Tigeciklin SK 50mg prašak za rastvor za infuziju

Lek Tigeciklin SK je indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta 8 godina ili starije u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1):

• komplikovane infekcije kože i mekog tkiva, isključujući terapiju dijabetesnog stopala (videti odeljak 4.4),
• komplikovane intraabdominalne infekcije.

Lek Tigeciklin SK treba koristiti samo u situacijama kada primena drugih antibiotika nije pogodna (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Treba uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza za odrasle je 100 mg kao inicijalna doza, nakon koje sledi primena svake sledeće doze od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Trajanje terapije treba odrediti prema težini i mestu infekcije i kliničkom odgovoru pacijenta.

Deca i adolescenti (uzrasta od 8 do 17 godina)

Tigeciklin se može koristiti samo kod pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih nakon konsultacije sa lekarom koji ima odgovarajuće iskustvo u tretmanu infektivnih oboljenja.

Deca uzrasta od 8 do <12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati intravenskim putem, do maksimalne doze od 50 mg, na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Adolescenti uzrasta od 12 do <18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).

Kod pacijenata (uključujući pedijatrijske pacijente) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) doza leka Tigeciklin SK treba da bude smanjena za 50%. Doza kod odraslih pacijenata, nakon primene udarne doze od 100 mg, treba da se redukuje na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) treba lečiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kao ni kod pacijenata koji su na hemodijalizi (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene tigeciklina kod dece mlađe od 8 godina još uvek nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka. Tigeciklin ne treba koristiti kod dece mlađe od 8 godina zbog promene boje zuba (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Način primene

Lek Tigeciklin SK se primenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta (videti odeljke 4.4 i 6.6). Kod dece, infuziju tigeciklina treba primeniti u trajanju od 60 minuta (videti odeljak 4.4).

Za informacije o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti koji su preosetljivi na tetracikline mogu biti preosetljivi na tigeciklin.

U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva, komplikovanih intraabdominalnih infekcija, infekcija dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sa rezistentnim patogenima uočena je procentualno veća stopa smrtnosti kod pacijenata lečenih lekom Tigeciklin SK u odnosu na pacijente koji su lečeni poredbenim lekovima. Uzroci ovih nalaza su nepoznati, ali se ne može isključiti slabija efikasnost i bezbednost leka Tigeciklin SK u odnosu na poredbene lekove.

Superinfekcija

U kliničkim studijama kod pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama slabije zarastanje rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih rane usporeno zarastaju treba pažljivo pratiti zbog dijagnostifikovanja suprinfekcije (videti odeljak 4.8).

Čini se da je lečenje pacijenata kod kojih se razvila superinfekcija, naročito nozokomijalna pneumonija, povezano sa slabijim ishodom lečenja. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se pored komplikovane infekcije kože i mekih tkiva i komplikovanih intraabdominalnih infekcija razvije i druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije lekom Tigeciklin SK, treba razmotriti uvođenje alternativne antibiotske terapije koja je pokazala efikasnost u lečenju prisutne specifične infekcije.

Anafilaksa

Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, koje mogu ugroziti život, prijavljene su prilikom upotrebe tigeciklina (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Insuficijencija jetre

Slučajevi oštećenja jetre, pretežno holestaze različite etiologije, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke slučajeve insuficijencije jetre sa fatalnim ishodom. Mada do insuficijencije jetre može doći kod pacijenata lečenih tigeciklinom pod navedenim uslovima ili zbog istovremeno primenjenih lekova, moguć doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (videti odeljak 4.8).

Tetraciklinski antibiotici Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična klasi tetraciklinskih antibiotika. Tigeciklin može izazvati slične neželjene reakcije kao tetraciklinska grupa antibiotika. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i anti-anabolički efekat koji dovodi do povećanja BUN-a (azot, koji potiče iz uree, u krvi), azotemija, acidoza i hiperfosfatemija (videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Akutni pankreatitis, koji može biti ozbiljan, javljao se (učestalost nastanka: povremeno) prilikom primene tigeciklina (videti odeljak 4.8). Treba uzeti u obzir dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili kliničke simptome, znake ili laboratorijski nalazi ukazuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila posle najmanje jedne nedelje terapije. Slučajevi pankreatitisa su prijavljeni kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljša posle prekida terapije tigeciklinom. Treba razmotriti prekid terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.

Osnovna oboljenja

Iskustvo u korišćenju tigeciklina za lečenje infekcija kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima je ograničeno.

U kliničkim ispitivanjima komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva, najčešći tip infekcije kod koje se koristio tigeciklin u terapiji je bio celulitis (58,6%), praćen većim abscesima (24,9%). Nisu bili uključeni pacijenti sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je lečenje infekcije zahtevalo period duži od 14 dana (na primer, nekrotizirajući fascitis). Ograničeni broj pacijenata sa komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), intravenska zloupotreba leka (4,0%) i HIV infekcije (1,2%) je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata. Rezultati u velikoj studiji na pacijentima sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lek sa kojim je bio upoređivan i zbog toga se tigeciklin ne preporučuje za upotrebu kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.1).

U kliničkim ispitivanjima komplikovanih intraabdominalnih infekcija, najčešći oblik infekcije koja je kod pacijenata lečena tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama, manje uobičajenim, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija creva (9,6%), intraabdominalni absces (8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). Od ove grupe pacijenata, 77,8% je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili sa hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim abscesima (11,4%). Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata.

Treba obratiti pažnju na kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se primenjuje tigeciklin kod ozbiljno obolelih pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama, nastalim iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (videti odeljak 4.8).

Uticaj holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije pravilno utvrđen. Ekskrecija putem žuči predstavlja približno 50% ukupne ekskrecije tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je prisutna holestaza.

Protrombinsko vreme i drugi odgovarajući antikoagulantni testovi treba da se koriste u praćenju pacijenata ukoliko se tigeciklin primenjuje sa antikoagulansima (videti odeljak 4.5).

Pseudomembranozni kolitis je zabeležen kod skoro svih antibiotskih lekova i može se manifestovati u različitim jačinama, od blagih do opasnih po život. Zbog toga, važno je ovu dijagnozu uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih je prisutna dijareja za vreme ili nakon primene bilo kog antibiotika (videti odeljak 4.8).

Upotreba tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosetljivih organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za vreme terapije (videti odeljak 4.8).

Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu promene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo sa primenom tigeciklina u tretmanu infekcija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili više je veoma ograničeno (videti odeljke 4.8 i 5.1). Posledično, primena leka kod dece treba da bude ograničena na one kliničke situacije kada ne postoji alternativna antibiotska terapija.

