Tigeciklin HF 50mg prašak za rastvor za infuziju

Lek Tigeciklin HF je indikovan za primenu kod odraslih i kod dece uzrasta 8 i više godina u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1):

• komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog stopala (videti odeljak 4.4)

• komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI).

Tigeciklin treba primenjivati samo u situacijama kada drugi alternativni antibiotici nisu pogodni (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.

Doziranje

Odrasli

Preporučena inicijalna doza je 100 mg, nakon koje sledi primena doze od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.

Deca i adolescenti (8 do 17 godina)

Deca uzrasta od 8 do <12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati intravenski do maksimalne doze 50 mg na svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Adolescenti uzrasta od 12 do <18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.

Trajanje terapije određuje se u zavisnosti od težine infekcije, mesta infekcije i kliničkog odgovora pacijenta.

Stariji pacijenti

Nije neophodnoprilagođavanje doziranja kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

1 od 14

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati doziranje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).

Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) potrebno je dozu tigeciklina smanjiti za 50%. Kod odraslih, nakon primene udarne doze 100 mg, potrebno je smanjiti dozu na 25 mg, uz interval doziranja na 12 sati. Potrebno je pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre(Child Pugh C) lečiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodnoprilagođavati doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kao ni kod pacijenata kojisu na hemodijalizi (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost tigeciklina kod dece mlađe od 8 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Tigeciklin ne primenjivatikod dece mlađe od 8 godina zbog promene boje zuba (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Način primene

Tigeciklin se primenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta (videti odeljke 4.4 i 6.6). Kod pedijatrijskih pacijenata trajanje infuzije treba da, po mogućnosti, bude 60 minuta (videti odeljak 4.4).

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti koji su preosetljivi na tetracikline mogu biti preosetljivi na tigeciklin.

U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sa rezistentnim patogenima, uočena je procentualno veća stopa smrtnosti kod pacijenata koji su primali tigeciklin u odnosu na pacijente koji su primali poredbene lekove. Uzroci ovih nalaza su nepoznati, ali se ne može isključiti slabija efikasnost i bezbednost primene tigeciklina u odnosu na poredbene lekove.

Superinfekcija

U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti zbog dijagnostikovanja suprinfekcije (videti odeljak 4.8).

Izgleda da je lečenje pacijenata kod kojih se razvila superinfekcija, naročito nozokomijalna pneumonija povezano sa slabijim ishodom lečenja. Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se pored cSSTI ili cIAI razvije i druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba razmotriti uvođenje alternativne antibiotske terapije koja je pokazala efikasnost u terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).

Anafilaksa

Prilikom upotrebe tigeciklina prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje mogu ugroziti život (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Insuficijencija jetre

Slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog tipa, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke slučajeve insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Iako se insuficijencija jetre

2 od 14

može javiti kod pacijenata koji primaju tigeciklin zbog osnovnih oboljenja ili istovremeno primenjenih lekova, mogući doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (videti odeljak 4.8).

Tetraciklinski antibiotici

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična klasi tetraciklinskih antibiotika. Tigeciklin može izazvati slične neželjene reakcije kao tetraciklinska grupa antibiotika. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i antianaboličko dejstvo koje dovodi do povećanja vrednosti azota u krvi, koji potiče iz uree (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Akutni pankreatitis, koji može biti ozbiljan, javljao se (učestalost: povremeno) u toku terapije tigeciklinom (videti odeljak 4.8). Treba uzeti u obzir dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a kod kojihsu serazvili kliničkisimptomi i znaciili njihovi laboratorijski nalazi ukazuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila posle najmanje jedne nedelje terapije. Slučajevi pankreatitisa su prijavljeni kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prekida terapije tigeciklinom. Treba razmotriti prekid terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.

Koagulopatija

Tigeciklin može da produži protrombinsko vreme (engl. prothrombin time, PT), kao i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT). Takođe, prijavljena je hipofibrinogenemija pri primeni tigeciklina. Iz tog razloga, parametrekoagulacije krvi kao što su PT ili drugi odgovarajući antikoagulacijski test, uključujući vrednost fibrinogena u krvi, treba pratiti pre početka lečenja tigeciklinom i redovno tokom lečenja. Posebna pažnja se preporučuje kod teško bolesnih pacijenata i kod pacijenata koji takođe koristeantikoagulanse (videti odeljak 4.5).

