Tikalor® 90mg film tableta

Lek Tikalor, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskihdogađaja kododraslihpacijenata sa:

- akutnimkoronarnimsindromima (AKS) ili

- infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskog događaja (videti odeljke4.2 i5.1).

Doziranje

Pacijenti koji uzimaju lek Tikalor treba takođe svakodnevno da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u maloj dozi održavanja od75 – 150 mg, osimukolikotonijespecifično kontraindikovano.

Akutni koronarnisindrom

Terapiju lekom Tikalor treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom dozom od 180 mg (dve tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90 mg dva puta dnevno. Preporučuje se da terapija lekom Tikalor 90mg dva puta dnevno traje 12 meseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko prekid primeneleka Tikalor nije kliničkiindikovan(videtiodeljak5.1).

Kod pacijenata sa AKS-om podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) koji su izloženi povećanom riziku od krvarenja može se razmotriti prekid primene acetilsalicilatne kiseline nakon 3 meseca. U tom slučaju je potrebno nastaviti antitrombocitnu terapiju samo tikagrelorom tokom 9 meseci (videti odeljak 4.4).

Infarktmiokardauanamnezi

Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je produženo lečenje, preporučena doza je 60 mg leka Tikalor dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, lečenje se može započeti bez prekida lečenja, kao nastavak terapije nakon prvobitnog jednogodišnjeg lečenja lekom Tikalor 90mg ili drugim inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Lečenje se takođe može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili unutar jedne godine nakon prekida prethodnog lečenja inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti ibezbednosti tikagrelora nakon3 godineproduženoglečenja.

Ukoliko je potrebna promena terapije, prvu dozu leka Tikalor treba primeniti 24 sata nakon poslednje doze drugogantitrombocitnogleka.

Propuštenadoza

Privremene prekide terapije takođe treba izbegavati. Pacijent koji propusti neku dozu leka Tikalor treba da uzmesamojednu tabletu (svoju narednu dozu) u za topredviđeno vreme.

Posebnepopulacije Starijapopulacija

Prilagođavanjedozenijepotrebnokodstarijihosoba (videtiodeljak5.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenjefunkcije jetre

Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana (videti odeljak 4.3) Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze se ne preporučuje, ali tikagrelor treba primenjivatisa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjemfunkcijejetre(videtiodeljak5.2).

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost nakon upotrebe tikagrelora kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživihpodataka.

Nema relevantnih podataka o upotrebi tikagrelora kod dece sa oboljenjem srpastih ćelija (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Načinprimene

Za oralnuupotrebu.

LekTikalor se možeuzimatisa hranom ilibez nje.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cele tablete, tablete mogu biti smrvljene do finog praška i razmućene u pola čaše vode, koju treba popiti odmah. Čašu treba isprati sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena mešavina se može primeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodomnakonprimene mešavine.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videtiodeljak 4.8).

Aktivnopatološkokrvarenje.

Prethodnointrakranijalnokrvarenje(videtiodeljak4.8).

Teškooštećenjefunkcijejetre(videti odeljke 4.2, 4.4i5.2)

Istovremena primena tikagrelora sasnažniminhibitorima CYP3A4(npr. ketokonazol,

klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primena možeda dovede doznačajnogpovećanja izloženostitikagreloru (videtiodeljak4.5).

Rizikodkrvarenja

Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na korist od prevencije aterotrombotskih događaja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Ukoliko je klinički indikovano, tikagrelor treba opreznoprimenjivati kodsledećihgrupa pacijenata:

Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili kod pacijenata sa povećanim rizikom od traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak4.3).

Pacijenti kod kojih se istovremeno primenjuju lekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od primene tikagrelora.

Dve randomizovane, kontrolisane studije (TICO i TWILIGHT) sprovedene sa pacijentima sa AKS-om koji su bili podvrgnuti PCI-u uz ugradnju stenta koji otpušta lek, pokazale su da prekid primjne acetilsalicilatne kiseline nakon 3 meseca dvojne antitrombocitne terapije tikagrelorom i acetilsalicilatnom kiselinom (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) i nastavak antitrombocitne terapije samo tikagrelorom (engl. single antiplatelet therapy, SAPT) tokom 9 meseci odnosno 12 meseci smanjuje rizik od krvarenja bez zapaženog povećanja rizika od velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE) u odnosu na nastavak DAPT-a. Odluku o prekidu primene acetilsalicilatne kiseline nakon 3 meseca i nastavku antitrombocitne terapije samo tikagrelorom tokom 9 meseci kod pacijenata izloženih povećanom riziku od krvarenja treba doneti na osnovu kliničke procene, uzimajući u obzir rizik od krvarenja u odnosu na rizik od trombotskih događaja (videti odeljak4.2).

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo kod zdravih dobrovoljaca i malo je verovatno da bibila od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vreme krvarenja određeno standardizovanim metodama, nije verovatno da će dezmopresinbiti efikasanuzbrinjavanju kliničkihdogađaja krvarenja (videtiodeljak 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokapronska kiselina ili traneksaminska kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primenjuje pošto se uzrokkrvarenja identifikujeistavipod kontrolu.

Hirurškaintervencija

Pacijentima treba savetovati da obaveste lekare i stomatologe ukoliko uzimaju tikagrelor pre nego što se zakažebilokakva hirurška intervencija iprenegoštouzmu bilokojinovilek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti premošćavanju koronarne arterije bajpas graftom (CABG, engl. coronary artery bypass graft), tikagrelor je dovodio do većeg krvarenja nego klopidogrel kada je primena leka prekinuta jedan dan pre hirurškog zahvata, ali je stopa velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabeleženom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana pre hirurškog zahvata (videti odeljak 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a

antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana pre hirurške intervencije (videtiodeljak 5.1).

Pacijentisa prethodnimishemijskimmoždanimudarom

Pacijente sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar mogu biti lečenitikagreloromnajdužetokom12 meseci(studija PLATO).

U studiju PEGASUS nisu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Zbog toga se kod ovih pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija utrajanju dužemodgodinu dana.

Oštećenjefunkcijejetre

Primena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3). Iskustvo sa primenom tikagrelora kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga se kod ovihpacijenata preporučuje oprez (videtiodeljke4.2 i5.2).

Pacijentikodkojihpostojirizikodbradikardijskihdogađaja

Praćenje EKG-a pomoću holtera pokazalo je povećanu učestalost uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza tokom terapije tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od bradikardijskih događaja (npr. pacijenti bez pejsmejkera (engl. pacemaker) koji imaju sindrom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome), AV blok drugog i trećeg stepena ili sinkopu koja je u vezi sa bradikardijom) isključeni su iz glavnih studija u kojima su procenjivani bezbednost i efikasnost tikagrelora. Zbog toga, usled ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata (videtiodeljak 5.1).

Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene jednog ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (videti odeljak 4.5).

Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo ventrikularne pauze >3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom pri primeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF, engl. Chronic heart failure) nego kod opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i posle mesec dana primene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (videtiodeljak5.1).

Događaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor (videti odeljak 4.8), prvenstveno kod pacijenata s ACS-om, pri čemu su ishemija srca i istovremeno primenjivani lekovi koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je proceniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno uzimanje drugih lekova kao moguće uzroke pre prilagođavanja terapije.

