TEPKINLY® 48mg rastvor za injekciju

Lek Tepkinly je kao monoterapija indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktarnim difuznim B-krupnoćelijskim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakon dve ili više linija sistemske terapije.

Lek Tepkinly je kao monoterapija indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktarnim folikularnim limfomom (FL) nakon dve ili više linija sistemske terapije.

Lek Tepkinly sme da se primenjuje isključivo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji je obučen za primenu antikancerske terapije. Pre primene epkoritamaba u okviru ciklusa 1, potrebno je imati na raspolaganju najmanje 1 dozu tocilizumaba za slučaj pojave sindroma oslobađanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS). Potrebno je imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba u roku od 8 sati od upotrebe prethodne doze tocilizumaba.

1 od 27

Doziranje

Preporučena premedikacija i raspored doziranja

Lek Tepkinly treba primenjivati prema rasporedu postupnog povećanja doze u 28-dnevnim ciklusima, kako je navedeno u Tabeli1 za pacijente sa difuznim B-krupnoćelijskim limfomom i u Tabeli 2. za pacijente sa folikularnim limfomom.

Tabela1. Raspored postepenog povećanja doze leka Tepkinly u 2 koraka za pacijente sa difuznim B-krupnoćelijskim limfomom

Raspored doziranja

Jednom nedeljno

Jednom nedeljno Svake dve nedelje

Ciklus terapije

Ciklus 1

Ciklusi2 - 3 Ciklusi4 - 9

Dani

1

8

15 22

1, 8, 15, 22 1, 15

Doza epkoritamaba (mg)a

0,16 mg (1. doza postepenogpovećanja) 0,8 mg (2. doza postepenogpovećanja) 48 mg (prva puna doza)

48 mg 48 mg 48 mg

Svake četiri nedelje Ciklusi10+ 1 48 mg

a0,16 mg je početna doza, 0,8mg je prelazna doza, a 48mg je puna doza.

Tabela2. Raspored postepenog povećavanja doze leka Tepkinly u 3 koraka za pacijente sa folikularnim limfomom

Raspored doziranja

Jednom nedeljno

Jednom nedeljno Svake dve nedelje

Ciklus terapije

Ciklus 1

Ciklus 2 – 3 Ciklus 4 - 9

Dani

1

8

15 22

1, 8, 15, 22 1, 15

Doza epkoritamaba (mg)a

0,16 mg (1. doza postepenog povećanja) 0,8 mg (2. doza postepenogpovećanja) 3 mg (3. doza postepenogpovećanja) 48 mg (prva puna doza)

48 mg 48 mg

Svakečetiri nedelje Ciklusi 10+ 1 48 mg

a0,16 mg je početna doza, 0,8mg je prelazna doza, 3mg je druga prelazna doza, a 48 mg je puna doza.

Lek Tepkinly treba primenjivatisve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Detalji o preporučenoj premedikaciji za sindrom oslobađanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) navedeni su u Tabeli3.

Tabela3. Premedikacija za epkoritamab

Ciklus Grupa pacijenata Premedikacija Primena kojoj je potrebna

premedikacija

Ciklus 1 Svi pacijenti Deksametazonb (15 mg oralno ili intravenski) ili prednizolon

(100 mg oralno ili intravenski) ili ekvivalent

30-120 minuta pre svake primene epkoritamaba po režimu jednom nedeljno

I tri uzastopna dana nakon svake primene epkoritamaba po režimu jednom nedeljno u ciklusu 1

2 od 27

Difenhidramin (50 mg oralno ili

intravenski) ili ekvivalent Paracetamol

(od 650 do 1000 mg oralno)

30-120 minuta pre svake primene epkoritamaba po režimu jednom nedeljno

Ciklus 2 i naredni ciklusi

Pacijenti kod kojih je nastupio CRS

2. ili 3. stepenaa uz prethodnu dozu

Deksametazonb (15 mg oralno ili intravenski) ili prednizolon

(100 mg oralno ili intravenski) ili ekvivalent

30-120 minuta pre sledeće primene epkoritamaba nakon događaja CRS 2. ili

3. stepenaa

I tri uzastopna dana nakon sledeće primene epkoritamaba dok se epkoritamab ne primeni bez naknadnog CRS bilo kog

stepena aPacijentima će trajno biti prekinuta terapija epkoritamabom nakon događaja CRS 4.stepena.

bNa osnovu optimizacijskog ispitivanja GCT3013-01, deksametazon je odabrani kortikosteroid za profilaksu CRS.

Preporučuje se primena profilakse protiv pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii (engl. Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP) i infekcije virusom herpes, naročito tokom istovremene primene steroida.

Lek Tepkinly primeniti kod odgovarajućehidriranih pacijenta.

Strogo se preporučuje da se svi pacijenti pridržavaju sledećih smernica za unos tečnosti tokom ciklusa 1, osim ako to nije medicinski kontraindikovano:

2-3 L tečnosti uneti tokom 24 sata pre svake primene epkoritamaba.

Pauzirati primenu antihipertenzivnih lekova 24 sata pre svake primene epkoritamaba.

Primeniti 500 mL izotonične intravenske (i.v.) tečnosti na dan uzimanja epkoritamaba pre primene doze; i dodatno.

2-3 L tečnosti uneti tokom sledeća 24 sata nakon svake primene epkoritamaba.

Za pacijente sa povećanim rizikom od kliničkog sindroma lize tumorskih ćelija (engl. clinical tumour lysis syndrome, CTLS) preporučuje se hidriranje i profilaktička terapija lekom za smanjenje koncentracije mokraćne kiseline.

Pacijente treba pratiti u pogledu znakova i simptoma sindroma CRS i/ili sindroma neurotoksičnosti povezanog sa imunskim efektorskim ćelijama (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) i postupati prema važećim smernicama za lečenje nakon primene epkoritamaba. Pacijente treba posavetovati o znakovima i simptomima povezanim sa sindromima CRS i ICANS kao i o tome da je potrebno da odmah zatraže lekarsku pomoć ako u bilo kom trenutku primete znakove ili simptome (videti odeljak4.4).

