti kao dodatak drugim terapijama za smanjenje koncentracije lipida (npr. LDL-afereza) kod ovih pacijenata ili ukoliko takve terapije nisu dostupne.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

U kliničkim ispitivanjima primarne prevencije doza je bila 10 mg dnevno. Veće doze mogu biti potrebne sa ciljem da se postignu vrednosti LDL-holesterola u skladu sa važećimsmernicama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanjedoze (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Torvacard treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Lek Torvacard je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (videti odeljak 4.3).

2 od 23

Stariji pacijenti

Efikasnost i bezbednost primene preporučenih doza kod pacijenata starijih od 70 godina su slične kao i kod opšte populacije.

Pedijatrijska populacija

Hiperholesterolemija

Primenu u pedijatrijskoj populaciji treba da sprovode samo lekari sa iskustvom u terapiji pedijatrijske hiperlipidemije, uz redovnu reevaluaciju stanja pacijenata radi procene napretka.

Kod pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta 10 godina i starijih, preporučena početna doza atorvastatina je 10 mg dnevno (videti odeljak 5.1). Doza se može povećavati do 80 mg dnevno, u skladu sa terapijskim odgovorom i podnošljivošću. Doziranje treba da bude individualno, u skladu sa preporučenim ciljem terapije. Prilagođavanja treba vršiti u intervalima od 4 nedelje ili dužim. Titracija doze do 80 mg dnevno je podržana podacima iz studije kod odraslih i ograničenim podacima iz kliničkih studija kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti leka kod dece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom uzrasta između 6 i10 godina koji su izvedeni iz otvorenih studija.

Atorvastatin nije indikovan za lečenje pacijenata mlađih od 10 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o doziranju leka.

Drugi farmaceutski oblici/jačine mogu biti prikladniji za primenu u ovojpopulaciji.

Način primene

Lek Torvacard je namenjen za oralnu upotrebu. Propisana dnevna doza atorvastatina se uzima odjednom, u bilo koje vreme tokomdana, sa hranom ili bez nje.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom uzimaju antivirusne lekove elbasvir/grazoprevir, koji se koriste u terapiji hepatitisa C ili letermovir koji se koristi u profilaksi infekcije izazvane citomegalovirusom, doza atorvastatina ne smepremašiti 20 mg dnevno(videti odeljke4.4 i 4.5). Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom (videtiodeljke4.4 i 4.5).

Lek Torvacardje kontraindikovan kod pacijenata:

sa preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

sa aktivnom bolešću jetre ili nerazjašnjenim perzistentnim povećanjima vrednosti transaminaza u serumu, koja premašuju trostruku vrednost gornje granice normalnih vrednosti.

tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste adekvatne metodekontracepcije (videti odeljak 4.6).

koji su na terapiji antivirusnim lekovima glekaprevir/pibrentasvir, koji se koriste u terapiji hepatitisa C.

Oštećenje funkcije jetre

3 od 23

Testove funkcije jetre treba uraditipre početka terapije iperiodično nakon toga. Pacijenti kod kojih se jave bilo koji znaci ili simptomi koji ukazuju na oštećenje jetre, treba da urade testove funkcije jetre. Pacijenti kod kojih se pojave povećane vrednosti transaminaza, moraju se pratiti sve dok se vrednosti ne normalizuju. Ukoliko je povećanje vrednosti transaminaza perzistentno i trostruko veće od gornje granice normalnih vrednosti, preporučuje se smanjivanje doze ili obustavljanje leka Torvacard (videti odeljak 4.8).

Lek Torvacard treba koristiti uz oprez kod pacijenata koji unose znatne količine alkohola i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Prevencija moždanog udara intenzivnim smanjenjemvrednosti holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

U post hoc analizi podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca, a koji su nedavno imali moždani udar ilitranzitorni ishemijski atak(engl. transient ischaemic attack, TIA), bila je veća incidenca hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata koji su započeli terapiju atorvastatinom u dozi od 80 mg u poređenju sa onima koji su uzimali placebo. Povećan rizik je posebno bio primećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos rizika i koristi primene atorvastatina u dozi od 80 mg je nejasan, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo proceniti pre početka terapije (videti odeljak 5.1).

Dejstva na skeletne mišiće

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u retkim slučajevima uticati na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju koja može da napreduje do rabdomiolize, potencijalno po život opasnog stanja koje se karakteriše značajno povećanim vrednostima kreatin kinaze (CK) (> 10 puta od gornje granice normalnih vrednosti), mioglobinemijom i mioglobinurijom, što može voditi ka bubrežnoj insuficijenciji.

Postojali su veoma retki izveštaji o pojavi imunski-posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike IMNM su perzistirajuća slabost proksimalnih mišića i povećana vrednost kreatin kinaze u serumu, koja traje uprkos prekidu terapije statinima, prisustvo antitela na HMG-CoA reduktazu i poboljšanje nakon primene imunosupresivnih lekova.

Miastenia gravis

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (videti odeljak 4.8). Primenu leka Torvacard treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin (ponovo) primenjen.

Pre početka terapije

Atorvastatin treba sa oprezom propisivati kod pacijenata sa predispozicijom za pojavu rabdomiolize. Vrednost kreatin kinaze (CK) treba izmeriti pre početka terapije statinima u sledećim situacijama:

oštećenje funkcije bubrega hipotiroidizam

lična ili porodična anamneza naslednih poremećaja mišića

prethodna anamneza muskularnetoksičnostizbog statina ili fibrata

prethodna anamneza bolesti jetre i/ili konzumiranja većih količina alkohola

kod starijih pacijenata (starost ˃ 70 godina), treba razmotriti potrebu za takvim merenjem, u skladu sa prisustvomdrugih predisponirajućih faktora za rabdomiolizu

situacije u kojima može doći do povećanja vrednosti u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5) i primena kod posebnih populacija uključujući i genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

4 od 23

U takvim situacijama, potrebno je proceniti rizik od terapijeu odnosu na moguću korist, ipreporučuje se kliničko praćenjepacijenta.

Ukoliko su početne vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti), lečenje atorvastatinom ne treba započinjati.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba određivati nakon intenzivnog fizičkog napora ili ukoliko je prisutan bilo koji drugi uzrok porasta vrednosti CK jer to otežava interpretaciju rezultata. Ukoliko su početne vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti), treba ponoviti merenje nakon 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Za vreme terapije

Od pacijenata se mora tražitida odmahprijave bol u mišićima, grčeve ili slabost, naročito ako su praćeni malaksalošću ili povišenom telesnom temperaturom.

Ukoliko se ovi simptomi pojave dok je pacijent na terapiji atorvastatinom, treba izmeriti njegove vrednosti CK. Ukoliko se ustanovi da su ove vrednosti značajno povećane (> 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti.

