Tegretol® CR 400mg film tableta sa modifikovanim oslobađanjem

- Kompleksne ili jednostavne parcijalne konvulzije (sa ili bez gubitka svesti) sa ili bez sekundarne generalizacije.

- Generalizovane tonično-klonične konvulzije. Kombinovani oblici konvulzija.

Lek TegretolCR je pogodan i za monoterapiju i za kombinovanu terapiju.

Lek Tegretol CR obično nije efikasanu terapiji apsansa (petit mal), kao ni u terapiji miokloničnih konvulzija.

Štaviše, napadi se mogu pogoršati kod pacijenata sa atipičnim apsans konvulzijama.

Lek TegretolCR se koristiu terapiji manije iu profilaksi kod manično-depresivne bolesti kod pacijenata koji nisu reagovali na litijum.

Sindrom obustave kod alkoholizma.

Idiopatska neuralgija trigeminusa i neuralgija trigeminusa kod multiple skleroze (tipične ili atipične); idiopatska glosofaringealna neuralgija.

1 od 22

Lek Tegretol CR, film tablete sa modifikovanim oslobađanjem, primenjuju se oralnim putem, u istoj ukupnoj dnevnoj dozi kao i običnetablete, ali obično u dve podeljene doze. Kod nekih pacijenata pri prelasku sa primene drugih oblika leka Tegretolna tablete sa modifikovanim oslobađanjem, može bitipotrebno povećanje ukupne dnevnedoze, naročito kada se primenjuju u politerapiji.

Lek Tegretol CR (celu ili polovinu tablete, ako je tako propisano), treba progutati nesažvakanu sa malo tečnosti, pre, tokom ili između obroka. Tableta sa podeonom linijom omogućava fleksibilnost u postizanju doze.

Stariji pacijenti

S obziromna moguće interakcije i različite farmakokinetike antiepileptičkih lekova, potreban je oprez pri određivanju doze leka Tegretol CR kod starijih pacijenata.

Pacijenti koji su zbog svog porekla mogućinosioci HLA-B*1502 alela

Pre započinjanja terapije karbamazepinom, kadgod je to moguće, izvorne Han Kineze i Tajlanđane, potrebno je testiratina prisustvo HLA-B*1502 alela, s obzirom na to da je prisustvo ovog alela snažno povezano sa rizikom od razvoja Stevens-Johnson-ovog sindroma tokom primene karbamazepina (videti odeljak 4.4).

Epilepsija

Terapiju treba započeti sa malim dnevnim dozama koje se polako povećavaju dok se ne postigne optimalni efekat. Dozu karbamazepina treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenta, radi postizanja adekvatne kontrole epileptičnih napada. Određivanje koncentracija leka u plazmi može biti od pomoći u utvrđivanju optimalne doze leka. U lečenju epilepsije, doza karbamazepina obično zahteva ukupne koncentracije karbamazepina u plazmi od oko 4 do 12 mikrograma/mL (od 17 do 50 mikromola/L) (videti odeljak 4.4).

Kada se lek TegretolCR dodaje već postojećoj antiepileptičnoj terapiji to treba raditi postepeno, održavajući pri tome, ili korigujući već postojeće doze drugih lekova (pogledati odeljak 4.5).

Odrasli

Za sve farmaceutske oblike leka Tegretol se savetuje postepeno povećanje doze i prilagođavanje doze individualnim potrebama pacijenta.

Lek Tegretol treba primenjivati u više podeljenih doza, mada je preporučena početna doza 100-200 mg jednom ili dva puta dnevno kada se započinje monoterapija. Nakon toga se može postepeno povećavati doza do postizanja optimalnog odgovora, obično do 800-1200 mg dnevno. Kod nekih pacijenata može biti neophodna doza od 1600 mg ili čak 2000 mg dnevno.

Deca i adolescenti

Za sve farmaceutske oblike leka Tegretol se savetuje postepeno povećanje doze i prilagođavanje doze individualnim potrebama pacijenta.

Uobičajena doza je 10-20 mg/kg telesne mase dnevno, podeljena u nekoliko doza.

za uzrast mlađi od5 godina primena leka Tegretol CR se ne preporučuje za uzrast od 5 do 10 godina:400-600 mg dnevno

za uzrast od 10 do 15 godina:600-1000 mg dnevno

za starije od 15 godina:800 do 1200 mg dnevno (doza kao kod odraslih)

Maksimalne preporučene doze

za uzrast do 6 godina: 35 mg/kg/dnevno za uzrast 6-15 godina: 1000 mg/dnevno za uzrast >15 godina: 1200 mg/dnevno

Lek Tegretol CR treba da bude propisan kao jedini antiepileptični lek kad god je to moguće ali ukoliko se upotrebljava u politerapiji, preporučuje se primena iste šeme povećanja doze.

2 od 22

Kada se lek Tegretol CR, dodaje postojećoj antiepileptičnoj terapiji, mora se uvoditi postepeno dok se doza ostalih antiepileptika održava ili koriguje po potrebi (videti odeljak 4.5).

Manijai profilaksa manično-depresivne bolesti kod pacijenata koji nisu reagovali na litijum

Raspon doziranja: oko 400-1600 mg; uobičajena doza je od 400-600 mg dnevno primenjena u 2-3 podeljene doze. Kod akutne manije dozu treba povećavati prilično brzo, dok se manja povećanja doze preporučuju za dugotrajnu profilaksu kod manično-depresivne bolestikako bi se osigurala optimalna podnošljivost.

Sindrom obustave (apstinencijalnisindrom) kod alkoholizma

Tokom prva dva dana doza iznosi 200 mg 3-4 puta dnevno. U težim slučajevima doziranje se može povećati na 1200 mg dnevno tokom prvih nekoliko dana. Zatimdozu treba postepeno smanjivati dok se lečenje ne završi.

Neuralgija trigeminusa i idiopatska glosofaringealna neuralgija

Početnu dozu od 200-400 mg dnevno treba postepeno povećavati do prestanka bola (obično se ovo postiže pridozi od 200 mg 3 - 4 puta dnevno). Kod većine pacijenata doza od 200 mg 3 ili 4 puta dnevno je dovoljna za održavanje stanja bez bola. U nekim slučajevima, može biti potrebna doza od 1600 mg leka Tegretol CR dnevno. Ipak, kada dođe do remisije, doze se postepeno smanjuju do najmanje moguće doze kojom se održava efekat leka. Maksimalna preporučena doza leka je 1200 mg dnevno. Kada se postigne odsustvo bola, treba pokušati postepenu obustavu terapije, dok ne dođe do novog napada bola.

Kod starijih pacijenata, preporučuje se početna doza od 100 mg dva puta dnevno. Početnu dozu od 100 mg dva puta dnevno treba polako povećavati svakog dana do prestanka bola (obično se ovo postiže pri dozi od 200 mg 3 – 4 puta dnevno). Nakon toga dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće doze kojom se održava efekat leka. Maksimalna preporučena doza leka je 1200 mgdnevno. Kada se postigne odsustvobola, treba pokušati postepenu obustavu terapije, dok ne dođe do novog napada bola.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega/Oštećenje funkcije jetre

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Poznata preosetljivost na karbamazepin ili strukturno slične lekove (npr. triciklične antidepresive) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Pacijenti sa poremećajem u atrioventrikularnom sprovođenju Pacijentisa anamnestičkim podacima o depresijikoštane srži

Pacijentisa anamnestičkim podacima o hepatičkoj porfiriji(npr. akutna intermitentna porfirija, porfirija variegata, porfirija cutanea tarda)

Primena leka Tegretol CR je kontraindikovana u kombinaciji sa inhibitorima monoaminooksidaze (MAO inhibitori) (videti odeljak 4.5)

Biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) ne smete korisititi tokom primene leka TegretolCR zbog rizika da smanjuju koncentraciju u plazmi i kliničke efekte leka TegretolCR (videti odeljak 4.5).

Lek Tegretol CR treba davati samo pod lekarskim nadzorom. Lek Tegretol CR se propisuje samo nakon detaljne procene odnosa korist-rizik i uz strog nadzor pacijenata sa anamnestičkim podacima o kardiološkim, hepatičkim ili renalnim poremećajima, neželjenim hematološkim reakcijama na druge lekove ili prekidima u terapiji lekom Tegretol CR.

Hematološki efekti

3 od 22

Agranulocitoza i aplastična anemija su bile udruženesa primenom leka TegretolCR; međutim kako je incidenca ovih stanja veoma mala, teško je dobiti realneprocene rizika u ovakvim slučajevima primene leka TegretolCR. Ukupni rizik u opštoj populaciji koja nije lečena ovim lekom procenjen je na 4,7 osoba od million osoba na godišnjem nivou za agranulocitozu i 2,0 osobena milion osoba na godišnjem nivou za aplastičnu anemiju.

Tokom upotrebe leka TegretolCR povremeno do često se pojavljuje smanjenje broja trombocita ili leukocita. Pre početka terapije i periodično nakon toga, potrebnoje odraditi kontrolu kompletne krvne slike, uključujući i kontrolu trombocita (po mogućstvu i retikulocita i serumsko gvožđe).

Ukolikoje broj leukocita ili trombocita tokom terapije trajno nizak ili smanjen, lekar treba pažljivo da kontrolišepacijenta kao i kompletnu krvnu sliku (videti odeljak 4.8). Međutim, terapiju lekom Tegretol CR treba prekinuti ako se kod pacijenta razvije leukopenija koja je ozbiljna, progresivna ili je praćena kliničkim simptomima kao što su povišena telesna temperatura ili bol u grlu. Primena leka TegretolCR treba da se obustaviukoliko se pojave bilo kojiznaci značajne depresije koštane srži.

Pacijenti i njihoveporodicetreba da budu upoznati sa ranim znacima i simptomima toksičnosti koji ukazuju na potencijalnihematološkiproblem, kao i sa simptomima dermatoloških reakcija ili reakcija jetre. Ukoliko se jave reakcije kao što su povišena telesna temperatura, bolovi u grlu, osip, ulceracije u ustima, lako nastajanje modrica, petehije ili hemoragična purpura, pacijenta treba savetovati da se odmah konsultuje sa svojim lekarom.

Dermatološke reakcije

Tokomupotrebeleka TegretolCR prijavljene su ozbiljne dermatološke reakcije, ponekadi sa smrtnim ishodom, uključujući i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN; takođe poznatu kao Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS). Pacijente treba posavetovati o znacima i simptomima i pažljivo kontrolisati dermatološke reakcije. Procenjeno je da se ove reakcije pojavljuju kod 1-6 pacijenata na 10000 novih pacijenata u zemljama gde je stanovništvo pretežno bele rase, ali se procenjuje da je rizik u nekim azijskim zemljama 10 puta veći. Kod pacijenata sa ozbiljnim dermatološkim reakcijama možda će biti potrebna hospitalizacija, jer ova stanja mogu biti životno ugrožavajuća ili sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva SJS/TEN javlja se tokom prvih nekoliko meseci terapije lekom Tegretol CR.Primenu leka TegretolCR treba odmah prekinuti ukoliko se jave znaci i simptomi SJS, Lyell-ov sindrom/TEN (npr. progresivni osip na koži često udružen sa plikovima i mukoznim lezijama) i treba razmotriti drugu terapiju. Najbolji rezultati u lečenju SJS i TEN proističu iz rane dijagnoze i prekida korišćenja bilo kog suspektnog leka. Rana obustava terapije je povezana sa boljom prognozom. Ukoliko se kod pacijenta javi SJS ili TEN tokom primene leka Tegretol CR, upotreba leka Tegretol CR se ne sme nikada više ponoviti.