Pacijente sa DLBCL treba hospitalizovati u trajanju od 24 sata nakon primene doze od 48 mg u okviru ciklusa 1, dan15, radi praćenja znakova i simptoma sindroma CRS i/ili ICANS.

Izmene doze ilečenje neželjenih reakcija

Sindrom oslobađanja citokina (CRS)

Kod pacijenata koji se leče epkoritamabom može da dođe do pojave sindroma CRS.

Potrebno je proceniti i lečiti drugi uzroke povišene telesne temperature, hipoksije i hipotenzije. Ukoliko se sumnja na CRS, treba postupati prema preporukama u Tabeli4. Pacijente kod kojih dođe do sindroma CRS treba češće pratiti tokom sledeće planirane primene epkoritamaba.

3 od 27

Tabela4. Smernice za određivanje stepena i lečenje sindroma CRS Stepena Preporučena terapija

Prilagođavanje doze epkoritamaba

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

9 od 27

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Sindrom oslobađanja citokina (CRS)

Kod pacijenata koji su primali epkoritamab javljao se CRS, koji može da bude opasan po život ili sa smrtnim ishodom. Najčešći znakovi i simptomi sindroma CRS su pireksija, hipotenzija i hipoksija. Drugi znakovi i simptomi sindroma CRS kod više od dva pacijenta obuhvatali su osećaj jeze, tahikardiju, glavobolju i dispneju.

Većina događaja CRS dogodila se u ciklusu 1 i bili su u vezi sa prvom punom dozom epkoritamaba. Potrebno je primeniti profilaktičke kortikosteroide da bi se smanjio rizik od nastanka sindroma CRS (videti odeljak4.2).

Pacijente treba pratiti u pogledu znakova i simptoma sindroma CRS nakon primene epkoritamaba.

Pri pojavi prvih znakova ili simptoma sindroma CRS, potrebno je uvesti suportivnu terapiju tocilizumabom i/ili kortikosteroidima, prema potrebi (videti odeljak4.2, Tabela 4). Pacijente treba posavetovati o znakovima i simptomima povezanim sa sindromom CRS i uputiti ih da se obrate zdravstvenom radniku i odmah zatraže lekarsku pomoć ako se znakovi i simptomi pojave u bilo kom trenutku. Lečenje sindroma CRS može da zahteva privremeno odlaganje ili prekid terapije epkoritamabom na osnovu težine sindroma CRS (videti odeljak4.2).

Pacijente sa DLBCL treba hospitalizovati u trajanju od 24 sata nakon primene doze od 48 mg u okviru ciklusa 1, dan15, radi praćenja znakova i simptoma sindroma CRS.

Sindrom neurotoksičnosti povezan sa imunskim efektorskim ćelijama (ICANS)

Kod pacijenata koji su primali epkoritamab javljao se ICANS, uključujući i događaj sa smrtnim ishodom. ICANS može da se manifestuje kao afazija, izmenjen stepen svesti, oštećenje kognitivnih sposobnosti, motorička slabost, epileptični napadi i cerebralni edem.

Većina slučajeva sindroma ICANS dogodila se u okviru ciklusa 1 terapije epkoritamabom, međutim neki su se dogodili sa odloženim početkom.

Pacijente treba pratiti u pogledu znakova i simptoma sindroma ICANS nakon primene epkoritamaba. Pri pojavi prvih znakova ili simptoma sindroma ICANS, potrebno je uvesti terapiju kortikosteroidima i nesedativnim antiepilepticima, po potrebi (videti odeljak4.2, Tabela 5). Pacijente treba posavetovati o znakovima i simptomima sindroma ICANS i o tome da početak događaja može da bude odložen. Pacijente treba uputiti da se obrate zdravstvenom radniku i odmah zatraže lekarsku pomoć ako u bilo kom trenutku primete znakove ili simptome. Terapiju epkoritamabom treba odložiti ili prekinuti, po preporuci (videti odeljak4.2).

Pacijente sa DLBCL treba hospitalizovati u trajanju od 24 sata nakon primene doze od 48 mg u okviru ciklusa 1, dan15, radi praćenja znakova i simptoma sindroma ICANS.

Ozbiljne infekcije

10 od 27

Terapija epkoritamabom može da dovede do povećanog rizika od nastanka infekcija. Ozbiljne ili infekcije sa smrtnim ishodom primećene su kod pacijenata lečenih epkoritamabom u kliničkim studijama (videti odeljak4.8).

Primenu epkoritamaba treba izbegavati kod pacijenata sa klinički značajnim aktivnim sistemskim infekcijama.

Po potrebi, profilaktičke antimikrobne lekove treba primeniti pre i tokom terapije epkoritamabom (videti odeljak4.2). Pacijente treba pratiti u pogledu znakova i simptoma infekcije, pre i nakon primene epkoritamaba, i odgovarajuće lečiti. U slučaju febrilne neutropenije, pacijente treba proceniti u pogledu infekcija i lečiti antibioticima, tečnostima i drugim vidovima suportivne nege, prema lokalnim smernicama.

Sindrom lize tumorskih ćelija (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Kod pacijenata koji su primali epkoritamab prijavljen je TLS (videti odeljak4.8). Za pacijente sa povećanimrizikom od pojave TLS preporučuje se hidriranje i profilaktička terapija lekom za smanjenje koncentracije mokraćne kiseline. Pacijente treba pratiti u pogledu znakova ili simptoma sindroma TLS, naročito one sa velikim tumorskim opterećenjem ili sa tumorima brzeproliferacije ćelija, kao i pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega. Pacijente treba pratiti u pogledu biohemijskih parametara u krvi, a odstupanja treba hitno lečiti.

Razbuktavanje tumora (engl. tumour flare)

Kod pacijenata koji su lečeni epkoritamabom prijavljeno je razbuktavanje tumora (videti odeljak4.8). Manifestacije mogu uključivati lokalizovan bol i otok. U skladu sa mehanizmom dejstva epkoritamaba, razbuktavanje tumora je verovatno izazvano prilivom T-ćelija na mesta tumora nakon primene epkoritamaba.

