Agrelor® 90mg film tableta

Lek Agrelor, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA), indikovan je za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata sa:

• akutnim koronarnim sindromima (AKS) ili
• infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskog događaja (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Doziranje

Pacijenti koji uzimaju lek Agrelor treba takođe svakodnevno da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u niskoj dozi održavanja od 75 – 150 mg, osim ukoliko to nije kontraindikovano.

Akutni koronarni sindromi

Terapiju lekom Agrelor treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom dozom od 180 mg (dve tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lekom Agrelor 90 mg dva puta dnevno traje 12 meseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko je prekid primene leka Agrelor klinički indikovan (videti odeljak 5.1).

Infarkt miokarda u anamnezi

Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je produženo lečenje, preporučena doza je 60 mg leka Agrelor dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, lečenje se može započeti bez prekida kao nastavak terapije nakon prvobitnog jednogodišnjeg lečenja lekom Agrelor 90 mg ili drugim inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Lečenje se takođe može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili unutar jedne godine nakon prekida prethodnog lečenja inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog lečenja.

Ako je potrebno prevođenje, prva doza leka Agrelor mora se primeniti 24 sata nakon poslednje doze drugog antitrombocitnog leka.

Propuštena doza

Privremene prekide terapije takođe treba izbegavati. Pacijent koji propusti neku dozu leka Agrelor treba da uzme samo jednu tabletu (svoju narednu dozu) u za to predviđeno vreme.

Posebne populacije

Starije osobe

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze nije preporučeno, ali tikagrelor treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost tikagrelora kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek Agrelor se može uzimati sa ili bez hrane.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cele tablete, tablete mogu biti smrvljene do finog praška i razmućene u pola čaše vode. Pacijent treba da popije odmah. Čašu treba isprati sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena mešavina se može primeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primene mešavine.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1 (videti odeljak 4.8);
• Aktivno patološko krvarenje;
• Prethodno intrakranijalno krvarenje (videti odeljak 4.8);
• Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2);
• Istovremena primena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (videti odeljak 4.5).

Rizik od krvarenja

Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih događaja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Ukoliko je klinički indikovano, tikagrelor treba oprezno koristiti kod sledećih grupa pacijenata:

• Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili pod povećanim rizikom od traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod

pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

• Pacijenti kod kojih se istovremeno primenjuju lekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od primene tikagrelora.

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo tikagrelora kod zdravih dobrovoljaca i malo je verovatno da bi bila od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vreme krvarenja određeno standardizovanim metodama, nije verovatno da će dezmopresin biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (videti odeljak 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primenjuje pošto se uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.

Hirurška intervencija

Pacijentima treba savetovati da obaveste svoje lekare i stomatologe ukoliko uzimaju tikagrelor pre nego što se zakaže bilo kakva hirurška intervencija i pre nego što uzmu bilo koji novi lek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti koronarnom arterijskom bajpasu graftom (CABG, engl. coronary artery bypass graft), tikagrelor je češće dovodio do krvarenja nego klopidogrel kada je primena leka prekinuta 1 dan pre hirurškog zahvata, ali je stopa velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabeleženom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana pre hirurškog zahvata (videti odeljak 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana pre operacije (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom

Pacijente sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar mogu biti lečeni tikagrelorom najduže tokom 12 meseci (studija PLATO).

U studiju PEGASUS nisu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Stoga se kod ovih pacijenata, zbog nedostatka podataka, ne preporučuje terapija u trajanju dužem od godinu dana.

Oštećenje funkcije jetre

Primena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3). Ograničeno je iskustvo sa primenom tikagrelora kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, stoga se savetuje oprez kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti kod kojih postoji rizik od događaja praćenih bradikardijom

Holter EKG monitoring je pokazao povećanu učestalost uglavnom asimptomatske ventrikularne pauze tokom terapije tikagrelolom u poređenju sa klopidogelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od događaja praćenih bradikardijom (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji imaju sindrom bolesnog sinusa (engl. sick sinus syndrome), AV blok drugog ili trećeg stepena ili sinkopu koji su u vezi sa bradikardijom) isključeni su iz glavnih studija u kojima su procenjivani bezbednost i efikasnost tikagrelora. Stoga, zbog ograničenog kliničkog iskustva, tikagrelor treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene sa jednim ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (videti odeljak 4.5).

Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata imalo je ventrikularne pauze ≥3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom pri primeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF,

engl. chronic heart failure) nego kod opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i posle mesec dana primene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.1).

Događaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor (videti odeljak 4.8), prvenstveno kod pacijenata sa AKS, pri čemu su ishemija srca i istovremena primena lekova koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na provodljivost srca potencijalni ometajući faktori. Potrebno je proceniti kliničko stanje pacijenta i istovremeno uzimanje drugih lekova kao moguće uzroke pre prilagođavanja lečenja.

Dispneja

Dispneja je zabeležena kod pacijenata lečenih tikagrelorom. Dispneja je obično blagog do umerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave dispneje pri primeni tikagrelora. Tikagrelor treba koristiti oprezno kod pacijenata sa astmom i/ili HOBP u anamnezi. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju tikagrelorom treba prekinuti. Za više detalja videti odeljak 4.8.

Centralna apneja u snu

Kod pacijenata lečenih tikagrelorom u periodu nakon stavljanja leka u promet zabeležena je centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokes disanje. Ako se posumnje na centralnu apneju u snu, neophodna su dodatna klinička ispitivanja.