Mučnina i povraćanje su veoma česta neželjena dejstva kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću dehidrataciju. Preporučuje se primena tigeciklina putem infuzije u trajanju od 60 minuta.

Kao i kod odraslih, i kod dece je često prijavljivan abdominalni bol. Abdominalni bol može biti znak pankreatitisa. Ukoliko se razvije pankreatitis, treba obustaviti terapiju tigeciklinom.

Pre započinjanja terapije tigeciklinom, ali i regularno tokom trajanja terapije, treba pratiti rezultate testova funkcije jetre, koagulacione parametre, hematološke parametre, amilazu i lipazu.

Lek Tigeciklin SK ne treba primenjivati kod dece mlađe od 8 godina, usled nedovoljnih informacija o bezbednosti i efikasnosti u ovoj starosnoj grupi, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom promenom boje zuba (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Ispitivanja interakcija su izvođena samo na odraslima.

Istovremena primena tigeciklina i varfarina (pojedinačna doza od 25 mg) je kod zdravih osoba dovela do smanjenja klirensa R-varfarina i S-varfarina za 40%, odnosno 23% i povećanja PIK-a za 68%, odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promena INR-a (internacionalni normalizovani odnos). U svakom slučaju, imajući u vidu da tigeciklin može produžiti i protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), odgovarajuće testove koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primenjuje zajedno sa antikoagulansima (videti odeljak 4.4). Varfarin nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina.

Tigeciklin se slabo metaboliše. Usled toga se ne očekuje da na klirens tigeciklina utiču aktivne supstance koje inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (videti odeljak 5.2).

Kada je primenjivan na zdravim, odraslim osobama, tigeciklin u preporučenim dozama nije uticao na obim i stepen resorpcije, kao ni na klirens digoksina (0,5 mg, svaka sledeća doza 0,25 mg dnevno). Digoksin nije

uticao na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga, nije potrebno prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primeni sa digoksinom.

U in vitro ispitivanjima nije primećen antagonizam između tigeciklina i ostalih često primenjivanih grupa antibiotika.

Istovremena primena antibiotika sa oralnim kontraceptivima može učiniti oralne kontraceptive manje efikasnim.

Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina Istovremena primena P-gp inhibitora (npr. ketokonazola ili ciklosporina) ili P-gp induktora (npr. rifampicina) može uticati na farmakokinetički profil tigeciklina (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni tigeciklina kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao što je već poznato, tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promene boje i oštećenje gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj polovini perioda gestacije, kao i kod dece mlađe od 8 godina, zbog nakupljanja u tkivima sa visokom razmenom kalcijuma i formiranja kalcijumskih helatnih kompleksa (videti odeljak 4.4). Lek Tigeciklin SK ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahteva lečenje tigeciklinom.

Dojenje

Nije poznato da li se tigeciklin/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tigeciklin/metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom Tigeciklin SK mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Tigeciklin SK za ženu.

Plodnost

Tigeciklin nije uticao na parenje i plodnost pacova koji su bili izloženi do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od doze koja se primenuje kod ljudi na osnovu vrednosti PIK. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti na jajnike i hormonski status ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od doze koja se primenuje kod ljudi na osnovu PIK.

Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan broj pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva i komplikovanim intraabdominalnim infekcijama lečenih tigeciklinom u trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja je bio 2393.

U kliničkim ispitivanjima, najčešće nagle neželjene reakcije povezane sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koji su se najčešće pojavljivali rano (prvog ili drugog dana terapije), a bili su uglavnom slabog do umerenog intenziteta.

Neželjene reakcije prijavljene prilikom upotrebe tigeciklina, uključujući klinička ispitivanja i postmarketinško period, tabelarno su prikazane u nastavku teksta.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije karakteristične za antibiotike:

Pseudomembranozni kolitis koji može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život (videti odeljak 4.4).

Razvoj povećanog broja neosetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (videti odeljak 4.4).

Reakcije karakteristične za tetracikline:

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinskoj grupi antibotika. Neželjene reakcije tetraciklinske grupe antibiotika uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, i anti- anabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azota iz uree u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.4).

Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima faze 3 i 4 kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva i komplikovanih intraabdominalnih infekcija, ozbiljne neželjene reakcije koje se odnose na infekcije češće su se javljale kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (5,3%). Primećene su značajne razlike u pojavljivanju sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (1,1%).

Izmenjene vrednosti AST i ALT kod pacijenata lečenih tigeciklinom su se javljale mnogo češće u periodu posle terapije, nego kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima, kod kojih su se češće javljale u toku terapije.

U svim ispitivanjima faze 3 i 4 (kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva i komplikovanih intraabdominalnih infekcija), bilo je 2,4% smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima.

Pedijatrijska populacija:

Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbednosti iz dve farmakokinetičke studije (videti odeljak 5.2). Nisu zapažena nova ili neočekivana bezbednosna pitanja prilikom primene tigeciklina u ovim studijama.

U otvorenoj farmakokinetičkoj studiji gde je primenjivana pojedinačna rastuća doza, bezbednost tigeciklina je proučavana kod 25-oro dece starosti 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika je uopšteno bio konzistentan sa profilom kod odraslih pacijenata.

Bezbednost tigeciklina je takođe proučavana i u otvorenoj farmakokinetičkoj studiji gde je primenjivana višestruka rastuća doza, kod 58 dece uzrasta od 8 do 11 godina sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva (n=15), komplikovanim intraabdominalnim infekcijama (n=24) ili vanbolnički stečenom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 58 ispitanika je uopšteno bio konzistentan sa profilom kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%) i povećanih vrednosti lipaze u serumu (6,9%) kod kojih je uočena učestalost veća kod dece nego kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije. Intravenska primena tigeciklina kao pojedinačne doze od 300 mg tokom 60 minuta je, kod zdravih dobrovoljaca, rezultovala povećanom učestalošću mučnine i povraćanja. Tigeciklin se hemodijalizom ne uklanja u značajnoj količini.

Farmakoterapijska grupa: antibakterijski lekovi za sistemsku primenu; tetraciklini

ATC šifra: J01AA12

Mehanizam dejstva

Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina kod bakterija, vezujući se za 30S subjedinicu ribozoma i blokirajući ulaz amino-acil tRNK molekula u A mesto ribozoma. Time sprečava inkorporaciju ostataka aminokiselina u elongacione peptidne lance.

Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primećena je 2-log redukcija u brojanju kolonija kod terapije tigeciklinom protiv Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.