Nisu identifikovani specifični faktori rizika za razbuktavanje tumora; međutim, postoji povećan rizik od kompromitovanja i morbiditeta zbog dejstva mase kao posledice razbuktavanja tumora kod pacijenata sa tumorima velikih dimenzija (engl. mass effect) koji se nalaze u neposrednoj blizini vazdušnih puteva i/ili nekog vitalnog organa. Pacijente koji primaju epkoritamab treba pratiti i procenjivati u pogledu razbuktavanja tumora na kritičnim anatomskim mestima.

CD20-negativno oboljenje

Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa DLBCL negativnim na CD20 i pacijentima sa FL negativni na CD20 koji su lečeni epkoritamabom i moguće je da pacijenti sa DLBCL negativnim na CD20 i pacijenti sa FL negativnim CD20 imaju manju korist od pacijenata sa DLBCL pozitivnim na CD20 i pacijentima sa FL pozitivnim CD20. Treba razmotriti potencijalne rizike i koristi u vezi sa lečenjem pacijenata sa DLBCLi sa FLnegativnim na CD20 epkoritamabom.

Kartica za pacijenta

Lekar mora da obavesti pacijenta o rizicima sindroma CRS i ICANS i svim znakovima i simptomima sindroma CRS i ICANS. Pacijente treba obavezno uputiti da odmah zatraže lekarsku pomoć ako primete znakove i simptome sindroma CRS i/ili ICANS. Pacijentima treba dati karticu za pacijenta i objasniti im da treba uvek da je nose sa sobom. Ova kartica opisuje simptome sindroma CRS i ICANS koji, ukoliko se jave, zahtevaju da pacijent odmah zatraži lekarsku pomoć.

Imunizacija

Žive i/ili žive atenuisane vakcine ne smeju se primenjivati tokom terapije epkoritamabom. Nisu sprovedene studije kodpacijenata koji su primili žive vakcine.

Pomoćna supstance sa potvrđenim dejstvom

11 od 27

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, odnosno može se smatrati da je suštinski „bez natrijuma”.

Ovaj lek sadrži 21,9 mg sorbitola po bočici, što je ekvivalentno količini od 27,33 mg/mL.

Ovaj lek sadrži 0,42 mg polisorbata 80 po bočici, što odgovara 0,4 mg/mL. Polisorbat 80 može izazvati alergijske reakcije.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Prolazno povećanje određenih proinflamatornih citokina izazvano epkoritamabom može da izazove supresiju aktivnosti enzima CYP450. Na početku lečenja epkoritamabom kod pacijenata koji primaju terapiju supstratima CYP450 uskog terapijskog indeksa, treba razmotriti terapijsko praćenje njihove koncentracije.

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije epkoritamabom i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze. Proveriti status trudnoće kod žena u reproduktivnom periodu pre uvođenja terapije epkoritamabom.

Trudnoća

Na osnovu mehanizma dejstva, epkoritamab može da izazove oštećenje fetusa, uključujući B-ćelijsku limfocitopeniju i promene normalnog imunskog odgovora, kada se primenjuje kod trudnica. Nema podataka o primeni epkoritamaba kod trudnica. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja epkoritamaba na reprodukciju životinja. IgG1 antitela, kao što je epkoritamab, mogu da prođu kroz placentu, što uzrokuje izloženost fetusa. Posavetovati trudnice o potencijalnim rizicima po fetus.

Ne preporučuje se primena epkoritamaba tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se epkoritamab izlučuje u majčino mleko i da li utiče na produkciju mleka. Budući da je poznato da su IgG antitela prisutna u mleku, može da dođe do izlaganja novorođenčadi epkoritamabu putem dojenja. Dojenje treba prekinuti tokom terapije epkoritamabom i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja epkoritamaba na plodnost (videti odeljak5.3). Nije poznat uticaj epkoritamaba na plodnost muškaraca i žena.

Epkoritamab ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Zbog mogućnosti pojave sindroma ICANS, pacijente treba posavetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilom, vožnji bicikla ili rukovanju teškim ili potencijalno opasnim mašinama (ili da sve to izbegavaju ako se jave simptomi).

12 od 27

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost epkoritamaba je procenjena u okviru nerandomizovane GCT3013-01 studije sa jednom terapijskom granom, kod 382 pacijenata sa relapsnim ili refraktarnim B-krupnoćelijskim limfomom (engl. large B-cell lymphoma, LBCL, N=167), folikularnim limfomom (N=129) i folikularnim limfomom (raspored povećanja doze u 3 koraka, N=86)) nakon dve ili više linija sistemske terapije i uključivala je sve pacijente koji su bili uključeni u primanje doze od 48 mg i primili najmanje jednu dozu epkoritamaba.

Medijana trajanja izloženosti epkoritamabu iznosila je 4,9 meseci (raspon: od <1 do 30 meseci).

Najčešće neželjene reakcije (≥ 20%) bile su CRS, reakcije na mestu primene injekcije, zamor, virusna infekcija, neutropenija, mišićno-koštanibol, pireksija i dijareja.

Do ozbiljnih neželjenih reakcija došlo je kod 50% pacijenata. Najčešća ozbiljna neželjena reakcija (≥ 10%) bio je sindrom oslobađanja citokina (34%). Kod četrnaest pacijenata (3,7%) došlo je do neželjene reakcije sa smrtnim ishodom (pneumonija kod 9 (2,4%) pacijenta, virusna infekcija kod 4 (1,0%) pacijenta i ICANS kod 1 (0,3%) pacijenta).

Neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije dogodile su se kod 6,8% pacijenata. Prekid primene epkoritamaba zbog pneumonije dogodio se kod 14 (3,7%) pacijenata, zbog virusne infekcije kod 8 (2,1%) pacijenta, zamor kod 2 (0,5%) pacijenta i zbog CRS, ICANS ili dijareja kod po 1 (0,3%) pacijenta.