Povećanje koncentracije kreatinina

Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Bubrežnu funkciju treba proveriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se provera bubrežne funkcije mesec dana nakon početka terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih receptora.

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline

Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom (videti odeljak 4.8). Treba biti oprezan kada se tikagrelor daje pacijentima sa hiperurikemijom ili uričnim artritisom (gihtom) u anamnezi. Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.

Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) se retko javlja kod primene leka tikagrelor. Karakteriše je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija povezane sa neurološkim nalazima, bubrežnom disfunkcijom ili povišenom telesnom temperaturom. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahteva brzo lečenje, uključujući plazmaferezu.

Ometanje testova funkcije trombocita u dijagnostikovanju heparinom indukovane trombocitopenije (engl.

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT))

U testu heparinom indukovane aktivacije trombocita (engl. heparin induced platelet activation (HIPA)) koji se koristi za dijagnozu HIT, anti-trombocitnog faktora 4/ antitela heparina u serumu pacijenta aktiviraju trombocite zdravih donora u prisustvu heparina.

Lažno negativni rezultati testa za određivanje funkcije trombocita (uključujući, ali ne ograničavajući se na HIPA test) na HIT testu su zabeleženi kod pacijenata koji su primenjivali tikagrelor. Ovo je povezano sa inhibicijom P2Y12-receptora na trombocitima zdravih donora u testu tikagrelorom u pacijentovom serumu / plazmi. Za tumačenje HIT testova trombocita potrebne su informacije o istovremenom lečenju tikagrelorom.

Kod pacijenata koji su razvili HIT, odnos koristi i rizika od nastavka lečenja tikagrelorom trebalo bi proceniti, uzimajući u obzir i protrombotsko stanje u okviru HIT i povećani rizik od krvarenja tokom istovremene primene antikoagulansa i tikagrelora.

Ostalo

Na osnovu odnosa zabeleženog u studiji PLATO između doze održavanja ASA i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primena tikagrelora i visoke doze održavanja ASA (>300 mg) se ne preporučuje (videti odeljak 5.1).

Prevremeni prekid terapije

Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lek Agrelor, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog postojeće bolesti. Stoga prevremeni prekid terapije treba izbegavati.

Lek Agrelor sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, i suštinski je „bez natrijuma“.

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P glikoproteina (P-gp) i slab inhibitor P-gp i on može da poveća izloženost supstratima P-gp.

Uticaj lekova i drugih proizvoda na tikagrelor

Inhibitori CYP3A4

• Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena ketokonazola i tikagrelora povećala je Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno 7,3 puta. Cmax i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89% odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
• Umereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena diltiazema sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta, a smanjila je Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila nepromenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se mogu istovremeno davati sa tikagrelorom.
• Primećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog unosa velike količine soka od grejpfruta (3 x 200 mL). Ne očekuje se da će ova povećana izloženost biti klinički značajna za većinu pacijenata.

Induktori CYP3A

Istovremena primena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je Cmax i PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Vrednost Cmax aktivnog metabolita je bila nepromenjena, a vrednost PIK je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova istovremena primena.

Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)

Istovremena primena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrednost PIK aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i vrednost Cmax je bila smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni tikagrelora sa ostalim lekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih lekova ne može izbeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primene.

Drugi lekovi

Kliničke studije farmakoloških interakcija su pokazale da istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i ASA ili dezmopresinom nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, lekove koji menjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa tikagrelorom.

Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y12, uključujući tikagrelor i njegov aktivni metabolit, primećeno je kod pacijenata sa AKS, lečenim morfinom (35% smanjenje u izloženosti tikagreloru). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenom gastrointestinalnom pokretljivošću i može se primeniti na druge opioide. Klinička važnost nije poznata, ali podaci ukazuju na potencijalno smanjenje efikasnosti tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i morfin. Kod pacijenata sa AKS, kod kojih se morfin ne može isključiti, brza inhibicija P2Y12 se smatra ključnom, treba razmotriti upotrebu parenteralnog P2Y12 inhibitora.

Uticaj tikagrelora na druge lekove

Lekovi koje metaboliše CYP3A4

• Simvastatin – Istovremena primena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je Cmax simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmeriti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na nivoe tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.
• Atorvastatin – Istovremena primena atorvastatina i tikagrelora povećala je Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična povećanja PIK i Cmax su zabeležena kod svih metabolita atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički značajnim.
• Sličan uticaj na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to moglo da utiče na bezbednost statina u 93% kohorte PLATO studije koja je uzimala ove lekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primena tikagrelora i supstrata CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksima (tj. cisaprida ili ergot alkaloida) se ne preporučuje, s obzirom na to da tikagrelor može da poveća izloženost ovim lekovima.

Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)

Istovremena primena tikagrelora povećala je Cmax digoksina za 75%, a PIK za 28%. Srednje vrednosti koncentracija digoksina neposredno pred primenu sledeće doze (engl. trough levels) su se povećale za oko 30% pri istovremenoj primeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na Cmax i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Stoga se preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp zavisni lekovi sa malim terapijskim indeksom, kao što su digoksin ili ciklosporin, istovremeno sa tikagrelorom.

Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi. Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-gp nije ispitivan.

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9

Istovremena primena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promene koncentracije bilo kog od ovih lekova u plazmi, što ukazuje da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije verovatno da može da promeni metabolizam lekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je posredovan sa CYP2C9.