Postoji sve više dokaza o ulozi različitih HLA alela u neželjenim reakcijama koje su imunskiposredovane, kod predisponirajućih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Povezanost sa HLA-B *1502 alelom

Retrospektivnim analizama pokazano je da je prisustvo HLA-B*1502 alela (Human Leukocyte Antigen) kod izvornih Han Kineza i Tajlanđana, snažno povezanosa rizikom od razvoja SJS/TEN reakcija na kožii karbamazepinom. Učestalost HLA-B*1502 alela kod Han Kineza je od 2 do 12% i 8% kodTajlanđana. Veća stopa prijavljivanja SJS (retko pre nego veoma retko) je prijavljena u nekim azijskim zemljama (npr. Tajvan, Malezija i Filipini), u čijoj populaciji je prisutna i veća zastupljenost HLA-B*1502 alela (npr. više od 15% kod Filipinaca i nekih malezijskih populacija). Prijavljena učestalost alela u Koreji je oko 2% i 6% u Indiji. Postoje neki podaci koji ukazuju na povećani rizik od pojave TEN/SJS povezane sa uzimanjem karbamazepina i kod drugih azijskih populacija. Zbog prevalence ovog alela kod drugih azijskih populacija (npr. više od 15% kod Filipinaca i Malezijaca), treba razmotriti opštetestiranje rizičnih populacija na prisustvo HLA-B*1502.

Učestalost HLA-B*1502 alela je neznatna kod osoba evropskog porekla, nekoliko populacija afričkog porekla, urođeničkih populacija Amerike, osoba hispano porekla i kod Japanaca (< 1%).

Prethodno navedeneučestalostialela predstavljaju procenat hromozoma u specifičnoj populaciji koji nosi ovaj alel, što znači da je procenat pacijenata koji nose kopiju ovog alela na bar jednom od dva hromozoma

4 od 22

(tj. „noseća frekvencija”) skoro dvostruko veća od verovatnoće alela. Dakle, procenat pacijenata koji mogu biti izloženi riziku je skoro dvostruko veći od verovatnoće alela.

Kad godje moguće, trebalo bi testiratiosobekoje vode poreklo iz genetski rizične populacijena prisustvo HLA-B*1502 alela pre započinjanja terapije karbamazepinom (videti odeljak 4.2). (Ukoliko je potrebno testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela, preporučuje se primena testa visoke rezolucije „HLA-B*1502 genotip“. Test je pozitivan ukoliko je detektovan makar jedan ili dva HLA-B*1502 alela i negativan ukoliko nije detektovan nijedan HLA-B*1502 alel). Ako je test pozitivan, ne treba započinjati terapiju karbamazepinom osim ako nema drugih terapijskih opcija. Testirani pacijenti koji su negativni na HLA-B*1502 alel imaju mali rizik od pojave Stevens-Johnson-ovog sindroma, ali reakcije se ipak mogu veoma retko pojaviti.

HLA-B*1502 može biti faktor rizika za razvoj SJS/TEN kod pacijenata kineskog porekla koji uzimaju druge antiepileptične lekove (AEL) povezanesa pojavom SJS/TEN. Zbog toga treba razmotriti izbegavanje upotrebe lekova povezanih sa pojavom SJS/TEN kod osoba pozitivnih na prisustvo HLA-B*1502 alela, ukoliko je druga terapija podjednako prihvatljiva. Testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela se generalno ne preporučuje kod osoba iz populacije sa niskom prevalencom HLA-B*1502.

Testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela se generalno ne preporučuje kod osoba koje već uzimaju lek TegretolCR, jer je rizik od SJS/TEN u velikoj meri ograničen na prvih nekoliko meseci terapije, bez obzira na HLA-B*1502 status.

Identifikacija ispitanika koji nose HLA-B*1502 alel i izbegavanje terapije karbamazepinom kod ovih osoba je pokazalo smanjenje incidence karbamazepin-indukovanogSJS/TEN.

Povezanost sa HLA-A*3101 alelom

Postoje podaci koji ukazuju da je HLA-A*3101 povezan sa povećanim rizikom od razvoja karbamazepinom indukovanihneželjenih reakcija na koži kao što su SJS, TEN, DRESS (Drugrash with eosinophilia), ili manje ozbiljni AGEP (acute generalized exanthematous pustulosis)i makulopapularni osip (videtiodeljak 4.8) kod osoba evropskog porekla i Japanaca.

Učestalost HLA-A*3101 alela veoma varira između etničkih populacija i učestalost HLA-A*3101 alela je 2 do 5% kod osoba evropskog porekla i oko 10% kod Japanaca.

Učestalost ovog alela se procenjuje na manje od 5% kod većine australijske, azijske, afričke i severno američke populacije sa nekim izuzecima od 5-12%. Prevalenca iznad 15% je procenjena u nekim etničkim grupama u južnoj Americi (Argentina i Brazil), severnoj Americi (Navaho i Sijuksiu SAD i Meksiko Sonora Seri) i južnoj Indiji (Tamil Nadu) i između 10-15% u drugim urođeničkim etničkim grupama u istim regionima i oko 10% u japanskoj populaciji.

Prethodno navedene učestalostialela predstavljaju procenat hromozoma u specifičnoj populaciji kojinosi ovaj alel, što znači da je procenat pacijenata koji nose kopiju ovog alela na bar jednom od dva hromozoma (tj. „noseća frekvencija”) skoro dvostruko veća od verovatnoće alela. Dakle, procenat pacijenata koji mogu biti izloženi riziku je skoro dvostruko veći od verovatnoće alela.

Prisustvo HLA-A*3101 može povećati rizik za dermatološke reakcije koje indukuje karbamazepin (uglavnom manje ozbiljne) sa 5,0% u opštoj populaciji na 26% među osobama evropskog porekla, a njegovo odsustvo može da smanji rizik sa 5,0% na 3,8%.

Testiranje na prisustvo HLA-A*3101 alela treba uzeti u obzir kod pacijenata koji vode poreklo iz genetski rizične populacije (npr. pacijenti japanskog porekla ili pripadnici bele rase, pacijenti koji pripadaju urođeničkim populacijama Amerike, Hispano populacije, ljudi iz južne Indije i ljudi arapskog porekla), pre početka terapije lekom Tegretol CR. (Ukoliko je potrebno testiranje na prisustvo HLA-A*3101 alela, preporučuje se test visoke rezolucije „HLA-A*3101 genotip“. Test je pozitivan ukoliko je detektovan makar jedan ili dva HLA-A*3101 alela i negativan ukoliko nije detektovan nijedan HLA-A*3101 alel).

5 od 22

Primenu leka Tegretol CR treba izbegavati kod pacijenata za koje se utvrdi da su pozitivni na HLA-A*3101, osim ako korist jasno prevazilazi rizik. Testiranje na prisustvo HLA-A*3101 alela se generalno ne preporučuje kod osoba koje već uzimaju lek TegretolCR, jer je rizik od SJS/TEN, AGEP, DRESS i makulopapularni osip ograničen na prvih nekoliko meseci terapije, bez obzira na HLA-A*3101 status.

Ograničenja genetskog testiranja

Rezultati genetskog testiranja nikada ne smeju da zamene kliničko rasuđivanje i lečenje pacijenta. Mnogi pacijenti azijske populacije koji su pozitivni na HLA-B*1502 i lečeni lekom Tegretol CR neće razviti SJS/TEN i pacijenti negativni na HLA-B*1502 bilo koje populacije i dalje mogu razviti SJS/TEN. Slično tome, mnogi pacijenti pozitivni na HLA-A*3101 i lečeni lekom Tegretol CR neće razviti SJS/TEN, DRESS, AGEP ili makulopapularni osip, a pacijenti negativni na HLA-A*3101 bilo koje populacije i dalje mogu razviti ozbiljne dermatološke neželjene reakcije. Nije ispitivana uloga drugih mogućih faktora u razvoju i morbiditetu usled ovihozbiljnih dermatološkihneželjenihreakcija kao što su doza AEL, komplijansa, istovremeno upotrebljeni lekovi, komorbiditeti i stepen dermatološkog praćenja.

Ostale dermatološke reakcije

Blage kožne reakcije, kao što su izolovani makularni ili makulopapularni egzantem, takođe se mogu javiti, nisu opasnei najčešće su prolaznog karaktera. Obično se povlače u roku od nekoliko dana ili nedelja, bilo tokom kontinuiranog toka lečenja ili nakonsmanjenja doze. lpak, s obzirom da može biti teško razlikovati rane znake težih oblika kožnih reakcija od blagih prolaznih reakcija, pacijent treba da bude pod strogim nadzorom, kako bi se razmotrilo trenutno povlačenje leka u slučaju pogoršanja simptoma s nastavkom terapije.

Pronađeno je da je HLA-A*3101 alel povezan sa manje ozbiljnim kožnim reakcijama nakon primene karbamazepina i da to može da bude faktor za predviđanje rizika za ove reakcije pri primeni karbamazepina, kao što su antikonvulzivni hipersenzitivni sindrom ili manje ozbiljan osip (makulopapularna erupcija). Međutim, za HLA-B*1502 alel je utvrđeno da ne može da predvidi rizik za prethodno navedene kožne reakcije.

Preosetljivost

Prijavljivane su reakcije preosetljivosti tipa I (rana preosetljivost) uključuju osip, svrab, urtikariju, angioedem i slučajeve anafilakse sa lekom Tegretol CR. Ako se kod pacijenta razviju ove reakcije nakon terapije lekom Tegretol CR, primena leka se mora obustaviti i započeti sa alternativnom terapijom.

Lek TegretolCR može da pokrene reakcije preosetljivosti uključujući osip izazvanlekomsa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), odloženu preosetljivost više organa sa povišenom telesnom temperaturom, osipom, vaskulitisom, limfadenopatijom, pseudolimfomom, artralgijom, leukopenijom, eozinofilijom, hepato-splenomegalijom, abnormalnimtestovima funkcije jetre i sindromom nestajanja žučnih kanala (uključujući oštećenje i uništenje intrahepatičih žučnih kanala), koji se mogu pojaviti u različitim kombinacijama. Takođe mogu biti zahvaćeni i ostali organi (npr. pluća, bubrezi, pankreas, miokard, kolon), (videti odeljak 4.8).