Ukoliko su mišićni simptomi teški i prouzrokuju svakodnevne tegobe, čak i kad su vrednosti CK povećane do ≤ 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba razmotriti prekid terapije.

Ukolikosesimptomi povuku i vrednosti CK se vrate na normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje atorvastatina ili drugogstatina u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.

Primenu atorvastatina treba prekinuti ukoliko dođe do klinički značajnog povećanja vrednosti CK (> 10 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili u slučaju da se postavi dijagnoza rabdomiolize ili se na nju sumnja.

Istovremena terapija drugim lekovima

Rizik od rabdomiolize je povećan kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir i dr.). Rizik od miopatije može biti povećan i kod istovremene primene sa gemfibrozilom i drugim derivatima fibrinske kiseline, antivirusnim lekovima koji se koriste u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicinom, niacinom ili ezetimibom. Ukoliko je moguće, umesto ovih lekova treba razmotriti alternativneterapije(koje ne stupaju u interakciju).

U slučajevima kada je istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom neophodna, treba pažljivo proceniti korist i rizik od istovremene terapije. Kada pacijenti primenjuju lekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se manja maksimalna doza atorvastatina. Dodatno, u slučaju snažnihCYP3A4 inhibitora, treba razmotriti manju početnu dozu atorvastatina i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan istovremenom primenom inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin) i daptomicina (videti odeljak 4.5). Potrebno je razmotriti privremeno obustavljanje leka Torvacard kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ukoliko korist od istovremene primene prevazilazi rizik. Ukoliko istovremena primena ne može da se izbegne, vrednosti CK treba da se mere 2-3 puta nedeljno i pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog bilo kakvih znakova ili simptoma koji mogu ukazivati na miopatiju.

Atorvastatin se ne sme istovremeno primenjujivati sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili tokom 7 dana od prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna, potrebno je prekinuti terapiju statinima tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom. Zabeleženi su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa

5 od 23

smrtnim ishodom) kod pacijenata koji su primali fusidinsku kiselinu i statine u kombinaciji (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć ukoliko se kod njih jave bilo kakvi simptomi mišićne slabosti, bola ili osetljivosti.

Terapija statinima se može ponovo uvesti 7 dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, gde je potrebna produžena sistemska terapija fusidinskom kiselinom, npr. za lečenje teških infekcija, potreba za istovremenom primenom leka Torvacard i fusidinske kiseline treba da se razmatra samood slučaja do slučaja ipod pažljivimmedicinskim nadzorom.

Pedijatrijska populacija

Nije primećen klinički značajan uticaj na rast i seksualno sazrevanje u trogodišnjoj studiji zasnovanoj na proceni ukupnog sazrevanja i razvoja, proceni stadijuma po Tanner-u, kao i merenju telesne visine i mase(videti odeljak 4.8).

Intersticijalna bolest pluća

Prjavljeni su izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća kod nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Prisutni simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ukoliko se posumnja da je pacijent razvio intersticijalnu bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki podaci sugerišu da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze u krvi i kod nekih pacijenata sa visokim rizikomza nastanakdijabetesa mogudovesti do nivoa hiperglikemije koja zahteva odgovarajuće lečenje dijabetesa. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika usled primene statina nadmašuje ovaj rizik i zbog toga ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Pacijente pod rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijskiprema nacionalnim smernicama.

Pomoćne supstance

Lek Torvacard sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristitiovaj lek.

Dejstvo drugih lekova na atorvastatin pri istovremenoj primeni

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportera jetre, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P- glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracija atorvastatina u plazmi i do povećanog rizika od miopatije. Rizik se može povećati i istovremenom primenom atorvastatina sa ostalim lekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videtiodeljak4.3 i 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do izrazitog povećanja koncentracija atorvastatina (videti Tabelu 1 i specifične informacije u nastavku). Istovremenu primenu snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lekovi koji se koriste u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitora HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.) treba izbegavati, ukoliko je moguće. U slučajevima kada se

6 od 23

istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, treba da se razmotre niže početne i maksimalne doze atorvastatina i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (videti Tabelu 1).

Umereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Zabeležen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primenjuje u kombinaciji sa statinima. Studije interakcija koje bi procenile uticaj amjodarona ili verapamila na atorvastatin nisu sprovedene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 aktivnosti i istovremena primena sa atorvastatinom može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primenu manje maksimalne doze atorvastatina i preporučuje se odgovorajuće kliničkopraćenjepacijenata kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa umerenim CYP3A4 inhibitorima. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje nakon uvođenja ili nakon podešavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do promenljivih smanjenja koncentracija atorvastatina u plazmi. Zbog dvojnog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A i inhibicija transportera preuzimanja u jetru OATP1B1), preporučuje se istovremena primena rifampicina i atorvastatina, jer je odložena primena atorvastatina posle primene rifampicina bila povezana sa značajnim smanjenjem koncentracija atorvastatina u plazmi. Međutim, uticaj rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat, i ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, treba pažljivo pratiti efikasnost leka kod pacijenata.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina koji učestvuju u raspoređivanju atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, dovodeći do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1). Uticaj inhibicije transportnih proteina odgovornih za unos u jetru na izloženost atorvastatinu u hepatocitima nije poznat. Ako se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti (videti Tabelu 1). Primena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremenosa ciklosporinom (videti odeljak4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Monoterapija fibratima se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti povećan kod istovremene primene derivata fibrinske kiseline iatorvastatina. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, treba koristiti najmanju dozu atorvastatina da se postigne terapijski cilj i pacijenti treba da se prate na odgovarajući način (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Primena ezetimiba kao monoterapije je povezana sa mišićnim događajima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može stoga biti povećan pri istovremenoj primeni ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovihpacijenata.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su bile manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, uticaji na lipide su bili veći kada su se atorvastatin i holestipol primenjivali istovremeno, nego kada su datipojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan pri istovremenoj primeni sistemskih preparata fusidinske kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamski ili

7 od 23

farmakokinetički ili oba) nije još poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ukoliko je neophodno sistemsko lečenje fusidinskom kiselinom, potrebno je prekinuti terapiju atorvastatinomdoktraje lečenjefusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nisu sprovedene, slučajevi miopatije bili su prijavljeni kod istovremene primene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom propisivanja atorvastatina.

Daptomicin

Slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize zabeleženi su prilikom istovremene primene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina. Ako istovremena primena ne može da se izbegne, preporučuje se odgovarajućekliničko praćenje (videti odeljak4.4).