Rosuvastatin

Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajići rizik od akumulacije rosuvastatina. Iako tačan mehanizam izlučivanja nije poznat, u nekim slučajevima istovremena primena

tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja bubrežne funkcije, povećanja nivoa kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena tikagrelora sa levonorgestrelom i etinilestradiolom povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije dovela do promene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiol daju istovremeno sa tikagrelorom.

Lekovi za koje je poznato da izazivaju bradikardiju

Zbog primećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (videti odeljak 4.4).

Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene jednog ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin).

Druge istovremene terapije

U kliničkim studijama, tikagrelor je istovremeno primenjivan sa ASA, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) i blokatorima receptora angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćih perioda (videti odeljak 5.1). Nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim lekovima.

Istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), aktivirano vreme koagulacije (ACT) ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora i lekova za koje se zna da menjaju hemostazu.

Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primeni lekova iz grupe selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, SSRI (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), savetuje se oprez kada se SSRI primenjuju sa tikagrelorom, s obzirom da to može povećati rizik od krvarenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbegle trudnoću tokom terapije tikagrelorom.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Rizik po novorođenče/dete se ne može isključiti. Neophodno je doneti odluku da li će se prekinuti dojenje ili prekinuti/odložiti terapija tikagrelorom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na mušku ili žensku plodnost kod životinja (videti odeljak 5.3).

Lek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom lečenja tikagrelorom prijavljena je vrtoglavica i konfuzija. Stoga, pacijenti koji osete ove simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil tikagrelora procenjivan je u dve studije faze 3 (PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (videti odeljak 5.1).

U studiji PLATO, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je veća kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali klopidogrel (7,4% u odnosu na 5,4%). U studiji PEGASUS, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je veća kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom prema 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata lečenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispneja (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija ili tokom praćenja tikagrelora nakon njegovog stavljanja u promet (Tabela 1).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedRA klasi sistema organa (SOC, engl. System organ class). Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije na lek prema učestalosti i klasama sistema organa (SOC)

a npr. krvarenje raka mokraćne bešike, raka želuca ili raka debelog creva

b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi

c Identifikovano nakon stavljanja leka u promet

d Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija mokraćne kiseline se povećava do > gornje granice normale u odnosu na početnu vrednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrednosti), a ne učestalost prijava neželjenih događaja.

e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje

f npr. epistaksa, hemoptiza

g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa na želucu

h npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija

i npr. hemartroza, krvarenje mišića

j npr. hematurija, hemoragijski cistitis

k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje

l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje

mtj. spontano, povezano s postupkom ili trumatsko intrakranijalno krvarenje

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Zaključci o krvarenju iz studije PLATO

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova procena nakon 12 meseci (PLATO)

Definicije kategorije krvarenja:

Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita; ili fatalna; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja iziskuje presore ili hiruršku intervenciju.

Velika druga: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L ili transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljavajujuća.

Mala krvarenja: Iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju krvarenja.

TIMI Veliko krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili intrakranijalnom hemoragijom.

TIMI Malo krvarenje: Klinički očigledno sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L.

*p-vrednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

Tikargrelor i klopidogrel se nisu razlikovali po stopi PLATO velikih fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih velikih krvarenja, TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom.

Nekoliko pacijenata iz PLATO studije imalo je fatalna krvarenja: 20 (0,2%) koji su dobijali tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali klopidogrel (videti odeljak 4.4).

Na osnovu starosti, pola, telesne mase, rase, geografske oblasti, istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije, uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nisu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.

Krvarenje vezano za CABG:

U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti operaciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (videti odeljak 4.4).

Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa procedurom:

Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali po PLATO-definisanim velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nisu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika

+ mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja koje nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (1,2%; p<0,001).

Intrakranijalno krvarenje:

Broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14

krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.

Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova procena nakon 36 meseci (PEGASUS)

Definicije kategorija krvarenja:

TIMI velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenjem hemoglobina (Hgb) od ≥50 g/L, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem hematokrita (Hct) od 15%.

Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti unutar 7 dana.

ICH: Intrakranijalno krvarenje

Ostala TIMI velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja

TIMI mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L.

TIMI koja zahtevaju medicinsku pažnju: Koja zahtevaju intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtevaju hitnu medicinsku procenu.

PLATO Velika Fatalna/opasna po život: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom tamponadom, ILI sa hipovlemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahteva lekove za povišenje krvnog pritiska ili operaciju, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/L ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita. Ostala PLATO velika: Značajno onesposobljenje osobe, ILI klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L, ILI transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita.

PLATO mala: Zahteva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili lečenje krvarenja.

U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća za tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno, nego kod primene samo acetilsalicilne kiseline. Nije primećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod intrakranijalnih krvarenja primećeno samo malo povećanje, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom

kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Primećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod pacijenata na terapiji tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posledica veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posledica događaja u gastrointestinalnom sistemu.

Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja, primećeni su i za kategorije TIMI velika ili mala krvarenja i PLATO velika i PLATO velika ili manja krvarenja (videti tabelu 3). Prekid lečenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60 mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa, stvaranje modrica i hematoma.

Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu, telesnoj masi, rasi, geografskoj regiji, po prisutnim stanjima i primenjivanim lekovima i po anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje: slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 13, 0,2% u obe terapijske grupe). Učestalost pojave traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15, 0,2%), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10, 0,1%).

Zabeleženo je 6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je niska u obe terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivane populacije.