Dispnea

Dispnea je zabeležena kod pacijenata lečenih tikagrelorom. Dispnea je obično blagog do umerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave dispnee pri primeni tikagrelora. Tikagrelor treba propisivati sa oprezom kod pacijenata koji su ranije imali astmu i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneu totreba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju tikagrelorom treba prekinuti. Za

više detalja videtiodeljak4.8.

Centralna apneja u snu

Centralna apneja u snu, uključujući Cheine-Stokes-ovo disanje, prijavljena je u postmarketinškom periodu kod pacijenata koji su uzimali tikagrelor. Ukoliko se posumnja na centralnu apneju u snu, neophodna su dodatna klinička ispitivanja.

Povećanjekoncentracijekreatinina

Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Bubrežnu funkciju treba proveriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se provera bubrežne funkcije mesec dana nakon započinjanja terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji istovremeno uzimaju terapiju nekim antagonistomangiotenzinskihreceptora (ARB, engl. angiotensin receptorblocker).

Povećanjekoncentracije mokraćnekiseline

Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom (videti odeljak 4.8).Preporučuje se oprezbprilikom primene tikagrelora kod pacijenata sa hiperurikemijom ili uričnim artritisom(gihtom) u anamnezi. Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinomsenepreporučuje.

Trombotička Trombocitopenijska Purpura (engl. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)) Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) je veoma retko bila zabeležena nakon primene tikagrelora. Karakterišu je trombocitopenija i mikroangiopatske hemolitičke anemije udružene ili sa neurološkim nalazima ili sa disfunkcijom bubrega ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom. TTP predstavlja potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje zahteva hitnolečenje, uključujući i plazmaferezu.

Interferencija sa testovima za funkciju trombocita u dijagnostikovanju trombocitopenije indukovane heparinom (engl. Heparin induced thrombocytopenia, HIT)

U testu heparin-indukovane aktivacije trombocita (engl. heparin induced platelet activation HIPA), koji se koristi za dijagnostikovanje heparinom indukovane trombocitopenije (HIT), antitela anti-trombocitnog faktora 4 i heparina u serumu pacijenta, aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina. Kod pacijenata koji su primali tikagrelor prijavljeni su lažno negativni rezultati testova za određivanje funkcije trombocita (što uključuje, ali ne mora biti ograničeno samo na test HIPA) koji se koristi za dijagnostikovanje HIT-a. To je povezano sa inhibicijom receptora P2Y12 na trombocitima zdravih donora u testu usled delovanja tikagrelora u serumu/plazmi pacijenta. Za tumačenje nalaza testova za određivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnostikovanje HIT-a potrebne su informacije o istovremenom lečenju tikagrelorom.

Kod pacijenata kod kojih se razvije HIT potrebno je proceniti odnos koristi i rizika za nastavak terapije

tikagrelorom, uzimajući u obzir i protrombinsko stanje HIT-a i povećanje rizika od krvarenja tokom istovremene primene antikoagulansa i tikagrelora.

Ostalo

Na osnovu odnosa zabeleženog u studiji PLATO između doze održavanja ASA i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primena tikagrelora i velike doze održavanja ASA (>300 mg) senepreporučuje(videtiodeljak5.1).

Prevremeniprekidterapije

Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i tikagrelor, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne smrti ili infarkta miokarda zbog postojeće bolesti.

Zbog toga prevremeni prekidterapijetreba izbegavati.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P-glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor P-gp ion možeda poveća izloženost supstratima P-gp.

Uticajlekova idrugih proizvoda na tikagrelor

InhibitoriCYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena ketokonazola i tikagrelora povećala je vrednost Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno 7,3 puta. Vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita bile su smanjene za 89%, odnosno 56% respektivno. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagreloromkontraindikovana (videtiodeljak4.3).

Umereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena diltiazema sa tikagrelorom povećala je vrednosti Cmax tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta, a smanjila je vrednosti Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je vrednost PIK-a ostala nepromenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno primenjivati satikagrelorom.

Primećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog unosa velikih količina soka od grejpfruta (3 x 200 mL). Ne očekuje se da je ovo povećanje izloženosti klinički relevantno za većinu pacijenata.

InduktoriCYP3A

Istovremena primena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je vrednosti Cmax i PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Vrednost Cmax aktivnog metabolita je bila nepromenjena, a vrednost PIK-a je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr.fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pasenepreporučuje njihova istovremena primena.

Ciklosporin(P-gp iCYP3Ainhibitor)

Istovremena primena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je vrednost Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrednost PIK aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i vrednost Cmax je bila smanjena za 15% uprisustvu ciklosporina.

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni tikagrelora sa ostalim lekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih lekova ne može izbeći, potreban je oprez prilikom njihoveistovremeneprimene.

Drugilekovi

Kliničke studije farmakoloških interakcija su pokazale da istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i acetilsalicilnom kiselinom ili dezmopresinom nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju

sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, lekove koji menjaju hemostazu treba sa oprezom primenjivatiu kombinaciji sa tikagrelorom.

Zapažena je odložena ili smanjena izloženost oralnim P2Y12 i inhibitorima, uključujući i tikagrelor i njegove aktivne metabolite kod pacijenata sa AKS lečenih morfinom (35% smanjenje izloženosti tikagreloru). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenjem gastrointestinalnog motiliteta i odnosi se i na druge opioide. Klinički značaj nije poznat, međutim podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnosti tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno uzimali tikagrelor i morfin. Kod pacijenata sa AKS kod kojih se primena morfina ne može obustaviti a kod kojih se brzi inhibitori P2Y12 receptora smatraju neophodnim, može se razmotriti upotreba parenteralnih inhibitora P2Y12 receptora.

Uticajtikagrelora na drugelekove

LekovikojemetabolišeCYP3A4

Simvastatin – Istovremena primena tikagrelora i simvastatina povećala je vrednosti Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je vrednosti Cmax simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmeriti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na koncentraciju tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.

Atorvastatin – Istovremena primena atorvastatina i tikagrelora povećala je vrednosti Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična povećanja vrednosti PIK i Cmax su zabeležena kod svih metabolita atorvastatinske kiseline. Ova povećanja senesmatraju kliničkiznačajnim.

Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su uzimali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to moglo da utičena bezbednost statina u 93% kohortePLATOstudijekoja jeuzimala ove lekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primena tikagrelora i supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor možeda poveća izloženost ovimlekovima.

SupstratiP-glikoproteina(P-gp) (uključujućidigoksin,ciklosporin)

Istovremena primena tikagrelora povećala je vrednosti Cmax digoksina za 75%, a PIK za 28%. Medijana vrednosti koncentracija digoksina neposredno pred primenu sledeće doze (engl. trough levels) su se povećale za oko 30% pri istovremenoj primeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na vrednosti Cmax i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Zbog toga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se propisuju P-gp zavisni lekovi sa malimterapijskimindeksom, kaoštosu digoksiniliciklosporin, istovremenosa tikagrelorom.

Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi. Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-g nijeispitivan.

LekovikojisemetabolišuputemCYP2C9

Istovremena primena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promene koncentracije u plazmi bilo kog od ovih lekova, što ukazuje na to da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije verovatno da može da promeni metabolizamlekova kaoštosuvarfarinitolbutamidkojijeposredovansa CYP2C9.

Rosuvastatin

Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istovremena upotreba tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja funkcije bubrega, povećanja koncentracije CPK kreatinin fosfokinaze i rabdomiolize.