Odlaganja doze zbog neželjenih reakcija dogodila su se kod 42% pacijenata. Neželjene reakcije koje su dovele do odlaganja doze (≥ 3%) bile su virusne infekcije (17%), CRS (11%), neutropenija (5,2%), pneumonija (4,7%), infekcija gornjih disajnih puteva (4,2%) i pireksija (3,7%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za epkoritamab do kojih je došlo tokom kliničkih studija (Tabela 7) navedene su po MedDRA klasi sistema organa i sledećim kategorijama učestalosti: veoma često(≥ 1/10); često(≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); i veoma retko (< 1/10000).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela7. Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa relapsnim ili refraktarnim LBCL ili FL lečenih epkoritamabom u okviru studije GCT3013-01

13 od 27

Klasa sistema organa/preporučen termin ili neželjena reakcija

Infekcije i infestacije Virusna infekcijaa Pneumonijab

Infekcija gornjeg respiratornog traktac Gljivična infekcijad

Sepsae Celulitis

Svi stepeni

Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti u pogledu svih znakova ili simptoma neželjenih reakcija i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, druga monoklonska antitela i konjugati antitela

ATC šifra: L01FX27

Mehanizam dejstva

Epkoritamab je humanizovano IgG1-bispecifično antitelo koje se vezuje za specifični vanćelijski epitop molekula CD20 na B-ćelijama i za CD3 na T-ćelijama. Aktivnost epkoritamaba zavisi od istovremenog aktiviranja ćelija kancera koje eksprimiraju CD20 i endogenih T-ćelija koje eksprimiraju CD3, izazvanog epkoritamabom, koji podstiče specifičnu aktivaciju T-ćelija i uništavanje ćelija koje eksprimiraju CD20 posredstvomT-ćelija.

17 od 27

Fc region epkoritamaba je utišan kako bi se sprečili imunski efektorski mehanizmi nezavisni od ciljnog mesta, kao što su ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), ćelijska citotoksičnost zavisna od komplementa (engl. complement-dependent cellular cytotoxicity, CDC) i ćelijska fagocitoza zavisna od antitela (engl. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP).

Farmakodinamsko dejstvo

Epkoritamab je izazvao brzo i trajno smanjenje cirkulišućih B-ćelija (definisanu kao broj CD19 B-ćelija ≤ 10ćelija/mikrolitara kod ispitanika koji na početku terapije imaju B-ćelije koje je moguće detektovati). Na početku terapije cirkulišuće B-ćelije koje je bilo moguće detektovati imalo je 21% ispitanika (n=33) sa DLBCL i 50% ispitanika (n=56) sa FL. Prolazno smanjenje cirkulišućih T-ćelija primećena je neposredno nakon svake doze ciklusa 1 i bila je praćena ekspanzijom T-ćelija u narednim ciklusima.

U studiji GCT3013-01, nakon supkutane primene epkoritamaba kod pacijenata sa LBLC lečenih prema preporučenom rasporedu povećanja doze u 2 koraka, došlo je do prolaznih i umerenih povećanja koncentracije cirkulišućih izabranih citokina (IFN-gama, TNF-alfa, IL-6, IL-2 i IL-10), javila su se uglavnom nakon prve pune doze (48 mg), sa maksimalnim koncentracijama između 1 i 4 dana nakon doze. Koncentracije citokina su se vratili na početne vrednosti pre naredne pune doze, međutim mogla su se primetiti povećanja citokina i nakon ciklusa 1.

U studiji GCT3013-01, nakon supkutane primene epkoritamaba kod pacijenata sa FL lečenih prema preporučenom rasporedu povećanja doze u 3 koraka, medijana koncentracije IL-6 povezanih sa rizikom od CRS ostao je dosledno nizak nakon svake doze u ciklusu 1 i kasnije, a naročito nakon prve pune doze, u poređenju sa pacijentima koji su lečeni prema postupnom povećanju doze u 2 koraka.

Imunogenost

Često su detektovana anti-lek antitela (engl. anti-drug antibodies, ADA). ). U studiji GCT3013-01 i GCT3013-04, u kombinovanoj populaciji pacijenata sa DLBCL i FL lečenih prema rasporedu povećanja doze u 2 koraka (0,16/0,8/48 mg), incidenca pojave ADA usled terapije

iznosila je 3,4 % (3,4 % pozitivnih, 93,9 % negativnih i 2,7 % neodređenih, N = 261 pacijenata koje se moglo proceniti), odnosno 3,3 % (3,3% pozitivnih, 95% negativnih i 1,7 % neodređenih, N =60 pacijenata koje se moglo proceniti).

U U studiji GCT3013-01, u kohorti pacijenata sa FL za ocenu optimizacije lečenja, lečenih prema rasporedu povećanja doze u 3 koraka (0,16/0,8/3/48mg) incidenca ADA nastalih tokom lečenja iznosila je 7 % (7 % pozitivnih, 91,5 % negativnih i 1,4 % neodređenih, N = 71 pacijenata koje se moglo procijeniti). Pacijent je klasifikovan kao neodređen ako je na početku ispitivanja bilo potvrđeno da je ADA pozitivan, ali nema podataka da je pozitivnost potvrđena tokom lečenja, ili ako je za pacijenta ADA pozitivnog na početku ispitivanja tokom lečenja potvrđen titar jednak ili niži od onog početnog. Nisu primećeni dokazi uticaja pojave ADA na farmakokinetiku, efikasnost ili bezbednost, međutim, podaci su i dalje ograničeni. Neutrališuća antitela nisu procenjivana.

Klinička efikasnost i bezbednost

Difuzni B-krupnoćelijski limfom

Studija GCT3013-01 je bila otvorena, multicentrična studija sa više kohorti i jednom terapijskom granom, u kojoj je procenjivan epkoritamab kao monoterapija kod pacijenata sa relapsnim ili refraktarnim B-krupnoćelijskim limfomom (LBCL) nakon dve ili više linija sistemske terapije, uključujući i difuzni B-krupnoćelijski limfom (DLBCL). Studija obuhvata deo sa povećanjem doze i deo sa povećanjem broja ispitanika. Deo studije sa povećanjem broja ispitanika uključivao je kohortu sa agresivnim ne-Hodgkin-ovim limfomom (engl. aggressive non-Hodgkin lymphoma, aNHL), kohortu sa indolentnim NHL-om (iNHL) i kohortu sa limfomom mantle ćelija (tj. ćelija omotača folikula) (engl. mantle-cell lymphoma, MCL). Pivotalnu aNHL kohortu činili su pacijenti sa LBCL (N=157), uključujući pacijente sa DLBCL (N=139, od kojih je 12 pacijenata imalo preraspodelu MYC, BCL2 i/ili BCL6 gena, tj. DH/TH), sa B-ćelijskim limfomom velikog stepena (engl. high-grade B-cell lymphoma,