Osnovna oboljenja

Iskustvo o primeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima je ograničeno.

U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim apscesima (24,9%). Nisu bili uključeni pacijenti sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je lečenje infekcije zahtevalo period duži od 14 dana (na primer, nekrotizirajući fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), intravenska zavisnost (4,0%) i HIV infekcije (1,2%) je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata. Rezultati u velikoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lek sa kojim je bio upoređivan i zbog toga se tigeciklin nepreporučujeza upotrebu kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.1).

U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama koje su ređe prijavljivane, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija creva (9,6%), intraabdominalni apsces (8,7%), perforacija čira na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). Od ove grupe pacijenata, 77,8% je imalo hirurški-vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili sa hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4%). Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata.

Treba obratiti pažnju na kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se primenjuje tigeciklin kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, nastalim iz klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (videti odeljak 4.8).

Efekat holestaze u farmakokinetici tigeciklina nije u potpunosti utvrđen. Ekskrecija putem žuči predstavlja približno 50% ukupne ekskrecije tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je prisutna holestaza.

Pseudomembranozni kolitis je zabeležen kod skoro svih antibiotskih lekova i može biti različitog intenziteta,

3 od 14

od blagog do životno ugrožavajućeg. Zbog toga je važno ovu dijagnozu uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih jeprisutna dijareja za vreme ili nakon primene bilo kog antibiotika (videti odeljak 4.8).

Upotreba tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosetljivih organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za vreme terapije (videti odeljak 4.8).

Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu promene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Kliničko iskustvo kod lečenja infekcija tigeciklinom u populaciji pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina i starijih je veoma ograničeno (videti odeljke 4.8 i 5.1). Posledično, primenu kod dece treba ograničiti na kliničke situacije u kojima ne postoji druga odgovarajuća antibakterijska terapija.

Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata poželjno je primenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.

Bol u abdomenu je često prijavljivan kod dece i kod odraslih. Bol u abdomenu može ukazati na pankreatitits. Ukoliko se pankreatitis razvije, terapija tigeciklinom se mora prekinuti.

Pre početka terapije tigeciklinom i tokom trajanja terapije treba redovno pratiti testove funkcije jetre, parametre koagulacije, hematološke parametre, amilazu i lipazu.

Lek Tigeciklin HF ne treba primenjivati kod dece mlađe od 8 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka kod ove grupe pacijenata kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom promenomboje zuba (videti odeljak4.8).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u 5 mL rastvora, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.

Istovremena primena tigeciklina i varfarina (pojedinačna doza od 25 mg) je kod zdravih ispitanika dovela do smanjenja klirensa R-varfarina i S-varfarina za 40%, odnosno 23% i povećanja vrednosti PIK-a za 68%, odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova interakcija mogla dovesti do značajnih promena vrednosti INR (internacionalni normalizovani odnos). Međutim, imajući u vidu da tigeciklin može produžiti i protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), odgovarajuće testove koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primenjuje zajedno sa antikoagulansima (videti odeljak 4.4). Varfarin nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina.

Tigeciklin se ne metaboliše obilno. Usled toga se ne očekuje da na klirens tigeciklina utiču aktivne supstance koje inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (videti odeljk 5.2).

Kada je primenjivan kod zdravih odraslih ispitanika, tigeciklin u preporučenim dozama nije uticao na obim i stepen resorpcije, kao ni na klirens digoksina (0,5 mg, svaka sledeća doza 0,25 mg dnevno). Digoksin

nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina. Usled toga nije neophodno prilagođavanje terapije tigeciklinom pri istovremenoj primeni sa digoksinom.

Istovremena primena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.

Istovremena primena tigeciklina i inhibitora kalcineurina kao što su takrolimus ili ciklosporin može dovesti do povećanja najmanje koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu. Iz tog razloga, tokom lečenja tigeciklinom potrebno je pratiti serumske koncentracije inhibitora kalcineurina da bi se izbegla toksičnost leka.

Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina. Istovremena primena sa inhibitorima

4 od 14

P-glikoproteina (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

O primeni tigeciklina kod trudnica nema podataka ili je njihov broj ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao i tetraciklinska grupa antibiotika, tigeciklin takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promene boje i oštećenje gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj polovini perioda gestacije, kao i kod dece mlađe od 8 godina, zbog nakupljanja u tkivima sa visokom razmenom kalcijuma i formiranja kalcijumskih helatnih kompleksa (videti odeljak 4.4). Tigeciklin ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahteva terapiju tigeciklinom.

Dojenje

Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tigeciklin/njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Tigeciklin HF za majku.

Plodnost

Uticaji tigeciklina na plodnost kod ljudi nisu ispitivani. Pretkliničke studije sa tigeciklinom sprovedene kod pacova ne ukazuju na štetne efekte na plodnost ili sposobnost reprodukcije. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti na jajnike i hormonski status ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primenuju kod ljudi na osnovu vrednosti PIK.

Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primali tigeciklin u trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija bio je 2393.

U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lek povezane sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koje su se najčešće pojavljivale rano (prvog ili drugog dana terapije) i bile su uglavnom slabog do umerenog intenziteta.

Neželjene reakcije prijavljene prilikom upotrebe tigeciklina, uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su u sledećoj tabeli.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klasa sistema Veoma Često Povremeno Retko Nepoznata

organa često

(≥ 1/10)

(≥1/100 do 1/10)

< (≥ 1/1000 do < 1/100)

(≥1/10000 učestalost

do <1/1000) (ne može se

Infekcije i infestacije

sepsa/septički šok, pneumonija, apsces, infekcije

proceniti na osnovu dostupnih podataka)

5 od 14

Poremećaji krvi i limfnog sistema

produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), produženo protrombinsko vreme

(PT)

trombocitopenij a,

povećanje internacionalno

g

normalizovanog odnosa (INR)

hipofibrinog enemija

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane Poremećaji nervnog sistema Vaskularni poremećaji Gastrointestinal ni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

mučnina, povraćanje, dijareja

hipoglikemija, hipoproteinemija

vrtoglavica

flebitis

abdominalni bol, dispepsija, anoreksija

povećane vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) u serumu, hiperbilirubinemi ja

pruritus, osip

usporeno zarastanje

rana, reakcija na mestu

primene, glavobolja

povećane vrednosti amilaze u serumu, povećana

tromboflebitis

akutni pankreatitis (videti odeljak 4.4)

žutica, oštećenje jetre, najčešće sa holestazom

inflamacija na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, edem na mestu primene injekcije, flebitis

na mestu primene injekcije

anafilaksa/anafilakto idnereakcije* (videti odeljke 4.3 i 4.4)

insuficijencija jetre* (videti odeljak 4.4)

teške reakcije kože, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom*

6 od 14

koncentracija azota iz uree u krvi

(BUN)

* neželjena rekacija identifikovana postmarketinški

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike

Pseudomembranozni kolitis koji može biti različite težine, od blagog do životno ugržavajućeg(videtiodeljak 4.4).

Razvoj povećanog broja neosetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline

Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinskoj klasi antibotika. Neželjene reakcije tetraciklinske klase antibiotika uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, antianabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azota iz uree u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.4).

Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima cSSTI i cIAI faze 3 i 4, ozbiljne neželjene reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod ispitanika na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na ispitanike na terapiji komparativnim lekovima (5,3%). Primećene su značajne razlike u pojavljivanju sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (1,1%).

Izmenjene vrednosti AST i ALT kod pacijenata koji primaju tigeciklin su prijavljivane mnogo češće u periodu posle terapije, nego kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima, kod kojih su se češće javljale u toku terapije.

U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbednosti iz dve farmakokinetičke studije (videti odeljak 5.2). Nisu zapažena nova ili neočekivana bezbednosna pitanja prilikom primene tigeciklina u ovim studijama.

U otvorenoj, farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem pojedinačne doze, bezbednost tigeciklina je ispitivana kod 25 dece uzrasta od 8 do 16 godina koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.

