Karbapin® 200mg tableta

Terapija epilepsije(generalizovanitonično-kloničniiparcijalninapadi);

Paroksizmalnibol kodtrigeminalne neuropatije. LekKarbapinse može primenitii za terapiju drugih razdirućih bolova neurološkog porekla, poput glosofaringealne neuralgije, periferne dijabetesne neuropatije, tabesa dorzalisa, gornje laringealne neuralgije, bola nakon amputacije ekstremiteta i fantomskogbola, kaoipost-herpetičneneuralgije;

Apstinencijalni sindrom kod alkoholizma;

Lek Karbapin se primenjujeu terapiji manije i u profilaksi kod manično-depresivne bolesti, posebno kod pacijenata koji nisu reagovali na litijum.

Lek Karbapinse uzima oralnim putem, obično u dve do četiripodeljene doze.

Lek Karbapin se može uzimati tokom, posle ili između obroka, sa malo tečnosti, npr. čašom vode.

Ukoliko postoji potreba, tableta se možepodeliti na jednake doze.

Finalno prilagođavanje doze treba uvek da zavisi od kliničkog odgovora svakog pacijenta.

Pre započinjanja terapije karbamazepinom, kada god je to moguće, kod određenih populacionih grupa (Kina, Tajvan), preporučuje se testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela, s obirom da je prisustvo ovog alela snažan prediktor rizika za nastanak teškog oblika Stevens-Johnson-ovog sindroma koji je povezan sa primenom karbamazepina (videti odeljak 4.4).

Epilepsija

Terapiju treba započeti sa malim dnevnim dozama koje se polako povećavaju dok se ne postigne optimalno dejstvo. Dozu karbamazepina treba prilagoditi u skladu sa potrebama pacijenata u cilju postizanja adekvatne kontrole epileptičnih napada. Određivanje koncentracija leka u plazmi može biti od pomoći u utvrđivanju optimalne doze leka.

1 od 20

Tokom terapije epilepsije, potrebno je primeniti doze koje će obezbediti koncentraciju karbamazepina od oko 4 - 12 mikrograma/mL (17 do 50 mikromola/L) (videtiodeljak4.4).

Kad god je moguće, antiepileptike treba propisivati kao monoterapiju, ali i ukoliko se koristi kao politerapija, preporučuje se isti režim postepenogpovećanja doze (videti odeljak 4.5).

Odrasli

Karbamazepin treba uzimatiu podeljenim dozama. Početna doza treba da bude 100 - 200 mg, jednom ili dva puta dnevno, sa postepenim povećavanjem doze, do optimalnog odgovora, obično 800 - 1200 mg dnevno u podeljenim dozama, ali povremeno i do 1600 mg ili čak 2000 mg.

Starijipacijenti

S obzirom na moguće interakcije između lekova, potreban je oprez pri odabiru doze leka Karbapin kod starijih pacijenata.

Deca i adolescenti

Kod ove populacije pacijenata se savetuje, za sve farmaceutske oblike karbamazepina, postepeno povećanje doze i prilagođavanje doze individualnim potrebama pacijenta.

Za decu uzrasta do 5 godina ne preporučuju se tablete leka Karbapin, već drugi farmaceutski oblici karbamazepina, a koji su pogodni za primenu u ovoj populaciji.

Uobičajena doza je 10 - 20 mg/kg telesne mase dnevno, podeljena u nekoliko doza:

• za uzrast od 5 do 10 godina: 400 - 600 mg dnevno;

• za uzrast od 10 do 15 godina: 600 - 1000 mg dnevno;

• za starijeod 15 godina: 800 - 1200 mg dnevno (doza kao kod odraslih).

Maksimalne preporučene doze: Za uzrast do 6 godina: 35 mg/kg/dan

Za uzrast 6- 15 godina: 1000 mg/dan Za uzrast >15 godina: 1200 mg/dan

Neuralgija trigeminusa i drugi bolovi neurološkog porekla

Individualne potrebe za prilagođavanjem doze karbamazepina zavise od starosti (uzrasta) i telesne mase pacijenta. Preporučuje se da početna doza bude mala, ali kod pojedinih pacijenata može biti potrebna veća doza i u ranoj fazi lečenja. Kod starijih pacijenata, preporučuje se početna doza od 100 mg dva puta dnevno.