Oralnikontraceptivi

Istovremena primena tikagrelora sa levonorgestrelom i etinilestradiolom povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije dovela do promene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiolprimenjuju istovremenosa tikagrelorom.

Lekovizakojeseznadaizazivajubradikardiju

Zbog primećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor uzima istovremeno sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (videti odeljak 4.4). Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene jednog ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatorikalcijumovihkanala diltiazem iverapamili4% digoksin).

Drugeistovremeneterapije

U kliničkim studijama, tikagrelor je istovremeno primenjivan sa acetilsalicilnom kiselinom i inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatorima receptora angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćeg perioda (videti odeljak 5.1). Nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi okliničkiznačajnimneželjeniminterakcijama sa ovimlekovima.

Istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), aktivirano vreme koagulacije (ACT) ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora ilekova za kojesezna da menjaju hemostazu.

Zbog prijavljenih abnormalnih krvarenja na koži pri primeni lekova iz grupe selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, SSRI (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), savetuje se oprez kada se SSRI primenjuju sa tikagrelora, s obziromna to da tomožepovećatirizikodkrvarenja.

Ženeureproduktivnomperiodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbegle trudnoću tokomterapijetikagrelorom.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnutoksičnost(videtiodeljak5.3). Primena tikagrelora senepreporučujetokomtrudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u majčino mleko (videti odeljak 5.3). Rizik po novorođenče/dete se ne može isključiti. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odložiti terapija tikagrelorom, mora se doneti uzimajućiu obzir korist oddojenja za deteikorist odterapijeza ženu.

Plodnost

Tikagrelor nijeimao nikakavuticaj na plodnost kod mužjaka i ženki u studijama sprovedenim na životinjama (videti odeljak5.3).

Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom lečenja tikagrelorom prijavljena je vrtoglavica i konfuzija. Zbog toga, pacijenti kod kojih se jave ovi simptomi treba da budu oprezniprilikomupravljanja vozilima ilirukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Bezbednosni profil tikagrelora procenjivan je u dve studije 3. faze (PLATO i PEGASUS) na višeod 39000 pacijenata (videti odeljak5.1).

U studiji PLATO, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je veća kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego u onih koji su primali klopidogrel (7,4% u odnosu na 5,4%). U studiji PEGASUS, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je veća kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u odnosu na 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata lečenih tikagrelorombile su krvarenje i dispnea (videti odeljak 4.4).

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Sledeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija ili tokom praćenja tikagrelora nakon njegovogstavljanja u promet (Tabela 1).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedRA klasifikaciji sistema organa (SOC, engl. Systemorgan class). Unutar svake SOC grupe, neželjene reakcije su navedene prema kategoriji učestalostii prikazane su prema opadajućoj ozbiljnosti. Neželjene reakcije su prema učestalosti definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do1/10), povremeno (≥1/1000 do1/100), retko (≥1/10000 do 1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti(ne možeseprocenitina osnovu dostupnih podataka).

Tabela1. Neželjenereakcije nalekprema učestalostiiklasifikaciji sistemaorgana (SOC)

a npr.krvarenjeizazvano kancerom mokraćnebešike, kanceraželucailikanceradebelog creva b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi

c Identifikovanonakon stavljanjalekaupromet

d Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija mokraćne kiseline se povećava do >gornje granice normale u odnosu na početnu vrednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Koncentracija kreatinina se povećava do>50%od početnevrednosti), aneučestalostprijavaneželjenih događaja.

e npr. konjunktivalno,retinalno,intraokularnokrvarenje f npr. epistaksa,hemoptiza

g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na želucu h npr. ekhimoza, kožnokrvarenje, petehija

i npr.hemartroza, krvarenjemišića

j npr.hematurija,hemoragijskicistitis

k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje l npr. kontuzija, traumatskihematom,traumatskokrvarenje

m npr. spontano, traumatsko krvarenje ili intrakranijalno krvarenje vezano za proceduru

Opisodabranihneželjenihreakcija

Krvarenje

Nalazi vezani za krvarenjeiz studijePLATO Ukupniishodiučestalostikrvarenja uPLATOstudijiprikazanisu uTabeli2.

Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majer-ova procena nakon 12 meseci (PLATO)

Definicije kategorije krvarenja:

Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem koncentracije hemoglobina >50 g/L ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili životno ugrožavajuća; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.

Velika ostala krvarenja: Klinički očigledna sa smanjenjem koncentracije hemoglobina od 30-50 g/L ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita;iliznačajnoonesposobljavajuća.

Malakrvarenja:Iziskuju medicinskuintervencijuza prekidiliterapiju krvarenja.

TIMI Velika krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili intrakranijalnom hemoragijom.

TIMIMala krvarenja:Kliničkiočiglednosa smanjenjemhemoglobina od30-50 g/L.

*p-vrednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda s terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornomvarijablom.

Tikargrelor i klopidogrel se nisu razlikovali po stopi PLATO velikih životnougrožavajućih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupno velikih krvarenja, TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekoliko pacijenata iz PLATO studije je imalo životnougrožavajuće krvarenje: 20 (0,2%) koji su uzimalitikagrelor i 23 (0,3%)kojisu uzimali klopidogrel(videtiodeljak4.4).

Na osnovu starosti, pola, telesne mase, rase, geografske oblasti, istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske anamneze, uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nisu mogla da se

predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kaoposebnorizična za bilokoju podgrupu krvarenja.

Krvarenje vezanoza CABG:

U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veliko životnougrožavajuće/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Životnougrožavajuće CABG krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svaketerapijske grupe(videtiodeljak4.4).

Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa procedurom:

Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali po PLATO-definisanim velikim životnougrožavajućim/po život opasnim krvarenjima koja nisu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika + mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj krvarenja se javio u grupi koja je primala tikagrelor nego u grupi koja je primala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći u grupikoja je primala tikagrelor (2,9%) negou grupikoja jeprimala klopidogrel(1,2%; p<0,001).

Intrakranijalno krvarenje:

Broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu bila u vezi sa procedurom bio je veći u grupi koja je primala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je primala tikagrelor i 1 u grupi koja je primala klopidogrel bilo životnougrožavajuće. Nijebilorazlikeu ukupnimživotnougrožavajućim krvarenjima.

ZaključciokrvarenjuizstudijePEGASUS

Ukupniishodiučestalosti krvarenja u PEGASUS studijiprikazanisuna Tabeli3.

Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova procena nakon 36 meseci(PEGASUS)

Definicijekategorijakrvarenja:

TIMI Velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sasmanjenjemhemoglobina(Hgb) od ≥50g/L,ili, kadaHgbnijedostupan, smanjenjemhematokrita(Hct) od15%. Fatalna: Događajkrvarenjakoji jedirektnodoveodosmrtiunutar7dana.

ICH:Intrakranijalnokrvarenje

OstalaTIMIVelika: Ne-fatalna,ne-ICHTIMIvelikakrvarenja TIMIMala:Kliničkividljiva, sasmanjenjemhemoglobinaod 30-50g/L.

TIMI koja zahtevaju medicinsku intervenciju: Koja zahtevaju intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtevajuhitnumedicinskuprocenu.

PLATO Velika Fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom tamponadom, ILI sa hipovlemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahteva uzimanje lekova za povećanje krvnog pritiska ili hiruršku intervenciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/L ilitransfuzijom ≥4 jediniceeritrocita.