Dejstvo atorvastatina na istovremeno primenjene lekove

Digoksin

Kada se višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina primene istovremeno, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže (engl. steady-state) se blago povećavaju. Pacijenti koji uzimaju digoksin treba da budu praćenina odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećala je koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena atorvastatina u dozi od 80 mg dnevnosa varfarinom je prouzrokovala malosmanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva 4 dana doziranja, koje se normalizovalo tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su bili prijavljeni samo veoma retki slučajevi klinički značajnih interakcija sa antikoagulansima, kod pacijenata koji su na terapiji kumarinskim antikoagulansima, treba odrediti protrombinsko vreme pre započinjanja terapije atorvastatinom, i dovoljno često tokom početne fazeterapije da bi se utvrdilo da se ne javlja značajna izmena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vreme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se menja doza atorvastatina ili se prekida njegova primena. Primena atorvastatina kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse nije bila povezana sa krvarenjem niti promenama protrombinskog vremena.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija lekova sprovedene su samo kod odraslih. Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Kod pedijatrijske populacije treba da se uzmu u obzir gore navedene interakcije za odrasle iupozorenja navedena u odeljku 4.4.

8 od 23

Interakcije sa drugim lekovima

Tabela 1: Uticajistovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

Istovremeno primenjeni lek i režim doziranja

Glekaprevir 400 mg jednomdnevno/ Pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 dana Tipranavir 500 mg dva puta dnevno/ Ritonavir 200 mg dva puta dnevno 8 dana (od 14. do 21. dana)

Atorvastatin Doza (mg)

10 mg jednom dnevno tokom 7 dana

40 mg prvog dana,

10 mg dvadesetog dana

Odnos Klinička preporuka# PIK&

8,3 Istovremena primena sa lekovima koji sadrže glekaprevir ili pibrentasvir je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

9,4 U slučajevima kada je istovremena primena sa atorvastatinom neophodna, ne sme se prekoračiti doza od 10 mg atorvastatina dnevno. Preporučuje se kliničko

Telaprevir 750 mg na 20 mg kao pojedinačna 7,9 praćenje pacijenata.

8 h, 10 dana Ciklosporin 5,2 mg/kg/ dan, stabilna doza Lopinavir 400 mg dva puta dnevno/ Ritonavir

100 mg dva puta dnevno, 14 dana

Klaritromicin 500 mg dva puta dnevno, 9 dana Sakvinavir 400 mg dva puta dnevno/ Ritonavir (300 mg dva puta dnevno od 5. do 7. dana, povećano na 400 mg dva puta dnevno 8. dana), od 4. do 18. dana, 30 min nakon dozeatorvastatina Darunavir 300 mg dva puta dnevno/ Ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 9 dana

Itrakonazol 200 mg jednom dnevno, 4 dana Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno/ Ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 14 dana Fosamprenavir 1400 mg dva puta dnevno, 14 dana Elbasvir 50 mg jednom dnevno/ Grazoprevir 200 mg jednom dnevno, 13 dana

Letermovir 480 mg jednom dnevno, 10 dana

doza

10 mg jednom dnevno 8,7 tokom 28 dana

20 mg jednom dnevno 5,9 tokom 4 dana

80 mg jednom dnevno 4,5 tokom 8 dana

40 mg jednom dnevno 3,9 tokom 4 dana

10 mg jednom dnevno 3,4 tokom 4 dana

40 mg kao pojedinačna 3,3 doza

10 mg jednom dnevno 2,5 tokom 4 dana

10 mg jednom dnevno 2,3 tokom 4 dana

10 mg kao pojedinačna 1,95 doza

20 mg kao pojedinačna 3,29 doza

U slučajevima kada je istovremena primena sa atorvastatinom neophodna, preporučuju se manje doze održavanja atorvastatina. Ukoliko doze atorvastatina prelaze 20 mg, preporučuje se kliničko praćenje pacijenata.

U slučajevima kada je istovremena primena sa atorvastatinom neophodna, preporučuju se manje doze održavanja atorvastatina. Ukoliko doze atorvastatina prelaze 40 mg, preporučuje se kliničko praćenje pacijenata.

Ne treba da se prekorači dnevna doza atorvastatina od 20 mg prilikomistovremene primene sa lekovima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir.

Ne treba da se prekorači dnevna doza atorvastatina od 20 mg prilikomistovremene primene sa

9 od 23

Nelfinavir 1250 mg dva puta dnevno, 14 dana Sok od grejpfruta, 240 mL jednom dnevno*

Diltiazem 240 mg jednom dnevno, 28 dana

Eritromicin 500 mgčetiri puta dnevno, 7 dana Amlodipin 10 mg, pojedinačna doza Cimetidin 300 mg četiri puta dnevno, 2 nedelje Holestipol 10 g dva puta dnevno, 24 nedelje Suspenzija antacida magnezijum i aluminijum-hidroksida, 30 mL četiri puta dnevno, 17 dana Efavirenz 600 mg jednom dnevno, 14 dana Rifampicin 600 mg jednom dnevno, 7 dana (istovremena primena) Rifampicin 600 mg jednom dnevno, 5 dana (odvojene doze) Gemfibrozil 600 mg dva puta dnevno, 7 dana Fenofibrat 160 mg jednom dnevno, 7 dana Boceprevir 800 mg tri puta dnevno, 7 dana

10 mg jednom dnevno tokom 28 dana

40 mgkao pojedinačna doza

40 mgkao pojedinačna doza

10 mgkao pojedinačna doza

80 mgkao pojedinačna doza

10 mg jednom dnevno tokom2 nedelje

40 mg jednom dnevno tokom 8 nedelja

10 mg jednom dnevno tokom 15 dana

10 mg tokom 3 dana

40 mg kao pojedinačna doza

40 mg kao pojedinačna doza

40 mg kao pojedinačna doza

40 mg kao pojedinačna doza

40 mg kao pojedinačna doza

lekovima koji sadrže letermovir. 1,74 Nema posebnihpreporuka.

1,37 Ne preporučuje se istovremeni unos velikih količina soka od grejpfruta i atorvastatina.

1,51 Nakon započinjanja terapije ili podešavanja doze diltiazema preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata.

1,33 Preporučujese manja maksimalna doza i kliničko praćenje pacijenata.

1,18 Nema posebnihpreporuka.

1,00 Nema posebnihpreporuka.

0,74** Nema posebnih preporuka.

0,66 Nema posebnih preporuka.

0,59 Nema posebnihpreporuka.

1,12 Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se davanje atorvastatina irifampicina u isto

0,20 vreme, uz kliničko praćenje.

1,35 Preporučujese manja početna doza i kliničko praćenjepacijenata.

1,03 Preporučujese manja početna doza i kliničko praćenjepacijenata.