Mehanizam rezistencije

Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma za stvaranje rezistencije kod tetraciklina, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i minociklin-rezistentnih izolata familije Enterobacteriaceae zbog efluks pumpi prisutnih kod rezistencije na više lekova (engl. multi- drug resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija između tigeciklina i većine klasa antibiotika.

Tigeciklin je osetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više lekova koju poseduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) su manje osetljivi na terapiju tigeciklinom u odnosu na druge članove familije Enterobacteriaceae. Smanjena osetljivost kod obe grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji nespecifične AcrAB efluks pumpe za više lekova. Smanjena osetljivost i kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC efluks pumpe.

Granične vrednosti

Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) koje je utvrdio Evropski Komitet za testiranje osetljivosti na antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) su sledeće:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L

Streptococcus spp. osim S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/L i R > 0,5 mg/L

Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/L i R > 0,5 mg/L Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/L i R > 2 mg/L

(^)Tigeciklin je imao smanjenu in vitro aktivnost protiv Proteus, Providencia, and Morganella spp.

Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz o efikasnosti u polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija izmedju MIK vrednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog razloga nisu poznate granične vrednosti osetljivosti. Treba napomenuti da su MIK raspodele za organizme iz rodova Bacteroides i Clostridium široke i mogu uključivati vrednosti od preko 2 mg/L tigeciklina.

Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji, naročito prilikom lečenja ozbiljnih infekcija. Po potrebi treba potražiti mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist leka upitna u najmanje nekoliko tipova infekcija.

* označava vrste za koje se smatra da im je aktivnost dovoljno pokazana u kliničkim ispitivanjima

† videti odeljak 5.1, Granične vrednosti.

Elektrofizilogija srca

Nije utvrđen značajan efekat pojedinačne intravenske doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg na QTc interval u randomizovanoj, placebo i aktivno kontrolisanoj četvorostranoj ukrštenoj temeljnoj QTc studiji na 46 zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

U otvorenoj studiji u kojoj su primenjivane višestruke rastuće doze, kod 39-oro dece uzrasta 8 do 11 godina sa komplikovanom intraabdominalnom infekcijom ili komplikovanom infekcijom kože i mekih tkiva primenjivan je tigeciklin (0,75, 1 ili 1, 25 mg/kg). Svi pacijenti su intravenski primali tigeciklin u trajanju od najmanje 3 uzastopna dana do najviše 14 uzastopnih dana, uz mogućnost prelaska na oralnu antibiotsku terapiju četvrtog dana ili kasnije.

Kliničko lečenje je procenjivano između 10. i 21. dana nakon primene poslednje doze terapije. Sažetak kliničkog odgovora u izmenjenoj populaciji predviđenoj za terapiju (engl. modified intent-to-treat, mITT) prikazani su u sledećoj tabeli.

Podatke o efikasnosti prikazane u gornjoj tabeli treba uzeti sa oprezom, jer je u ovoj studiji bila dozvoljena istovremena primena različitih antibiotika. Dodatno, treba uzeti u obzir da je studijom obuhvaćen mali broj pacijenata.

Resorpcija

Tigeciklin se primenjuje intravenski, stoga ima bioraspoloživost 100%.

Distribucija

U in vitro uslovima, tigeciklin se vezuje za proteine plazme od oko 71% do 89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0 mikrogram /mL). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.

Primenom pojedinačne doze ili ponovljenim doziranjem 14C-tigeciklina kod pacova, radioaktivnost je dobro distribuirana u većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna izloženost primećena u koštanoj srži, pljuvačnim žlezdama, tiroidnoj žlezdi, slezini i bubrezima. Kod ljudi, u stanju ravnoteže, volumen distribucije tigeciklina se kretao od 500 do 700 L (7 do 9 L/kg), što pokazuje da se tigeciklin obimno distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.

Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi krvno-moždanu barijeru.

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima u kojima je korišćen režim doziranja terapije od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrednost Cmax tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je bila 866 ± 233 nanogram/mL kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 nanogram/mL kod infuzije od 60 minuta. Vrednost PIK0-12h u stanju ravnoteže je bio 2349 ± 850 nanogram•h/mL.

Biotransformacija

U proseku, procenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše pre izlučivanja. Kod zdravih muških dobrovoljaca, prateći primenu 14C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od 14C-označenog materijala nađen primarno tigeciklin u nepromenjenom obliku, ali su bili prisutni i glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazuju da tigeciklin kompetitivnom inhibicijom ne inhibira metabolizam posredovan bilo kojim od sledećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Pored toga, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma inhibicije ovih CYP enzima.

Eliminacija

Nakon primene 14C-tigeciklina, udeo od ukupne radioaktivne vrednosti u urinu i fecesu pokazuje da se 59% doze eliminiše putem žuči/fecesa, a 33% izlučuje urinom.

Sveukupno, primarni put eliminacije tigeciklina je putem žuči u nepromenjenom obliku. Glukuronidacija i renalna ekskrecija tigeciklina u nepromenjenom obliku predstavljaju sekundarni put eliminacije tigeciklina.

Ukupan klirens tigeciklina je 24 L/h, nakon intravenske infuzije. Renalni klirens predstavlja otprilike 13% od ukupnog klirensa. Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma sa vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna varijabilnost.

In vitro studije u kojima su korišćene Caco-2 ćelije ukazuju da tigeciklin ne infibira fluks digoksina, sugerušući da tigeciklin nije inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ova in vitro dobijena činjenica je u saglasnosti sa izostankom uticaja tigeciklina na klirens digoksina, što je zabeleženo u in vivo ispitivanjima interakcije lekova navedenim gore (videti odeljak 4.5).

Prema in vitro ispitivanjima na ćelijskoj liniji sa prekomernom ekspresijom P-gp proteina, tigeciklin je P-gp supstrat. Mogući doprinos P-gp-posredovanog transporta na in vivo dispoziciju tigeciklina nije poznat.

Istovremena primena P-gp inibitora (npr. ketokonazola ili ciklosporina) ili P-gp induktora (npr. rifampicina) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre. Ipak, sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25% odnosno 55%, a poluvreme eliminacije tigeciklina je produženo za 23% odnosno 43% kod pacijenata sa umerenim ili teškim oboljenjem funkcije jetre (Child Pugh B i C), respektivno (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Dispozicija pojedinačne doze tigeciklina nije promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min, n = 6). Kod ozbiljnih oštećenja bubrega, vrednost PIK je bio 30% veći u odnosu na pacijente sa normalnom renalnom funkcijom (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Nisu primećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih ispitanika i mlađih ispitanika (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika tigeciklina je ispitivana u dve studije. Prva studija je uključivala decu uzrasta 8 – 16 godina (n = 24) koja su primila jednu dozu tigeciklina (0,5, 1 ili 2 mg/kg, do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg i 150 mg, respektivno) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je izvedena na deci starosti 8 do 11 godina (n = 47) koja su primala višestruke doze tigeciklina (0,75, 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na

svakih 12 časova intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije primenjivana u ovim studijama. Farmakokinetički parametri su sumarno navedeni u tabeli ispod.