Ostala PLATO Velikakrvarenja: Značajno onesposobljavanje osobe, ILI klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L, ILI transfuzijom 2-3 jediniceeritrocita.

PLATOMalakrvarenja:Zahtevamedicinskuintervencijuzazaustavljanjeililečenjekrvarenja.

U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno, nego kod primene samo acetilsalicilne kiseline. Nije primećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod intrakranijalnih krvarenja primećeno samo malo povećanje, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Primećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posledica veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalihkaoposledica događaja ugastrointestinalnomsistemu.

Uzorcipovećanih krvarenja sličnihkategorijiTIMI velika krvarenja, primećenisu iza kategorijeTIMI velika ili mala krvarenja i PLATO velika i PLATO velika ili manja krvarenja (videti Tabelu 3). Prekid lečenja zbog krvarenja bio je češći kod primene terapije tikagrelora u dozi od 60 mg, u poređenju sa primenom terapijesamo acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtevaju medicinskinadzor), npr. epistaksa, stvaranjemodrica ihematom.

Profil krvarenja kod primene terapije tikagrelora u dozi od 60 mg bio je isti u višestrukim prethodno definisanim podgrupama(npr. u odnosu na starost, pol, telesnu masu, rasu, geografsku oblast, po prisutnim stanjima i primenjivanim lekovima kao i u odnosu na anamnezu) za krvarenja u kategorijama TIMI velika, TIMIvelika ilimala iPLATOvelika krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje:

Slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod primene terapije tikagrelora u dozi od 60 mg i kod primene terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 13, 0,2% u obe terapijske grupe). Učestalost pojave

traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod primene terapije tikagrelora u dozi od 60 mg (n = 15, 0,2%), u poređenju sa primenom terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10, 0,1%). Zabeleženo je 6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod primene terapije tikagrelora u dozi od 60 mg i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja primenom terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je mala u obe terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivanepopulacije.

Dispnea

Dispnea, osećaj nedostatka vazduha, je zabeležena kod pacijenata lečenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu dispnee (dispnea, dispnea pri mirovanju, dispnea pri fizičkom naporu, paroksizmalna noćna dispnea i noćna dispnea) su, kada su rezultati kombinovani, zabeležene kod 13,8% pacijenata lečenih tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata lečenih klopidogrelom. Kod 2,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali klopidogrel istraživači su smatrali da je dispnea uzročno povezana sa tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (videti odeljak 4.4). Većina zabeleženih simptoma dispnee je bila blagog do umerenog intenziteta i u većini slučajeva je zabeležena kaopojedinačna epizoda ubrzonakonzapočinjanja terapije.

U poređenju sa pacijentima lečenim klopidogrelom, pacijenti sa astmom/HOBP lečeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od javljanja dispnee koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor u odnosu na 0,53% klopidogrel) i ozbiljne dispnee (0,38% tikagrelor u odnosu na 0,00% klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći nego kodukupnePLATOpopulacije. Tikagrelor treba opreznoprimenjivatikodpacijenata saastmom i/ili HOBP u anamnezi(videtiodeljak4.4).

Oko30% epizoda jerešenou roku od7 dana. PLATOstudija jeuključivala pacijentesa kongestivnomsrčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća verovatnoća za javljanje dispnee. Što se tiče grupe koja je primala tikagrelor, kod 0,9% pacijenata je prekinuta primena ovog leka zbog dispnee u odnosu na 0,1% pacijenata koji su primali klopidogrel. Veća incidenca dispnee pri primeni tikagrelora nije bila udružena sa novim ili pogoršanimbolestima srca ilipluća (videtiodeljak4.4).Tikagrelor neutičena rezultatetesta funkcijepluća.

U studiji PEGASUS, dispnea je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše prijavljenih događaja dispnee bilo je blage do umerene jačine (videti odeljak 4.4). Pacijentii koji su prijavljivali dispneučešćesu bilistariježivotne dobiičešćesu na početku ispitivanja imalidispneu, HOPBiliastmu.

Ispitivanja

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala se preko gornje granice normalne vrednosti kod 22% pacijenata koji su primali tikagrelor u odnosu na 13% pacijenata koji su primali klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15% posle primene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% posle primene klopidogrela, a posle prekida terapije se smanjila za približno 7% kod grupe koja je primala tikagrelor, ali bilo kakvo smanjenje nije zabeleženo kod grupe koja je primala klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je reverzibilno povećanje srednje koncentracije mokraćne kiseline u serumu od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od90 mg odnosno60 mg, u poređenju sa smanjenjemod1,5%ugrupi koja jeprimala placebo.U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti za giht/urični artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90 mgili60 mg, odnosnoza placebo.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcijena ovajlekAgencijiza lekove imedicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)113951131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne neželjene reakcijekojemoguda sejavepripredoziranjui uključujudispneuiventrikularnepauze(videtiodeljak4.8).

U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim neželjenim reakcijama i razmotriti elektrokardiografsko praćenje.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše hemodijalizom (videti odeljak 5.2). Pri lečenju predoziranja se treba pridržavati lokalne standardne medicinske prakse. Očekivano dejstvo prekomerne primene doze tikagrelora je produženo trajanje rizika od krvarenja povezanog sa inhibicijom trombocita. Malo je verovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničkog značaja kod pacijenata koji krvare (videti odeljak 4.4).Ukoliko dođe do krvarenja treba primeniti odgovarajućesuportivnemere.

Farmakoterapijskagrupa:Inhibitoriagregacijetrombocita, isključujućiheparin ATCšifra: B01AC24

Mehanizamdejstva

Lek Tikalor sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno delujući, selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y12 koji sprečava adenozin difossfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprečava vezivanje ADP, već kada se veže sa P2Y12 receptorom sprečava ADP indukovano prenošenje signala. Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što je smrt, infarkt miokarda ili moždaniudar.

Tikagrelor, takođe povećava lokalni endogeni nivo adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog

transportera-1 (ENT-1).

Dokumentovano je da tikagrelor povećava sledeća adenozinom indukovana dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilataciju (mereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih ispitanika i pacijenata sa AKS; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i dispneu. Međutim, veza između primećenog povećanja koncentracije adenozina i kliničkihishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nijeu potpunostirazjašnjena.

Farmakodinamskadejstva Početak dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje srednjom vrednošću inhibicije agregacije trombocita (IPA, engl. Inhibition of Platelet Aggregation)) za tikagrelor pola sata posle udarne doze od 180 mg od oko 41%, gde se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže za 2 do 4 sata posle primene doze i održava između 2 i 8 sati. Devedeset procenata pacijenata jeimalofinalnu vrednost IPA>70% 2sata posleprimene doze.

Prestanakdejstva

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja kod primene tikagrelora je povećan u odnosu na klopidogrel kada seprimena leka prekine manje od96 satipreprocedure.

Podacioprelaskusa jednognadrugilek

Prelazak sa terapije klopidogrelom u dozi od 75 mg na terapiju tikagrelorom u dozi od 90 mg dva puta dnevno dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa terapije klopidogrelom na terapiju tikagrelorombezprekidanja antiagregacionogdejstva (videtiodeljak4.2).

Klinička efikasnostibezbednost

Kliničkidokazioefikasnostiibezbednostitikagrelora dobijenisuiz dva klinička ispitivanja faze3:

Studija PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primenjena ukombinacijisa acetilsalicilnomkiselinomidrugomstandardnomterapijom.