Dispneja:

Dispneja, osećaj nedostatka vazduha, zabeležena je kod pacijenata lečenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu dispneje (dispneja, dispneja pri mirovanju, dispneja pri fizičkom naporu, paroksizmalna noćna dispneja i noćna dispneja) kombinovano su zabeleženi kod 13,8% pacijenata lečenih tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata lečenih klopidogrelom. Kod 2,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali klopidogrel istraživači su smatrali da je dispneja uzročno povezana sa tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (videti odeljak 4.4). Većina zabeleženih simptoma dispneje bila je blagog do umerenog intenziteta i u većini slučajeva je zabeležena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon započinjanja terapije.

U poređenju sa pacijentima lečenim klopidogrelom, pacijenti sa astmom/HOBP lečeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od javljanja dispneje koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor prema 0,53% klopidogrel) i ozbiljne dispneje (0,38% tikagrelor prema 0,00% klopidogrel). U apsolutnim vrednostima, ovaj rizik je bio veći nego kod ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (videti odeljak 4.4).

Oko 30% epizoda je rešeno u roku od 7 dana. PLATO studija je uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća verovatnoća za javljanje dispneje. Kod 0,9% pacijenata koji su dobijali tikagrelor prekinuta je primena ovog leka zbog dispneje u odnosu na 0,1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Veća incidenca dispneje pri primeni tikagrelora nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (videti odeljak 4.4). Tikagrelor ne utiče na rezultate testa funkcije pluća.

U studiji PEGASUS, dispneja je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše prijavljenih događaja dispneje bilo je blage do umerene jačine (videti odeljak 4.4). Pacijentii koji su prijavljivali dispneju češće su bili starije dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneju, HOPB ili astmu.

Ispitivanja

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji se koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice normalne vrednosti kod 22% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15% posle primene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% posle primene klopidogrela, a posle prekida terapije se smanjila za približno 7% kod grupe koja je dobijala tikagrelor, dok nije zabeleženo smanjenje kod grupe koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je reverzibilno povećanje srednje serumske koncentracije mokraćne kiseline od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je primala placebo. U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti za giht/urični artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju dispneju i ventrikularne pauze (videti odeljak 4.8).

U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim neželjenim reakcijama i razmotriti primenu EKG praćenja.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora, a ne očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (videti odeljak 5.2). Pri lečenju predoziranja treba se pridržavati lokalne standardne medicinske prakse. Očekivani efekat prekomerne doze tikagrelora je rizik od produženog krvarenja povezan sa inhibicijom trombocita. Malo je verovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem (videti odeljak 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja treba primeniti druge odgovarajuće suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC šifra: B01AC24

Mehanizam dejstva

Lek Agrelor sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno delujući, selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y12 koji sprečava adenozin difosfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprečava

vezivanje ADP, već kada se veže sa P2Y12 receptorom sprečava ADP indukovano prenošenje signala. Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičkih komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što je smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.

Tikagrelor takođe povećava lokalni endogeni nivo adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).

Zabeleženo je da tikagrelor povećava sledeća adenozinom indukovana dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilataciju (mereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa AKS; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i dispneju. Međutim, veza između primećenog povećanja adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamska dejstva

Početak dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA, engl. Inhibition of Platelet Aggregation) za tikagrelor pola sata posle udarne doze od 180 mg od 41%, gde se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata posle primene doze i održava između 2-8 sati. 90% pacijenata je imalo finalnu vrednost IPA >70% 2 sata posle primene doze.

Prestanak dejstva

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora povećan u odnosu na klopidogrel kada se primena leka prekine manje od 96 sati pre procedure.

Podaci o prevođenju sa jednog na drugi lek

Prelazak sa klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dva puta dnevno dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa klopidogrela na tikagrelor bez prekidanja antiagregacionog dejstva (videti odeljak 4.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički dokazi o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora dobijeni su iz dva klinička ispitivanja faze 3:

• Studija PLATO [engl. PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primenjena u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.
• Studija PEGASUS TIMI-54 [engl. PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.

Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)

PLATO studija je uključivala 18624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).

Klinička efikasnost

Nakon prethodne svakodnevne primene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – (engl. absolute risk reduction) [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika – (engl. Relative Risk Reduction) [RRR] od 12% posle 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom celokupnog perioda od 12 meseci, što je dalo godišnje ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno lečiti pacijente tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 meseci (videti

odeljak 4.2). Terapija 54 pacijenta sa AKS tikagrelorom umesto klopidogrelom će sprečiti 1 aterotrombotski događaj; terapija 91 pacijenta će sprečiti 1 kardiovaskularnu smrt (videti Sliku 1 i Tabelu 4).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podeljene na osnovu telesne mase, pola, dijabetes melitus u istoriji bolesti, tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (videti odeljak 4.5); završni indeks događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI ili UA); i načinu lečenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).

Slabo značajne terapijske interakcije zabeležene su po regionima, gde je HR (engl. hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor u ostatku sveta, ali povoljniji za klopidogrel u Severnoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (p-vrednost interakcije = 0,045). Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom ASA, tako da je smanjena efikasnost zabeležena kada je tikagrelor primenjivan zajedno sa povećanim dozama ASA. Hronične dnevne doze ASA koje treba davati istovremeno sa lekom treba da budu 75-150 mg (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Slika 1 pokazuje procenu rizika za prvu pojavu bilo kog događaja u kompozitnoj krajnjoj tački efikasnosti.

Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)

Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog složenog parametra praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, tikagrelor od 90 mg primenjen dva puta dnevno zajedno sa malom dozom acetilsalicilne kiseline može se primenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji su lečeni lekovima kao i one koji su lečeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije graftom (CABG).

Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PLATO)

aARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika= (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.

bisključuje asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.

cSRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gde se datum otkrivanja događaja smatra datumom događaja.

d nominalna vrednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.

Genetska PLATO podstudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna velika krvarenja u PLATO studiji nisu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti (KV smrt, IM, moždani udar ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja) ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 meseci posle AKS.

Klinička bezbednost

Holter podstudija

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od kojih

su kod približno 2000 zabeleženi nalazi kako u akutnoj fazi AKS, tako i posle mesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo posle mesec dana (videti odeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na 3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio posle mesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa odnosno bez prethodne CHF; i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji pacijenata.

Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila događajima uvslovljena, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21162 pacijenata, za procenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 – 150 mg), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.

Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više godina, sa IM u anamnezi (1 do 3 godine pre randomizacije) i koji su imali najmanje jedan od sledećih faktora rizika za aterotrombozu: starost ≥65 godina, diabetes mellitus koji treba lečiti, drugi prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u završnom stadijumu.

Pacijenti nisu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana primena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 meseci ili veliku hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.

Klinička efikasnost

Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PEGASUS)

Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PEGASUS)

Hazard ratio i p-vrednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda sa terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

KM procenat izračunat nakon 36 meseci.

Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u broj događaja u složenom ishodu.

(s) označava statističku značajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Majer; IM = infarkt miokarda; N = broj pacijenta.

Oba režima tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih događaja (složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentan terapijski efekat tokom celog perioda ispitivanja, dovodeći do 16% RRR i 1,27% ARR za tikagrelor 60 mg, odnosno 15% RRR i 1,19% ARR za tikagrelor 90 mg.

Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se niža doza bolje podnosi i ima bolji bezbednosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispneje. Stoga se za prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih događaja preporučuje samo primena leka Agrelor od 60 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.

U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, tikagrelor od 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinela je smanjenju primarnog složenog parametra praćenja ishoda (KV smrt 17% RRR, IM 16% RRR i moždani udar 25% RRR).

RRR za složeni parametar praćenja ishoda od 1. do 360. dana (17% RRR) i od 361. dana nadalje (16% RRR) bio je sličan. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog lečenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kadriovaskularne smrti, IM i moždanog udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno primenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM pre >2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida lečenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe videti odeljak 4.2).

Klinička bezbednost

Stopa prekida lečenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispneje bila je veća kod pacijenata starosti od >75 godina (42%) nego kod mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo veću od 10% (42% prema 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanom, dvostuko slepom ispitivanju faze 3 sa paralelnim grupama (HESTIA 3), 193 pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do manje od 18 godina) sa bolešću srpastih ćelija randomizovana su da primaju placebo ili tikagrelor u dozama od 15 mg ili 45 mg dva puta dnevno u zavisnosti od telesne mase. Tikagrelor je rezultirao medijanom inhibicije trombocita od 35% pre primene doze, odnosno 56% dva sata nakon primene doze u stanju ravnoteže.

Nije zapažena značajna korist terapije tikagrelorom na stopu vazookluzivnih kriza, u poređenju sa placebom.

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka tikagrelor u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod akutnih koronarnih sindroma i infarkta miokarda u anamnezi (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Lek tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do 1260 mg.

Resorpcija

Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sati. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe aktivnog) tikagrelora je brzo sa medijanom tmax od približno 2,5 sata. Posle oralne primene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na prazan stomak kod zdravih dobrovoljaca, Cmax iznosi 529 nanograma/mL, a PIK iznosi 3451 nanograma*h/mL. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za Cmax i 0,42 za PIK. Farmakokinetike tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora Cmax iznosila je 391 nanograma/mL, a PIK 3801 nanograma*h/mL u stanju ravnoteže za tikagrelor od 60 mg. Za tikagrelor od 90 mg, vrednost Cmax je bila 627 nanograma/mL, a PIK 6255 nanograma*h/mL u stanju ravnoteže.

Procenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do 21% povećanja PIK tikagrelora i 22% smanjenja Cmax aktivnog metabolita, ali to nije imalo nikakav uticaj na Cmax tikagrelora ili PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promene imaju minimalan klinički značaj, pa se stoga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje. Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.

Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se uzima oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost koja odgovara celim tabletama u smislu Cmax i PIK tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost (0,5 i 1 sat nakon doze) smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju ravnoteže je 87,5 L. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj meri vezuju za proteine humane plazme (>99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima se kreću od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan što je procenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30-40% izloženosti tikagreloru.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Kada se daje radioobeleženi tikagrelor, srednja vrednost izlučene radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije bilijarna sekrecija. Srednje t1/2 je bilo približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.

Posebne populacije

Starije osobe

Veće izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za Cmax tako i za PIK) i njegovom aktivnom metabolitu su zabeležene kod starijih pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod dece sa bolešću srpastih ćelija (videti odeljak 4.2 i 5 1).

U HESTIA 3 studiji, pacijenti uzrasta od 2 do manje od 18 godina, težine ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do

≤ 48 kg i > 48 kg, primali su tikagrelor u obliku pedijatrijskih disperzibilnih tableta jačine 15 mg, u dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dva puta dnevno. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize srednji PIK kretao se u rasponu od 1095 nanogram*h/mL do 1458 nanogram*h/mL, a srednji Cmax u rasponu od 143 nanogram/mL do 206 nanogram/mL u stanju ravnoteže.