Bezbednost tigeciklina je takođe ispitivana u otvorenoj, farmakokinetičkoj studiji sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod 58 dece uzrasta od 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%) i povećanja vrednosti lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod dece nego kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

7 od 14

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje posebne informacije o predoziranju tokom terapije. Intravenska primena tigeciklina kao pojedinačne doze od 300 mg tokom 60 minuta je, kod zdravih ispitanika, rezultovala povećanom incidencijom mučnine i povraćanja. Tigeciklin se ne uklanja u značajnoj količini hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistematsku upotrebu; tetraciklini

ATC šifra: J01AA12

Mehanizam dejstva

Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina kod bakterija, vezujući se za 30S subjedinicu ribozoma i blokirajući ulaz amino-acil tRNK molekula u A mestu ribozoma. Time sprečava inkorporaciju ostataka aminokiselina u elongacione peptidne lance.

Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primećena je 2-log redukcija broja kolonija kod primene tigeciklina protiv Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.

Mehanizam rezistencije

Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma za stvaranje rezistencije kod tetraciklina, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i minociklin-rezistentnih izolata familije Enterobacterales zbog efluks pumpi prisutnih kod rezistencije na više lekova (engl. Multidrug resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija između tigeciklina i većine grupa antibiotika.

Tigeciklin je osetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više lekova kojeposeduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) su obično manje osetljivi na terapiju tigeciklinom u odnosu na druge članove familije Enterobacterales. Smanjena osetljivost kod obe grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji nespecifične AcrAB efluks pumpe za više lekova. Smanjena osetljivost kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC efluks pumpe.

Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antibioticima

U in vitro studijama nije primećen antagonizam između tigeciklina i ostalih često primenjivanih grupa antibiotika.

Granične vrednosti

Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) koje je utvrdio Evropski Komitet za testiranje osetljivosti na antibiotike (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) su sledeće:

GraničnevrednostipremaEUCAST-u

8 od 14

Patogen Graničnavrednostminimalneinhibitornekoncentracije(mg/L)

Enterobacterales: Escherichia coli i Citrobacter koseri:(†)

Staphylococcusspp. Enterococcusspp.

≤S(osetljiv(engl. susceptible))

≤ 0,5

≤ 0,5 ≤ 0,25

>R(otporan(engl. resistant))

0,5

0,5 0,25

GrupeA, B, CiGroda Streptococcus

(†) Kod drugih članova familije Enterobacterales aktivnost tigeciklina varira

0,125

od nedovoljne za sojeve

Proteusspp.,MorganellamorganiiiProvidenciaspp.dovarijabilneza ostalevrste.

Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz o efikasnosti u polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija između MIK vrednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog razloga nisu poznate granične vrednosti osetljivosti. Treba napomenuti da su MIK raspodele za organizme iz rodova Bacteroides i Clostridium široke i mogu uključivati vrednosti od preko 2 mg/L tigeciklina.

Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.

Osetljivost

Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji, naročito prilikom lečenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist leka pod znakom pitanja u najmanje nekoliko tipova infekcija.

Patogen

Česte osetljive vrste Gram-pozitivni aerobi Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus group* (uključujući S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes*

Grupa Viridans streptococci

Gram-negativni aerobi Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca*

Anaerobi

Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp.

9 od 14

Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem Gram-negativni aerobi

Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae * Klebsiiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiellapneumoniae* Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

Bacteroides fragilis group† Prirodno rezistentni ogranizmi Gram-negativni aerobi Morganella morganii

Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens

Pseudomonas aeruginosa

* označava vrste za koje se smatra da im je aktivnost dovoljno pokazana u kliničkim ispitivanjima † videti odeljak 5.1, Granične vrednosti

Elektrofiziologija srca

Primena pojedinačne doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg intravenski nije imala značajan uticaj na QTc interval u randomizovanom, placebo i aktivnim lekom kontrolisanom ukrštenom ispitivanju QTc intervala koje je sprovedeno kod46 zdravih ispitanika u četiri grupe.