18 od 27

HGBCL) (N=9), sa folikularnim limfomom stepena 3B (FL) (N=5) i pacijente sa primarnim medijastinalnim B-ćelijskim limfomom (engl. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) (N=4). U kohorti DLBCL, 29% (40/139) pacijenata imalo je transformisani DLBCL proistekao iz indolentnog limfoma. Pacijenti uključeni u studiju morali su da imaju dokumentovanu CD20+ neoplazmu zrelih B-ćelija prema klasifikaciji SZO iz 2016. godine ili klasifikaciji SZO iz 2008. godine na osnovu reprezentativnog patološkog izveštaja, neuspelu prethodnu autolognu transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) ili nisu bili kandidati za autolognu HSCT, pacijenti sa brojem limfocita <5×109/L i pacijenti sa najmanje 1 prethodnom terapijom koja je sadržavala anti-CD20 monoklonska antitela.

Studija je isključivala pacijente sa limfomom koji zahvata centralni nervni sistem (CNS), prethodnom terapijom alogenom HSCT ili transplantacijom solidnog organa, aktivnim hroničnim infektivnim oboljenjima, sve pacijente sa poznatim oštećenjem T-ćelijskim imunitetom, klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min, vrednošću alanin-aminotransferazom> 3 puta većom od gornje granice referentnih vrednosti, ejekcionom frakcijom srca manjom od 45% i poznatim klinički značajnim kardiovaskularnim oboljenjem. Efikasnost je procenjena kod 139 pacijenata sa DLBCL koji su primili najmanje jednu dozu epkoritamaba supkutano u ciklusima od 4 nedelje, tj. 28dana. Monoterapija epkoritamabom primenjivana je prema preporučenom rasporedu postepenog povećanja doze u 2 koraka na sledeći način:

Ciklus 1: epkoritamab 0,16mg dana 1, 0,8 mg dana 8, 48 mg dana 15 i dana 22 Ciklusi2-3: epkoritamab 48 mg dana 1, 8, 15 i 22

Ciklusi4-9: epkoritamab 48 mg dana 1 i15

Ciklus 10 i naredni ciklusi: epkoritamab 48 mg dana 1

Pacijenti su nastavili da primaju epkoritamab do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Demografski podaci i podaci na početku studije prikazani su u Tabeli8.

Tabela8. Demografske karakteristike i karakteristike na početku studije za pacijente sa DLBCL u studiji GCT3013-01

Karakteristike

Životno doba

Medijana, godine (min, max) < 65 godina, n (%)

Od 65 do < 75 godina, n (%) ≥ 75 godina, n (%) Muškarci, n (%)

Rasa, n (%)

Bela

Azijata

Druga

Nije prijavljeno

Funkcionalni status prema klasifikaciji ECOG; n (%)

0

1

2

Stadijum bolestic kod početne dijagnoze, n (%) III

IV

Broj prethodnih linija antilimfomske terapije

Medijana (min, max)

2, n (%)

3, n (%)

(N=139)

66 (22, 83) 66 (47)

44 (32) 29 (21) 85 (61)

84 (60) 27 (19) 5 (4) 23 (17)

67 (48) 67 (48) 5 (4)

16 (12) 86 (62)

3 (2, 11) 41 (30) 47 (34)

19 od 27

≥ 4, n (%)

Istorija bolesti DLBCL; n (%)

De novo DLBCL

DLBCL nastao transformacijom iz indolentnog limfoma FISH analiza prema centralnoj laboratorijid, N=88

Limfom sa dvostrukom translokacijom (engl. double-hit,

DH)/limfom sa trostrukom translokacijom (engl. triple-hit,

TH), n (%) Prethodna autologna HSCT Prethodna terapija; n (%)

Prethodna CAR-T terapija

Primarna refraktarna bolesta

Refraktarnost na ≥ 2uzastopne linije prethodne

antilimfomske terapijeb

Refraktarnina poslednju liniju sistemske antineoplastične

terapijeb

Refraktarnina prethodnu anti-CD20 terapiju

Refraktarnina CAR-T terapiju

51 (37)

97 (70) 40 (29)

12 (14)

26 (19)

53 (38) 82 (59) 104 (75)

114 (82)

117 (84) 39 (28)

aZa pacijenta se smatra da je primarno refraktaran ako je refraktaran na prvu liniju antilimfomske terapije.

bZa pacijenta se smatra da je refraktaran ako doživi progresiju bolesti tokom terapije ili u roku od < 6 meseci po završetku terapije. Za pacijenta se smatra da ima relaps ako je došlo do ponovne pojave bolesti ≥ 6 meseci po završetku terapije.

cPrema klasifikaciji Ann Arbor.

dPost hoc FISH analiza je obavljena u centralnoj laboratoriji na dostupnim dijagnostičkim isečcima tumorskog tkiva na početku studije za 88 pacijenata sa DLBCL.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) utvrđena prema Lugano kriterijumima (2014.) na osnovu procene Nezavisnog odbora za pregled (engl. Independent ReviewCommittee, IRC). Medijana trajanja praćenja iznosila je 15,7 meseci (raspon: od 0,3 do 23,5 meseci). Medijana trajanja izloženosti iznosila je 4,1 mesec (raspon: od 0 do 23 meseci).