Za HLA-A*3101 alel je utvrđeno da je povezan sa pojavom hipersenzitivnog sindroma, uključujući makulopapularni osip.

Pacijenti koji su imali reakcije preosetljivosti na karbamazepin treba da znaju da oko 25 do 30% njih može imati reakciju preosetljivosti i na okskarbazepin (Trileptal). Može se javiti ukrštena preosetljivost između karbamazepina i aromatičnih antiepileptičnih lekova (npr. fenitoin, primidon i fenobarbital). Uopšteno, ako znaci i simptomi ukazuju na pojavu reakcija preosetljivosti, lek TegretolCR treba odmah obustaviti.

Epileptični napadi

Lek Tegretol CR treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa kombinovanim konvulzijama koje uključuju apsanse, bilo tipičneili atipične. U svim tim stanjima, lek Tegretol CR može pogoršati konvulzije. U slučaju pogoršanja konvulzija, lekTegretol CR treba obustaviti.Povećana učestalost epileptičnih napada se može javiti tokom prelaska sa oralnihfarmaceutskih oblika na supozitorije.

Nagla obustava terapije lekom Tegretol CR može pogoršatiepileptične napade.

6 od 22

Funkcijajetre

Testove funkcije jetre treba obaviti pre početka terapije i periodično nakon toga, posebno kod pacijenata sa anamnestičkim podacima o oboljenju jetre i kod starijih pacijenata. Primenu leka treba odmah prekinuti u slučaju teške disfunkcije jetre i akutnog oboljenja jetre.

Neki testovi funkcije jetre kod pacijenata koji primaju karbamazepin mogu biti abnormalni, posebno vrednost gama glutamil tranferaze (GGT). Ovo se verovatno dešava zbog indukcije enzima jetre. Indukcija enzima može takođe prouzrokovati i umereno povećanje vrednosti alkalne fosfataze. Ova povećanja metaboličkog kapaciteta jetre nisu indikacija za obustavu primene karbamazepina.

Ozbiljne reakcije jetrena karbamazepin se javljaju veoma retko. Ukoliko se uoče znaci i simptomi poremećaja funkcije jetre ili akutnog oboljenja jetre, potrebno ih je odmah ispitati, i obustaviti primenu karbamzepina, dok se čekaju rezultati ispitivanja.

Gastrointestinalna funkcija

Lek Tegretol CR sadrži makrogolglicerol-hidroksistearat koji može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Bubrežna funkcija

Pre početka lečenja i periodično tokom lečenja karbamazepinom preporučujese da se radi kompletna analiza urina i određivanje BUN parametara (eng. blood urea nitrogen, BUN).

Hiponatremija

Poznato je da se hiponatremija javlja prilikom primene karbamazepina. Kod pacijenata sa već postojećim bolestima bubrega udruženim sa niskom koncentracijomnatrijuma ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove za snižavanje koncentracije natrijuma (npr. diuretici, lekovi povezani sa neodgovarajućim lučenjemADH), potrebno je izmeriti koncentraciju natrijuma u serumu, pre započinjanja terapije karbamazepinom. Nakon toga, koncentraciju natrijuma u serumu treba izmeriti nakon otprilike dve nedelje, a zatim svakih mesec dana u toku prva tri meseca terapije, ili prema kliničkoj potrebi. Ovi faktori rizika mogu da budu od posebnog značaja za starije pacijente. Ukoliko se javi hiponatremija, ograničenjeunosa vode je važna kontramera, ukoliko je klinički indikovano.

Hipotireoidizam

Karbamazepin može da smanji koncentraciju tireoidnih hormona putemindukucije enzima, što zahteva povećanje doze supstitucione terapijekod pacijenata sa hipotireoidizmom. Kako bi se prilagodila doza ove supstitucione terapije, predloženo je praćenje funkcije tireoidee.

Antiholinergički efekti

Lek TegretolCR pokazuje blagu antiholinergičku aktivnost; pacijente koji imaju glaukomi urinarnu retenciju treba upozoriti i savetovati o mogućim štetnim dejstvima.

Psihijatrijski efekti

Treba imati na umu mogućnost aktiviranja latentne psihoze, a kod starijih pacijenata agitacije ili konfuzije, posebno ukoliko se primenjuju visoke dozeleka Tegretol CR.

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje su prijavljeni kod pacijenata koji su bili na terapiji antiepileptičnim lekovima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomizovanih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja antiepileptičnih lekova je pokazala da postoji malo povećanje rizika od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat i dostupni podaci ne isključuju mogućnost da i kod karbamazepina postoji povećan rizik. Zato treba pratiti pojavu suicidalnih ideja i ponašanja kod pacijenata i razmotriti odgovarajuću terapiju. Pacijente (i njihove staratelje) treba savetovati da potraže lekarsku pomoć ukoliko se jave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.

Žene u reproduktivnom periodu

7 od 22

Karbamazepin može da izazove oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Prenatalna izloženost karbamazepinu može da poveća rizik od velikih kongenitalnih malformacija i drugih neželjenih ishoda u razvoju (videti odeljak 4.6).

Karbamazepin ne treba da se koristi kod žena u reproduktivnom periodu osim ako je procenjeno da korist prevazilazi rizik nakon pažljivog razmatranja odgovarajućih alternativnih terapijskih opcija.

Žene u reproduktivnom periodu treba da budu kompletno informisane o potencijalnim rizicima po fetus ako uzimaju karbamazepin tokom trudnoće.

Treba razmotiriti testiranje na trudnoću pre započinjanja terapije karbamazepinom kod žena u reproduktivnom periodu.

Žene u reproduktivnomperiodu treba da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i do dve nedelje nakon obustave terapije. Zbog indukcije enzima, karbamazepin može da dovede do izostanka terapijskog dejstva hormonskih kontraceptiva i zbog toga žene u reproduktivnom periodu treba savetovati u vezi sa primenom drugih efikasnih metoda kontracepcije (videti odeljke 4.5 i 4.6).

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati u vezi sa potrebom da se konsultuju sa svojim lekarom čim počnu da planiranju trudnoću da bi razgovarali o prelasku na alternativnu terapiju pre začeća i pre prekida kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da odmah kontaktiraju lekara ako zatrudne ili misle da su trudne, a uzimaju karbamazepin.

Endokrinologija

Indukcija enzima jetre karbamazepinom može smanjiti aktivnost hormona iz kombinovanih oralnih kontraceptiva. To se može klinički manifestovati kao probojno ili tačkasto krvarenje. Probojno krvarenje je prijavljeno kod žena koje su uzimale lek Tegretol CR dok su koristile hormonske kontraceptive; lek Tegretol CR može nepovoljno da utiče na pouzdanost oralnih kontraceptiva, pa žene koje su u reproduktivnom periodu treba savetovati da razmotre primenu alternativnih oblika kontracepcije dok su na terapiji lekom TegretolCR.

Praćenje koncentracije u plazmi

Iako je korelacija između doze karbamazepina i koncentracije karbamazepina u plazmi, kao i između koncentracijeu plazmi i kliničke efikasnosti ili tolerancije prilično slaba, praćenje koncentracijeu plazmi može biti korisno u sledećim stanjima: dramatičan porast učestalosti konvulzija; tokom trudnoće; tokom lečenja dece ili adolescenata; kod sumnje na poremećaje resorpcije; za potvrdu komplijanse; kod sumnje na toksičnost pri korišćenju više od jednog leka (videti odeljak 4.5).

Smanjenje doze i obustavaterapije

Nagla obustava terapije lekom Tegretol CR može pogošati epileptične napade, zatotreba postepeno obustavljatiuzimanje karbamazepina tokom perioda od 6 meseci. Ukoliko se lečenje lekom Tegretol CR mora naglo obustaviti, prelazak na drugi antiepileptik treba obaviti, ukoliko je potrebno, uz pokrivenost odgovarajućim lekom.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva epileptičnih napada i/ili depresije disanja kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek TegretolCR idrugeantikonvulzivne lekove. Takođe, u par slučajeva je kod novorođenčadi primećena pojava povraćanja, dijarejei/ili poremećaja prilikom hranjenja, što je bilo povezano sa primenom karbamazepina kod majki. Ove reakcije mogu da predstavljaju neonatalni sindrom obustave.

Interakcije

Istovremena primena karbamazepina i inhibitora CYP3A4 ili inhibitora epoksid hidrolaze može dovesti do neželjenih reakcija (povećanje koncentracija karbamazepina odnosnokarbamazepin-10,11 epoksida u plazmi). U skladu sa tim potrebno je prilagoditi dozu leka TegretolCR i/ilipratiti koncentracijeu plazmi.

8 od 22

Istovremena primena karbamazepina i CYP3A4 induktora može smanjiti koncentraciju karbamazepina u plazmi i njegov terapijski efekt, a prekid primene CYP3A4 induktora može povećatikoncentraciju karbamazepina u plazmi. Zbog toga može biti potrebno prilagoditi dozu leka TegretolCR.

Karbamazepin je snažaninduktor CYP3A4 enzima i drugih enzimskih sistema faze I i faze II u jetrii zbog toga može smanjiti koncentraciju u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se uglavnom metabolišu putemCYP3A4 enzima (videti odeljak 4.5).

Pacijentkinje koje su u reproduktivnom periodu treba upozoriti da istovremena primena leka Tegretol CR i hormonskih kontraceptiva može dovesti do toga da ova vrsta kontraceptiva postanenedelotvorna (videti gore „Žene u reproduktivnom periodu” i odeljak 4.6). Preporučuje se upotreba drugene-hormonske kontracepcije tokom primene leka TegretolCR.

Padovi

Terapija lekom Tegretol CR se dovodi u vezu sa ataksijom, vrtoglavicom, somnolencijom, hipotenzijom, konfuzijom, sedacijom koje mogu dovesti do pada i posledičnodo fraktura ili drugih povreda. Kod pacijenata sa oboljenjima, stanjima ili terapijama koje mogu da pogoršaju ove efektepotrebno je periodično raditi kompletnu procenu rizika od pada u slučaju dugotrajneterapijelekom TegretolCR.

Pomoćne supstance

Lek Tegretol CR sadrži manje od 1 mmolnatrijuma (23mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) glavni je enzim koji katalizuje formiranjeaktivnog metabolita karbamazepin–10,11-epoksida. Istovremena primena sa inhibitorima CYP3A4 može dovesti do povećanja koncentracije karbamazepina u plazmi, što može indukovati neželjene reakcije. Istovremena primena sa induktorima CYP3A4 može ubrzatimetabolizamkarbamazepina, što može dovesti do potencijalnog smanjenja koncentracije karbamazepina u serumu i potencijalnog smanjenja terapijskog efekta. Slično

ovome, prekid primeneCYP3A4 induktora može smanjiti stepen metabolizam karbamazepina, što dovodido povećanja njegove koncentracije u plazmi.

Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 i drugih enzimskihsistema jetre fazeI i II, te stoga može smanjiti koncentraciju u plazmi drugih istovremeno primenjenih lekova kojima je glavni put metabolizma preko CYP3A4, indukcijom njihovog metabolizma.

Humana mikrozomalna epoksid hidrolaza je enzim odgovoran za formiranje 10,11-transdiol derivata iz karbamazepin-10,11-epoksida. Istovremena primena inhibitora humane mikrozomalne epoksid hidrolaze može dovesti do povećanja koncentracije karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi.

Interakcije koje za posledicu imaju kontraindikaciju

Primena leka Tegretol CR je kontraindikovana u kombinaciji sa inhibitorima monoamino-oksidaze (MAO); terapiju inhibitorima MAO treba obustaviti najmanje 2 nedelje pre primene karbamazepina, ili dužeukoliko to kliničko stanje dozvoljava (videti odeljak 4.3).

Lekovi koji mogu povećati koncentracijukarbamazepina u plazmi:

S obzirom na to da povećane koncentracijekarbamazepina u plazmi mogu dovesti do pojave neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doziranje leka TegretolCR treba prilagoditi i/ili pratitikoncentraciju karbamazepina u plazmi, ukoliko se primenjuje istovremeno sa nekim od sledećih lekova:

Analgetici, antiinflamatorni lekovi: dekstropropoksifen, ibuprofen. Androgeni: danazol.

Antibiotici: makrolidni antibiotici (npr. eritromicin, troleandomicin, josamicin, klaritromicin), ciprofloksacin.

9 od 22

Antidepresivi: desipramin (moguća interakcija), fluoksetin, fluvoksamin, nefazodon, paroksetin, trazodon, viloksazin.

Antiepileptici: stiripentol, vigabatrin.

Antimikotici: azoli (npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). Pacijentima koji su na terapiji vorikonazolom ili itrakonazolom, mogu se preporučiti alternativni antikonvulzivi. Antihistaminici:loratadin, terfenadin.

Antipsihotici:olanzapin. Antituberkulotici: izoniazid.

Antivirotici:inhibitori proteaza za terapiju HIV-a (npr. ritonavir). Inhibitori karboanhidraze:acetazolamid.

Kardiovaskularni lekovi:diltiazem, verapamil.

Gastrointestinalni lekovi: cimetidin(moguća interakcija), omeprazol. Mišićni relaksansi: oksibutinin, dantrolen.

Inhibitori agregacije trombocita: tiklopidin.

Druge interakcije: sok od grejpfruta, nikotinamid (samo u velikimdozama).

Lekovi koji mogu povećati koncentracije aktivnog metabolita karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi: S obzirom na to da povećane koncentracije karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi mogu dovesti do pojave neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), dozu leka TegretolCR treba prilagoditi i/ilipratitinjegovu koncentraciju u plazmi, ukoliko se primenjuju istovremeno sa sledećim lekovima:

Loksapin, kvetiapin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid, valpromidi brivaracetam.

Lekovi koji mogu smanjiti koncentracije karbamazepina u plazmi:

Dozu leka Tegretol CR treba prilagoditiukoliko se primenjuje istovremeno sa sledećim lekovima:

Antiepileptici: felbamat, metsuksimid, okskarbazepin, fenobarbital, fensuksimid, fenitoin(da bi se izbegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se prilagođavanje koncentracija fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL preuključivanja karbamazepina u terapiju) i fosfenitoin, primidon iiakosu podacidelimičnokontradiktorni, mogućeklonazepam.

Antineoplastici: cisplatin ili doksorubicin.

Antimalarici: meflokvin, može da antagonizujeantikonvulzivno dejstvo karbamazepina. Antituberkulotici:rifampicin.

Bronhodilatatori ili antiastmatici:teofilin, aminofilin.

Dermatološki lekovi:prijavljeno je da izotretinoin menja bioraspoloživost i/ili klirens karbamazepina i karbamazepin-10,11-epoksida. Potrebno je pratiti koncentraciju karbamazepina.

Ostale interakcije: biljnipreparatikojisadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Uticaj karbamazepina na koncentracije uplazmi istovremeno primenjenih lekova:

Koncentracije karbamazepina u plazmi ili punoj krvi mogu biti smanjene prilikom istovremene primene preparata koji sadrže kantarion. To se dešava jer kantarion indukuje enzime preko kojih se metaboliše karbamazepin. Iz tog razloga ne treba istovremeno uzimati karbamazepin i preparate koji sadrže kantarion. Indukcija enzima može trajati najmanje dve nedelje nakon prestanka primene preparata sa kantarionom. Ukoliko pacijent već uzima preparat koji sadrži kantarion, treba proveriti koncentraciju karbamazepina u krvi i prekinuti primenu preparata sa kantarionom. Nakon prekida primene preparata sa kantarionom, moguće je povećanje koncentracije karbamazepina. Može biti potrebno prilagođavanje doze karbamazepina.

Karbamazepin možesmanjitikoncentraciju u plazmi, umanjitiiličakponištiti dejstvo pojedinih lekova. U skladu sa kliničkim odgovorom možebitipotrebnoprilagođavanje doze sledećih lekova:

Analgetici, antiinflamatorni lekovi:buprenorfin, metadon, paracetamol (dugotrajna primena karbamazepina i paracetamola (acetaminofena) može biti povezana sa hepatotoksičnošću), fenazon (antipirin), tramadol. Antibiotici: doksiciklin, rifabutin.

Antikoagulansi:oralni antikoagulansi (npr. varfarin, feoprokumon, dikumarol, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban).

10 od 22

Antidepresivi:bupropion, citalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepileptici:klobazam, klonazepam, etosuksimid, felbamat, lamotrigin, eslikarabazepin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproinska kiselina, zonisamid. Da bi se izbegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se prilagođavanje koncentracijefenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL preuključivanja karbamazepina u terapiju. Retko su prijavljeni slučajevi povećanih koncentracija mefenitoina u plazmi.

Antimikotici:itrakonazol, vorikonazol. Pacijentima koji su na terapiji vorikonazolom ili itrakozanolom, mogu se preporučiti alternativni antikonvulzivi.

Anthelmintici:prazikvantel, albendazol. Antineoplastici:imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus.

Antipsihotici:klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Antivirotici:inhibitori proteazeza terapiju infekcije izazvaneHIV-om(npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir). Anksiolitici:alprazolam, midazolam.

Bronhodilatatori iliantiastmatici: teofilin.

Kontraceptivi:hormonski kontraceptivi (razmotriti primenu drugih kontraceptivnih metoda). Kardiovaskularni lekovi:digoksin, blokatori kalcijumskih kanala (iz grupe dihidropiridina) npr. felodipin, zatim simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin.

Kortikosteroidi: kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon). Lekovi kod erektilne disfunkcije:tadalafil. Imunosupresivi:ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus. Lekovi za terapiju poremećaja tireoidne žlezde: levotiroksin.

Ostale interakcije lekova:lekovi koji sadrže estrogene i/ili progesterone(gestrinon, tribolon, toremifen).

Zapaženo je da koncentracije fenitoina u plazmi mogu biti i povećane i smanjene u prisustvu karbamazepina, a u retkim slučajevima je prijavljena povećana koncentracija mefenitoina u plazmi.

Kombinacije koje zahtevaju posebnu pažnju:

Istovremena primena karbamazepina i paracetamola može dovesti do smanjenja biološke raspoloživosti paracetamola/acetaminofena.

Istovremena primena karbamazepina i levetiracetama može povećatitoksičnost indukovanu karbamazepinom.

Istovremena primena karbamazepina i izoniazida povećava hepatotoksičnost indukovanu izoniazidom.

Kombinovana primena karbamazepina i litijuma ili metoklopramida, sa jedne strane, i karbamazepina i neuroleptika (haloperidol, tioridazon) sa druge strane, može dovesti do neuroloških neželjenih reakcija (sa poslednje navedenom kombinacijom čak i pri terapijskim koncentracijama u plazmi).

Istovremena primena karbamazepina i nekih diuretika (hidrohlortiazid, furosemid) može dovesti do simptomatske hiponatremije.

Karbamazepin može antagonizovati dejstvo nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa (npr.pankuronijum). Iz tog razloga njihovu dozu treba povećati, a pacijente pažljivo pratiti u slučaju oporavka od neuromuskularne blokade brže nego što je očekivano.

Karbamazepin, kao i drugi psihoaktivni lekovi, može smanjiti toleranciju na alkohol. Iz tog razloga se pacijentu savetuje apstinencija od konzumiranja alkohola.

Istovremena primena karbamazepina sa direktno delujućim oralnim antikoagulansima (rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban) može dovesti do smanjenja koncentracije direktno delujućih oralnih antikoagulanasa u plazmi, što doprinosi riziku od nastanka tromboze. S tim u vezi, ako je istovremena primena neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje znakova i simptoma tromboze.

11 od 22

Interferencija sa serološkim testovima

Usled interferencija, karbamazepin može uzrokovati lažno pozitivne rezultate koncentracijeperfenazina u HPLC analizama.

Karbamazepin i 10,11-epoksid metabolit mogu dovesti do lažno pozitivnih koncentracija tricikličnih antidepresiva, detektovanih fluorescentnim polarozacionim imunoesejem (FPIA, eng. fluorescence polarized immunoassay method).

Trudnoća

Rizici povezani sa primenom antiepileptika

Svim ženama u reproduktivnom periodu koje koriste antiepileptike, a naročito ženama koje planiraju trudnoću i trudnicama, lekar specijalista treba da pruži informacije o potencijalnim rizicima po fetus koje imaju konvulzije i antikonvulzivna terapija.

Treba izbegavati naglu obustavu primene antiepileptičnih lekova, jer ona može dovesti do konvulzija koje mogu imati ozbiljne posledice po ženu i nerođenu bebu.

Kad god je moguće, za lečenje epilepsije u trudnoći treba primenjivati monoterapiju, pošto terapija većim brojemantiepileptika može biti povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju, zavisno od antikonvulziva koji se primenjuje.

Rizici povezani sa primenom karbamazepina

Karbamazepin prolazi placentu kod ljudi. Prenatalna izloženost karbamazepinu može povećati rizik od kongenitalnih malformacija i drugih poremećaja u razvoju ploda. Kod ljudi se izloženost karbamazepinu tokom trudnoće povezuje sa 2 do 3 puta većom učestalošću velikih malformacija nego u opštoj populaciji, u kojoj je učestalost 2-3%. Malformacije kao što su defekti neuralne cevi (spina bifida), kraniofacijalni defekti poput rascepa usne/nepca, kardiovaskularne malformacije, hipospadije, hipoplazija prstiju i druge anomalije koje uključuju različite sisteme organa, zabeležene kod potomstva žena koje su u trudnoći koristile karbamazepin. Preporučuje se specijalizovano antenatalno praćenje ovih malformacija. Prijavljeni su poremećaji u neurološkom razvoju dece čije su majke obolele od epilepsije i koje su tokom trudnoće uzimale samo karbamazepin ili karbamazepin u kombinaciji sa drugim antiepileptičnim lekovima. Rezultati studija, kojima je ispitivan rizik od poremećaja u neurološkom razvoju dece izložene karbamazepinu tokom trudnoće, su kontradiktorni i rizik se ne može isključiti.