Studija PEGASUS TIMI-54 [[engl.PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiselinesa samostalnomterapijomacetilsalicilnomkiselinom.

StudijaPLATO(akutnikoronarnisindromi)

PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarneintervencije(PCI) ilipremošćavanjem koronarne arterije graftom (CABG).

Kliničkaefikasnost

Nakon prethodne svakodnevne primene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su primali udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (mogućei600 mgukolikosu podvrgnutiPCI) ilidozi od 180mgtikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – absolute risk reduction [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika- Relative Risk Reduction [RRR] od 12% posle 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom celokupnog perioda od 12 meseci, što je dovelo do smanjenja apsolutnog riyika (ARR) od 1,9% godišnje i relativnog rizika (RRR) od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno lečiti pacijente tikagrelorom u dozi od 90 mg dva puta dnevno do 12 meseci (videti odeljak 4.2). Lečenje 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umesto klopidogrelom će sprečiti 1 aterotrombotski događaj; lečenje 91 pacijenta će sprečiti jednu kardiovaskularnu smrt (videtiSliku 1iTabelu 4).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podeljene na osnovu telesne mase, pola, dijabetes melitusa, tranzitorni ishemijski atak ili nehemoragijski moždani udar ili revaskularizaciju u anamnezi; istovremene terapije koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (videti odeljak 4.5); završni indeks događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA); i način lečenja planiran pri randomizaciji (invazivna ili medikamentozna).

Slabo značajne terapijske interakcije zabeležene su po regionima, gde je HR (engl. hazard ratio) za primarni parametar praćenja ishoda bio povoljniji za tikagrelor u ostatku sveta, ali povoljniji za klopidogrel u Severnoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (p-vrednost interakcije =0,045).

Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabeležena kada je tikagrelor primenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA. Hronične dnevne doze ASA uz tikagrelor trebalo bi da iznose75-150 mg(videtiodeljke4.2 i4.4).

Slika 1 pokazuje procenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u kompozitnoj krajnjoj tački efikasnosti

Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokardai moždanog udara(PLATO)

Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor u dozi od 90 mg primenjen dva puta dnevno zajedno sa malom dozom acetilsalicilne kiseline može se primenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji su lečeni lekovima kao i one koji su lečeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjemkoronarnearterijegraftom(CABG).

Tabela4 –Analizaprimarnihisekundarnih parametarapraćenjaefikasnosti(PLATO)

a ARR = smanjenjeapsolutnogrizika; RRR= smanjenje relativnogrizika= (1-HR) x 100%. NegativnoRRR ukazujena povećanjerelativnogrizika;

b isključujeasimptomatski(tihi)infarktmiokarda;

c SRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihi) IM, gde se datum otkrivanja događaja smatra datumomdogađaja;

d nominalna vrednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prema prethodno

definisanimhijerarhijskimtestovima.

GenetskaPLATOsubstudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna velika krvarenja u PLATO studiji nisu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnihalela.

Kombinovanisloženiparametarpraćenja efikasnostiibezbednosti

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti (KV smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja) ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257)tokomperioda od12 meseciposleAKS.

Kliničkabezbednost

Holter substudija:

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabeleženi nalazi kako u akutnoj fazi AKS, tako i posle mesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa primenom tikagrelora (6,0%) nego sa primenom klopidogrela (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo posle mesec dana (videti odeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa CHF u anamnezi (9,2% u odnosu na 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF u anamnezi); kod pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih koji su imali CHF u anamnezi u odnosu na 3,6% bez CHF u anamnezi . Ovakav disbalans se nije javio posle mesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa odnosno bez CHF u anamnezi; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovojpopulacijipacijenata.

StudijaPEGASUS(infarktmiokardauanamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uvslovljena, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolirana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21162 pacijenta, za procenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji sa malom dozom acetilsalicilne kiseline (75–150 mg), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezii dodatnimfaktorima rizika za aterotrombozu.

Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine pre randomizacije) i koji su imali najmanje jedan od sledećih faktora rizika za aterotrombozu: starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji je potrebno lečiti, drugi prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata višestrukekrvnesudoveilihroničnooštećenjefunkcijebubrega kojenijeuzavršnom stadijumu.

Pacijenti nisu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana primena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog

sistema ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih6 meseciiliveliku hiruršku intervenciju tokomprethodnih30 dana.

Klinička efikasnost

Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokardai moždanog udara(PEGASUS)

Tabela5 – Analizaprimarnihisekundarnihparametarapraćenjaefikasnosti(PEGASUS)

Odnos rizika (engl.Hazard ratio i p-vrednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornomvarijablom.

KMprocenatizračunat nakon36meseci.

Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentuinesabirajuseubroj događajausloženom ishodu.

(s)označava statističkuznačajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Majer; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenta.

Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih događaja, složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan terapijski efekat tokom celog perioda ispitivanja, dovodeći do16% RRR i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg te 15% RRR i 1,19%ARR za tikagrelor 90mg.

Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se manja doza bolje podnosii ima bolji bezbednosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispnee. Zbog toga se za prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih događaja preporučuje samo prmena tikagrelora od 60 mg dva puta dnevnou kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom.

U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, uzimanje tikagrelora u dozi od 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinela je smanjenju primarnog složenog parametra praćenja ishoda (KV smrt 17%RRR, IM16%RRRimoždaniudar 25%RRR).

Smanjenje relativnog rizika RRR za složeni parametar praćenja ishoda bilo je slično tokom prve godine od 1. do 360. dana (17% RRR) i od 361. u odnosu na period od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti primene tikagrelora nakon 3 godineproduženog lečenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kadriovaskularne smrti, IM i moždanog udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor primenjuje u dozi od 60 mg dva puta dnevno, kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM pre >2 godine, ili više odgodinu dana nakonprekida lečenja prethodniminhibitoromADP receptora (takođe videti odeljak4.2).

Kliničkabezbednost

Stopa prekida lečenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispnee bila je veća kod pacijenata starosti od >75 godina (42%) nego kod mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo veću od10% (42% u odnosu na 29%) kodpacijenata starijihod75 godina.

Pedijatrijskapopulacija

U randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji III faze, sa paralelnim grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do manje od 18 godina) sa prisutnim oboljenjem srpastih ćelija, bila su randomizovana za primanje placeba ili tikagrelora u dozama od 15 mg do 45 mg, dva puta dnevno u zavisnosti od telesne mase. Tikagrelor je doveo do medijane inhibicije trombocita od 35% pre primene doze odnosno 56%, dva sata nakon primene doze u stanju dinamičke ravnoteže.

U poređenju sa placebom, nije bilo koristi od primene terapije tikagrelora u odnosu na stopu vazookluzivnih kriza.

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze da se podnošenje rezultata ispitivanja tikagrelora u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa akutnim koronarnim sindromom (ASK) i infarktom miokarda (IM) u anamnezi (videti odeljak 4.2 za informacije oupotrebiu pedijatrijskojpopulaciji).

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) jepribližnoproporcionalna dozi do1260 mg.