Tabela9. Rezultati efikasnosti u studiji GCT3013-01 kod pacijenata sa DLBCLa

Parametar praćenja Procena IRC

ORRb, n (%)

(95% CI) CRb, n (%)

(95% CI) PR, n (%) (95% CI)

DORb

Medijana (95% CI), meseci DOCRb

Medijana (95% CI), meseci TTR, medijana (raspon), meseci

Epkoritamab (N=139)

86 (62) (53,3; 70) 54 (39) (30,7; 47,5) 32 (23) (16,3; 30,9)

15,5 (9,7; NR)

NR (12,0; NR) 1,4 (1; 8,4)

CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR =potpun odgovor (engl. complete response); DOR=trajanje odgovora (engl. duration of response); DOCR =trajanje potpunog odgovora (engl. duration of complete response); IRC =Nezavisni odbor za pregled (engl. independent review committee); ORR =stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate); PR =delimičan odgovor (engl. partial response);

20 od 27

TTR=vreme do odgovora (engl. time to response)

aUtvrđeno prema Lugano kriterijumima (2014.) na osnovu procene nezavisnog odbora za pregled (IRC)

bObuhvata pacijente sa inicijalno progresivnom bolešću prema Lugano kriterijumima ili one sa neodređenim odgovorom prema LYRIC kriterijumima koji su kasnije postigli PR/CR.

Medijana vremena do CR iznosila je 2,6 meseci (raspon: od 1,2 do 10,2 meseca).

Folikularni limfom

Studija GCT3013-01 bila je otvorena, multikohortna, multicentrično ispitivanje sa jednom grupom u kojem se procenjivao epkoritamab kao monoterapija kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) nakon dve ili više linija sistemske terapije. Studija se sastoji od dela sa povećanjem doze, dela sa proširenim obuhvatom ispitanika i dela sa optimizacijom postupnog povećanja doze u kojem se postupno povećavala doza u 3 koraka. Deo studija sa proširenim obuhvatom ispitanika uključivao je kohortu sa agresivnim ne-Hodgkin-ovim limfomom (engl. aggresive non-Hodgkin lymphoma, aNHL), kohortu sa indolentnim NHL (engl. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL) i kohortu sa limfomom ćelija omotača (engl. mantle cell lymphoma, MCL). Pivotalna kohorta sa iNHL uključivala je pacijente sa FL. Pacijenti uključeni u ispitivanje morali su imati potvrđenu neoplazmu CD20+ zrelih B-ćelija prema klasifikaciji SZO iz 2016. ili klasifikaciji SZO iz 2008. godine, dokumentovanu u reprezentativnom patološkom nalazu sa histološki potvrđenim FL 1-3A u inicijalnoj dijagnozi bez kliničkih ili patoloških dokaza transformacije. Svi su pacijenti imali relapsnu ili refraktornu bolest na zadnju prethodnu liniju terapije i prethodno su bili lečeni sa najmanje 2 linije sistemske antineoplastične terapije, uključujući najmanje 1 terapiju koja je sadržavala anti-CD20 monoklonska antitela i alkilirajući lek ili lenalidomid. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti kojima je limfom zahvatao centralni nervni sistem (CNS), sa prethodnim alogenim HSCT ili transplantacijom čvrstog organa, aktivnom infektivnombolešću u toku, svi pacijenti sa poznatim oslabljenimT-ćelijskim imunitetom, klirensom kreatinina manjim od45 mL/min, vrednošću alanin aminotransferazom > 3 puta većom od gornje granice referentnih vrednosti i srčanom ejekcionom frakcijom manjom od45 %. Delotvornost je procenjena kod128 pacijenata koji su epkoritamab primali supkutano (s.c.) u ciklusima od4 nedelje, tj. 28dana. Epkoritamab je primenjivan kao monoterapija, prema rasporedu postepenog povećanja doze u 2 koraka na sledeći način:

Ciklus 1: epkoritamab 0,16mg dana 1;0,8mgdana 8;48 mgdana 15 idana 22 Ciklus 2 – 3: epkoritamab 48 mg dana 1; dana 8; dana 15 idana 22

Ciklus 4 – 9: epkoritamab 48 mg dana 1 idana 15 Ciklus 10 i nadalje: epkoritamab 48 mg dana 1.

Pacijentisu nastavili primati epkoritamab do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Medijana broja započetih ciklusa iznosila je 8, a 60 % pacijenata primilo je 6 ciklusa.

Demografske i karakteristike na početku terapijeprikazane su u Tabeli10.

Tabela 10: Demografske karakteristike i karakteristike na početku studije za pacijente sa FL u studiji GCT3013-01

Karakteristike Životno doba

Medijana, godine (min, maks) < 65 godina, n (%)

od 65 do < 75 godina, n (%) ≥ 75 godina, n (%)

Muškarci, (%) Rasa, n (%)

(N = 128)

65 (39; 84) 61 (48) 50 (39) 17 (13) 79 (62)

21 od 27

Karakteristike Bela Azijata Druga

Nije prijavljeno

Funkcionalni status prema klasifikaciji ECOG, n (%)

0

1

2

Broj prethodnih linija terapije, n (%) Medijana (min, max)

2

3

≥ 4

Ann Arborklasifikacija stepena (%) stepenIII/IV

FLIPI na početku, n (%)

2

3 ‒ 5

Velika tumorska masa (engl. bulky disease), n (%)

Prethodna terapija, n (%)

autologna transplantacija matičnih ćelija

(N = 128) 77 (60) 7 (6)

2 (1.6) 42 (33)

70 (55) 51 (40) 7 (6)

3 (2, 9) 47 (37) 41 (32) 40 (31)

109 (85)

31(24) 78 (61) 33 (26)

24 (19)

terapija sa himernim antigenskim receptorom 6 (5)

(CAR)-T ćelijama)

terapija rituksimabom plus lenalidomidom inhibitor PI3K

Progresija bolesti tokom 24 meseca od prve sistemske terapije

Refraktorni na:

≥ 2 uzastopne linije prethodne terapije protiv limfoma

poslednju liniju sistemske antineoplastične terapije

27 (21) 29 (23) 67 (52)

70 (55)

88 (69)

prethodnu terapiju anti-CD20 monoklonskim 101 (79) antitelom

terapiju anti-CD20 monoklonskim antitelom i 90 (70) terapiju alkilirajućim lekom

Efikasnost je utvrđena na osnovu ukupne stope odgovora (ORR) određene Lugano kriterijima (2014.) prema proceni Nezavisnog odbora za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC). Medijana vremena praćenja trajanja odgovora (DOR) bila je16,2 meseca. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli11.