Ciljna vrednost PIK0-12h kod odraslih nakon preporučene udarne doze od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati, iznosila je približno 2500 nanogram •h/mL.

Populacionom farmakokinetičkom analizom obe studije utvrđena je telesna masa kao zavisno-promenljiva veličina za klirens tigeciklina kod dece urasta 8 godina i starije. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati (do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati) za decu uzrasta 8 do <12 godina i od 50 mg na svakih 12 sati za adolescente starosti 12 do <18 godina, verovatno bi doveo do izloženosti koje se mogu uporediti sa onima koje su utvrđene kod odraslih pacijenata kada se primenjuje odobren režim doziranja.

Kod nekoliko dece zabeležene su veće vrednosti Cmax nego kod odraslih. Posledično, treba obratiti pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod dece i adolescenata.

Pol

Nije bilo klinički značajnih razlika u klirensu tigeciklina između muškaraca i žena. Procenjeno je da je vrednost PIK 20% viši kod žena nego kod muškaraca.

Rasa

Nije bilo razlika u klirensu tigeciklina kod različitih rasa ljudi.

Telesna masa

Klirens, klirens normalizovan prema telesnoj masi i vrednost PIK nisu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom telesnom masom, uključujući i one čija je telesna masa bila ≥125 kg. Vrednost PIK je bio za 24% manji kod pacijenata čija je telesna masa ≥125 kg. Ne postoje podaci za pacijente čija je telesna masa 140 kg i više.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenog doziranja na pacovima i psima, primećene su deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezine i timusa, smanjenje broja eritrocita, retikulocita, leukocita i trombocita, u kombinaciji sa smanjenjem broja ćelija koštane srži i nepovoljnim renalnim i gastrointestinalnim efektima kod primene tigeciklina u dozama 8 i 10 puta većim od ljudske dnevne doze bazirane na vrednostima PIK kod pacova, odnosno pasa.

Ove promene su se pokazale kao reverzibilne nakon dve nedelje doziranja.

Promena boje kostiju, primećena kod pacova, nije bila reverzibilna nakon dve nedelje doziranja.

Rezultati testiranja na životinjama pokazuju da tigeciklin prolazi placentu i da je nađen u tkivu fetusa. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti tigeciklina primećeni su smanjena težina fetusa kod pacova i kunića (zajedno sa kašnjenjem u okoštavanju) i gubitak fetusa kod kunića. Tigeciklin nije bio teratogen kod pacova i kunića. Tigeciklin nije uticao na parenje i plodnost pacova koji su bili izloženi do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od onih koje se primenuju kod ljudi na osnovu vrednosti PIK. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti na jajnike i hormonski status ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primenuju kod ljudi na osnovu vrednosti PIK.

Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišćen 14C-obeleženi tigeciklin pokazuju da se tigeciklin lako ekskretuje u mleko kod pacova u periodu laktacije. U skladu sa ograničenom oralnom bioraspoloživošću tigeciklina, postoji malo ili uopšte nema sistemskog delovanja tigeciklina kod štenadi, kao rezultat izloženosti kroz majčino mleko.

Doživotna ispitivanja na životinjama, sa ciljem procene karcinogenog potencijala tigeciklina, nisu izvedena, ali su kratkotrajna ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna

Kod bolus intravenske primene tigeciklina javljao se histaminski odgovor u ispitivanjima na životinjama. Ovi efekti su ispitivani u dozama 14 i 3 puta većim od dnevne doze kod ljudi bazirane na vrednostima PIK kod pacova, odnosno pasa.

Nisu utvrđeni dokazi o fotosenzitivnosti kod pacova koji su primali tigeciklin.

L-arginin;

hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Sledeće aktivne supstance ne treba primenjivati istovremeno pomoću istog Y-infuzionog seta sa lekom Tigeciklin SK: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.

Lek Tigeciklin SK se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima koji su pomenuti u odeljku 6.6.

2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije i razblaživanja sa natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju, glukoza 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju ili Ringerovim

rastvorom sa laktatom za infuziju. Rekonstituisani rastvor treba odmah prebaciti u bocu/kesu za infuziju, a ovako pripremljen razblažen rastvor za infuziju može se čuvati do 48 sati u fružideru, na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena (tip I) bočica zapremine 5 mL sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa narandžastom plastičnom flip-off kapicom.

Tigeciklin SK, 1 bočica: Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Tigeciklin SK, 10 bočica: Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi deset bočica i Uputstvo za lek.

Da bi se postigla koncentracija tigeciklina od 10 mg/mL, prvo treba liofilizirani prašak rekonstituisati sa 5,3 mL nekog od sledećih rastvarača:

• natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju,
• glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju ili
• laktatnim Ringerovim rastvorom za infuziju.

Bočicu treba pažljivo okretati u krug dok se prašak ne rastvori. Zatim, 5 mL tako rekonstituisanog rastvora treba odmah prebaciti u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili u drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, rastvore dobijene rastvaranjem praška iz dve bočice odmah prebaciti iz bočica u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu). Napomena: bočica sadrži 6% rastvora više. Prema tome, 5 mL rekonstituisanog rastvora ekvivalentno je sa 50 mg aktivne supstance. Rekonstituisan rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ukoliko nije, rastvor treba baciti. Pre primene, parenteralne preparate treba ispitati vizuelno, zbog mehaničkih nečistoća i promene boje (npr. zelena ili crna).

Lek Tigeciklin SK može biti primenjen intravenski pomoću zasebnog infuzionog seta ili pomoću Y- infuzionog seta. Ukoliko se isti intravenski set koristi za uzastopnu infuziju više aktivnih supstanci, treba ga pre i nakon infuzije leka Tigeciklin SK isprati ili sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju natrijum-hlorida ili sa 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju glukoze. Infuzioni rastvor treba pripremiti sa infuzionim rastvorom koji je kompatibilan sa tigeciklinom i drugim lekom (lekovima) koji se primenjuju kroz zajednički

i.v. set (videti odeljak 6.2).