2,3 Preporučujese manja početna doza i kliničko praćenjepacijenata. Ne sme se prekoračiti dnevna doza atorvastatina od 20 mg prilikom

istovremene primene sa boceprevirom.

& Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen samostalno).

# Videti odeljke 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

* Sadrži jednu ili više komponenata koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentracije lekova u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 mL soka od grejpfruta takođe je doveo do smanjenja PIK od 20,4% za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno tokom 5 dana) povećale su PIK atorvastatina 2,5 puta i PIK aktivnih (atorvastatin i metaboliti) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1,3 puta.

** Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 h nakon doze leka.

Tabela 2: Uticajatorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova Atorvastatin i režim Istovremeno primenjeni lek

10 od 23

doziranja

80 mg jednom dnevno tokom 10 dana

40 mg jednom dnevno tokom 22 dana

80 mg jednom dnevno tokom 15 dana

10 mg kao pojedinačna doza

10 mgjednom dnevno tokom 4 dana

10 mg jednom dnevno

Lek/doza (mg) Odnos PIK&

Digoksin 0,25 mg jednom dnevno, 1,15 20 dana

Oralni kontraceptiv jednom 1,28 dnevno, 2 meseca 1,19 - noretindron 1 mg

- etinil estradiol 35 mikrograma

* Fenazon 600 mg, pojedinačna 1,03 doza

Tipranavir 500 mg dva puta 1,08 dnevno/ ritonavir 200 mg dva puta dnevno, 7 dana

Fosamprenavir 1400 mg dva puta 0,73 dnevno, 14 dana

Fosamprenavir 700 mg dva puta 0,99

Klinička preporuka

Pacijente na terapiji digoksinom treba pratiti na odgovarajući način.

Nema posebnihpreporuka.

Nema posebnihpreporuka.

Nema posebnihpreporuka.

Nema posebnihpreporuka.

Nema posebnihpreporuka.

tokom 4 dana dnevno/ ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 14 dana

& Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen samostalno).

* Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nedetektabilnan uticaj na klirens fenazona.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije tokom lečenja (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Lek Torvacard je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Bezbednost primene leka kod trudnica nije utvrđena. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije sa atorvastatinom kod trudnica. Prijavljeni su retki izveštaji o kongenitalnim anomalijama nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lečenje majke atorvastatinom može kod fetusa dovesti do smanjenja koncentracije mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces, i obično prekid primene lekova koji smanjuju koncentraciju holesterola tokom trudnoće ima mali uticaj na dugoročni rizik povezansa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovihrazloga, lek Torvacard ne sme da se koristi kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne ili sumnjaju da su trudne. Terapiju lekom Torvacard treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Kod pacova, koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su slične onima u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog potencijala za ozbiljna neželjena dejstva, žene koje uzimaju lek Torvacard ne treba da doje svoju odojčad (videti odeljak 4.3). Atorvastatin je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

11 od 23

U studijama na životinjama atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Torvacard ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

U placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju atorvastatina koje je uključivalo 16066 pacijenata (8755 je dobijalo atorvastatin, a 7311 placebo) koji su primali lek tokom prosečnog perioda od 53 nedelje, 5,2% pacijenata je prekinulo terapiju atorvastatinom zbog neželjenih reakcija u poređenju sa 4,0% pacijenata iz placebo grupe.

U sledećoj tabeli prikazan je profil neželjenih dejstava atorvastatina na osnovu podataka iz kliničkih studija i opsežnog postmarketinškog iskustva.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije Često: nazofaringitis.

Poremećaji krvi i limfnog sistema Retko: trombocitopenija.

Poremećaji imunskog sistema Često: alergijske reakcije. Veoma retko: anafilaksa.

Poremećaji metabolizma i ishrane Često: hiperglikemija.

Povremeno: hipoglikemija, povećanje telesne mase, anoreksija.

Psihijatrijski poremećaji Povremeno: noćne more, nesanica.

Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja.

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hipoestezija, dizgeuzija, amnezija. Retko: periferna neuropatija.

Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka Povremeno: zamagljen vid. Retko: poremećaji vida.

Nepoznato: okularna miastenija

Poremećaji uha i labirinta Povremeno: tinitus.

Veoma retko: gubitak sluha.

Poremećaji krvnih sudova Retko: vaskulitis.

12 od 23

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Često: faringolaringealni bol, epistaksa.

Gastrointestinalni poremećaji

Često: konstipacija, flatulencija, dispepsija, nauzeja, dijareja.

Povremeno: povraćanje, bol u gornjem i donjem abdomenu, podrigivanje, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji Povremeno: hepatitis. Retko: holestaza.

Veoma retko: insuficijencija jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: urtikarija, osip na koži, svrab, alopecija.

Retko: angioneurotski edem, bulozni dermatitis uključujući multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, lihenoidna reakcija na lek.

Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnogtkiva

Često: mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, grčevi u mišićima, oticanje zglobova, bol u leđima. Povremeno: bol u vratu, slabost mišića.

Retko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, ruptura mišića, tendinopatija, ponekad komplikovana rupturom.

Veoma retko: sindrom sličan lupusu.

Nepoznato: imunskiposredovana nekrotizirajuća miopatija (videti odeljak 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Veoma retko: ginekomastija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno:slabost, astenija, bol u grudima, periferni edem, zamor, pireksija.

Ispitivanja

Često: poremećaji testova funkcije jetre, povišena vrednost kreatinkinazeu krvi. Povremeno: pozitivan nalaz belih krvnih ćelija u urinu.

Kod pacijenata koji su primali atorvastatin, kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, prijavljene su povećane vrednosti transaminaza u serumu. Ove promene su obično bile blage, prolazne i nisu zahtevale prekid terapije. Klinički značajno (˃ 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti) povećanje vrednosti transaminaza u serumu se pojavilo kod 0,8% pacijenata na terapiji atorvastatinom. Ova povećanja su bila dozno zavisna i bila su reverzibilna kod svih pacijenata.

Povećane vrednosti kreatin kinaze (CK) u serumu više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti javile su se kod 2,5% pacijenata na terapiji atorvastatinom, slično kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze u kliničkim ispitivanjima. Vrednosti više od 10 puta od gornje granice normalnih vrednosti javile su se kod 0,4% pacijenata na terapiji atorvastatinom(videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti uzrasta od 10 do 17 godina koji su bili na terapiji atorvastatinom imali su profil neželjenih reakcija generalno sličan kao kod pacijenata koji su primali placebo, najčešće neželjene reakcije primećene kod obe grupe, bez obzira na procenu uzroka, bile su infekcije. Nije primećen klinički značajan uticaj na rast i seksualno sazrevanje u trogodišnjoj studiji zasnovanoj na proceni ukupnog sazrevanja i razvoja, proceni stadijuma po Tanner-u, kao i merenju telesne visine i mase.