Resorpcija

Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sat. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe aktivnog) tikagrelora je brzo sa medijanom tmax od približno 2,5 sata. Nakon oralne upotrebe tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na prazan stomak (natašte), kod zdravih ispitanika vrednost Cmax iznosi 529 nanograma/mL, a vrednost PIK iznosi 3451 nanograma*h/mL. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za vrednost Cmax i 0,42 za vrednost PIK-a. Farmakokinetike tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora vrednost Cmax iznosila je 391 nanograma/mL, a vrednost PIK-a 3801 nanograma*h/mL u stanju dinamičke ravnoteže za tikagrelor u doziod 60 mg. Za tikagrelor u dozi od 90 mg, vrednost Cmax je bila 627 nanograma/mL, a vrednost PIK-a 6255 nanograma*h/mL u stanju dinamičke ravnoteže.

Procenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21% povećanja vrednosti PIK tikagrelora i 22% smanjenja vrednosti Cmax aktivnog metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na vrednost Cmax tikagrelora ili vrednost PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promene imaju minimalan klinički značaj, pa se zbog toga tikagrelor može uzimatisa hranom ili bez nje. Tikagrelor kaoinjegovaktivan metabolit susupstrati P-gp.

Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se uzme oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost koja odgovara celim tabletama u smislu vrednosti Cmax i PIK tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost leku (0,5 i 1 sat nakon uzimanja doze) smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do48 sati).

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju dinamičke ravnoteže je 87,5 L. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se uvelikoj merivezuju za proteinehumane plazme(>99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje aktivnog metabolita, a njihove interakcijesa drugimCYP3Asupstratima sekreću odaktivacije doinhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan, što je procenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30-40% izloženostitikagreloru.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se daje radioobeleženi tikagrelor, srednja vrednost izlučene radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t1/2 vreme je bilo približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegovaktivni metabolit.

Posebnepopulacije

Starijipacijenti

Veće izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za vrednost Cmax tako i za vrednosti PIK-a) i njegovog aktivnog metabolitg su zabeležene kod starijih pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (videtiodeljak4.2).

Pedijatrijskapopulacija

Dostupni su ograničeni podaci o proceni terapije tikagrelorom kod decesa oboljenjem srpastih ćelija (videtiodeljke 4.2 i5.1).

U studiji HESTIA 3, kod pacijenata uzrasta od 2 do manje od 18 godina, sa telesne mase ≥12 do ≤24 kg; 24 do ≤ 48 kg odnosno >48 kg, uzimali su tikagrelor u obliku disperzibilnih tableta za decu jačine 15 mg u dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, srednja vrednost PIK-a kretala se u rasponu od 1095 nanograma *h/mL do 1458 nanograma*h/mL, a srednja vrednost Cmax se kretala od 143 nanograma /mL do 206 nanograma /mL u stanju dinamičke ravnoteže.

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabeležena kod žena u odnosu na muškarce. Overazlikenisu smatranekliničkiznačajnim.

Oštećenjefunkcijebubrega

Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnomfunkcijom bubrega (videtiodeljak4.2).

Kod pacijenata koji su u termalnom stadijumu bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi, vrednosti PIK-a i Cmax nakon primene tikagrelora u dozi od 90 mg, primenjenog na dan kada nije sprovedena hemodijaliza bile su za 38%, odnosno 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Slično povećanje izloženosti primećeno je i kada se tikagrelor primenio neposredno pre hemodijalize (49% odnosno 61%, respektivno), što ukazuje na činjenicu da se tikagrelor ne može ukloniti hemodijalizom. Izloženost aktivnom metabolitu povećana je u manjoj meri (povećanje vrednosti PIK-a 13-14% i vrednost Cmax 17-36%). Dejstvo tikagretola na agregaciju trombocita (engl. inhibition of platelet aggregation, IPA) nije zavisila od hemodijalize kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti i bilo je slično efektu koji se postiže kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenjefunkcije jetre

Vrednosti Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na usklađene zdrave ispitanike, međutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan između

dve grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji su na početku studije imali umereno ili teškopovećanje u jednoj ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u proseku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcijejetre(videtiodeljke4.2 i4.4).

Etničkapripadnost

Pacijenti azijskog porekla imaju 39% veću srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bele rase. Pacijenti koji su se sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% nižu biološku raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost (vrednosti Cmax i PIK) tikagreloru je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% nakon prilagođavanja u odnosu na telesnu masu) veća u poređenju sa onom kod ispitanika bele rase. Izloženost kod ispitanika koji sesmatraju hispanskogililatinoporekla bila jeslična onojkodispitanika belerase.

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nisu pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava kod ljudi na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti, toksičnostipojedinačnihiponovljenihdoza igenotoksičnogpotencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabeležena kod nekoliko životinjskih vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti(videtiodeljak4.8).

Kod ženki pacova su velike doze tikagrelora dovele do povećane incidence tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je verovatno hormonski disbalans koji može da dovede do tumora na pacovima. Mehanizam nastanka adenoma jetre je verovatno posledica indukcije enzima u jetri koji su specifični za glodare. To znači da se smatra malo verovatnimda ovinalazivezaniza karcinogenost mogu da budurelevantnikodljudi.

Na pacovima su zabeležene manje razvojne anomalije pri primeni maternalnih toksičnih doza (granica bezbednosti 5,1). Na kunićima je zabeleženo blago kašnjenje u sazrevanju jetre i razvoju skeleta na fetusima majki kojesudobijalevelikedozebez ispoljavanja toksičnostiza majku (granica bezbednosti4,5).

Studije sprovedene na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa blago smanjenim povećanjem telesne mase majki i smanjenom neonatalnom varijabilnošću i telesnom masom na rođenju i usporenim razvojem. Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobeleženim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mleko pacova (videtiodeljak4.6).

Jezgro tablete: Manitol

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat Hipromeloza 2910

Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum-stearat (E470b)

Film (obloga) tablete: Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Talk

Makrogol 8000

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E171)

Nijeprimenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/PVC/PVDC blister kojisadrži10 filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 filmtableta (ukupno 60 filmtableta) iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

ŠtajelekTikalor

Lek Tikalor sadržiaktivnu supstancu koja senaziva tikagrelor. Tikagrelor pripada grupilekova kojise nazivaju antitrombocitnilekovi.

Kadase lekTikalor koristi

Lek Tikalor se propisuje samo kod odraslih pacijenata u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (još jednim antitrombocitnim lekom). Dobiliste lekTikalor zatoštosteimali:

srčaniudar, ili

nestabilnuanginu pektoris(anginuilibolugrudima kojinisupoddobromkontrolom).

Lek Tikalor smanjuje verovatnoću za ponovno javljanje narednog srčanog ili moždanog udara ili smrti od bolesti kojesu u vezisa Vašimsrcemili krvnimsudovima.

KakolekTikalor deluje

Lek Tikalor deluje na ćelije koje se nazivaju „krvne pločice” (takođe i trombociti). Ove veoma male krvne ćelije pomažu da se zaustavi krvarenje tako što se nakupljaju kako bi začepile sitne otvore na krvnim sudovima kojisu isečeniili oštećeni.

Međutim, trombociti takođe mogu da formiraju krvne ugruške u obolelim krvnim sudovima srca i mozga. Tomože da bude veoma opasnozatošto:

Ugrušakmože da zaustavi dotok krviu potpunosti– što može da izazovesrčani udar (infarkt miokarda) ilimoždaniudar, ili

Ugrušak može delimično da blokira krvne sudove koji vode ka srcu, a to smanjuje dotok krvi do srca i možeda izazovebolugrudima kojise vraća svremena na vreme(štosenaziva „nestabilna angina”).