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kompatibilni intravenski rastvori su: natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju, glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju i Ringerov rastvor za infuziju.

Kada se primenjuje Y-infuzioni set, kompatibilnost leka Tigeciklin SK razblaženog 0,9% rastvorom za infuziju natrijum-hlorida dokazana je sa sledećim lekovima ili rastvorima za razblaživanje: amikacin, dobutamin, dopamin-hidrohlorid, gentamicin, haloperidol, Ringerov rastvor, lidokain-hidrohlorid, metoklopramid, morfin, noradrenalin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum-hlorid, propofol, ranitidin-hidrohlorid, teofilin i tobramicin.

Lek Tigeciklin SK sadrži aktivnu supstancu tigeciklin, antibiotik iz grupe glicilciklina koji deluje tako što zaustavlja rast bakterija koje izazivaju infekcije.

Vaš lekar Vam je propisao lek Tigeciklin SK zato što Vi ili Vaše dete staro najmanje 8 godina imate neku od sledećih tipova ozbiljnih infekcija:

• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva (tkivo ispod kože), osim za terapiju dijabetesnog stopala,
• komplikovane infekcije abdomena (trbuha).

Lek Tigeciklin SK treba koristiti samo u situacijama kada Vaš lekar proceni da drugi alternativni antibiotici nisu pogodni za lečenje.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na tigeciklin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko ste alergični na antibiotike iz grupe tetraciklina (npr. minociklin, doksiciklin i drugi), možete biti alergični i na tigeciklin.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Tigeciklin SK:

• ako Vam rane slabo ili sporo zarastaju;
• ako imate proliv (dijareju) pre primene leka Tigeciklin SK. Ukoliko se kod Vas pojavi proliv za vreme ili nakon terapije, odmah se obratite lekaru. Nemojte da uzimate nikakve lekove protiv proliva bez prethodne konsultacije sa lekarom;
• ako imate ili ste ranije imali bilo kakve neželjene reakcije kada ste koristili antibiotike iz grupe tetraciklina (npr. osetljivost kože na sunčevu svetlost, promena boje zuba u razvoju, zapaljenje pankreasa, promena određenih laboratorijskih nalaza zgrušavanja krvi);
• ako imate, ili ste ranije imali problema sa jetrom. U zavisnosti od stanja Vaše jetre, lekar može smanjiti dozu leka kako bi se izbegle eventualne neželjene reakcije;
• ako imate blokadu (začepljenje) žučnih kanala (holestaza).

Tokom terapije lekom Tigeciklin SK:

• Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko se kod Vas pojave simptomi alergijske reakcije.
• Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko se kod Vas javi jak bol u trbuhu, mučnina i povraćanje. Ovo mogu biti simptomi akutnog pankreatitisa (zapaljenje pankreasa koje može dovesti do jakog bola u trbuhu, mučnine i povraćanja).
• Kod određenih ozbiljnih infekcija, Vaš lekar Vam može propisati lek Tigeciklin SK u kombinaciji sa drugim antibioticima.
• Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti zbog razvoja neke druge bakterijske infekcije. Ukoliko se kod Vas razvije druga bakterijska infekcija, Vaš lekar Vam može propisati drugi antibiotik specifičan za prisutnu infekciju.
• Iako se antibiotici, uključujući i Tigeciklin SK, bore protiv određene bakterije, druge bakterije i gljivice mogu nastaviti sa rastom. Ova pojava se naziva prekomerni rast. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti zbog razvoja potencijalnih infekcija i lečiti ukoliko je neophodno.

Deca

Lek Tigeciklin SK ne treba koristiti kod dece mlađe od 8 godina jer nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti u ovoj starosnoj grupi pacijenata, a i zato što tigeciklin može prouzrokovati trajna oštećenja zuba, kao što je promena boje zuba u razvoju.

Drugi lekovi i lek Tigeciklin SK

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Tigeciklin SK može uticati na rezultate testova koji daju podatke o zgrušavanju krvi. Važno je da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove koji sprečavaju prekomerno zgrušavanje krvi (lekovi koji se nazivaju antikoagulansi). U tom slučaju, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti.

Lek Tigeciklin SK može da utiče na dejstvo tableta za kontracepciju (tablete za kontrolu začeća). Razgovarajte sa svojim lekarom o potrebi za sprovođenje dodatnih mera kontracepcije u periodu dok uzimate lek Tigeciklin SK.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lek Tigeciklin SK može oštetiti plod. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Dojenje

Nije poznato da li se lek Tigeciklin SK može naći u majčinom mleku kod ljudi. Posavetujte se sa lekarom pre nego što počnete da dojite svoju bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tigeciklin SK može da izazove neželjena dejstva poput vrtoglavice. Ova pojava može smanjiti Vašu sposobnost da vozite ili upravljate mašinama.

Lek Tigeciklin SK će Vam primeniti lekar ili medicinska sestra.

Odrasli

Preporučena početna doza kod odraslih je 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati. Doza leka se primenjuje intravenski (direktno u krvotok) u periodu od 30 do 60 minuta.

Deca uzrasta od 8 do <12 godina

Preporučena doza kod dece uzrasta od 8 do <12 godina je 1,2 mg/kg na svakih 12 sati intravenskim putem, do maksimalne doze od 50 mg na svakih 12 sati.

Adolescenti uzrasta od 12 do <18 godina

Preporučena doza kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina je 50 mg na svakih 12 sati. Terapija obično traje od 5 do 14 dana. Vaš lekar će odrediti dužinu trajanja terapije.

Ako ste primili više leka Tigeciklin SK nego što treba

Ako brinete da li ste primili previše leka Tigeciklin SK, odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Tigeciklin SK