Uobičajena doza je 200 mg 3 - 4 puta dnevno, ali se doza može povećavati postepeno dok se ne postigne zadovoljavajući klinički odgovor na terapiju, što u pojedinim slučajevima podrazumeva 1600 mg dnevno. Početnu dozu od 200 - 400 mg dnevno postepeno povećavati dok se ne postigne prestanak bola (obično se ovo postiže kod doze od 200 mg 3 - 4 puta dnevno). Ipak, dozu treba postepeno smanjivati na najmanju moguću dozu održavanja. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg/dan. Kada se suprimira bol, treba pokušati postepenoukinuti terapiju, dok ne dođe doponovne pojave bola.

Apstinencijalni sindrom kod alkoholizma

Dozu treba prilagoditi individualnim potrebama pacijenta. Uobičajeno su doze od 600 - 800 mg dnevno dovoljne, ali mogu biti potrebne i doze do 1200 - 1600 mg dnevno u delirijum tremensu, sa postepenim smanjivanjem.

Terapija manije i profilaksa kod manično-depresivne bolesti

Inicijalna doza je 100 - 200 mg dnevno u podeljenim dozama, koja se postepeno povećava dok simptomi ne budu pod kontrolom ili do dostizanja maksimalne dnevne doze od 1600 mg u podeljenim dozama. Uobičajeni opseg doza iznosi od 400 do 600 mg dnevno, datih u podeljenim dozama.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega/Oštećenje funkcijejetre

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

2 od 20

poznata preosetljivost na karbamazepin ili strukturno slične lekove (npr. triciklične antidepresive) ili na bilo koju od pomoćnihsupstancinavedenih u odeljku 6.1;

pacijenti sa poremećajem atrio-ventrikularnog sprovođenja; pacijenti sa depresijomkoštanesržiu anamnezi;

pacijenti koji u anamnezi imaju hepatične porfirije (npr. akutna intermitentna porfirija, porfirija variegata, porfirija cutanea tarda);

karbamazepin se ne sme istovremeno primenjivati sa inhibitorima monoamino oksidaze (MAO inhibitori) (videti odeljak 4.5);

biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) se ne smeju koristiti istovremeno sa karbamazepinom, zbog rizika od smanjenja koncentracije karbamazepina u plazmi i smanjenja njegovogkliničkog dejstva (videti odeljak 4.5).

Karbamazepin treba primeniti samo pod nadzorom lekara. Lek treba propisati samo nakon pažljive procene koristi i rizika i sa posebnim nadzorom kod pacijenata sa srčanim, hepatičkim i renalnim poremećajima u istoriji bolesti, pacijenata koji su ranije imali hematološke neželjene reakcije na druge lekove ili im je predhodnoprekinuta terapija karbamazepinom.

Hematološka dejstva

Agranulocitoza i aplastična anemija bile su povezane sa primenom karbamazepina, međutim, kako je incidenca ovih stanja veoma mala, teško je dobiti validne procene rizika. Ukupni rizik u opštoj nelečenoj populaciji procenjen je na 4,7 osoba na milion osoba u toku godinu dana za agranulocitozu i 2,0 osoba na milion osoba tokom godinu dana za aplastičnu anemiju.

Povremeno do često smanjenje broja trombocita ili belih krvnih ćelija povezano je sa primenom karbamazepina. Ipak, analizu kompletne krvne slike, uključujući i trombocite, po mogućstvu i retikulocite i koncentraciju gvožđa u serumu, treba sprovesti na početku terapije, i periodično nakon toga.

Ukoliko je broj leukocita ili trombocita nizak ili se smanjio tokom terapije, potrebno je pažljivo praćenje stanja pacijenta i praćenje ukupnog broja svih krvnih ćelija (videti odeljak 4.8). Međutim, terapiju karbamazepinom treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta javi leukopenija, u teškom obliku, progresivna ili praćena kliničkim manifestacijama, npr. povišenom telesnom temperaturom ili bolom u grlu. Takođe, primenu leka treba obustaviti u slučaju pojave bilo kog znaka koji ukazuje na značajnu depresiju koštane srži.

Pacijente i njihovo bliže okruženje treba upoznati sa ranim znacima i simptomima toksičnosti koji ukazuju na potencijalni hematološki problem, kao i na simptome dermatoloških ili hepatičkih neželjenih reakcija. Ukoliko se jave reakcije kao što su povišena telesna temperatura, bol u grlu, osip, ulceracije u ustima, lako nastajanje modrica, pojava petehija ili hemoragične purpure, pacijenta savetovati da se odmah obrati svom lekaru.