Karbamazepin ne treba koristiti u trudnoći, osim kada se nakon pažljivog razmatranja druge odgovarajuće terapije, proceni da korist prevazilazi rizike. Žena treba u potpunosti da bude informisana i da razume rizike vezane za primenu karbamazepina tokom trudnoće.

Dostupni podaci ukazuju da je rizik od malformacija prilikom primene karbamazepina dozno-zavisan. Ukoliko se na osnovu pažljive procene rizika i koristi zaključi da ne postoji druga odgovarajuća terapija, primena karbamazepina se nastavlja, kao monoterapija uz najnižu efikasnu dozu i preporuku za praćenje niova u plazmi. Koncentracija u plazmi može da se održava pri manjim dozama terapijskog raspona od 4 do 12 mikrograma/mL, pod uslovom da je postignuta kontrola epileptičnih napada.

Prijavljeno je da neki antiepileptični lekovi, kao sto je karbamazepin, snižavaju vrednosti folata u serumu. Ovaj nedostatak doprinosi povećanoj incidenci urođenih defekata potomstva kod žena sa epilepsijom koje su na terapiji. Preporučuje se uzimanje suplemenata folne kiseline pre i tokom trudnoće. Da bi se sprečio poremećaj krvarenja kod potomstva, takođe je preporučeno da se vitamin Kl daje majkama tokom poslednje nedelje trudnoće kao i novorodenčetu.

12 od 22

Ukoliko žena planira trudnoću, treba joj dati drugu odgovarajuću terapiju pre začeća i pre prekida primene kontracepcije. Ukoliko žena zatrudni tokom primene karbamazepina, treba jeuputiti lekaru specijalisti koji će ponovo proceniti potrebu za terapijom karbamazepinom i razmotriti drugu odgovarajuću terapijsku opciju.

Žene u reproduktivnom periodu

Karbamazepin se ne treba primenjivati kod žena u reproduktivnom periodu, osim kada se, nakon pažljivog razmatranja drugih odgovarajućih terapijskih opcija, zaključi da korist prevazilazi rizike. Žene treba u potpunosti informisati kako bi razumele potencijalni rizik po fetus koji nosi primena karbamazepina u trudnoći, kao i značaj planiranja trudnoće. Pre započinjanja terapije karbamazepinom, kod žena u reproduktivnom periodu treba razmotriti testiranje na trudnoću.

Žene u reproduktivnom periodu, tokom primene leka Tegretol CR i još najmanje 2 nedelje nakon obustave leka, treba da koriste visoko efikasne mere kontracepcije. Usled indukcije enzima, karbamazepin može dovesti do izostanka terapijskog efekta hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 4.5), stoga žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da primenjuju druge efikasne metode kontracepcije. Treba koristiti najmanje jednu efikasnu metodu kontracepcije (poput intrauterinih kontraceptiva) ili dve komplementarne metode kontracepcije, uključujući metodu barijere. Individualne okolnosti treba proceniti u svakom slučaju i uključiti pacijenta u diskusiju o odabiru odgovarajuće metode kontracepcije.

Novorođenčad

Da bi se sprečila pojava poremećaja krvarenja kod novorođenčeta preporučuje se davanje vitamina K1 majci tokom poslednjih nedelja trudnoće, kao i novorođenčetu.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva epileptičnih napada i/ili depresije disanja kod novorođenčadi čije su majke uzimale lek Tegretol CR i druge antikonvulzivne lekove. Takođe, u par slučajeva je kod novorođenčadi primećena pojava povraćanja, dijareje i/ili poremećaja prilikom hranjenja, što je bilo povezano sa primenom karbamazepina kod majki. Ove reakcije mogu da predstavljaju neonatalni sindrom obustave (engl. neonatal withdrawal syndrome).

Dojenje

Iako se karbamazepin izlučuje u majčino mleko u koncentraciji od oko 25-60% od koncentracije u plazmi, veruje se da to ne predstavlja značajnu štetnost za odojče, koje verovatno prima najviše 10% od odgovarajuće terapijske doze karbamazepina za odojče sa epilepsijom. Kao i kod svih lekova, treba proceniti korist od dojenja nasuprot mogućnosti pojave neželjenih dejstava kod odojčeta. Majke koje uzimaju lek Tegretol CR mogu da doje svoju odojčad, ukoliko je obezbeđena kontrola odojčeta u odnosu na moguće neželjene reakcije (npr. izrazita pospanost, alergijske reakcije na koži). Prijavljeni su slučajevi holestatskog hepatitisa kod neonatusa koji su bili izloženi karbamazepinu tokom prenatalnog perioda ili tokom dojenja. Potrebno je pažljivo posmatrati odojčad koju doje majke koje su na terapiji karbamazepinom, zbog neželjenih hepatobilijarnih dejstava.

Plodnost

Opisani su veoma retki slučajevi oštećenja fertilnosti muškaraca i/ili izmenjene spermatogeneze (videti odeljak 4.8).

Sposobnost pacijenta da reaguje može biti narušena usled zdravstvenog stanja koje je dovelo do konvulzija i neželjenih reakcija uključujući vrtoglavicu, pospanost, ataksiju, diplopiju, smanjenu akomodaciju i zamagljeni vid, naročito na početku terapije ili u toku prilagođavanja doze. Pacijenti zbog toga moraju da budu posebno oprezni kada upravljaju vozilom ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

13 od 22

Određene vrste neželjenih reakcija, npr. neželjene reakcije CNS-a (vrtoglavica, glavobolja, ataksija, pospanost, umor, diplopija), gastrointenstinalne smetnje (mučnina, povraćanje), kao i alergijske reakcije na koži, javljaju se veoma često ili često, posebno na početku terapije lekom Tegretol CR, ili ukoliko su početne doze prevelike, ili kod lečenja starijih pacijenata.

Dozno zavisne neželjene reakcije se obično povlače u roku odnekoliko dana, bilo spontano ili usled prolaznog smanjenja doze. Pojava neželjenih reakcija na nivou CNS-a može biti manifestacija relativnog predoziranja ili značajnih fluktuacija u koncentraciji karbamazepina u plazmi. U takvim slučajevima se savetuje praćenje koncentracija leka u plazmi i deljenje ukupne dnevne doze u nekoliko manjih doza (npr. 3 - 4 doze).

Postoje izveštaji o smanjenju gustine kostiju, osteopeniji, osteoporozi i prelomima kostiju kod pacijenata na dugotrajnom lečenju lekom Tegretol CR. Nije utvrđen mehanizam po kome lek Tegretol CR deluje na metabolizam kostiju.

Tabelarniprikazsažetka neželjenihreakcijaprikupljenihiz kliničkihstudijaispontanim prijavljivanjem

Neželjene reakcije iz kliničkih studija (Tabela 1) su dateprema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svakog sistema organa, neželjenereakcijesu rangirane prema opadajućoj učestalosti. U okviru svake grupe formirane prema učestalosti, neželjenereakcijesu poređane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Dodatno, kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je definisana prema sledećojkonvenciji(CIOMS III): veoma često(≥ 1/10); često(≥ 1/100 do< 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100); retko(≥1/10000 do < 1/1000); veoma retko(<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1

14 od 22

15 od 22

*U nekim azijskim zemljama je zabeleženo kao retko neželjeno dejstvo(videti odeljak 4.4).

Dodatne neželjene reakcije iz spontanih izveštaja (učestalost nepoznata)

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena spontanim prijavljivanjem slučajeva iz postmarketinškog iskustva sa lekom Tegretol CR i na osnovu slučajeva iz literature. S obzirom na to da su ove reakcije zabeležene dobrovoljnim prijavljivanjem iz populacije nepoznate veličine, nije moguće precizno odrediti njihovu učestalost pojavljivanja, pa su kategorisane kao nepoznate. Neželjene reakcije na lek su rangirane po klasama sistema organa u MedDRA. U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije su opisane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Reaktivacija infekcije humanim herpes virusom 6.

Poremećaji krvi i limfnog sistema Depresija koštane srži.

Poremećaji imunskog sistema

Osip izazvan lekomsa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS).

Poremećaji metabolizma i ishrane Hiperamonemija.

Poremećaji nervnog sistema Sedacija, poremećajpamćenja.

16 od 22

Gastrointestinalni poremećaji Kolitis.

Poremećaji kože ipotkožnog tkiva

Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), lihenoidna keratoza, onihomadeza.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Frakture.

Ispitivanja

Smanjenje gustine kostiju.

Sve je više dokaza o vezi genetskih markera sa pojavom neželjenih reakcija kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapularni osip. Kod Japanaca i pacijenata evropskog porekla, te reakcije su prijavljivane prilikom uzimanja karbamazepina u prisustvu HLA-A*3101 alela. Drugi marker, HLA-B*1502 je pokazao jaku povezanost sa pojavom SJS i TEN kod Han Kineza, Tajlanđana i drugih pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Znaci i simptomi:

Znaci i simptomi predoziranja obično uključuju centralni nervni sistem, kardiovaskularni, respiratorni sistem, kaoi neželjene reakcije pomenute u odeljku 4.8.

Centralni nervni sistem:

Depresija CNS-a, dezorijentacija, smanjennivosvesti, somnolencija, agitiranost, halucinacije, koma; zamućen vid, „sliven” govor, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, upočetku hiperrefleksija, a kasnije hiporefleksija; konvulzije, psihomotorni poremećaji, mioklonus, hipotermija, midrijaza.

Respiratorni sistem:

Respiratorna depresija, plućni edem.

Kardiovaskularni sistem:

Tahikardija, izmene krvnog pritiska (hipotenzija i povremeno hipertenzija), srčane aritmije, poremećaji sprovođenja sa proširenjem QRS komleksa; sinkopa udružena sa zastojem srca.

Gastrointestinalnisistem:

Povraćanje, odloženo pražnjenje želuca, smanjena pokretljivost creva.

Mišićno-skeletnisistem:

Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize udružene sa toksičnošću karbamazepina.

17 od 22

Bubrežna funkcija:

Retencija urina, oligurija ili anurija; retencija tečnosti, intoksikacija vodom kao posledica dejstva karbamazepina koje je slično dejstvu antidiuretskog hormona.

Laboratorijski nalazi:

Hiponatremija, moguća pojava metaboličke acidoze, moguća hiperglikemija, povećane vrednosti mišićne kreatinin fosfokinaze.

Terapija:

Ne postoji specifičan antidot.