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabeležena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Kod pacijenata u zadnjem stadijumu renalne bolesti koji su na hemodijalizi, PIK i Cmax 90 mg tikagrelora primenjenog na dan bez dijalize bio je 38% i 51% veći u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Sličan porast izloženosti primećen je i kada je bio tikagrelor primenjen neposredno pre dijalize (49% odnosno 61%), pokazujući da se tikagrelor ne ukljanja dijalizom. Izloženost aktivnom metabolitu povećala se u manjoj meri (PIK 13-14% i Cmax 17-36%). Uticaj tikagrelora na inhibiciju agregacije trombocita (IPA) bila je nezavisna od dijalize kod pacijenata u zadnjem stadijumu bubržne bolesti i slična kod osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Cmax i PIK tikagrelora su bile 12% odnosno 23% veće kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike, međutim IPA učinak tikagrelora bio je sličan između dve grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji su na početku studije imali umereno

ili teško povećanje vrednosti za jednu ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u proseku slične ili blago povećane od onih kod pacijenata bez početnog povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Etnička pripadnost

Pacijenti azijskog porekla imaju 39% veću srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bele rase. Pacijenti koji su se sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% manju biološku raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost (Cmax i PIK) tikagreloru je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% (20% nakon prilagođavanja po pitanju telesne mase) veća u poređenju sa onom kod ispitanika bele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju hispanskog ili latino porekla bila je slična onoj kod ispitanika bele rase.

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nisu pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti, toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabeležena kod nekoliko životinjskih vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (videti odeljak 4.8).

Kod ženki pacova su velike doze tikagrelora dovele do povećane incidence tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je verovatno hormonski disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka adenoma jetre je verovatno posledica indukcije enzima u jetri koji su specifični za glodare. To znači da se smatra malo verovatnim da ovi nalazi vezani za karcinogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.

Kod pacova su zabeležene manje razvojne anomalije pri primeni maternalnih toksičnih doza (granica bezbednosti 5,1). Kod kunića je zabeleženo blago kašnjenje u sazrevanju jetre i razvoju skeleta na fetusima majki koje su dobijale visoke doze bez ispoljavanja toksičnosti za majku (granica bezbednosti 4,5).

Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa blago smanjenim povećanjem telesne mase majki i smanjenom neonatalnom vijabilnošću i masom na rođenju i usporenim razvojem. Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupni fertilitet kod mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobeleženim tikagrelorom su pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mleko pacova (videti odeljak 4.6)

Jezgro tablete:

manitol (E421),

kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat, natrijum-skrobglikolat, hipromeloza,

magnezijum-stearat (E470b).

Film obloga tablete (Opadry® Yellow 03B220076): hipromeloza 2910,

titan-dioksid (E171), makrogol,

gvožđe-oksid, žuti (E172), talk (E553b).

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je transparentni PVC/PVDC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Agrelor sadrži aktivnu supstancu koja se naziva tikagrelor. On pripada grupi lekova koji se nazivaju antitrombocitni lekovi.

Kada se lek Agrelor koristi

Lek Agrelor, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (još jednim antitrombocitnim lekom), koristi se samo kod odraslih. Dobili ste lek Agrelor zato što ste imali:

• srčani udar, ili
• nestabilnu anginu (angina ili bol u grudima koji nisu pod dobrom kontrolom).

Lek Agrelor smanjuje verovatnoću javljanja narednog srčanog ili moždanog udara ili smrti od bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Kako lek Agrelor deluje

Lek Agrelor deluje na ćelije koje se nazivaju „krvne pločice” (trombociti). Ove veoma male krvne ćelije pomažu da se zaustavi krvarenje tako što se nakupljaju kako bi začepile sitne otvore na krvnim sudovima koji su isečeni ili oštećeni.

Međutim, trombociti takođe mogu da stvore krvne ugruške u obolelim krvnim sudovima srca i mozga. To može da bude veoma opasno zato što:

• Ugrušak može da zaustavi dotok krvi u potpunosti – to može da izazove srčani udar (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili
• Ugrušak može delimično da blokira krvne sudove koji vode ka srcu, a to smanjuje protok krvi do srca i može da izazove bol u grudima koji se vraća s vremena na vreme (što se naziva „nestabilna angina”).

Lek Agrelor pomaže da se spreči nakupljanje trombocita. Time se smanjuje verovatnoća za formiranje krvnog ugruška koji može da smanji protok krvi.

• Ako ste alergični (preosetljivi) na tikagrelor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• Ukoliko trenutno imate krvarenje;
• Ukoliko ste imali moždani udar izazvan krvarenjem u mozgu;
• Ako imate teško oštećenje funkcije jetre.
• Ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:
• ketokonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija),
• klaritromicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija),
• nefazodon (antidepresiv),
• ritonavir i atazanavir (koriste se za lečenje HIV infekcije i side).