Ako brinete da ste možda propustili primanje doze leka Tigeciklin SK, odmah se obratite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Pseudomembranozni kolitis može se javiti tokom terapije većinom antibiotika, uključujući i Tigeciklin SK. Ovo stanje se može manifestovati kao težak, uporan ili krvav proliv udružen sa bolom u trbuhu ili povišenom temperaturom, što može biti znak teškog zapaljenja creva, a može se pojaviti za vreme ili nakon terapije.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina, povraćanje, proliv.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• absces (nakupljanje gnoja), infekcije;
• smanjena sposobnost stvaranja krvnih ugrušaka, izmerena u laboratorijskim testovima;
• vrtoglavica;
• iritacije vena od injekcije, uključujući bol, zapaljenje, otok i ugruške;
• bol u trbuhu, dispepsija (bol u želucu i probavne smetnje), anoreksija (gubitak apetita);
• povišene vrednosti enzima jetre, hiperbilirubinemija (povećane žučnih pigmenata u krvi);
• pruritus (svrab), osip;
• slabo ili sporo zarastanje rana;
• glavobolja;
• povišene vrednosti amilaze, enzima koji se nalazi u pljuvačnim žlezdama i pankreasu, povišena koncentracija azota koji potiče iz uree, u krvi;
• zapaljenje pluća;
• male vrednosti glukoze u krvi;
• sepsa (ozbiljne infekcije u telu i krvotoku)/septički šok (ozbiljno stanje organizma koje može dovesti do otkazivanja više organa i do smrti kao posledica sepse);
• reakcija na mestu primene injekcije (bol, crvenilo, zapaljenje);
• sniženi nivoi proteina u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• akutni pankreatitis (zapaljenje pankreasa koji može uzrokovati teške abdominalne bolove, mučninu i povraćanje);
• žutica (žuta prebojenost kože), zapaljenje jetre;
• mala vrednost trombocita u krvi (što može povećati sklonost ka krvarenju i nastanaku modrica/hematoma).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• anafilaksa/anafilaktoidne reakcije (koje mogu biti blagog do teškog intenziteta, uključujući iznenadnu, opštu alergijsku reakciju koja može dovesti do šoka opasnog po život (npr. teško disanje, pad krvnog pritiska, ubrzan puls));
• insuficijencija jetre;
• osip, koji može dovesti do teških plikova i ljuštenja kože (Stevens-Johnson-ov sindrom).
• mala vrednost fibrinogena u krvi (protein koji je uključen u proces zgrušavanja krvi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Ne smete koristiti lek Tigeciklin SK posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije i razblaživanja sa natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju, glukoza 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju ili Ringerovim

rastvorom sa laktatom za infuziju. Rekonstituisani rastvor treba odmah prebaciti u bocu/kesu za infuziju, a ovako pripremljen razblažen rastvor za infuziju može se čuvati do 48 sati u fružideru, na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: tigeciklin. Jedna bočica sadrži 50 mg tigeciklina.

Nakon rekonstituisanja, 1 mL rastvora sadrži 10 mg tigeciklina.

• Pomoćne supstance su: L-arginin, hlorovodonična kiselina i natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Tigeciklin SK i sadržaj pakovanja

Liofilizovani kolač ili prašak narandžaste do narandžasto-crvene boje.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena (tip I) bočica zapremine 5 mL sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa narandžastom plastičnom flip-off kapicom.

Tigeciklin SK, 1 bočica: Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Tigeciklin SK, 10 bočica: Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi deset bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL Predstavništvo Beograd-Vračar Krunska 80, Beograd

Proizvođači:

PHARMADOX HEALTHCARE LTD.,

KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

GALENICUM HEALTH, SL,

Avda. Cornellá 144, 7º-1ª Edificio Lekla, Esplugues de Llobregat(Barcelona), Španija

SAG MANUFACTURING, S.L.U.

Carretera N-I, Km 36, San Agustín de Guadalix, Madrid, Španija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Tigeciklin SK, 1 bočica: 515-01-05082-17-001 od 09.04.2019.

Tigeciklin SK, 10 bočica: 515-01-05087-17-001 od 09.04.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Tigeciklin SK je indikovan za primenu kod odraslih i dece uzrasta 8 godina ili starije u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka):

• komplikovane infekcije kože i mekog tkiva, isključujući terapiju dijabetesnog stopala (videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka),

• komplikovane intraabdominalne infekcije.

Lek Tigeciklin SK treba koristiti samo u situacijama kada primena drugih antibiotika nije pogodna (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Treba uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza za odrasle je 100 mg kao inicijalna doza, nakon koje sledi primena svake sledeće doze od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Trajanje terapije treba odrediti prema težini i mestu infekcije i kliničkom odgovoru pacijenta.

Deca i adolescenti (uzrasta od 8 do 17 godina)

Tigeciklin se može koristiti samo kod pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih nakon konsultacije sa lekarom koji ima odgovarajuće iskustvo u tretmanu infektivnih oboljenja.

Deca uzrasta od 8 do <12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati intravenskim putem, do maksimalne doze od 50 mg, na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Adolescenti uzrasta od 12 do <18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).

Kod pacijenata (uključujući pedijatrijske pacijente) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) doza leka Tigeciklin SK treba da bude smanjena za 50%. Doza kod odraslih pacijenata, nakon primene udarne doze od 100 mg, treba da se redukuje na 25 mg na svakih 12 sati. Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije

jetre (Child Pugh C) treba lečiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kao ni kod pacijenata koji su na hemodijalizi (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene tigeciklina kod dece mlađe od 8 godina još uvek nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka. Tigeciklin ne treba koristiti kod dece mlađe od 8 godina zbog promene boje zuba (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Lek Tigeciklin SK se primenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)). Kod dece, infuziju tigeciklina treba primeniti u trajanju od 60 minuta (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Za informacije o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Pacijenti koji su preosetljivi na tetracikline mogu biti preosetljivi na tigeciklin.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva, komplikovanih intraabdominalnih infekcija, infekcija dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sa rezistentnim patogenima uočena je procentualno veća stopa smrtnosti kod pacijenata lečenih lekom Tigeciklin SK u odnosu na pacijente koji su lečeni poredbenim lekovima. Uzroci ovih nalaza su nepoznati, ali se ne može isključiti slabija efikasnost i bezbednost leka Tigeciklin SK u odnosu na poredbene lekove.

Superinfekcija

U kliničkim studijama kod pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama slabije zarastanje rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih rane usporeno zarastaju treba pažljivo pratiti zbog dijagnostifikovanja suprinfekcije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Čini se da je lečenje pacijenata kod kojih se razvila superinfekcija, naročito nozokomijalna pneumonija, povezano sa slabijim ishodom lečenja. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se pored komplikovane infekcije kože i mekih tkiva i komplikovanih intraabdominalnih infekcija razvije i druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije lekom Tigeciklin SK, treba razmotriti uvođenje alternativne antibiotske terapije koja je pokazala efikasnost u lečenju prisutne specifične infekcije.

Anafilaksa

Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, koje mogu ugroziti život, prijavljene su prilikom upotrebe tigeciklina (videti odeljke Kontraindikacije i Neželjena dejstva).

Insuficijencija jetre

Slučajevi oštećenja jetre, pretežno holestaze različite etiologije, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke slučajeve insuficijencije jetre sa fatalnim ishodom. Mada do insuficijencije jetre

može doći kod pacijenata lečenih tigeciklinom pod navedenim uslovima ili zbog istovremeno primenjenih lekova, moguć doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (videti odeljak Neželjena dejstva).