Lečenje bi u početku trebalo da zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Možebiti potrebna i hospitalizacija. Potrebno je izmeriti koncentraciju leka u plazmi, kako bi se potvrdilo trovanje karbamazepinom i utvrdio stepen predoziranosti.

Preporučuje se pražnjenje želuca, gastrična lavaža i primena aktivnog uglja. Odlaganje pražnjenja želuca može rezultovati odloženom resorpcijom, dovodeći do relapsa tokom oporavka od intoksikacije. Treba primeniti suportivne mere u jedinicama intenzivne nege sa praćenjem srčanograda i pažljivom korekcijom elektrolitnog disbalansa.

Specijalne preporuke:

Preporučuje se hemoperfuzija medicinskim ugljem. Hemodijaliza je efikasan metodu terapiji predoziranja karbamazepinom.

Treba očekivati relaps i pogoršanje simptoma drugog i trećeg dana nakon predoziranja, zbog odložene resorpcije.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, derivati karboksamida

ATC šifra: N03AF01

Derivat dibenzazepina.

Spektar dejstva karbamazepina kao antiepileptičnog leka obuhvata: parcijalne epileptične napade (jednostavne i kompleksne) sa i bez sekundarne generalizacije; generalizovane toničko-klonične napade, kao i kombinaciju ovih tipova epileptičnih napada.

Mehanizam dejstva karbamazepina, aktivne supstance leka Tegretol CR, samo je delimično razjašnjen. Karbamazepin stabilizuje hiperekscitiranu membranu nervnih ćelija, inhibira ponavljana pražnjenja neurona i redukuje sinaptičku propagaciju ekscitatornih impulsa. Moguće je da sprečavanje ponavljanih okidanja natrijum-zavisnih akcionih potencijala u depolarizovanim neuronima, preko blokade zavisne od upotrebe (engl. use-dependent) i voltažno zavisne blokade natrijumovih kanala, možebiti njegov glavni mehanizam dejstva.

Dok smanjenooslobađanje glutamata i stabilizacija neuronskih membrana mogu da budu odgovorni za antiepileptično dejstvo, depresorno dejstvo na obrt (engl. turnover) dopamina i noradrenalina može da bude odgovorno za antimanična svojstva karbamazepina.

Resorpcija

Karbamazepin se resorbuje skoro u potpunosti, ali brzina resorpcije iz tablete je usporena i može da varira među različitim formulacijama i između pacijenata. Maksimalna koncentracija aktivne supstance u plazmi se postiže unutar 24 sata od primene pojedinačne doze leka Tegretol CR.

18 od 22

Bioraspoloživost leka Tegretol CR je manja za oko 15% nego kod standardnih tableta uglavnom zbog značajnog smanjenja maksimalne koncentracije u plazmi zbog modifikovanog oslobađanja iste doze karbamazepina. Koncentracije u plazmi pokazuju manju fluktuaciju ali se javlja autoindukcija kao i sa standardnim farmaceutskim oblicima karbamazepina.

Bioraspoloživost leka Tegretol CR u različitim oralnim oblicima se kreće izmedu 85-100%. Uzimanje hrane ne utiče značajno na brzinu i obim resorpcije, nezavisno od farmaceutskog oblika karbamazepina.

Koncentracije karbamazepina u plazmi u stanju ravnoteže se postižu za oko 1-2 nedelje, što je individualno, zavisno od autoindukcije karbamazepinom i heteroindukcije ostalim lekovima koji indukuju enzime, a takođe zavisno od stanja pacijenta pre započinjanja lečenja, doziranja i trajanja lečenja.

Različiti farmaceutski oblici karbamazepina mogu imati različitu bioraspoloživost; da bi se izbeglo smanjenje dejstva ili rizik od pojave probojnih epileptičnih napada ili prekomernih neželjenih dejstava, treba izbegavati promenu formulacije.

Distribucija

70-80% karbamazepina je vezano za serumske proteine. Koncentracija nepromenjene supstance u cerebrospinalnoj tečnosti i pljuvački odgovaraju udelu leka koji nije vezan za proteine u plazmi (20-30%). Utvrđeno je da koncentracije u majčinom mleku iznose 25-60% odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Karbamazepin prolazi placentarnu barijeru. Ukoliko se uzme u obzir kompletna resorpcija karbamazepina, prividan volumen distribucije se kreće od 0,8 do 1,9 L/kg.

Biotransformacija

Karbamazepin se metaboliše u jetri, gde je epoksidni put biotransformacije najvažniji, dajući 10,11- transdiol derivat i njegov glukuronid kao glavne metabolite.

Citohrom P450 3A4 identifikovan je kao glavna izoforma odgovorna za stvaranje karbamazepin 10,11-epoksida iz karbamazepina. Utvrđeno je da je humana mikrozomalna epoksidna hidroksilaza enzim koji je odgovoran za stvaranje10,11-transdiol derivata iz karbamazepin-10,11-epoksida. 9- hidroksi-metil-l0-karbamoil akridan predstavlja manje važan metabolit povezan sa ovim putem. Nakon pojedinačne oralne doze karbamazepina, oko 30% se pojavljuje u urinu kao krajnji produkt epoksidnog puta.

Ostali važniputevi biotransformacije karbamazepina dovode do nastajanja različitih monohidroksilisanih jedinjenja, kao i do nastajanja N-glukuronida iz karbamazepina proizvedenog preko UGT2B7.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije nepromenjenog karbamazepina u proseku iznosi približno 36 sati nakon pojedinačne oralne doze, dok nakon ponovljene primene u proseku iznosi samo 16-24 sata (autoindukcija hepatičkog sistema monooksidaza), u zavisnosti od dužine primene leka. Kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji drugim lekovima koji indukuju enzime jetre (npr. fenitoin, fenobarbital), poluvreme eliminacije u proseku iznosi 9-10 sati.

Srednja vrednost poluvremena eliminacije 10,11-epoksidnog metabolita u plazmi iznosi oko 6 sati, nakon pojedinačne oralne doze samog epoksida.

Nakon primene pojedinačne oralne doze od 400 mg karbamazepina, 72% se izlučuje urinom, a 28% putem fecesa. U urinu se oko 2% doze nalazi kao nepromenjeni lek, a oko 1% kao farmakološki aktivan 10,11-epoksidni metabolit.

Karakteristike pacijenata

19 od 22

Koncentracije karbamazepina u stanju ravnoteže u plazmi koje se smatraju ,,terapijskim opsegom" značajno variraju izmedu pacijenata; kod većine pacijenata one se kreću u rasponu od 4-12 mikrograma/mL, što odgovara 17-50 mikromola/L. Koncentracije karbamazepin 10,11-epoksida (farmakološki aktivnog metabolita) su oko 30% koncentracije karbamazepina.

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija (uzrasta ispod 18 godina)

Usled pojačane eliminacije karbamazepina, deci mogu biti potrebne veće doze karbamazepina (u mg/kg) u odnosu na odrasle da bi se održale terapijske koncentracije.

Stariji pacijenti (65 godina ili stariji)

Nema pokazatelja za izmenjenu farmakokinetiku karbamazepina kod starijih pacijenata u poređenju sa mladimodraslim osobama.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti pojedinačne i ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na životinjama su bile nedovoljne da se isključi teratogeni efekat karbamazepina na ljude.

Karcinogenost

Kod pacova, koji su dobijali karbamazepin tokom dve godine, zabeležena je povećana incidenca hepatocelularnih tumora kod ženki i benignih tumora testisa kod mužjaka. Međutim, nema dokaza da su ovi nalazi od značaja za terapijsku upotrebu karbamazepina kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Podaci o životinjama

Kumulativni dokazi iz različitih studija na životinjama koje su sprovedene na miševima, pacovima i kunićima ukazuju na to da karbamazepin nema ili ima samo minimalan teratogeni potencijal pri dozama koje su relevantne za ljude. Ipak, studije na životinjama su bile nedovoljne da se isključi teratogeni efekat karbamazepina.

Objavljene studije ukazuju na to da je karbamazepin teratogen kod pacova i miševa (kraniofacijalne i malformacije ekstremiteta) sa efektima na miševima prijavljenim pri klinički relevantnim dozama.

Smanjen intrauterini rast (npr. smanjena telesna dužina - CRL), odložena skeletna osifikacija i smanjena masa fetusa su prijavljeni u mnogim studijama na glodarima u dostupnoj literaturi.

U studiji reproduktivne toksičnosti na pacovima, pokazano je smanjeno dobijanje na telesnoj masi kod dojenog potomstva pri primeni doze od 192 mg/kg dnevno kod majke.

Postoje izveštaji o neurodegenerativnim promenama na mozgu kod potomaka izloženih karbamazepinu tokom trudnoće u studijama na glodarima objavljenim u dostupnoj literaturi. Ipak, ograničenja u dizajnu studije ukazuju da je toksikološka signifikantnost i klinička relevantnost ovih nalaza nejasna.

Plodnost

20 od 22

U studijama hronične toksičnosti na pacovima koji su primali karbamazepin, zabeležene su atrofija testisa i aspermatogeneza povezane sa primenjenom dozom. Bezbednosna granica za pojavu ovih efekata nije poznata.

Jezgro tablete:

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

Etilceluloza, vodena disperzija (sastav: etilceluloza, natrijum-laurilsulfat i cetilalkohol); Celuloza, mikrokristalna;

Poliakrilat, 30% disperzija; Magnezijum-stearat; Kroskarmeloza-natrijum; Talk.

Film obloga: Hipromeloza;

Makrogol-glicerolhidroksistearat;

Pigmentna suspenzija, bela (sastav: titan-dioksid(E171), hipromeloza); Pigmentna suspenzija, žuta (sastav: hipromeloza, gvožđe (III)-oksid, žuti (E172));

Pigmentna suspenzija, crvena (sastav: hipromeloza, gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)); Talk.

Čuvati na temperaturi do 30°C, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC/PE/PVDC), koji sadrži 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem(ukupno 30 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Tegretol CR je specijalno formulisan da postepeno oslobađa aktivnu supstancu. Karbamazepin, aktivna supstanca leka, može da deluje na organizam na više različitih načina. To je lek iz grupe antiepileptika (sprečava epileptične napade), može takođe da ublaži neke vrste bola i da kontroliše poremećaje ponašanja.