13 od 23

Profil bezbednosti i podnošljivosti kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličanpoznatom bezbednosnom profilu atorvastatina kod odraslihpacijenata.

Klinička baza podataka o bezbednosti uključuje podatke o bezbednosti leka za 520 pedijatrijskih pacijenata koji su primali atorvastatin, među kojima je 7 pacijenata bilo uzrasta ˂ 6 godina, 121 pacijent je bio uzrasta između 6 i 9 godina, i 392 pacijenta je bilo uzrasta od 10 do 17 godina. Na osnovu dostupnih podataka, učestalost, tip i težina neželjenih reakcija kod dece je slična kao kod odraslih.

Sledećineželjeni događaji su bili prijavljenikod primene nekih statina: Poremećaj seksualnefunkcije

Depresija

Izolovani slučajevi intersticijalne bolesti pluća, naročito tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.4)

Dijabetes melitus: učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji specifična terapija za predoziranje lekom Torvacard. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i po potrebi uvoditi suportivne mere. Treba sprovesti testove funkcije jetre i pratiti vrednosti CK u serumu. S obzirom na visok procenat vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza poveća značajno klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG-CoAreduktaze.

ATC šifra: C10AA05

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima odgovornog za konverziju 3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzima A u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol se u jetri inkorporiraju u lipoproteine veoma male gustine (engl. Very Low-Density Lipoprotein, VLDL) i oslobađaju u plazmu kojom dalje odlaze u periferna tkiva.

14 od 23

Lipoprotein male gustine (engl. Low-Density Lipoprotein, LDL) se stvara iz VLDL i katabolizuje se prvenstveno preko receptora sa visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin smanjuje koncentracije holesterola u plazmi i lipoproteina u serumu inhibirajući HMG-CoA reduktazu i posledično biosintezu holesterola u jetri i povećava broj LDL receptora u jetri na površini ćelije, što dovodi do povećanog preuzimanja i katabolizma LDL.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin izaziva znatan i trajan porast aktivnosti LDL receptora uz povoljnu promenu kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin efektivno smanjuje koncentraciju LDL-holesterola kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, populacije koja obično ne reaguje na lekove koji smanjuju koncentraciju lipida.

Pokazano je da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola (30%-46%), LDL-holesterola (41%-61%), apolipoproteina B (34%-50%) i triglicerida (14%-33%) istovremeno uzrokujući varijabilno povećanje HDL-holesterola i apolipoproteina A1 u studijama odgovora na dozu. Ovi rezultati su konzistentni kod pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, sa nefamilijarnim oblicima hiperholesterolemije i sa mešanim hiperlipidemijama, uključujući i pacijente sa dijabetes melitusom koji je insulin-nezavisan.

Dokazano je da smanjenje ukupnog holesterola, LDL-holesterola i apolipoproteina B smanjuje rizik odkardiovaskularnih događaja i kardiovaskularnog mortaliteta.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

U multicentričnu, osmonedeljnu, otvorenu „compassionate use“ studiju sa opcijom faze produženja varijabilnog trajanja, bilo je uključeno 335 pacijenata, od kojih je 89 imalo homozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju. Kod ovih 89 pacijenata, srednja vrednost smanjenja LDL-holesterola u procentima je bila približno 20%. Atorvastatin je bio primenjivan u dozama do 80 mg dnevno.

Ateroskleroza

U REVERSAL studiji (engl. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), uticaj intenzivnog smanjenja koncentracije lipida atorvastatinom u dozi od 80 mg i uobičajeni stepen smanjenja koncentracije lipida pravastatinom u dozi od 40 mg na koronarnu aterosklerozu procenjivani su pomoću intravaskularnog ultrazvuka (engl. intravascular ultrasound, IVUS), tokom angiografije kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca. U ovoj randomizovanoj, dvostruko-slepoj, multicentričnoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji, IVUS je rađen na početku i posle 18 meseci kod 502 pacijenta. U grupilečenoj atorvastatinom(n=253), nije bilo progresije ateroskleroze.

Medijana promene ukupnog volumena ateroma (primarni kriterijum studije) izražena u procentima u odnosu na početni volumen iznosila je -0,4% (p=0,98) u atorvastatin grupi, a +2,7% (p=0,001) u pravastatin grupi (n=249). U poređenju sa pravastatinom, uticaji atorvastatina su bili statistički značajni (p=0,02). Uticaj intenzivne intenzivnog smanjenja koncentracije lipida na kardiovaskularne parametre praćenja (npr. potreba za revaskularizacijom, infarkt miokarada bez smrtnog ishoda, koronarna smrt) nije bio ispitivan u ovoj studiji.

U grupi koja je primala atorvastatin, LDL-holesterol je bio smanjen na srednju vrednost od 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) u odnosu na početnu vrednost od 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28), dok je u pravastatin grupi LDL-holesterol bio smanjen na srednju vrednost od 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) u odnosu na početnu vrednost od 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin je takođe značajno smanjio srednju vrednost ukupnog holesterola za 34,1% (pravastatin: -18,4%, p < 0,0001), srednje vrednosti triglicerida za 20% (pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) i srednju vrednost apolipoproteina B za 39,1% (pravastatin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatin je povećao srednju vrednost HDL-holesterola za 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). U grupi koja je primala atorvastatin srednja vrednost smanjenja C reaktivnog proteina (CRP) je bila 36,4% u poređenju sa smanjenjem od 5,2% u grupi koja je primala pravastatin (p < 0,0001).

15 od 23

Rezultati studijesu dobijeni sa dozomod 80 mg. Zbog toga se ne mogu ekstrapolirati na manje doze.

Profili bezbednosti i podnošljivosti kod dve terapijske grupe su bili uporedivi.

Uticaj intenzivnog smanjivanja koncentracije lipida na glavne kardiovaskularne parametre praćenja nije bio ispitivan u ovoj studiji. Zbog toga klinički značaj ovih rezultata u pogledu primarne i sekundarne prevencije kardiovaskularnih događaja nije poznat.

Akutni koronarni sindrom

U MIRACL studiji (engl. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ispitivana je primena atorvastatina u dozi od 80 mg kod 3086 pacijenata (atorvastatin n = 1538, placebo n = 1548) sa akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q talasa ili nestabilna angina). Terapija je započeta tokom akutne faze nakon prijema u bolnicu i trajala je 16 nedelja. Terapija atorvastatinom u dozi od 80 mg dnevno je produžila vreme do pojave kombinovanih primarnih parametara praćenja, koji su bili definisani kao smrtni ishod usled bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, ponovni srčani zastoj, ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahteva hospitalizaciju, ukazujući na smanjenje rizika za 16% (p = 0,048). Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja potrebe za ponovnom hospitalizacijom zbog angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda za 26% (p = 0,018). Ostali sekundarni parametri praćenja nisu samostalno dostigli statistički značajne vrednosti (ukupno: placebo 22,2%, atorvastatin 22,4%)

Bezbednosni profil atorvastatina u MIRACL studiji je u skladu sa navodima opisanimu odeljku 4.8.