Tetraciklinski antibiotici Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična klasi tetraciklinskih antibiotika. Tigeciklin može izazvati slične neželjene reakcije kao tetraciklinska grupa antibiotika. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i anti-anabolički efekat koji dovodi do povećanja BUN-a (azot, koji potiče iz uree, u krvi), azotemija, acidoza i hiperfosfatemija (videti odeljak Neželjena dejstva).

Pankreatitis

Akutni pankreatitis, koji može biti ozbiljan, javljao se (učestalost nastanka: povremeno) prilikom primene tigeciklina (videti odeljak Neželjena dejstva). Treba uzeti u obzir dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a koji su razvili kliničke simptome, znake ili laboratorijski nalazi ukazuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila posle najmanje jedne nedelje terapije.

Slučajevi pankreatitisa su prijavljeni kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljša posle prekida terapije tigeciklinom. Treba razmotriti prekid terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.

Osnovna oboljenja

Iskustvo u korišćenju tigeciklina za lečenje infekcija kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima je ograničeno.

U kliničkim ispitivanjima komplikovanih infekcija kože i mekog tkiva, najčešći tip infekcije kod koje se koristio tigeciklin u terapiji je bio celulitis (58,6%), praćen većim abscesima (24,9%). Nisu bili uključeni pacijenti sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je lečenje infekcije zahtevalo period duži od 14 dana (na primer, nekrotizirajući fascitis). Ograničeni broj pacijenata sa komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), intravenska zloupotreba leka (4,0%) i HIV infekcije (1,2%) je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata. Rezultati u velikoj studiji na pacijentima sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lek sa kojim je bio upoređivan i zbog toga se tigeciklin ne preporučuje za upotrebu kod ovih pacijenata (videti odeljak Terapijske indikacije).

U kliničkim ispitivanjima komplikovanih intraabdominalnih infekcija, najčešći oblik infekcije koja je kod pacijenata lečena tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama, manje uobičajenim, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija creva (9,6%), intraabdominalni absces (8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). Od ove grupe pacijenata, 77,8% je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili sa hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim abscesima (11,4%). Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata.

Treba obratiti pažnju na kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se primenjuje tigeciklin kod ozbiljno obolelih pacijenata sa komplikovanim intraabdominalnim infekcijama, nastalim iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (videti odeljak Neželjena dejstva).

Uticaj holestaze na farmakokinetiku tigeciklina nije pravilno utvrđen. Ekskrecija putem žuči predstavlja približno 50% ukupne ekskrecije tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je prisutna holestaza.

Protrombinsko vreme i drugi odgovarajući antikoagulantni testovi treba da se koriste u praćenju pacijenata ukoliko se tigeciklin primenjuje sa antikoagulansima (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Pseudomembranozni kolitis je zabeležen kod skoro svih antibiotskih lekova i može se manifestovati u različitim jačinama, od blagih do opasnih po život. Zbog toga, važno je ovu dijagnozu uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih je prisutna dijareja za vreme ili nakon primene bilo kog antibiotika (videti odeljak Neželjena dejstva).

Upotreba tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosetljivih organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za vreme terapije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu promene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak Neželjena dejstva).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo sa primenom tigeciklina u tretmanu infekcija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili više je veoma ograničeno (videti odeljke Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Posledično, primena leka kod dece treba da bude ograničena na one kliničke situacije kada ne postoji alternativna antibiotska terapija.

Mučnina i povraćanje su veoma česta neželjena dejstva kod dece i adolescenata (videti odeljak Neželjena dejstva). Treba obratiti pažnju na moguću dehidrataciju. Preporučuje se primena tigeciklina putem infuzije u trajanju od 60 minuta.

Kao i kod odraslih, i kod dece je često prijavljivan abdominalni bol. Abdominalni bol može biti znak pankreatitisa. Ukoliko se razvije pankreatitis, treba obustaviti terapiju tigeciklinom.

Pre započinjanja terapije tigeciklinom, ali i regularno tokom trajanja terapije, treba pratiti rezultate testova funkcije jetre, koagulacione parametre, hematološke parametre, amilazu i lipazu.

Lek Tigeciklin SK ne treba primenjivati kod dece mlađe od 8 godina, usled nedovoljnih informacija o bezbednosti i efikasnosti u ovoj starosnoj grupi, kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom promenom boje zuba (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja interakcija su izvođena samo na odraslima.

Istovremena primena tigeciklina i varfarina (pojedinačna doza od 25 mg) je kod zdravih osoba dovela do smanjenja klirensa R-varfarina i S-varfarina za 40%, odnosno 23% i povećanja PIK-a za 68%, odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promena INR-a (internacionalni normalizovani odnos). U svakom slučaju, imajući u vidu da tigeciklin može produžiti i protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), odgovarajuće testove koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primenjuje zajedno sa antikoagulansima (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Varfarin nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina.

Tigeciklin se slabo metaboliše. Usled toga se ne očekuje da na klirens tigeciklina utiču aktivne supstance koje inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Kada je primenjivan na zdravim, odraslim osobama, tigeciklin u preporučenim dozama nije uticao na obim i stepen resorpcije, kao ni na klirens digoksina (0,5 mg, svaka sledeća doza 0,25 mg dnevno). Digoksin nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina. Stoga, nije potrebno prilagođavanje doze tigeciklina pri istovremenoj primeni sa digoksinom.

U in vitro ispitivanjima nije primećen antagonizam između tigeciklina i ostalih često primenjivanih grupa antibiotika.

Istovremena primena antibiotika sa oralnim kontraceptivima može učiniti oralne kontraceptive manje efikasnim.

Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina Istovremena primena P-gp inhibitora (npr. ketokonazola ili ciklosporina) ili P-gp induktora (npr. rifampicina) može uticati na farmakokinetički profil tigeciklina (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni tigeciklina kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao što je već poznato, tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promene boje i oštećenje gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj polovini perioda gestacije, kao i kod dece mlađe od 8 godina, zbog nakupljanja u tkivima sa visokom razmenom kalcijuma i formiranja kalcijumskih helatnih kompleksa (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Lek Tigeciklin SK ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahteva lečenje tigeciklinom.

Dojenje

Nije poznato da li se tigeciklin/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tigeciklin/metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom Tigeciklin SK mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Tigeciklin SK za ženu.