Lek Tegretol CR se primenjuje:

• U terapiji određenih oblika epilepsije (padavice)
• U terapiji manije i u profilaksi kod manično-depresivne bolesti, posebno kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju litijumom
• U terapiji apstinencijalnog sindroma kod alkoholizma
• U terapiji bolnih stanja po imenu idiopatska neuralgija trigeminusa i neuralgija trigeminusa kod multiple skleroze (tipične ili atipične); idiopatska glosofaringealna neuralgija
• U terapiji bolnih neuropatija kod dijabetičara

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na karbamazepin ili na slične lekove kao što je okskarbazepin, ili na bilo koji lek iz grupe tricikličnih antidepresiva (kao što je amitriptilin ili imipramin). Ukoliko ste alergični na karbamazepin, postoji mogućnost da se kod Vas javi alergijska reakcija na fenitoin. Takođe, ukoliko ste alergični na karbamazepin, verovatnoća da se kod Vas javi alergijska reakcija na okskarbazepin je 25%-30%,
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.). Znaci alergijske reakcije uključuju oticanje lica ili usana (angioedem), otežano disanje, curenje nosa, osip po koži, pojavu plikova ili ljuštenje kože,
• ukoliko imate bilo kakvih srčanih problema,
• ukoliko ste ikada imali problema sa koštanom srži,
• ukoliko imate poremećaj krvi koji se zove porfirija (retko oboljenje krvi),
• ukoliko ste u poslednjih 14 dana uzimali lekove koji se zovu inhibitori monoamino oksidaze (MAO- inhibitori), koji se primenjuju u terapiji depresije.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Tegretol CR, ukoliko je odgovor na neka od ovih pitanja potvrdan:

• Da li koristite hormonske kontraceptive?
• Da li ste trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju?
• Da li dojite?
• Da li imate neki oblik epilepsije sa mešovitim napadima, uključujući i apsans (nagli i kratkotrajni poremećaj svesti)?
• Da li imate neko mentalno oboljenje?
• Da li ste alergični na druge lekove za epilepsiju, npr. okskarbazepin ili fenitoin?
• Da li imate problema sa jetrom?
• Da li imate problema sa štitastom žlezdom?
• Da li imate problema sa bubrezima koji su udruženi sa malom koncentracijom natrijuma u krvi, ili imate probleme sa bubrezima i uzimate lekove koji smanjuju koncentraciju natrijuma u krvi (diuretici, kao što su hidrohlortiazid, furosemid)?
• Da li ste starija osoba?
• Da li imate bilo kakvih problema sa očima kao što je glaukom (povišen pritisak u oku) ili imate poteškoće sa zadržavanjem urina?
• Da li imate problema sa krvnom slikom ili je do poremećaja krvne slike došlo usled primene bilo kog drugog leka, uključujući smanjenje broja krvih ćelija i vrednosti gvožđa?

Kod nekih pacijenata koji su uzimali antiepileptike kao što je karbamazepin, javljale su se pomisli da naude sebi ili da izvrše samoubistvo. Ako u bilo kom trenutku imate ovakve pomisli, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ozbiljni osipi na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) su prijavljeni prilikom primene karbamazepina. Često, osip može uključiti ranice u ustima, grlu, nosu, genitalijama i konjunktivitis (crvene i otečene oči). Ovim ozbiljnim osipima na koži često prethodi povišena telesna temperatura, glavobolja, bolovi u telu (simptomi slični gripu). Osip može napredovati do pojave široko rasprostranjenih plikova i ljuštenja kože. Najveći rizik za pojavu ozbiljnih reakcija na koži je u prvim mesecima terapije.

Ove ozbiljne reakcije na koži mogu se češće javljati kod ljudi iz nekih azijskih zemalja. Rizik od ovih reakcija kod Han Kineza ili Tajlanđana može se predvideti testiranjem uzoraka krvi kod ovih pacijenata. Vaš lekar treba da Vam da savet ukoliko je test krvi neophodno uraditi pre uzimanja karbamazepina.

Ukoliko se pojavi osip ili ovakvi simptomi na koži, prekinite sa uzimanjem karbamazepina i odmah se obratite Vašem lekaru.

Drugi lekovi i lek Tegretol CR

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Zbog načina na koji lek Tegretol CR deluje, može da utiče, kao i da bude pod uticajem mnogih drugih namirnica koje jedete ili lekova koje uzimate. Veoma je važno da je Vaš lekar upoznat sa svim onim što uzimate, uključujući i ono što ste kupili u apoteci ili u prodavnici zdrave hrane. Može biti neophodno promeniti dozu nekog leka ili prekinuti sa uzimanjem nečega u toku primene ovog leka.

Obavestite svog lekara ukoliko uzimate:

• Hormonske kontraceptive, npr.tablete, flastere, injekcije ili implante. Lek Tegretol CR utiče na način na koji kontraceptivi deluju u Vašem organizmu, i može se javiti probojno ili tačkasto krvarenje. Takođe može da umanji dejstvo kontraceptiva i poveća rizik da zatrudnite. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi sa tim i razmotriti upotrebu drugih metoda kontracepcije.
• Hormonsku supstitucionu terapiju (nadoknada hormona u menopauzi). Lek Tegretol CR može da umanji dejstvo hormonske supstitucione terapije.
• Bilo koji lek za terapiju depresije ili anksioznosti (uznemirenosti), npr. litijum, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, trazodon, kvetiapin, bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin), alprazolam.
• Kortikosteroide ("steroidi"). Možda ih uzimate u terapiji zapaljenjskih stanja kao što su astma, zapaljenjsko oboljenje creva, bolovi u mišićima i zglobovima (npr. prednizolon, deksametazon).
• Antikoagulanse (lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi, npr. varfarin, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban).
• Antibiotike (lekovi za terapiju infekcija, uključujući kožne infekcije i tuberkulozu, npr. eritromicin, klaritromicin, doksiciklin, ciprofloksacin, izoniazid, rifampicin, rifabutin).
• Antimikotike (lekovi za terapiju gljivičnih oboljenja, npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol).
• Lekove protiv bolova koji sadrže paracetamol, dekstropropoksifen, tramadol, metadon ili buprenorfin.
• Druge lekove za terapiju epilepsije (npr. fenitoin, okskarbazepin, fenobarbital, vigabatrin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid, valpromid, klonazepam, fosfenitoin, klobazam, etosuksimid, lamotrigin, tiagabin, topiramat, zonisamid, levetiracetam).
• Lekove za terapiju povišenog krvnog pritiska ili srčanih problema (npr. diltiazem, verapamil, felodipin, digoksin, ivabradin), uključujući i lekove za terapiju povećane vrednosti holesterola (npr. simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin).
• Antihistaminike (lekovi za terapiju alergija kao što su polenska groznica, svrab, itd., npr. loratadin).
• Diuretike (lekove za izbacivanje viška tečnosti iz organizma).
• Cimetidin ili omeprazol (lekovi za terapiju čira na želucu).
• Izotretinoin (lek za terapiju akni).
• Metoklopramid ili aprepitant (lekovi za terapiju mučnine i povraćanja).
• Acetazolamid (lek za terapiju glaukoma – povišenog pritiska u oku).
• Danazol ili gestrinon (lekovi za terapiju endometrioze).
• Teofilin ili aminofilin (lekovi za terapiju astme).
• Ciklosporin, everolimus, takrolimus ili sirolimus (imunosupresivi, primenjuju se posle transplantacije organa, a ponekad i u terapiji artritisa ili psorijaze).
• Lekove za terapiju shizofrenije (npr. paliperidon, aripiprazol, olanzapin, klozapin, risperidon, haloperidol, bromperidol, tioridazin).
• Lekove za terapiju malignog oboljenja (npr. temsirolimus, ciklofosfamid, lapatinib, cisplatin, doksorubicin, imatinib).
• Lek za terapiju malarije, meflokvin.
• Lekove za terapiju HIV-a (npr. ritonavir, indinavir, sakvinavir).
• Levotiroksin (lek za terapiju hipotireoidizma-smanjene funkcije štitaste žlezde).
• Tadalafil (lek za terapiju impotencije-polne nemoći kod muškaraca).
• Albendazol (lek za terapiju parazita).
• Bupropion (lek za odvikavanje od pušenja).
• Biljne preparate na bazi kantariona (St John’s Wort ili Hypericum Perforatum).
• Lekove ili suplemente (dodatke ishrani) koji sadrže Vitamin B (nikotinamid).

Uzimanje leka Tegretol CR sa hranom, pićima i alkoholom

• Lek Tegretol CR može da smanji toleranciju na alkohol, stoga, savetuje se potpuno uzdržavanje od konzumiranja alkohola.
• Uzimanje grejpfruta ili soka od grejpfruta može da poveća koncentraciju ovog leka i da dovede do pojave neželjenih dejstava.

Ostala posebna upozorenja

Vaš lekar će možda zatražiti da uradite analizu krvi pre početka uzimanja leka Tegretol CR i povremeno tokom terapije. Ovo je sasvim uobičajeno i ne treba da Vas zabrinjava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Važno je da epilepsija, tokom trudnoće, bude dobro kontrolisana, ali kao i sa drugim antiepilepticima, postoji rizik od oštećenja ploda.

Moraju Vam biti potpuno jasni rizici i korist od primene leka Tegretol CR u trudnoći.

Lek Tegretol CR se tokom trudnoće, a posebno tokom prvog tromesečja, može primenjivati ukoliko lekar proceni da je korist od terapije za majku veća u odnosu na moguća oštećenja ploda. Preporučuje se primena najmanje efektivne doze ovog leka, i praćenje koncentracije leka u krvi.

Obzirom da se tokom trudnoće može pojaviti nedostatak folne kiseline, a kako antiepileptici pogoršavaju taj nedostatak, preporučuje se dodatno unošenje folne kiseline pre i tokom trudnoće.

Preporučuje se davanje vitamina K1 majci tokom poslednjih nedelja trudnoće, kao i novorođenčetu, kako bi se sprečila pojava krvarenja kod novorođenčeta.

Dojenje

Karbamazepin se izlučuje u majčino mleko. Dojilje koje su na terapiji ovim lekom mogu da doje, ukoliko se odojče kontroliše u odnosu na moguća neželjena dejstva (izrazita pospanost, alergijske reakcije na koži, žuta prebojenost kože i beonjača, taman urin ili bleda stolica).

Plodnost

Zabeleženi su veoma retki slučajevi poremećaja plodnosti kod muškaraca.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Tegretol CR ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije ovim lekom nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa mašinama.

Lek Tegretol CR sadrži makrogolglicerol-hidroksistearat

Može izazvati stomačne tegobe i proliv.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lekar će Vam reći koliko i u koje vreme ćete uzimati lek Tegretol CR. Pažljivo se pridržavajte uputstava lekara. Farmaceut će propisanu dozu upisati na spoljašnjem pakovanju leka. Pažljivo proverite pakovanje. Važno je da uzimate tablete u tačno određeno vreme.Uzimajte Vaše tablete onoliko dugo koliko Vam je rečeno, osim ukoliko se ne pojavi neki problem. U tom slučaju, obratite se Vašem lekaru.

Vaš lekar će obično započeti terapiju sa manjom dozom koju će onda povećavati prema Vašim individualnim potrebama. Doze se razlikuju između pacijenata. Možete uzeti lek Tegretol CR tokom, posle ili između obroka. Progutajte tablete sa dovoljno tečnosti. Nemojte ih žvakati. Obično ćete uzeti dozu dva ili tri puta dnevno. Ako je potrebno, film tabletu možete podeliti na jednake doze, po podeonoj liniji.