Prevencija kardiovaskularnebolesti

U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji ASCOT-LLA (engl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), ispitivan je uticaj atorvastatina na koronarnu bolest srca sa i bez smrtnog ishoda. Pacijenti su imali hipertenziju, bili su starosti 40-79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa vrednostima ukupnog holesterola ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje 3 unapred definisana faktora kardiovaskularnog rizika: muški pol, starost ≥ 55 godina, pušenje, dijabetes, koronarnu bolest srca kod rođaka prve linije u anamnezi, odnos ukupnog holesterola prema HDL-holesterolu > 6, perifernu vaskularnu bolest, hipertrofiju leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifičnu abnormalnost u EKG-u, proteinuriju/albuminuriju. Nisu svi uključeni pacijenti procenjeni kao visokorizični za razvoj prvog kardiovaskularnog događaja.

Pacijenti su bili lečeni antihipertenzivnom terapijom (baziranom na amlodipinu ili na atenololu) i atorvastatinom u dozi od 10 mgdnevno (n=5168) ili placebom(n=5137).

Uticajatorvastatina na smanjenje apsolutnogi relativnogrizika je bio kako sledi:

Događaj

Koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda

Smanjenje relativnog rizika (%)

36%

Broj događaja (atorvastatin prema. placebo)

100 prema. 154

Smanjenje apsolutnog rizika1(%)

1,1%

p-vrednost

0,0005

Ukupni kardiovaskularni događajii 20% 389 prema 483 1,9% 0,0008 procedurerevaskularizacije

Ukupni koronarni događaji 29% 178 prema 247 1,4% 0,0006

1 Zasnovano na razlici u učestalostineobrađenih događaja koji su se javili tokom medijaneperioda prećenja od 3,3 godine.

16 od 23

Ukupni mortalitet i kardiovaskularni mortalitet nisu bili značajno smanjeni (185 prema 212 događaja, p=0,17 i 74prema 82 događaja, p=0,51). U analizi podgrupa prema polu (81% muškaraca, 19% žena), povoljan uticaj atorvastatina je uočen kod muškaraca, ali nije mogao biti utvrđen kod žena, možda zbog niske stope događaja u ženskoj podgrupi. Ukupni i kardiovaskularni mortalitet su bili brojčano veći kod ženskih pacijenata (38 prema 30 i 17 prema 12), ali ovo nije bilo statistički značajno. Postojala je značajna terapijska interakcija početne terapije antihipertenzivima. Primarni parametar praćenja (koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda) je bio značajno smanjen atorvastatinom kod pacijenata koji su bili na terapiji amlodipinom (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ali ne i kod onih koji su bili na terapiji atenololom(HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Uticaj atorvastatina na kardiovaskularnu bolest sa i bez smrtnog ishoda je procenjivan i u randomizovanoj, dvostruko-slepoj, multicentričnoj, placebom kontrolisanoj studiji CARDS (engl. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, starosti 40-75 godina, bez prethodne kardiovaskularne bolesti u anamnezi, i sa vrednostima LDL-holesterola ≤ 4,14 mmol/L (160 mg/dL) i triglicerida (TG) ≤ 6,78 mmol/L (600 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje 1 od sledećih faktora rizika: hipertenziju, aktivno pušenje, retinopatiju, mikroalbuminuriju ili makroalbuminuriju.

Pacijenti su bili na terapiji atorvastatinom u dozi od 10 mg dnevno (n=1428) ili su primali placebo (n=1410), a medijana praćenja je bila 3,9 godina.

Uticajatorvastatina na smanjenje apsolutnogi relativnogrizika jebio kako sledi:

Događaj

Velikikardiovaskularnidogađaji(AIM sa i bez smrtnog ishoda, tihiIM, smrt usled akutneKBS, nestabilna angina, CABG, PTCA, revaskularizacija, moždani udar) IM (AIM sa i bez smrtnog ishoda, tihiIM)

Smanjenje relativnog rizika (%)

37%

42%

Broj događaja (atorvastatin prema placebo)

83 prema 127

38 prema 64

Smanjenje apsolutnog rizika1(%)

3,2%

1,9%

p-vrednost

0,0010

0,0070

Moždani udari(sa i bez smrtnog ishoda) 48% 21 prema 39 1,3% 0,0163

1 Zasnovano na razlici u učestalosti neobrađenih događaja koji su se javili tokom medijane perioda praćenja od 3,9 godina.

AIM = akutni infarkt miokarda; CABG (engl. coronary artery bypass graft) = bajpas koronarne arterije graftom; KBS = koronarna bolest srca; IM = infarkt miokarda; PTCA (engl. percutaneous transluminal coronary angioplast) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Nije dokazana razlika u terapijskom dejstvu na osnovu pola pacijenta, uzrasta ili početnih vednosti LDL-holesterola. Uočen je povoljan trend što se tiče stope mortaliteta (82 smrtna ishoda u placebo grupi u odnosu na 61 smrtni ishodu atorvastatin grupi, p=0,0592).

Rekurentni moždani udar

U studiji SPARCL (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivan je uticajatorvastatina u dozi od 80 mg dnevno ili placeba na moždani udar kod 4731 pacijenta, koji su u prethodnih 6 meseci imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA), i koji nisu imali koronarnu bolest srca u anamnezi. Bilo je 60% pacijenata muškog pola, starosti od 21 do 92 godine (prosečna starost 63 godine), i imali su prosečnu početnu vrednost LDL-holesterola od 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Srednje vrednosti LDL-holesterola su bile 73 mg/dL (1,9 mmol/L) u toku terapije atorvastatinom i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) u toku primene placeba. Medijana praćenja bila je 4,9 godina.

17 od 23

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjio jerizik od primarnogparametra praćenja, moždanog udara sa ili bez smrtnog ishoda za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja u odnosu na početne faktore) u poređenju sa placebom. Mortalitet usled svih uzroka je bio9,1% (216/2365) u atorvastatin grupi dok je u placebo grupi bio8,9% (211/2366).

U post hoc analizi, atorvastatin u dozi od 80 mg je smanjio incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9,2% prema 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećao incidencu hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2,3% prema 33/2366, 1,4%, p=0,02) u poređenju sa placebom.