Lek Tikalor pomaže da se spreči nakupljanje trombocita. Time se smanjuje verovatnoća za formiranje krvnogugruška koji može da smanjiprotokkrvi.

LekTikalor ne smete uzimati ukoliko:

- ste alergični (preosetljivi) na tikagrelor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeneu odeljku 6),

- trenutnoimatekrvarenje,

- steimalimoždaniudar izazvankrvarenjemu mozgu, - imateteškooštećenje funkcijejetre,

- uzimatebilokojiodsledećihlekova:

- ketokonazol(koristiseza lečenjegljivičnihinfekcija),

- klaritromicin(koristiseza lečenjebakterijskihinfekcija), - nefazodon(antidepresiv),

- ritonavir iatazanavir (koristiseza lečenjeHIVinfekcijeiAIDS-a (SIDA)).

Nemojte uzimati lek Tikalor ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni,obratitesesvomlekaru ilifarmaceutu prenegoštopočnete da uzimate ovajlek.

Upozorenjaimereopreza

Razgovarajtesa svojimlekaromilifarmaceutomprenegoštopočnete da uzimate lek Tikalor: - Ukoliko imatepovećanirizikodkrvarenja zbog:

- nedavneozbiljnepovrede

- nedavnehirurškeintervencije(uključujućiistomatološke, obavestite svog stomatologa pre intervencije da ste na terapiji ovim lekom)

- imatenekostanjekojeutičena zgrušavanjekrvi

- nedavnogkrvarenja izželuca ilicreva (kaoštosučir na želucu ilipolipina debelomcrevu).

- Ukoliko treba da se podvrgnete hirurškom zahvatu (uključujući i stomatološki) u bilo koje vreme dok uzimate lek Tikalor. Ovo je neophodno zbog povećanog rizika od krvarenja. Vaš lekar će možda proceniti da je potrebno da prekinetesa upotrebomleka Tikalor 5 dana prehirurške intervencije.

-Ukoliko je brzina otkucaja srca neuobičajeno mala (obično manja od 60 otkucaja u minutu) a nema ugrađenuređajza stimulaciju ritma Vašegsrca (pejsmejker).

-Ukoliko imateastmuilidrugeproblemesa plućima iliVam se javi otežanoi nepravilnodisanje.

- Ukoliko se kod Vas javi bilo koji oblik nepravilnog disanja kao što jeubrzavano, usporeno disanje ili kratke pauze u disanju. Vaš lekar će odlučiti da li vam je potrebnodaljeispitivanje.

- Ukolikosteikada imaliproblema sa jetromilisteprethodnoimalineko oboljenje kojejemoglo da utiče naVašu jetru.

-Ukoliko ste radilianalizukrvikoja jepokazala da jekoncentracija mokraćnekiselinevećaod uobičajene.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutomprenegoštopočnete da uzimatelekTikalor.

Ukoliko uzimate lek Tikalor istovremeno sa heparinskim derivatima:

Ukoliko Vaš lekar posumnja na redak poremećaj trombocita uzrokovan heparinom, možda će tražiti uzorak Vaše krvi za dijagnostičke testove. Važno je da obavestite Vašeg lekara da uzimate lek Tikalor sa heparinom, jer lek Tikalor može uticati na rezultate dijagnostičkogtesta.

Decaiadolescenti

LekTikalor senepreporučujeza primenu koddeceiadolescenata mlađihod18 godina.

DrugilekoviilekTikalor

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je potrebno zato što lek Tikalor može da deluje na druge lekove kao i to da drugi lekovi mogu da utiču na lekTikalor.

Recitesvomlekaruilifarmaceutuukolikouzimatenekiodsledećihlekova:

- rosuvastatin (lek koji se koristi u lečenju povećanih vrednosti holesterola),

- više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (lekovi koji se koriste za lečenje povećanih vrednosti holesterola),

- rifampicin(antibiotik),

- fenitoin, karbamazepinifenobarbital(lekovi koji se koristeseza kontrolu epileptičnihnapada), - digoksin(lek koji se koristiza lečenjesrčaneinsuficijencije),

- ciklosporin(lek koji se propisuje kod transplantacije organa a ima funkciju da smanji imunski odgovor kod odbacivanja organa),

- hinidinidiltiazem(lekovi koji se koristeza lečenjeporemećaja srčanogritma),

- beta-blokatoriiverapamil(lekovi koji se koristeza lečenjevisokogkrvnogpritiska), - morfin i drugi opoidi (lekovi koji se koriste u lečenju veoma jakih bolova).

Posebno recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

- „oralneantikoagulanse”čestosenazivajui„lekoviprotivzgrušavanja krvi” ukojespada ivarfarin,

- nesteroidni antiinflamatorni lekovi (skraćeno NSAIL) koji se često uzimaju kao lekovi protiv bolova, kaoštosu ibuprofeninaproksen,

- selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi, i toparoksetin, sertralinicitalopram,

- druge lekove kao što su ketokonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koriste se za lečenje HIV infekcije i AIDS-a (SIDA)), cisaprid (koristi se za lečenje gorušice), ergot alkaloidi (koriste se za lečenje migrena iglavobolja).

Takođe recite svom lekaru da uzimate lek Tikalor, zato što možete biti izloženi većem riziku od krvarenja ukoliko Vam lekar propiše fibrinolitike, koji se često nazivaju lekovima „koji rastvaraju krvni ugrušak”, kao štosu streptokinaza ilialteplaza.

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upotreba leka Tikalor se ne preporučuje ukoliko ste trudni ili ukoliko biste mogli da zatrudnite. Žene treba da koriste odgovarajuće metodekontracepcijekakobiizbegletrudnoćudoksu na terapiji ovimlekom.

Konsultujte se sa svojim lekarompre nego što uzmete lek Tikalor ukoliko dojite. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama okoristima irizicima uzimanja leka Tikalor tokomperioda dojenja.

Upravljanjevozilimairukovanje mašinama

Nije verovatno da lek Tikalor utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ukoliko osećate vrtoglavicu ili konfuziju dok uzimate ovaj lek, budite oprezni tokom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Tikalor sadrži natrijum

Lek Tikalor sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašimlekaromilifarmaceutom.

Koliko lekatrebauzeti

Početna doza je dve tablete istovremeno (udarna doza od 180 mg). Ovu dozu ćete obično dobiti u bolnici.

Nakon početne doze, uobičajena doza je jedna tableta od 90 mg dva puta na dan, do 12 meseci, osim ukolikoVamVaš lekar nekažedrugačije.

Ovaj lek uzimajte otprilike u isto vreme svakoga dana (npr. jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

UzimanjelekaTikalor sadrugimlekovima kojisprečavajuzgrušavanje krvi

Vaš lekar će Vam takođe sigurno reći da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. To je supstanca koja je prisutna u mnogim lekovima koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi. Vaš lekar će Vam reći u kojoj dozi ovaj lektreba da uzimate(običnoizmeđu 75 – 150 mg na dan) i koliko dugo.

KakotrebauzimatilekTikalor

Tabletu možeteda uzmetesa hranomilibez nje.

Ako ne možetedaprogutatetabletu

Ukolikonemožeteda progutatetabletemožeteihsmrvitiipomešatisa vodomna sledećinačin: Smrvitetabletu(tablete) dofinogpraška.

Sipajteprašakupola čaševode. Promešajteipopijteodmah.