Epilepsija:

Odrasli

Preporučena početna doza je 100-200 mg, jednom ili dva puta dnevno.

Dnevna doza se postepeno povećava do postizanja optimalnog terapijskog odgovora, a to je obično do 400 mg, dva do tri puta dnevno (800-1200 mg dnevno). Nekim pacijentima je potrebna primena 1600 mg ili čak 2000 mg dnevno, data u podeljenim dozama.

Deca i adolescenti

Uobičajena doza je 10-20 mg/kg telesne mase dnevno, podeljeno u nekoliko doza.

• za uzrast od 5 do 10 godina: 400-600 mg dnevno
• za uzrast od 10 do 15 godina: 600-1000 mg dnevno
• za starije od 15 godina: 800 do 1200 mg dnevno (doza kao kod odraslih) Ovaj lek se ne preporučuje za primenu kod dece uzrasta ispod 5 godina.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata mogu biti propisane doze manje od preporučenih doza za odrasle.

Terapija promena ponašanja (manije) i sprečavanje naglih promena ponašanja (manično-depresivna bolest)

Uobičajena dnevna doza iznosi od 400 do 600 mg, datih u podeljenim dozama.

Terapija zavisnosti kod alkoholizma (apstinencijalni sindrom)

Početna doza je 800 mg dnevno datih u podeljenim dozama, nakon toga tokom 5 dana doza se postepeno smanjuje do 200 mg dnevno. Uobičajeno vreme trajanja terapije je 7-10 dana.

Neuralgija trigeminusa i ostali bolni sindromi

Početna doza iznosi od 200-400 mg dnevno. Doza se postepeno povećava dok se ne postigne prestanak bola, uobičajena doza iznosi 200 mg 3-4 puta dnevno. Potom se doza postepeno smanjuje do najmanje efektivne doze. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg/dan.

Stariji pacijenti

Preporučena početna doza iznosi 100 mg dva puta dnevno. Uobičajena doza iznosi 200 mg, 3-4 puta dnevno. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg/dan.

Bolna neuropatija kod dijabetičara

Početna doza je 100 mg, 1-2 puta dnevno, koja se postepeno povećava. Uobičajena doza je 200 mg, 3-4 puta dnevno.

Ako ste uzeli više leka Tegretol CR nego što treba

Ako ste slučajno uzeli više leka Tegretol CR nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru ili hitnoj službi u najbližoj bolnici. Ponesite pakovanje leka sa sobom da biste ga pokazali medicinskom osoblju.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tegretol CR

Ako zaboravite da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Ali ako je uskoro vreme za sledeću dozu, nemojte uzeti propuštenu dozu, i sledeću dozu uzmite u redovnom režimu uzimanja leka.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tegretol CR

Uzimanje leka Tegretol CR ne prekidajte naglo, bez prethodne konsultacije sa lekarom. Vaš lekar će Vam reći da li i kad možete da prekinete sa uzimanjem ovog leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Odmah prestanite sa uzimanjem leka Tegretol CR i obratite se Vašem lekaru ako primetite sledeće:

• ozbiljne reakcije na koži kao što su osip po koži, crvenilo, plikovi na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, praćeno povišenom telesnom temperaturom. Ove reakcije mogu biti češće kod pacijenata kineskog ili tajlandskog porekla
• ranice u ustima ili Vam se jave neobjašnjive modrice ili krvarenje
• bol u grlu ili povišena telesna temperatura, ili i jedno i drugo
• žuta prebojenost kože ili beonjače oka
• otečeni članci, stopala ili donji delovi nogu
• bilo koji znak oboljenja nervnog sistema ili zbunjenosti
• bol u zglobovima i mišićima, osip duž nosa i obraza i otežano disanje (ovo mogu biti znaci retke reakcije koja je poznata kao sistemski eritemski lupus)
• povišena telesna temperatura, osip na koži, bol u zglobu, i poremećaji u rezultatima testova krvi i funkcije jetre (ovo mogu biti znaci poremećaja preosetljivosti više organa)
• bronhospazam sa zviždanjem i kašljem, otežanim disanjem, osećajem gubitka svesti, osipom, svrabom ili oticanjem lica (ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije)
• bol u predelu želuca

Zabeležena su i sledeća neželjena dejstva :

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Leukopenija (smanjen broj belih krvnih ćelija); vrtoglavica, pospanost, umor, osećaj nestabilnosti i teškoće u kontrolisanju pokreta; mučnina, povraćanje; promene u vrednostima jetrinih enzima (obično bez simptoma); koprivnjača koja može biti teška.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica uključujući povećanu sklonost ka stvaranju modrica ili krvarenje); eozinofilija (povećan broj jedne vrste belih krvnih ćelija), zadržavanje tečnosti i oticanje; povećanje telesne mase; male vrednosti natrijuma u krvi (što u retkim slučajevima može dovesti do povraćanja, zbunjenosti, bezvoljnosti i manjka energije); glavobolja; duple slike ili zamućen vid; suvoća usta, povećanje vrednosti jetrinog enzima alkalne fosfataze.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Abnormalni nevoljni pokreti uključujući tremor ili tikove; nekontrolisani pokreti očiju; proliv; otežano pražnjenje creva; povećanje vrednosti jetrinih enzima transaminaza, eksfolijativni dermatitis (crvenilo i zapaljenje kože sa perutanjem).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Limfadenopatija (oboljenje limfnih žlezda); leukocitoza (povećan broj belih krvnih ćelija); nedostatak folne kiseline; generalizovana alergijska reakcija uključujući osip na koži, bol u zglobu, povišenu telesnu temperaturu i simptomima preosetljivosti koji se mogu javiti na jetri, plućima, bubrezima, gušterači, srcu i debelom crevu; halucinacije; depresija; gubitak apetita; uznemirenost; agresija; agitacija (nemir praćen nekoordinisanim pokretima); zbunjenost; poremećaji govora; poremećaji pokreta; nekontrolisani trzaji ruku i nogu; poremećaj pokreta očiju; utrnulost i mravinjanje u šakama i stopalima; mišićna slabost; visok krvni pritisak (zbog čega možete osećati vrtoglavicu sa crvenilom u licu, glavobolju, umor i nervozu); nizak krvni pritisak (zbog čega možete imati osećaj gubitka svesti; omaglicu; vrtoglavicu, konfuziju, zamućen vid); promene u srčanom ritmu; bol u želucu; problemi sa jetrom uključujući žuticu; simptomi sistemskog eritemskog lupusa; svrab.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

Anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija); pancitopenija (smanjen broj belih i crvenih krvnih ćelija, kao i krvnih pločica); hipogamaglobulinemija (poremećaj imuniteta); porfirija (oboljenje krvi koje može uzrokovati bol u stomaku, tamnu prebojenost urina ili povećanu osetljivost kože na sunčevu svetlost); meningitis (zapaljenje moždanih ovojnica); uvećanje dojki kod muškaraca i sekrecija mleka koja se može javiti i kod žena (van perioda dojenja) i kod muškaraca; aktiviranje psihoze; izmenjene vrednosti testova funkcije štitaste žlezde; osteomalacija (koja se manifestuje kao bol u dugim kostima prilikom savijanja nogu i hodanja); osteporoza; povećanje vrednosti masnoća i holesterola u krvi; povećanje vrednosti prolaktina; poremećaj ukusa; konjunktivitis; povećan očni pritisak; katarakta; poremećaji sluha; problemi sa srcem i krvotokom uključujući trombozu dubokih vena (DVT), simptomi koji uključuju povećanu osetljivost, bol, otok, osećaj topline, izmenjenu boju kože i izražene površinske vene; poremećaj srčanog ritma; probleme sa disanjem ili plućima; ozbiljne reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (ove reakcije se mogu ćešće javiti kod pacijenata kineskog ili tajlandskog porekla); ranice u ustima ili na jeziku; slabost gušterače; slabost jetre; zapaljenje jetre; povećana osetljivost kože na

sunce; izmene u boji kože; akne; prekomerno znojenje; gubitak kose; povećana maljavost na telu i licu; mišićni bol ili grč; bol u zglobovima; poremećaj seksualne funkcije koja uključuju neplodnost kod muškaraca, gubitak libida ili impotenciju; slabost bubrega; pojava krvi u urinu; povećano, smanjeno ili otežano mokrenje.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Poremećaj funkcije koštane srži; teške reakcije na koži, udružene sa osećajem slabosti i promenama u testovima krvi; proliv, bol u stomaku i povišena telesna temperatura (znaci zapaljenja debelog creva), ponovna pojava infekcije herpes virusom (može biti opasna ukoliko je oslabljen imuni sistem), potpuni gubitak noktiju, prelomi kostiju, smanjena gustina kostiju, umirenje, gubitak pamćenja, ljubičasta ili ljubičasto-crvena ispupčenja koja mogu da izazovu svrab.

Ne brinite zbog ove liste neželjenih dejstava. Većina pacijenata nema problema prilikom uzimanja leka Tegretol CR.

Ukoliko bilo koje od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ukoliko primetite i neka druga neželjena dejstva, koja nisu pomenuta u ovom Uputstvu, molimo Vas da obavestite svog lekara. Vaš lekar Vam može propisati drugi lek.

Zabeleženi su i koštani poremećaji, uključujući osteopeniju i osteoporozu (istanjenje kostiju) i prelome kostiju. Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom ako ste na dugotrajnoj terapiji antiepileptičkim lekovima, ako ste imali osteoporozu, ili ste uzimali kortikosteroide.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tegretol CR posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (,,Važi do:ˮ). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: karbamazepin.

Jedna film tableta sa modifikovanim oslobađanjem sadrži sadrži 400 mg karbamazepina.

• Pomoćne supstance u jezgru tablete su: silicijum-dioksid,koloidni, bezvodni; etilceluloza, vodena disperzija (Aquacoat ECD 30); celuloza, mikrokristalna; poliakrilat, 30% disperzija (Eudragit E 30 D); magnezijum- stearat; kroskarmeloza-natrijum; talk.

Pomoćne supstance u film oblozi su: hipromeloza; makrogolglicerol-hidroksistearat; pigmentna suspenzija, bela (sastav: titan-dioksid, hipromeloza); pigmentna suspenzija, žuta (sastav: hipromeloza, gvožđe (III)- oksid, žuti (E172)); pigmentna suspenzija, crvena (sastav: hipromeloza, gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)); talk.

Kako izgleda lek Tegretol CR i sadržaj pakovanja

Film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Duguljaste, narandžasto smeđe, slabo bikonveksne tablete sa utisnutom podeonom linijom sa obe strane; na jednoj strani tablete utisnuta je oznaka "ENE/ENE" a na drugoj "CG/CG".

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC/PE/PVDC), koji sadrži 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem (ukupno 30 film tableta sa modifikovanim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS FARMA S.P.A

Via Provinciale Schito 131, Torre Annunziata, Italija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01181-18-001 od 31.12.2018.