Rizik od hemoragijskog moždanogudara bio je povećan kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom (7/45 za atorvastatin grupu prema 2/48 za placebo grupu; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a rizik od ishemijskog moždanog udara je bio sličan između grupa (3/45 za atorvastatin grupu prema 2/48 za placebo grupu; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

Rizik od hemoragijskog moždanogudara bio je povećan kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodnimlakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin grupu prema 4/701 za placebo grupu; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ali je rizik od ishemijskog moždanog udara takođe bio smanjen kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin grupu prema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76;

95%

0,57-1,02). Moguće je da je ukupni rizik od moždanog udara povećan prethodnimlakunarnim infarktom, kojiprimaju 80 mg atorvastatina dnevno.

CI, kod pacijenata sa

Mortalitet usled svih uzroka je bio 15,6% (7/45) za atorvastatin grupu prema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom. Mortalitet usled svih uzroka je bio 10,9% (77/708) za atorvastatin grupu prema 9,1% (64/701) za placebo grupu u podgrupi pacijenata sa prethodnimlakunarnim infarktom.

Pedijatrijska populacija

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina

Osmonedeljna, otvorena studija u kojoj je ispitivana farmakokinetika, farmakodinamika, kao i bezbednost i podnošljivost atorvastatina sprovedena je kod dece i adolescenata sa genetski potvrđenom heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnom vrednošću LDL-holesterola (LDL-H) ≥ 4 mmol/L. Bilo je uključeno ukupno 39 dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. Kohortu A činilo je 15 dece, uzrasta od 6 do 12 godina u stadijumu 1 po Tanner-u. Kohortu B činilo je 24 dece, uzrasta od 10 do 17 godina u stadijumu ≥ 2 po Tanner-u.

Početna doza atorvastatina za kohortu A iznosila je 5 mg dnevno u obliku tablete za žvakanje i 10 mg dnevno u obliku tablete za kohortu B. Dupliranje doze atorvastatina bilo je dozvoljeno ukoliko ispitanik nije dostigao ciljnu vrednost LDL-H od < 3,35 mmol/L do 4. nedelje i ukoliko se atorvastatin dobro podnosio.

Srednje vrednosti LDL-H, ukupnog holesterola, VLDL-H i apolipoproteina B smanjile su se do druge nedelje kod svih ispitanika. Kod ispitanika čija je doza duplirana primećena su dodatna smanjenja najranije nakon 2 nedelje, prilikom prve procene posle povećanja doze. Srednja vrednost smanjenja lipidnih parametara u procentima bila je slična u obe kohorte, nezavisno od toga da li su ispitanici nastavili da primaju svoju početnu dozu ili im je početna doza udvostručena. U 8. nedelji, u proseku, promena LDL-H i ukupnog holesterola u procentima u odnosu na početne vrednosti iznosila je oko 40%, odnosno 30% kroz celi rasponizlaganja.

U drugoj otvorenoj studiji sa jednom grupom ispitanika, 271 dete muškog i ženskog pola sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uzrasta od 6 do 15 godina je bilo uključeno i lečeno

18 od 23

atorvastatinom u trajanju do tri godine. Za uključivanje u studiju bilo je potrebno da pacijenati imaju potvrđenu heterozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju i početnu vrednost LDL-H ≥ 4 mmol/L (približno 152 mg/dL). Studija je uključivala 139 dece u razvojnom stadijumu 1 po Tanner-u (uglavnom uzrasta od 6 do 10 godina). Kod dece mlađe od 10 godina doziranje atorvastatina (jednom dnevno) je započeto sa 5 mg (tablete za žvakanje). Kod dece uzrasta 10 godina i starijih, početna dozaatorvastatina je bila 10 mg (jednom dnevno). Kod sve dece dozu je bilo moguće titrirati ka većim dozama, kako bi se dostigala ciljna vrednostod < 3,35 mmol/LLDL-H. Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina procenjena srednja dozajebila 19,6 mg, a kod dece uzrasta 10 godina i starijih 23,9 mg.

Srednja početna vrednost (+/- SD) LDL-H je bila 6,12 (1,26) mmol/L odnosno približno 233 (48) mg/dL. Za finalne rezultate videti Tabelu 3.

Podaci su potvrdili odsustvo efekta leka na bilo koji od parametara rasta i razvoja (tj. telesnu visinu, telesnu masu, BMI, stadijum po Tanner-u, procenu istraživača ukupnog sazrevanja i razvoja) kod pedijatrijskih iadolescentnih ispitanika sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom koji su primali terapiju atorvastatinom u toku 3 godine studije. Tokom posete nije zabeležen uticaj leka na telesnu visinu, telesnu masu iBMI, prema uzrastu ili polu na osnovu procene istraživača.

Tabela 3: Efekti atorvastatina na smanjenje koncentracije lipida kod adolescentnih dečaka i devojčica sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (mmol/L)

Vremenski period

Početak studije

30. mesec

36. mesec/završetak

N Ukupni holesterol(S.D.)

271 7,86 (1,30)

206 4,95 (0,77)*

240 5,12 (0,86)

LDL-H (S.D.) 6,12 (1,26)

3,25 (0,67)

3,45 (0,81)

HDL-H (S.D.) 1,314 (0,2663) 1,327 (0,2796) 1,308 (0,2739)

TG (S.D.)

0,93 (0,47)

0,79 (0,38)* 0,78 (0,41)

Apo B (S.D.)#

1,42 (0,28)**

0,90 (0,17)*

0,93 (0,20)***

LDL-H=lipoprotein malegustine, holesterol (engl. low density lipoprotein cholesterol); HDL-H= lipoprotein velike gustine, holesterol (engl. high density lipoprotein cholesterol);TG =trigliceridi; Apo B = apolipoprotein B; “36. mesec/završetak” uključuje podatke iz finalne poseteispitanika koji su završiliučešće u studiji pre predviđenih 36 meseci trajanja, kao i potpune podatke za 36 meseci kod ispitanika koji su učestvovali u studiji svih 36 meseci; “*” = N u 30. mesecu za ovaj parametar je bio 207; “**”= N na početku studije za ovaj parametar je bio 270; “***” = N u 36. mesecu/završetak, za ovaj parametar je bio243; “#”= g/L za Apo B.