Nemojte uzimati lek Agrelor ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Agrelor ako:

• Imate povećani rizik od krvarenja zbog:
• nedavne teške povrede;
• nedavne hirurške intervencije (uključujući i stomatološke, pitajte o tome svog stomatologa);
• toga što imate neko stanje koje utiče na zgrušavanje krvi;
• nedavnog krvarenja iz želuca ili creva (kao što su čir na želucu ili polipi na debelom crevu).
• Vas očekuje operacija (uključujući stomatološku) u bilo koje vreme tokom uzimanja leka Agrelor. Ovo je potrebno zbog povećanog rizika od krvarenja. Vaš lekar će možda proceniti da je potrebno da prekinete terapiju lekom Agrelor 5 (pet) dana pre operacije.
• Vaši otkucaju srca su neuobičajeno spori (najčešće manji od 60 otkucaja u minuti) a nemate ugrađen uređaj za stimulaciju ritma Vašeg srca (pejsmejker).
• Imate astmu ili drugi problem sa plućima ili poteškoće sa disanjem.
• Razvijete nepravilne oblike disanja kao što su ubrzano disanje, usporeno disanje ili kratke pauze u disanju. Vaš lekar će odlučiti da li je potrebna dodatna procena.
• Ste imali probleme sa jetrom, ili ste nekada imali neko oboljenje koje je moglo da utiče na jetru.
• Ste imali test krvi koji je pokazao više od uobičajene količine mokraćne kiseline.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre uzimanja ovog leka.

Ukoliko uzimate lek Agrelor sa heparinom:

• Vaš lekar će možda tražiti uzorak Vaše krvi za dijagnostičke testove ukoliko sumnja na redak poremećaj trombocita uzrokovan heparinom. Važno je da obavestite Vašeg lekara da uzimate lek Agrelor sa heparinom, jer lek Agrelor može uticati na rezultate dijagnostičkog testa.

Deca i adolescenti

Lek Agrelor se ne preporučuje za decu i adolescente mlađe od 18 godina.

Drugi lekovi i Agrelor

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek. To je potrebno zato što lek Agrelor može da utiče na način na koji neki lekovi deluju ili neki lekovi mogu da utiču na lek Agrelor.

Recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• rosuvastatin (lek za lečenje povećanog holesterola);
• više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (lekovi koji se koriste za lečenje povećanog holesterola),
• rifampicin (antibiotik),
• fenitoin, karbamazepin i fenobarbital (koriste se za kontrolu epileptičnih napada),
• digoksin (koristi se za lečenje oštećene funkcije srca),
• ciklosporin (koristi se da smanji imunski odgovor Vašeg organizma),
• hinidin i diltiazem (koriste se za lečenje poremećaja srčanog ritma),
• beta-blokatori i verapamil (koriste se za lečenje visokog krvnog pritiska),
• morfin i drugi opioidi (koriste se za lečenje jakog bola).

Posebno recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

• „oralni antikoagulansi” često se nazivaju i „lekovi protiv zgrušavanja krvi” u koje spada i varfarin.
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (skraćeno NSAIL) koji se često uzimaju kao lekovi protiv bolova, kao što su ibuprofen i naproksen.
• selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi kao što su paroksetin, sertralin i citalopram.
• drugi lekovi kao što su ketokonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koriste se za lečenje HIV infekcije i AIDS-a (SIDA)), cisaprid (koristi se za lečenje gorušice), ergot alkaloidi (koriste se za lečenje migrena i glavobolja).

Takođe recite svom lekaru da uzimate lek Agrelor, zato što možete biti izloženi većem riziku od krvarenja ukoliko Vam lekar propiše fibrinolitike, koji se često nazivaju lekovima „koji rastvaraju krvni ugrušak”, kao što su streptokinaza ili alteplaza.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Upotreba leka Agrelor se ne preporučuje ukoliko ste trudni ili ukoliko biste mogli da zatrudnite. Žene treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbegle trudnoću dok uzimaju ovaj lek.

Konsultujte se sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Agrelor ukoliko dojite. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o koristima i rizicima uzimanja leka Agrelor tokom ovog perioda.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da će lek Agrelor uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako osećate vrtoglavicu ili konfuziju dok uzimate ovaj lek, budite oprezni tokom vožnje ili rukovanja mašinama.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, i suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to rekao Vaš lekar. Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom ukoliko niste sigurni.

Koliko leka treba uzeti

• Početna doza je dve tablete u isto vreme (udarna doza od 180 mg). Ovu dozu ćete obično dobiti u bolnici.
• Posle ove početne doze, uobičajena doza je jedna tableta od 90 mg dva puta na dan, tokom 12 meseci, osim ukoliko Vam Vaš lekar ne kaže drugačije.
• Ovaj lek uzimajte otprilike u isto vreme svakog dana (na primer, jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Uzimanje leka Agrelor sa drugim lekovima koji sprečavaju zgrušavanje krvi

Vaš lekar će Vam takođe obično reći da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. To je supstanca koja je prisutna u mnogim lekovima koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi. Vaš lekar će Vam reći koliko ovog leka treba da uzimate (obično između 75 – 150 mg na dan).

Kako treba uzimati lek Agrelor

Tabletu možete da uzmete sa hranom ili bez nje.

Ako imate problem sa gutanjem tablete

Ukoliko ne možete da progutate tabletu možete je smrviti i pomešati sa vodom na sledeći način:

• Smrvite tabletu do finog praška.
• Sipajte prašak u pola čaše vode.
• Promešajte i popijte odmah.
• Kako biste bili sigurni da nema zaostalog leka, isperite praznu čašu sa još pola čaše vode i popijte. Ukoliko ste u bolnici možete dobiti tabletu pomešanu sa malo vode ili kroz sondu putem nosa (nazogastrična sonda).