Reakcije na koži

Tokom terapije karbamazepinom prijavljene su ozbiljne i ponekad fatalne reakcije na koži, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN: takođe poznatu kao Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS). Pacijente treba savetovati da pažljivo prate reakcije na koži. Procenjuje se da se ove reakcije javljaju kod1-6 na 10000 novih pacijenata u zemljama sa pretežno belom populacijom, ali se procenjuje da je rizik u nekim azijskim zemljama 10 puta veći. Kod pacijenata sa ozbiljnim oblicima reakcija na koži može biti neophodna hospitalizacija, jer ova stanja mogu biti životno-ugrožavajuća i fatalna. Većina slučajeva SJS/TEN se javlja u prvih nekoliko meseci terapije karbamazepinom. Ukoliko znaci i simptomi ukažu na pojavu reakcija na koži (SJS, TEN), kao što su npr. progresivni osip na koži često praćen pojavom plikova i mukoznih lezija, odmah obustaviti primenu leka i razmotriti primenu alternativne terapije. Najbolji rezultati

3 od 20

u terapiji SJS i TEN se postižu prilikom rane dijagnostike i trenutnog prekida primene bilo kog suspektnog leka. Rano povlačenje leka iz terapije je udruženo sa boljom prognozom. Ukoliko se kod pacijenta nakon primene karbamazepina javi SJS i TEN, kod tog pacijenta se nikada više ne sme koristiti karbamazepin u terapiji.

Postoji sve više dokaza o ulozi različitih HLA alela u imunološki posredovanim neželjenim reakcijama kod predisponirajućih pacijenata (videtiodeljak 4.2).

Povezanost sa HLA-B*1502 alelom

Retrospektivne studije kod pacijenata Han Kineza i pacijenata poreklom sa Tajlanda, koji su nosioci HLA-B*1502 alela, utvrdile su snažnu povezanost sa rizikom od razvoja SJS/TEN nakon primene karbamazepina. Procenjeno je da je prevalenca HLA-B*1502 alela varira od 2-12% kod Han Kineza i oko 8% kod Tajlanđana. Veća stopa SJS (retko, pre nego veoma retko) je prijavljivana u nekim azijskim zemljama (npr. Tajvan, Malezija i Filipini) u kojima je veća frekvencija HLA-B*1502 alela u populaciji (npr. preko 15% kod Filipinaca i nekih stanovnika Malezije). U Koreji i Indiji je prijavljena učestalost pojave ovog alela do oko 2%, odnosno, 6%, respektivno.

Postoje neki podaci koji ukazuju na povećan rizik od pojave ozbiljne TEN/SJS povezano sa primenom karbamazepina i kod drugih azijskih populacija. Zbog prevalence ovog alela kod drugih azijskih populacija (npr. više od 15% kod Filipinaca i Malezijaca), treba razmotriti opšte testiranje rizičnih populacija na prisustvo HLA-B*1502 alela. Prevalenca HLA-B*1502 alela je neznatna kod npr. osoba evropskog porekla, Afrikanaca, osoba hispano porekla, kao i kod Japanaca (<1%).

Ovde navedena učestalost pojave ovog alela predstavlja procentualni udeo hromozoma u specifičnoj populaciji koja nosi alele od interesa, što znači da je procentualni udeo pacijenata koji nose kopiju alela na najmanje jednom od dva hromozoma (tzv. ''učestalost nosioca'') približno dva puta veći od učestalosti alela. Iz tog razloga, procentualni udeo pacijenata koji može biti pod rizikom je približno dva puta veći od učestalosti alela.

Kad je god to moguće, pre početka terapije karbamazepinom potrebno je uraditi skrining na prisustvo HLA-B*1502 alela kod pacijenata poreklom iz rizičnih grupa pacijenata (videti odeljak 4.2). (Ukoliko je potrebno ispitivati prisustvo HLA-B*1502 alela, preporučuje se HLA-B*1502 genotipizacija u visokoj rezoluciji. Test je pozitivan u slučaju prisustva jednog ili oba HLA-B*1502 alela i negativan ukoliko nema nijednog). Ukoliko je test pozitivan, ne treba započinjati terapiju karbamazepinom, osim ukoliko ne postoji druga terapijska opcija. Pacijenti koji su negativni na prisustvo HLA-B*1502 alela imaju mali rizik od pojave SJS, mada se, u veoma retkom slučaju, možejaviti.