Tabela11. Rezultati efikasnosti u studiji GCT3013-01 kodpacijenata sa FL

Parametar praćenjaa ProcenaIRC

ORRb , n (%) (95 % CI) CRb, n (%) (95 % CI) PRb, n (%) (95 % CI)

DORb

medijana (95 % CI), meseci

Epkoritamab (N = 128) 106 (83) (75,1; 88,9) 81 (63) (54,3; 71,6) 25 (20) (13,1; 27,5)

21,4 (13,7; NR)

22 od 27

Parametar praćenjaa ProcenaIRC DOCRb

medijan (95% CI), meseci

12-mesečna procena, % (95% CI) TTR, medijana (raspon), meseci

Epkoritamab (N = 128)

NR (21,4; NR) 78,6 (67,3; 86,4) 1,4 (1; 3)

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; DOR (engl. duration of response) = trajanje odgovora; DOCR (engl. duration of complete response) = trajanje potpunog odgovora; IRC (engl. independent review committee) = nezavisni odbor za procenu; ORR (engl. overall response rate) = ukupna stopa odgovora; PFS (engl. progression-free survival)

= preživljenje bez progresije bolesti; TTR=vreme do odgovora

aOdređeno Lugano kriterijumima (2014.) prema proceni Nezavisnogodbora za procenu (IRC).

bUključuje pacijentesa početnomprogresivnom bolešću (engl. progressive disease, PD) prema Lugano kriterijumima ili neodređenim odgovorom (engl. indeterminate response, IR) prema kriterijumima LYRIC koji su kasnije ostvarili PR/CR.

Medijana vremena do potpunog odgovora iznosila je 1,5 meseci (raspon: od1,2 do11,1 mesec).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja epkoritamaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju maligniteta zrelih B-ćelija u skladu sa Planom istraživanja u pedijatrijskoj populaciji (PIP-u), za odobrenu indikaciju (videti odeljak4.2 za informacije o upotrebiu pedijatrijskoj populaciji).

Uslovna dozvola

Za ovaj lek je izdata „uslovna dozvola za lek”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku. Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije za lekove će najmanje jednom godišnje procenjivati nove informacije o ovom leku i ažuriraće Sažetak karakteristika leka ukoliko je neophodno.

Populaciona farmakokinetika nakon supkutane primene epkoritamaba opisana je modelom sa dva odeljka, sa supkutanom apsorpcijom prvog reda i eliminacijom leka posredovanom ciljnim mestom. Primećena je umerena do velika farmakokinetička varijabilnost epkoritamaba i okarakterisana je interindividualnom varijabilnošću (IIV) sa koeficijentom varijacije (engl. coefficient of variation, CV) u rasponu od 25,7% do 137,5% za farmakokinetičkeparametre epkoritamaba.

Kod pacijenata sa LBCL u ispitivanju GCT3013-01, na osnovu individualno procenjenih izloženosti primenom populacionog farmakokinetičkog modelovanja, u skladu sa preporučenom rasporedu postupnog povećanja doze u 2 koraka supkutanom dozom epkoritamaba od 48 mg, geometrijska sredina (% CV) maksimalne koncentracije (Cmax) epkoritamaba je 10,8 mikrog/mL (41,7%), a površine ispod krive PIK0-7dje 68,9 dan*mikrog/mL (45,1%) na kraju doziranja po rasporedu jednom nedeljno. Koncentracija na kraju doznog intervala (Ctrough) u 12. nedelji iznosi 8,4(53,3%) mikrog/mL. Geometrijska sredina (% CV) vrednosti Cmax epkoritamaba je 7,52 mikrog/mL (41,1%), a vrednosti PIK0-14d je 82,6 dan*mikrog/mL (49,3%) na kraju doziranja po rasporedu jednom u 2 nedelje. Vrednost Ctrough za doziranje po rasporedu jednom u 2 nedelje je 4,1 (73,9%)mikrog/mL. Geometrijska sredina (% CV) vrednosti Cmax epkoritamaba je 4,76 mikrog/mL (51,6%), a vrednosti PIK0-28d je 74,3 dan*mikrog/mL (69,5%) u stanju ravnoteže tokom doziranja po rasporedu jednom u 4 nedelje. Vrednost Ctrough za doziranje po rasporedu jednom u 4 nedelje je 1,2 (130%) mikrog/mL.

Parametri izloženosti epkoritamabu kod pacijenata sa FL podudarali su se sa parametrima izloženosti kod pacijenata sa LBCL. Izloženosti epkoritamabu kod ispitanika sa FL lečenih prema rasporedu

23 od 27

povećanja doze u 3 koraka slične su onima lečenim prema rasporedu povećanja doze u 2 koraka osim što su, kako je i očekivano, u ciklusu 1 dana 15 najniže vrednosti koncentracije bile prolazno manje nakon druge prelazne doze (3 mg) kod rasporeda povećanja doze u 3 koraka u poređenju sa prvom punom dozom od 48 mg kod rasporeda povećanja doze u 2koraka.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije dostignute su za oko 3-4 dana (Tmax) kod pacijenata sa LBCL koji su primali punu dozu od 48 mg.

Distribucija

Geometrijska sredina (% CV) centralnog volumena distribucije je 8,27 L (27,5%), a prividnog volumena distribucije u stanju ravnoteže je 25,6 L (81,8%) na osnovu populacionog farmakokinetičkog modeliranja.

Biotransformacija

Metabolički put epkoritamaba nije direktno ispitivan. Očekuje se da će se epkoritamab, kao i drugi proteinski lekovi, razložiti na male peptide i amino-kiseline kataboličkim putevima.

Eliminacija

Očekuje se da će epkoritamab postići saturabilan klirens posredovan ciljnim mestom. Geometrijska sredina (% CV) klirensa (litara dnevno) je 0,441 (27,8%). Poluvreme eliminacije epkoritamaba zavisi od koncentracije. Geometrijska sredina poluvremena eliminacije pune doze epkoritamaba (48 mg) izvedena iz populacijskog farmakokinetičkog modela bila je u rasponu od 22 do 25 dana, na osnovu učestalosti doziranja.