Heterozigotna familijarna hiperholesterolemija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina

U dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji, nakon čega je sledila otvorena faza, 187 dečaka i postmenarhalnih devojčica uzrasta od 10 do 17 godina (srednja vrednost godina iznosila je 14,1 godinu) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili teškom hiperholesterolemijom, randomizovano je u grupu koja je primala atorvastatin(n=140) i grupu koja je primala placebo(n=47) tokom 26 nedelja, a zatim su svi primali atorvastatin tokom 26 nedelja. Doza atorvastatina (jednom dnevno) iznosila je 10 mg tokom prve 4 nedelje, a zatim je titrirana naviše do 20 mg ukoliko je vrednost LDL-H bila veća od 3,36 mmol/L. Atorvastatin je značajno smanjio vrednosti ukupnog holesterola, LDL-H, triglicerida i apolipoproteina B u plazmi tokom dvostruko slepe faze u trajanju od 26 nedelja. Dostignuta srednja vrednost LDL-H bila je 3,38 mmol/L (raspon: 1,81–6,26 mmol/L) u atorvastatin grupi u poređenju sa 5,91 mmol/L (raspon: 3,93–9,96 mmol/L) u placebo grupi tokom dvostrukoslepe faze u trajanju od 26 nedelja.

Dodatna pedijatrijska studija atorvastatina u poređenju sa holestipolom kod pacijenata sa hiperholesterolemijom uzrasta od 10 do 18 godina pokazala je da je atorvastatin (N=25) doveo do

19 od 23

značajnog smanjenja koncentracije LDL-H nakon 26 nedelja (p < 0,05) u poređenju sa holestipolom (N=31).

Compassionate use studija kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom (uključujući homozigotnu hiperholesterolemiju) uključila je46 pedijatrijskih pacijenata koji su lečeni atorvastatinomu dozi koja jetitrirana prema odgovoru (neki ispitaniciprimalisu 80 mg atorvastatina dnevno). Studija je trajala 3 godine: LDL-holesterol je smanjen za 36%.

Nije utvrđena efikasnost dugoročne terapije atorvastatinom u detinjstvu na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja atorvastatina kod dece uzrasta od 0 do manje od 6 godina u terapiji heterozigotne hiperholesterolemije, i kod dece uzrasta od 0 do manje od 18 godina u terapiji homozigotne familijarne hiperholesterolemije, kombinovane (mešovite) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije i u prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije oupotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje posle oralne primene; maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže posle 1-2 sata. Stepen resorpcije se povećava srazmerno povećanju doze atorvastatina. Posle oralne primene, bioraspoloživost atorvastatina iz film tableta je 95% do 99% u odnosu na bioraspoloživost rastvora za oralnu primenu. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je oko 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je oko 30%. Niska sistemska raspoloživost se pripisuje presistemskom klirensu u sluzokoži gastrointestinalnog trakta i/ili metabolizmu prvog prolaza kroz jetru.

Distribucija

Srednji volumen distribucije atorvastatina je oko 381 litar. Atorvastatin se vezuje za proteine plazme u procentu od ≥ 98%.

Biotransformacija

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 do orto- i parahidroksilovanih derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Nezavisno od drugih puteva, ovi proizvodi se dalje metabolišu putem glukuronidacije. Inhibicija HMG-CoA reduktaze in vitro, orto- i parahidroksilovanim metabolitima ekvivalentna je inhibiciji atorvastatinom. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze se odnosi na aktivne metabolite.

Eliminacija

Atorvastatin se eliminiše primarno preko žuči nakon hepatičnog i/ili ekstrahepatičnog metabolizma. Međutim, izgleda da atorvastatin ne podleže enterohepatičnoj recirkulaciji u značajnoj meri. Srednje poluvreme eliminacije atorvastatina iz plazme kod ljudi je oko 14 sati. Poluvreme inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je približno 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita. Atorvastatin je supstrat transportera jetre, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P- glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.

Posebne populacije

Starijipacijenti

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih osoba, dok su uticaji na lipide bili uporedivisa onima koji su primećeni kod mlađe populacije pacijenata.

20 od 23

Pedijatrijska populacija

U otvorenoj, osmonedeljnoj studiji, pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 6 do 17 godina) u stadijumu 1 po Tanner-u (N=15) i u stadijumu ≥ 2 po Tanner-u (N=24) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom i početnim vrednostima LDL-holesterola ≥ 4 mmol/L bili su lečeni sa 5 ili 10 mg atorvastatina u obliku tableta za žvakanje, ili sa 10 ili 20 mg atorvastatina u obliku film tableta, jednom dnevno. Telesna masa je bila jedina značajna kovarijata u populacionom farmakokinetičkom modelu atorvastatina. Prividni klirens oralno primenjenog atorvastatina kod pedijatrijskih ispitanika bio je sličan kao kod odraslih, kada je izražen alometrijski prema telesnoj masi. Primećeno je dosledno smanjenje koncentracije LDL-holesterola i ukupnog holesterola tokom celokupnog izlaganja atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Pol

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju od onih kod muškaraca (žene: za oko 20% je veća Cmax i za oko 10% manja PIK). Ove razlike nisu bile klinički značajne, i ne dovode do klinički značajnih razlika u efektima na lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega

Bolest bubrega nema uticaja na koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, kao ni na njihove uticaje na lipide.

Oštećenje funkcije jetre

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povišene (oko 16 puta Cmax i oko 11 puta PIK) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

Hepatično preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze uključujući atorvastatin, uključuje OATP1B1 transporter. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećanog izlaganja atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) nego kod osoba koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetsko oštećenje hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posledice po efikasnost nisu poznate.

Atorvastatin nije imao mutageni i klastogeni potencijal u seriji od četiri in vitro testa i jednog in vivo testa. Atorvastatin nije pokazaokancerogeno delovanje kod pacova, ali su visoke doze kod miševa (koje dovode do 6-11 puta povećane vrednosti PIK0-24 u odnosu na vrednosti koje se postižu kod ljudi nakon primene najviše preporučene doze) dovele do pojave hepatocelularnih adenoma kod mužjaka i hepatocelularnih karcinoma kod ženki.

Postoje dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost i nije bio teratogen kod pacova, kunića i pasa, međutim, toksičnost na fetus uočena je kod pacova i kunića pri primeni doza toksičnih za majku. Kod mladunaca pacova primećen je odloženi razvoj i smanjeno postnatalno preživljavanje pri izlaganju majki velikimdozama atorvastatina. Kod pacova postoji dokaz o prolasku kroz placentu. Koncentracije atorvastatina u plazmi kod pacova slične su onima u mleku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko.

21 od 23

Jezgrotablete: Kalcijum-karbonat;

Celuloza, mikrokristalna (E 460); Laktoza, monohidrat;

Hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana; Povidon K12;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat (E 572).

Film obloga: Hipromeloza (E 464); Makrogol 6000;

Titan-dioksid (E 171); Talk;

Gvožđe(III)-oksid, žuti; Laktoza, monohidrat.

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek nezahteva posebne uslove čuvanja.

Torvacard, 10 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 15 film tableta.

Torvacard, 20 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 15 film tableta.

Torvacard, 40 mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.