Pedijatrijska populacija

U otvorenoj studiji, sa postupnim povećanjem višestrukih doza, 39 dece uzrastaod 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI, primalo je tigeciklin (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg). Svi pacijenti su primali tigeciklin intravenski najmanje 3 uzastopna dana do najviše 14 uzastopnih dana, sa opcijom prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili posle 4 dana.

Klinički ishod je procenjivan između 10 i 21 dana nakon primene poslednje terapijske doze. Prikaz kliničkih odgovora u modifikovanim rezultatima populacije svih pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje (engl. modified intent-to-treat - mITT) jedat u sledećoj tabeli.

Indikacija cIAI cSSTI Ukupno

0,75 mg/kg n/N (%) 6/6 (100,0) 3/4 (75,0) 9/10 (90,0)

Klinički ishod, mITT populacija 1 mg/kg

n/N (%) 3/6 (50,0) 5/7 (71,4) 8/13 (62,0)

1,25 mg/kg n/N (%) 10/12 (83,3) 2/4 (50,0) 12/16 (75,0)

Podatke o efikasnosti koji su navedeni u prethodnoj tabeli treba uzeti u razmatranje sa oprezom jer je u ovom ispitivanju bila dopuštena istovremena upotreba više antibiotika. Uz to, takođe treba uzeti u obzir da je studijom obuhvaćen mali broj pacijenata.

Resorpcija

Tigeciklin se primenjuje intravenski, pa mu je bioraspoloživost 100%.

Distribucija

U in vitro uslovima, tigeciklin se vezuje za proteine plazme od oko 71% do 89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0 mikrogram/mL). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.

10 od 14

Primenom pojedinačne doze ili ponovljenim doziranjem 14C-tigeciklina kod pacova, radioaktivnost je bila dobro distribuirana u većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna izloženost primećena u koštanoj srži, pljuvačnim žlezdama, tiroidnoj žlezdi, slezini i bubrezima. Kod ljudi, u stanju ravnoteže, volumen distribucije tigeciklina je bio u opsegu od 500 do 700 L (7 do 9 L/kg), što pokazuje da se tigeciklin obimno distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.

Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi hematoencefalnu barijeru kod ljudi.

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima koja su koristila režim doziranja terapije od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrednost Cmax tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je bila 866 ± 233 nanogram/mL kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 nanogram/mL kod infuzije od 60 minuta. Vrednost PIK0-12h u stanju ravnoteže jebila 2349 ± 850 nanogram x h/mL.

Biotransformacija

U proseku, procenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše pre ekskrecije. Kod zdravih muških dobrovoljaca, prateći primenu radioaktivno obeleženog 14C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od 14C-označenog materijala nađen primarno tigeciklin u nepromenjenom obliku, ali su bili prisutni i glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.

In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazuju da tigeciklin kompetitivnom inhibicijom ne inhibira metabolizam posredovan bilo kojim od sledećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Pored toga, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma inhibicije ovih CYP enzima.

Eliminacija

Nakon primene 14C-tigeciklina, udeo od ukupne radioaktivne vrednosti u urinu i fecesu pokazuje da se 59% doze eliminiše putem žuči/fecesa, a 33% ekskretuje urinom. Dakle, primarni put eliminacije tigeciklina je putem žuči u nepromenjenom obliku. Glukuronidacija i renalna ekskrecija tigeciklina u nepromenjenom obliku predstavljaju sekundarni put eliminacije tigeciklina.

Ukupan klirens tigeciklina je 24 L/h, nakon intravenske infuzije. Renalni klirens predstavlja otprilike 13% od ukupnog klirensa. Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma sa vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna varijabilnost.

U in vitro studijama u kojima su korišćene Caco-2 ćelije pokazano je da tigeciklin ne inhibira ulazak digoksina u ćeliju, ukazujući da tigeciklin nije inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija u skladu je sa nedostatkom dejstva tigeciklina na klirens digoksina što je opisano u in vivo studijama interakcije lekova (videti odeljak 4.5).