Posebne populacije

Nisu primećeni klinički važna dejstva na farmakokinetiku epkoritamaba (PIK ciklusa 1 u rasponu od približno 36%) na životnog doba (od 20 do 89 godina), pola ili rasne/etničke pripadnosti (bela, azijati i ostale), klirensa kreatinina kod blago do umereno oštećene funkcije bubrega (od CLcr ≥30mL/min do CLcr < 90mL/min) i kod blagog oštećenja funkcije jetre (ukupna koncentracija bilirubina ≤ GGN i AST >GGN ili ukupna koncentracija bilirubina od 1 do 1,5 puta veći od GGN i bilo koja vrednost AST) nakon što se uzmu u obzir razlike u telesnoj masi. Nisu ispitivani pacijenti sa teškom bolešću bubrega i terminalnim stadijumom (CLcr < 30mL/min) niti pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupna koncentracija bilirubina > 3puta veći od GGN i bilo koja vrednost AST). Postoje veoma ograničeni podaci u vezi sa umereno oštećenim oštećenjem funkcije jetre (ukupna koncentracija bilirubina od> 1,5do 3 puta veći od GGN i bilo koja vrednost AST, N=1). Zbog toga farmakokinetika epkoritamaba za ove populacije nije poznata.

Kao što je to slučaj sa drugim terapijskim proteinima, telesna masa (od 39 do 172 kg) ima statistički značajan uticaj na farmakokinetiku epkoritamaba. Na osnovu analize izloženosti i odgovora i kliničkih podataka i uzimajući u obzir izloženost kod pacijenata sa veoma malom telesnom masom (npr. 46 kg) ili velikom telesnom masom (npr. 105kg) i u različitim kategorijama telesne mase (< 65 kg, od 65 do< 85, ≥ 85), uticaj na izloženost nije klinički značajan.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika epkoritamaba kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena.

Farmakologija i/ili toksikologija kod životinja

24 od 27

Nisu sprovedene studije reproduktivne ili razvojne toksičnosti epkoritamaba na životinjama.

Dejstva koja su bila generalno dosledni farmakološkom mehanizmu dejstva epkoritamaba primećeni su u cynomolgus (makaki) majmuna. Ti nalazi su obuhvatali neželjene kliničke znake povezane sa dozom (uključujući povraćanje, smanjenu aktivnost i mortalitet pri velikim dozama) i oslobađanje citokina, reverzibilne hematološke promene, reverzibilnu depleciju B-ćelija u perifernom krvotoku i reverzibilno smanjenje limfoidnih ćelija u sekundarnom limfoidnom tkivu.

Mutagenost

Nisu sprovedena ispitivanja mutagenosti na životinjama sa epkoritamabom.

Karcinogenost

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti na životinjama sa epkoritamabom.

Poremećajplodnosti

Nisu sprovedena ispitivanja plodnosti na životinjama sa epkoritamabom, međutim, epkoritamab nije izazvao toksikološke promene u reproduktivnim organima mužjaka i ženki cynomolgus (makaki) majmuna u dozama do 1 mg/kg nedeljno u okviru ispitivanja opšte toksičnosti kod intravenske primene u trajanju od 5 nedelja. Vrednost PIK izloženosti (vremenski uprosečene za period od 7 dana) kod cynomolgus majmuna bile su slične onima kod pacijenata (PIK0-7d) koji su primali preporučenu dozu.

Natrijum-acetat, trihidrat; Sirćetna kiselina, glacijalna; D-Sorbitol;

Polisorbat80; Voda za injekcije.

Usled nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima i/ili razblaživačima osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica

2 godine.

Rok upotrebe nakon otvaranja

Hemijska i fizička stabilnost rastvora do primene dokazana je za period najviše do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, uključujući najviše do 12 sati na temperaturi do 20-25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja nakon otvaranja, do primene, predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne smeju bitiduži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako je pripremanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranimaseptičnim uslovima.

Rastvor se mora čuvati zaštićen od direktne svetlosti. Pre primene sačekati da rastvor epkoritamaba dostigne sobnu temperaturu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove

25 od 27

upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Čuvati i transportovati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjempakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon otvaranja, do primeneleka, videti odeljak6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je bočica od stakla tipa I sa brombutilnim čepom obloženim fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa narandžastim flip-off poklopcem, koja sadrži 48 mg u 0,8 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa rastvorom za injekciju i Uputstvo za lek.

Epkoritamab mora da pripremi i primeni zdravstveni radnik, u obliku supkutane injekcije. Jedna bočica epkoritamaba namenjena je samo za jednokratnu upotrebu.

Svaka bočica sadrži lek u višku da bi se omogućilo izvlačenje navedene količine leka.

Epkoritamab se primenjuje u ciklusima od 28 dana, prema rasporedu doziranja navedenom u odeljku 4.2.

Pre primene, epkoritamab treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje. Rastvor za injekciju treba da bude bezbojan do slabožut rastvor. Nemojte koristiti rastvor ako je promenio boju, ako je zamućen ili sadrži vidljive čestice.

Uputstvo za pripremu pune doze od 48 mg– nije potrebno razblaživanje

Bočica sa lekom Tepkinly od 48 mg isporučuje se kao rastvor spreman za upotrebu koji ne mora da se razblažuje pre primene.

Epkoritamab mora da se pripremi korišćenjem aseptičnogpostupka. Nije potrebno filtrirati rastvor.

1) Pripremitebočicu epkoritamaba

a) Iz frižidera izvaditejednu bočicu epkoritamaba od 48mg sa narandžastimpoklopcem. b) Sačekajte najviše 1 sat da bočica dostigne sobnu temperaturu.

c) Lagano vrtitebočicu sa epkoritamabom. NEMOJTEmešati u vorteks aparatuniti žustro protresati bočicu.

2) Izvucite dozu

Izvucite0,8 mL epkoritamabau špric.

3) Označitešpric

Označitena špricu imeleka, jačinu doze (48 mg), datum i vreme. Za uslove čuvanja nakon otvaranja, do primene leka, videti odeljak6.3.

4) Bočicu i svu neiskorišćenu količinu epkoritamaba ukloniteu skladu sa važećim propisima.

26 od 27

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.