Plodnost

Tigeciklin nije uticao na parenje i plodnost pacova koji su bili izloženi do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od doze koja se primenuje kod ljudi na osnovu vrednosti PIK. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti na jajnike i hormonski status ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od doze koja se primenuje kod ljudi na osnovu PIK.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama (videti odeljak

Neželjena dejstva).

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan broj pacijenata sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva i komplikovanim intraabdominalnim infekcijama lečenih tigeciklinom u trećoj i četvrtoj fazi kliničkih ispitivanja je bio 2393.

U kliničkim ispitivanjima, najčešće nagle neželjene reakcije povezane sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koji su se najčešće pojavljivali rano (prvog ili drugog dana terapije), a bili su uglavnom slabog do umerenog intenziteta.

Neželjene reakcije prijavljene prilikom upotrebe tigeciklina, uključujući klinička ispitivanja i postmarketinško period, tabelarno su prikazane u nastavku teksta.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije karakteristične za antibiotike:

Pseudomembranozni kolitis koji može biti različitog intenziteta, od blagog do opasnog po život (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Razvoj povećanog broja neosetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Reakcije karakteristične za tetracikline:

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinskoj grupi antibotika. Neželjene reakcije tetraciklinske grupe antibiotika uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, i anti- anabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azota iz uree u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U kliničkim ispitivanjima faze 3 i 4 kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva i komplikovanih intraabdominalnih infekcija, ozbiljne neželjene reakcije koje se odnose na infekcije češće su se javljale kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (5,3%). Primećene su značajne razlike u pojavljivanju sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (1,1%).

Izmenjene vrednosti AST i ALT kod pacijenata lečenih tigeciklinom su se javljale mnogo češće u periodu posle terapije, nego kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima, kod kojih su se češće javljale u toku terapije.

U svim ispitivanjima faze 3 i 4 (kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva i komplikovanih intraabdominalnih infekcija), bilo je 2,4% smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima.

Pedijatrijska populacija:

Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbednosti iz dve farmakokinetičke studije (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Nisu zapažena nova ili neočekivana bezbednosna pitanja prilikom primene tigeciklina u ovim studijama.

U otvorenoj farmakokinetičkoj studiji gde je primenjivana pojedinačna rastuća doza, bezbednost tigeciklina je proučavana kod 25-oro dece starosti 8 do 16 godina, koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika je uopšteno bio konzistentan sa profilom kod odraslih pacijenata.

Bezbednost tigeciklina je takođe proučavana i u otvorenoj farmakokinetičkoj studiji gde je primenjivana višestruka rastuća doza, kod 58 dece uzrasta od 8 do 11 godina sa komplikovanim infekcijama kože i mekih tkiva (n=15), komplikovanim intraabdominalnim infekcijama (n=24) ili vanbolnički stečenom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 58 ispitanika je uopšteno bio konzistentan sa profilom

kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%) i povećanih vrednosti lipaze u serumu (6,9%) kod kojih je uočena učestalost veća kod dece nego kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije. Intravenska primena tigeciklina kao pojedinačne doze od 300 mg tokom 60 minuta je, kod zdravih dobrovoljaca, rezultovala povećanom učestalošću mučnine i povraćanja. Tigeciklin se hemodijalizom ne uklanja u značajnoj količini.

Lista pomoćnih supstanci

L-arginin;

hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Inkompatibilnost

Sledeće aktivne supstance ne treba primenjivati istovremeno pomoću istog Y-infuzionog seta sa lekom Tigeciklin SK: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, ezomeprazol, omeprazol i intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.

Lek Tigeciklin SK se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa onim lekovima koji su pomenuti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

2 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:

Pokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon rekonstitucije i razblaživanja sa natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju, glukoza 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju ili Ringerovim

rastvorom sa laktatom za infuziju. Rekonstituisani rastvor treba odmah prebaciti u bocu/kesu za infuziju, a ovako pripremljen razblažen rastvor za infuziju može se čuvati do 48 sati u fružideru, na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisan i razblažen rastvor treba upotrebiti odmah.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena (tip I) bočica zapremine 5 mL sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa narandžastom plastičnom flip-off kapicom.

Tigeciklin SK, 1 bočica: Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Tigeciklin SK, 10 bočica: Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi deset bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Da bi se postigla koncentracija tigeciklina od 10 mg/mL, prvo treba liofilizirani prašak rekonstituisati sa 5,3 mL nekog od sledećih rastvarača:

• natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju,
• glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju ili
• laktatnim Ringerovim rastvorom za infuziju.

Bočicu treba pažljivo okretati u krug dok se prašak ne rastvori. Zatim, 5 mL tako rekonstituisanog rastvora treba odmah prebaciti u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili u drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, rastvore dobijene rastvaranjem praška iz dve bočice odmah prebaciti iz bočica u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu). Napomena: bočica sadrži 6% rastvora više. Prema tome, 5 mL rekonstituisanog rastvora ekvivalentno je sa 50 mg aktivne supstance. Rekonstituisan rastvor treba da bude žute do narandžaste boje; ukoliko nije, rastvor treba baciti. Pre primene, parenteralne preparate treba ispitati vizuelno, zbog mehaničkih nečistoća i promene boje (npr. zelena ili crna).

Lek Tigeciklin SK može biti primenjen intravenski pomoću zasebnog infuzionog seta ili pomoću Y- infuzionog seta. Ukoliko se isti intravenski set koristi za uzastopnu infuziju više aktivnih supstanci, treba ga pre i nakon infuzije leka Tigeciklin SK isprati ili sa 9 mg/mL (0,9%) rastvorom za infuziju natrijum-hlorida ili sa 50 mg/mL (5%) rastvorom za infuziju glukoze. Infuzioni rastvor treba pripremiti sa infuzionim rastvorom koji je kompatibilan sa tigeciklinom i drugim lekom (lekovima) koji se primenjuju kroz zajednički

i.v. set (videti odeljak Inkompatibilnost).

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kompatibilni intravenski rastvori su: natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju, glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju i Ringerov rastvor za infuziju.

Kada se primenjuje Y-infuzioni set, kompatibilnost leka Tigeciklin SK razblaženog 0,9% rastvorom za infuziju natrijum-hlorida dokazana je sa sledećim lekovima ili rastvorima za razblaživanje: amikacin, dobutamin, dopamin-hidrohlorid, gentamicin, haloperidol, Ringerov rastvor, lidokain-hidrohlorid, metoklopramid, morfin, noradrenalin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum-hlorid, propofol, ranitidin-hidrohlorid, teofilin i tobramicin.