Kakobistebilisigurnida nema zaostalogleka, isperitepraznučašusa jošpola čaševodeipopijte.

Ukolikoste u bolnici, možda ćete dobiti ovu tabletu u kombinaciji sa malo vode, pomoću sonde kroz nos (nazogastrična sonda).

Akoste uzeliviše lekaTikalor negoštotreba

Ukoliko uzmete više leka Tikalor nego štoje treba, recite to svomlekaru iliodmah idite u bolnicu. Pakovanjeleka ponesitesa sobom. Možetebitiizloženi povećanomriziku odkrvarenja.

Ako ste zaboravilida uzmete lekTikalor

Ukolikostezaboravilida uzmeteneku dozu, samouzmitenarednu dozu prema uobičajenom rasporedu

doziranja.

Nemojteuzimatidupludozu(dvedozeu istovreme) da bistenadoknadilipropuštenu dozu.

Ako nagloprestaneteda uzimate lekTikalor

Nemojte prekidati uzimanje leka Tikalor bez prethodnog razgovora sa Vašim lekarom. Ovaj lek uzimajte redovno i onoliko dugo koliko Vam ga Vaš lekar propiše. Ukoliko prestanete da uzimate lek Tikalor, to može da poveća verovatnoću javljanja još jednog srčanog ili moždanog udara ili smrti usled bolesti koje su u vezisa Vašimsrcemilikrvnimsudovima.

Ukolikoimatedodatnihpitanja oupotrebiovogleka, obratitesesvomlekaruilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimajuovajlek. Priuzimanju ovogleka mogu sejavitisledeća neželjena dejstva:

Lek Tikalor utiče na zgrušavanje krvi, stoga je većina neželjenih događaja povezana s krvarenjem. Do krvarenja može doći u bilo kom delu tela. Neka krvarenja su česta (poput stvaranja modrica ili krvarenja iz nosa). Teškokrvarenjejepovremeno, ali možebitiopasnopoživot.

Odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo šta od navedenog – možda Vam je potrebno hitno medicinsko lečenje:

-Krvarenje u mozguili unutar lobanje je povremeno neželjeno dejstvo, a može da uzrokuje znake moždanog udara kao što su:

- iznenadna utrnulostilislabostruke, nogeililica, posebnoakojesamosa jednestranetela, - iznenadna zbunjenost (stanje konfuzije, otežangovor ilirazumevanjedrugih),

- iznenadnootežanhodiligubitakravnotežeilikoordinacije,

- iznenadna vrtoglavica iliteška glavobolja nepoznatoguzroka.

● Znaci krvarenjapoput:

- teškokrvarenjeilikrvarenjekojenemožetekontrolisati, - neočekivanoilidugotrajnokrvarenje,

- promena boje urina uroze, crvenu ilismeđuboju,

- povraćanjecrvenekrviilisadržajkoji ste povratiliizgleda kao„talog mlevene kafe“, - crvena ilicrna stolica (izgleda kaokatran),

- iskašljavanjeilipovraćanjekrvnihugrušaka.

Nesvestica(sinkopa)

- privremenikratkotrajni gubitaksvestizbogiznenadnogsmanjenja dotoka krviu mozak(često)

Znacipoteškoća uzgrušavanjukrvi (koagulacije) pod naziivom „Trombotična Trombocitopenijska Purpura“ (TTP), kao što su:

- Groznica-povišena telesna temperatura ili crveno-ljubičaste tačkice („purpura“) na koži ili u ustima, sa ili bez žute prebojenosti kože, sluzokože ili beonjače u oku (žutica), neobjašnjivi ekstremni umor ili zbunjenost (stanje konfuzije).

Porazgovarajtesasvojimlekaromukolikoprimetite biloštaodsledećeg:

Osećaj nedostatka vazduha – ovo je veoma često. To može da bude posledica bolesti srca ili drugih uzroka ili može da predstavlja neželjeno dejstvo leka Tikalor. Nedostatak vazduha koji se dovodi u vezu sa uzimanjem leka Tikalor, je generalno blag i karakteriše se kao iznenadna glad za vazduhom koja se obično javlja u mirovanju i može se javiti u prvim nedeljama lečenja i kod mnogih može spontano nestati. Ukoliko primetite da se osećaj nedostatka vazduha pogoršava ili traje duži vremenski period, recite to svom lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li Vam je potrebna terapija ili dodatnipregledi.

Drugamogućaneželjenadejstva

Veomačestaneželjena dejstva(mogu da sejave kodvišeod1 na10 pacijenatakojiuzimajulek):

Velika koncentracija mokraćnekiselineuVašojkrvi(dijagnostikuje se laboratorijskim analizama krvi), Krvarenjeuzrokovanoporemećajima krvi.

Česta neželjena dejstva(moguda sejave kodnajviše 1na10pacijenatakojiuzimajulek) Modrice,

Glavobolja,

Osećajvrtoglaviceiliosećajda sesoba okreće oko Vas, Prolivili otežanovarenje,

Mučnina,

Otežano pražnjenje creva (konstipacija), Osip,

Svrab,

Jakbolioticanjezglobova – ovosuznaci gihta,

Osećajvrtoglavice,ošamućenost ilizamućenvid– ovosuznaciniskogkrvnogpritiska, Krvarenjeiznosa,

Krvarenje nakonhirurške intervencije iliusled posekotina (npr. nastalih tokombrijanja)iu slučaju rana kada su krvarenja veća u odnosu na očekivana,

Krvarenjeiz sluzokožeželuca (čira), Krvarenjedesni.

Povremena neželjena dejstva(mogu da sejave kod najviše1 na100 pacijenatakojiuzimajulek):

Zbunjenost(stanje konfuzije),

Alergijske reakcije – osip, svrab, otok lica ili otok usana/jezika mogu biti znaci alergijske reakcije, Smetnjevida uzrokovaneprisustvomkrviuoku,

Vaginalnokrvarenjekojejeobilnijeilisedogađa izvannormalnogmenstrualnogciklusa, Krvarenjeuzglobovima imišićima kojeuzrokujebolnooticanje,

Krvuuhu,

Unutrašnje krvarenje, koje može uzrokovati vrtoglavicu ili ošamućenost

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka)

Neuobičajeno usporen puls (broj odkucaja srca obično ispod 60 otkucaja u minuti).

.Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možeteda prijaviteAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Nesmete koristiti lek Tikalor posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon („Važi do:“). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju 6 od 7

neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove merećepomoćiu zaštitiživotnesredine.

Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Šta sadrži lek Tikalor

- Aktivna supstanca je tikagrelor. Jedna film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete:manitol, kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat, hipromelopza 2910, natrijum-skrobglikolat (tip A), magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910, titan-dioksid (E171), talk, makrogol 8000, gvožđe (III)-oksid, žuti (E171).

Kako izgleda lek Tikalor i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne, svetlo žute film tablete sa prihvatljivom narandžastom nijansom, prečnika 8,9 -9,4 mm.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/PVC/PVDC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilacdozvoleiproizvođač

Nosilacdozvole:

GOODWILL PHARMA DOO SUBOTICA

Segedinski put 80, Subotica

Proizvođač:

ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLPHARMA S.A.,

Ul. Pelplińska 19, Starogard Gdański, Poljska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Januar, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lekseizdaje uz lekarskirecept.

Broj idatumdozvole:

000461519 2023 od 15.01.2025.