Ako ste uzeli više leka Agrelor nego što treba

Ukoliko uzmete više leka Agrelor nego što je trebalo, recite to svom lekaru ili odmah idite u bolnicu. Pakovanje leka ponesite sa sobom. Možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja

Ako ste zaboravili da uzmete lek Agrelor

• Ukoliko ste zaboravili da uzmete neku dozu, samo uzmite svoju narednu dozu u uobičajeno vreme.
• Nemojte uzimati dvostruku dozu (dve doze u isto vreme) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Agrelor

Nemojte prekidati uzimanje leka Agrelor bez prethodnog razgovora sa Vašim lekarom. Ovaj lek uzimajte redovno i onoliko dugo koliko Vam ga Vaš lekar propisuje. Ukoliko prestanete da uzimate lek Agrelor, to može da poveća verovatnoću javljanja još jednog srčanog ili moždanog udara ili smrti usled bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Agrelor utiče na zgrušavanje krvi, stoga je većina neželjenih događaja povezana sa krvarenjem. Do krvarenja može doći u bilo kom delu tela. Neka krvarenja su česta (poput stvaranja modrica ili krvarenja iz nosa). Teško krvarenje je povremeno, ali može biti opasno po život.

Odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo šta od navedenog – možda Vam je potrebno hitno medicinsko lečenje:

• Krvarenje u mozgu ili unutar lobanje je povremeno neželjeno dejstvo, a može da uzrokuje znake moždanog udara kao što su:
• iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge ili lica, posebno ako je samo sa jedne strane tela
• iznenadna konfuzija, otežan govor ili razumevanje drugih
• iznenadno otežan hod ili gubitak ravnoteže ili koordinacije
• iznenadna vrtoglavica ili teška glavobolja nepoznatog uzroka
• Znaci krvarenja kao što su:
• teško krvarenje ili krvarenje koje ne možete kontrolisati
• neočekivano ili dugotrajno krvarenje
• urin roze, crvene ili smeđe boje
• povraćanje crvene krvi ili sadržaj povraćanja izgleda kao „talog kafe“
• crvena ili crna stolica (izgleda kao katran)
• iskašljavanje ili povraćanje krvnih ugrušaka
• Nesvestica (sinkopa)
• privremeni gubitak svesti zbog iznenadnog smanjenja dotoka krvi u mozak (često)
• Znaci problema zgrušavanja krvi zvani Trombotična trombocitopenijska purpura kao što su:
• povišena telesna temperatura ili purpurne tačke (zvane “purpura”) na koži ili u ustima, sa ili bez žuto prebojenom kožom ili očima (žutica), neobjašnjivi ekstremni umor ili konfuzija

Porazgovarajte sa svojim lekarom ukoliko primetite bilo šta od sledećeg:

• Osećaj nedostatka vazduha – ovo je veoma često. To može da bude posledica bolesti srca ili drugih uzroka ili može da predstavlja neželjeno dejstvo leka Agrelor. Nedostatak vazduha povezan sa uzimanjem leka Agrelor, generalno je blag i karakteriše se kao iznenadna glad za vazduhom koja se obično javlja u mirovanju i može se javiti u prvim nedeljama lečenja i kod mnogih može nestati. Ukoliko primetite da se osećaj nedostatka vazduha pogoršava ili traje duže, recite to svom lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li Vam je potrebna terapija ili dodatni pregledi.

Druga moguća neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Velika koncentracija mokraćne kiseline u Vašoj krvi (dijagnostikuje se laboratorijskim analizama krvi)
• Krvarenje uzrokovano poremećajima krvi

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Modrice
• Glavobolja
• Osećaj vrtoglavice ili osećaj da se soba okreće
• Proliv ili otežano varenje
• Mučnina
• Konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• Osip
• Svrab
• Jak bol i oticanje Vaših zglobova – ovo su znaci gihta
• Osećaj vrtoglavice, ošamućenost ili zamućen vid – ovo su znaci niskog krvnog pritiska
• Krvarenje iz nosa
• Krvarenje nakon hirurške intervencije ili usled posekotina (na primer tokom brijanja) i rana koje je veće od normalnog
• Krvarenje iz sluzokože želuca (čira)
• Krvarenje desni

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Alergijske reakcije – osip, svrab, oticanje lica ili oticanje usana/jezika mogu biti znaci alergijske reakcije
• Zbunjenost (konfuzija)
• Smetnje vida uzrokovane prisustvom krvi u Vašem oku
• Vaginalno krvarenje koje je obilnije ili se događa izvan normalnog menstrualnog ciklusa
• Krvarenje u zglobovima i mišićima koje uzrokuje bolno oticanje
• Krvarenje iz uha
• Unutrašnje krvarenje, koje može uzrokovati vrtoglavicu ili ošamućenost

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• Neuobičajeno mali broj otkucaja srca (obično ispod 60 otkucaja u minuti)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Agrelor posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:“ i na blisteru nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je tikagrelor. Jedna film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.
• Pomoćne supstance su:
• jezgro tablete: manitol (E421); kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; natrijum-skrobglikolat, hipromeloza; magnezijum-stearat (E470b).
• film obloga tablete: Opadry® Yellow 03B220076 (hipromeloza 2910; titan-dioksid (E171), makrogol, gvožđe-oksid, žuti (E172); talk (E553b))

Kako izgleda lek Agrelor i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje sa utisnutom oznakom „90“ na jednoj strani tablete prečnika 9 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je transparentni PVC/PVDC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL LTD. PREDSTAVNIŠTVO BEOGRAD - VRAČAR,

Krunska 80, Beograd

Proizvođač:

LABORMED-PHARMA S.A.

Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3, Bukurešt, Rumunija

ADALVO LIMITED

Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann, Malta

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00411-21-002 od 19.10.2023.