Podaci in vitro studije na ćelijskoj liniji sa povećanom ekspresijom P-glikoproteina ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina. Mogući uticaj P-gp posredovanog transporta na dispoziciju tigeciklina in vivo nije poznat. Istovremena primena sa inhibitorima P-glikoproteina (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetička dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25 % odnosno 55 %, a poluvreme eliminacije tigeciklina je produženo za 23% odnosno 43% kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcijejetre (Child Pugh B i C), respektivno (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetička dispozicija pojedinačne doze tigeciklina nije promenjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min, n = 6). Kod ozbiljnih oštećenja funkcije bubrega, vrednost PIK je bila 30% veća u odnosu na ispitanike sa očuvanomfunkcijombubrega (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Nisu primećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih ispitanika i mlađih ispitanika (videti odeljak 4.2).

11 od 14

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tigeciklina je ispitivana u dve studije. Prva studija je uključivala decu uzrasta 8 - 16 godina (n = 24) koja su primila jednu dozu tigeciklina (0,5; 1 ili 2 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg odnosno 150 mg) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je sprovedena kod dece uzrasta 8 do 11 godina koja su primala višestruke doze tigeciklina (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na svakih 12 sati intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije primenjivana u ovoj studiji. Farmakokinetički parametri su predstavljeni u tabeli ispod.

Standardizovane doze tigeciklina na srednju vrednost 1 mg/kg ± SD, Cmax i PIK kod dece

Uzrast (godine) N Pojedinačna doza

8 – 11 8 12 – 16 16

Višestruka doza

8 – 11 42

Cmax (nanogram/mL)

3881 ± 6637 8508 ± 11433

1911 ± 3032

PIK (nanogram x h/mL)*

4034 ± 2874 7026 ± 4088

2404 ± 1000

* PIK0-∞ za pojedinačnu dozu, PIK0-12h za višestruke doze

Ciljna vrednost PIK0-12h kod odraslih nakon preporučene udarne doze od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati je iznosila približno 2500 nanogram x h/mL.

Populaciona farmakokinetička analiza u oba ispitivanja utvrdila je da je telesna masa kovarijanta klirensa tigeciklina kod dece uzrasta 8 godina i starijih. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati (do maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za decu uzrasta od 8 do <12 godina i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente uzrasta od 12 do <18 godina najverovatnije će dovesti do izloženosti koja je uporediva sa onom koja je uočena kod odraslih koji su lečeni u skladu sa odobrenim režimomdoziranja.

U ovim ispitivanjima kod nekoliko dece primećena je veća vrednost Cmax nego kod odraslih pacijenata. Posledično, zbog toga je potrebno obratiti pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod dece i odraslih.

Pol

Nije bilo klinički značajnih razlika u klirensu tigeciklina između muškaraca i žena. Procenjeno je da je vrednost PIK 20% veća kod žena nego kod muškaraca.

Rasa

Nije bilo razlika u klirensu tigeciklina kod različitih rasa ljudi.

Telesna masa

Klirens, klirens normalizovan prema telesnoj masi i vrednost PIK nisu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom telesnom masom, uključujući i one čija je telesna masa bila ≥ 125 kg. Vrednost PIK je bila 24% manja kod pacijenata telesne mase ≥ 125 kg. Ne postoje podaci za pacijente čija je telesna masa 140 kg i više.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenog doziranja na pacovima i psima, primećene su limfoidna deplecija/atrofija limfnih čvorova, slezine i timusa, smanjenje broja eritrocita, retikulocita, leukocita i trombocita, u kombinaciji sa smanjenjem broja ćelija koštane srži i nepovoljnim renalnim i gastrointestinalnim efektima kod primene tigeciklina u dozama 8 i 10 puta većim od dnevne doze koja se primenjuje kod ljudi, bazirane na vrednostima PIK kod pacova, odnosno pasa. Ove promene su se pokazale kao reverzibilne nakon dve nedelje doziranja.

Promena boje kostiju, primećena kod pacova, nije bila reverzibilna nakon dve nedelje doziranja.

Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama pokazuju da tigeciklin prolazi placentu i da je nađen u tkivu fetusa. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti tigeciklina primećeni su smanjena telesna masa fetusa kod pacova i kunića (zajedno sa kašnjenjem u okoštavanju) i gubitak fetusa kod kunića. Tigeciklin nije bio

12 od 14

teratogen kod pacova i kunića. Tigeciklin nije uticao na parenje i plodnost pacova pri izloženosti do 4,7 puta većoj dnevnoj dozi od onih koje se primenuju kod ljudi na osnovu vrednosti PIK. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti na jajnike i estrusni ciklus ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primenuju kod ljudi na osnovu PIK.

Rezultati ispitivanja na životinjama u kojima je korišćen 14C-obeleženi tigeciklin pokazuju da se tigeciklin lako izlučuje u mleko kod pacova u periodu laktacije. U skladu sa ograničenom oralnom bioraspoloživošću tigeciklina, postoji malo ili uopšte nema sistemskog delovanja tigeciklina kod štenadi, kao rezultat ekspozicije kroz majčino mleko.

Doživotna ispitivanja na životinjama, sa ciljem procene karcinogenog potencijala tigeciklina, nisu izvedena, ali su kratkotrajna ispitivanja genotoksičnosti tigeciklina bila negativna.

Kod bolus intravenske primene tigeciklina javljao se histaminski odgovor u ispitivanjima na životinjama. Ovi efekti su uočeni pri izloženostima 14 i 3 puta većim od dnevne doze koja se primenjuje kod ljudi, bazirane na vrednostima PIK-ova kod pacova, odnosno pasa.

Nisu zabeleženi dokazi o fotosenzitivnosti kod pacova koji su primali tigeciklin.

Trehaloza, dihidrat

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

Sledeće aktivne supstance ne treba primenjivati istovremeno pomoću istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine.

Rekonstituisan i razblažen rastvor tigeciklina treba odmah upotrebiti.

Uslovi čuvanja neotvorenog leka: Čuvati na temperaturi do 30°C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje jebočica od bezbojnog stakla (hidrolitičke otpornosti tip I) zapremine 10 mL sa sivim čepom od bromobutil gume i aluminijumskim "flip-off" poklopcem sa plastičnom kapicom bele boje. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 mL rastvora za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%), rastvora za injekciju glukoze 50 mg/mL (5%) ili laktatnog Ringerovog rastvora za injekciju da bi se postigla

13 od 14

koncentracija od 10 mg/mL tigeciklina. Bočicu treba pažljivo okretati u krug dok se lek ne rastvori. Zatim, 5 mL rekonstituisanog rastvora treba odmah izvaditi iz bočice i dodati u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili u drugiodgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).

Za dozu od 100 mg, rastvore dobijene rastvaranjem praška iz dve bočice prebaciti iz bočica u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).

Napomena:bočica sadrži 6% rastvora višeod potrebne količine. Prema tome, 5 mL rekonstituisanog rastvora ekvivalentno je sa 50 mgaktivne supstance.

Rekonstituisan rastvor treba da bude žute do narandžaste boje, ukoliko nije, rastvor treba baciti. Pre primene, lekove za parenteralnu primenu treba proveriti vizuelno, zbog mehaničkih nečistoća i promene boje (npr. zelena ili crna).

Tigeciklin treba primeniti intravenski pomoću zasebnog infuzionog seta ili pomoću Y-infuzionog seta. Ukoliko se ista intravenska linija koristi za uzastopnu infuziju više aktivnih supstanci, treba je isprati pre i nakon infuzije tigeciklina ili rastvorom za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za injekciju glukoze 50 mg/mL (5%). Infuzioni rastvor treba pripremiti sa infuzionim rastvorom koji je kompatibilansa tigeciklinom i drugim lekom (lekovima) koji se primenjuju kroz zajedničku i.v. liniju (videti odeljak 6.2).

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Kompatibilni intravenski rastvori su: natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekciju, glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za injekciju i laktatni Ringerov rastvor za injekciju.

Kada se primenjuje Y-infuzioni set, kompatibilnost tigeciklina razblaženog sa 0,9% rastvorom za infuziju natrijum-hlorida dokazana je sa sledećim lekovima ili rastvorima za razblaživanje: dobutamin, dopamin-hidrohlorid, gentamicin, laktatni Ringerov rastvor, metoklopramid, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum-hlorid, propofoli tobramicin.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.