Prisustvo HLA-B*1502 alela može biti faktor rizika za pojavu SJS/TEN kod Kineza koji uzimaju druge antiepileptičke lekove, koji su bili povezani sa SJS/TEN. Treba uzeti u obzir da se izbegava primena drugih lekova povezanih sa SJS/TEN kod pacijenata pozitivnih na prisustvo HLA-B*1502, ukoliko su alternativne terapije podjednako prihvatljive. Skrining se ne preporučuje u populacijama gde je prevalenca HLA-B*1502 alela mala. Skrining se, generalno, ne preporučuje kod pacijenata koji su trenutno na terapiji karbamazepinom, s obzirom da je rizik od SJS/TEN uglavnom ograničen na prvih nekoliko meseci terapije, bez obzira na status HLA-B*1502 alela.

Identifikacija nosioca HLA-B*1502 alela i izbegavanje terapije karbamazepinom kod ove populacije, dovelo jedo smanjenja incidence karbamazepinom izazvane SJS/TEN.

Povezanost sa HLA-A*3101 alelom

Postoje podaci koji ukazuju da je HLA-A*3101 alel povezan sa povećanim rizikom od razvoja karbamazepinom indukovanih neželjenih reakcija na koži kao što su SJS, TEN, sindrom egzantema izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), manje teška akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (engl. AGEP - acute generalized exanthematous pustulosis) i makulopapularni osip (videti odeljak 4.8) kod osoba evropskog porekla i Japanaca.

4 od 20

Učestalost HLA-A*3101 alela široko varira između etničkih populacija. Prevalenca HLA-A*3101 alela je 2% do 5% kod osoba evropskog porekla i oko 10% kod Japanaca.

Procenjeno je da je učestalost ovog alela manja od 5% kod većine populacije iz Australije, Azije, Afrike i Severne Amerike, sa nekim izuzecima gde je učestalost 5-12%. Prevalenca preko 15% je procenjena kod nekih etničkih grupa u Južnoj Americi (Argentina i Brazil), Severnoj Americi (Navaho i Sijuks indijanci, Seri indijanci iz Sonore, Meksika) i Južne Indije (država Tamil Nadu) i oko 10-15% u drugim etničkim grupama u istim regionima i oko 10% kod Japanaca.

Ovde navedena učestalost pojave ovog alela predstavlja procentualni udeo hromozoma u specifičnoj populaciji koja nosi alele od interesa, što znači da je procentualni udeo pacijenata koji nose kopiju alela na najmanje jednom od dva hromozoma (tzv. ''učestalost nosioca'') je približno dva puta veća od učestalosti alela. Iz tog razloga, procentualni udeo pacijenata koji može biti pod rizikom je približno dva puta veći od učestalosti alela.

Prisustvo HLA-A*3101 alela može povećati rizik od pojave reakcija na koži izazvanih karbamazepinom (uglavnom manje teške) sa 5,0% kod opšte populacije do 26,0% kod ispitanika poreklom iz Evrope, dok njegovo odsustvo smanjuje rizik sa 5% na 3,8%.

Ispitivanje na prisustvo HLA-A*3101 alela treba razmotriti kod pacijenata koji vode poreklo iz rizične populacije (npr. Japanci, bela populacija, američki domoroci, hispano populacija, osobe iz Južne Indije ili arapskog porekla), pre započinjanja terapije karbamazepinom (Ukoliko je potrebno ispitivati prisustvo HLA-A*3101 alela, preporučuje se HLA-A*3101 genotipizacija u visokoj rezoluciji. Test je pozitivan u slučaju prisustva jednog ili oba HLA-A*3101 alela i negativan ukoliko nema nijednog).

Primenu karbamazepina treba izbegavati kod osoba koje su pozitivne na prisustvo HLA-A*3101 alela, osim ukoliko korist jasno ne prevazilazi rizik. Skrining se generalno ne preporučuje kod pacijenata koji su trenutno na terapiji karbamazepinom, s obzirom da je rizik od pojave SJS/TEN, AGEP, DRESS i makulopapularnog osipa značajno veći u prvih nekoliko meseci terapije, bez obzira na status HLA-A*3101 alela.

Ograničenja genetskog skrininga

Genetski skrining nikada ne sme biti zamena za odgovarajuću kliničku opreznost i lečenje pacijenta. Kod mnogo pacijenata azijskog porekla pozitivnih na HLA-B*1502 alel i lečenih karbamazepinom se neće javiti SJS/TEN, dok se kod pacijenata negativnih na HLA-B*1502 alel i bilo kog porekla može javiti SJS/TEN. Slično tome, kod mnogo pacijenata pozitivnih na HLA-A*3101 alel i lečenih karbamazepinom neće se pojaviti SJS, TEN, DRESS, AGEP ili makulopapularni osip, a kod pacijenata negativnih na HLA-A*3101 alel bilo kod porekla se mogu javiti ove teške reakcije na koži. Nije ispitivana uloga drugih mogućih faktora u razvoju, i morbiditetu ovih teškihreakcija na koži, kao što su doza antiepileptika, komplijansa, istovremena primena drugihlekova, pridružene bolesti, i nivo praćenja promena na koži.

Ostale dermatološke reakcije

Mogu se javiti i blage reakcije na koži, npr. izolovani makularni ili makulopapularni egzantem koje obično nisu opasne, prolazne su i obično se povlače u roku od nekoliko dana ili nedelja, bilo tokom trajanja terapije ili prilikom smanjenja doze. Ipak, s obzirom da može biti teško razlikovati rane znake težih oblika reakcija na koži od blagih prolaznih reakcija, pacijent treba da bude pod strogim nadzorom, uzimajući u obzir trenutnu obustavu primeneleka ukoliko dođe do pogoršanja reakcijesa nastavkom terapije.

Uočeno je da je prisustvo HLA-A*3101 alela povezano sa manje teškim neželjenim reakcijama na koži nakon primene karbamazepina i može biti prediktor rizika od ovih reakcija nakon primene karbamazepina, kao što su antikonvulzivni sindrom preosetljivosti ili manje ozbiljan osip (makulopapularne erupcije). Međutim, nije uočeno da prisustvo HLA-B*1502 alela može predvideti rizik od pojave gore navedenih reakcija na koži.

5 od 20

Preosetljivost (hipersenzitivnost)

Bilo je slučajeva reakcija preosetljivosti (tip I) u vezi za karbamazepinom, uključujući osip, svrab, urtikariju, angioedem i anafilaktičke reakcije. Ukoliko pacijent razvije ove reakcije nakon terapije karbamazepinom, potrebno je prekinuti terapiju karbamazepinom i uvesti alternativnu terapiju.

Karbamazepin može prouzrokovati reakcije preosetljivosti, uključujući DRESS sindrom, odloženi poremećaj preosetljivosti više organa koji je praćen povišenom telesnom temperaturom, osipom, vaskulitisom, limfadenopatijom, pseudolimfomom, artralgijom, leukopenijom, eozinofilijom, hepato-splenomegalijom, izmenjenim vrednostima testova funkcije jetre i sindromom nestanka žučnih kanala (uključujući oštećenje i nestanak intrahepatičkih žučnih puteva), koji se mogu pojaviti u različitim kombinacijama. Mogu biti zahvaćeni i drugi organi (npr. pluća, bubrezi, pankreas, miokard, kolon) (videti odeljak 4.8).

Otkriveno je da je prisustvo HLA-A*3101 alela povezano sa pojavom sindroma preosetljivosti, uključujući makulopapularniosip.

Pacijenti koji su imali reakcije preosetljivosti na karbamazepin treba da budu informisani da oko 25-30% pacijenata može imati reakcije preosetljivosti i na okskarbazepin. Ukrštena reakcija preosetljivosti može nastati i između karbamazepina iaromatičnih antiepileptika (npr. fenitoin, primidon i fenobarbital).

Uopšteno, ukoliko znaci i simptomi ukazuju na pojavu reakcija preosetljivosti, karbamazepin treba odmah povući iz terapije.

Epileptični napadi

Karbamazepin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa mešovitim epileptičnim napadima, koji uključuju apsanse, bilo tipične ili atipične. U ovim slučajevima, karbamazepin može pogoršati epileptične napade. Uslučaju pogoršanja napada, treba prekinuti terapiju karbamazepinom.

U slučaju prelaska sa oralne terapije na upotrebu supozitorija moguća je veća učestalost pojave epileptičnih napada.

Nagli prekid terapije karbamazepinom može uzrokovati pojavu epileptičnihnapada.

Hepatička funkcija

Pre započinjanja terapije, ali i tokom terapije, potrebno je periodično raditi testove funkcije jetre, posebno kod pacijenata sa oboljenjima jetre u anamnezi i kod starijih pacijenata. U slučaju pogoršanja poremećaja funkcije jetreili pojave akutnog oboljenja jetre, treba odmah prekinuti terapiju karbamazepinom.

Kod pacijenata na terapiji karbamazepinom može doći do poremećaja vrednosti funkcionalnih testova jetre, naročito vrednosti gama-glutamiltransferaze. Moguć uzrok toga je indukcija hepatičkih enzima. Indukcija enzima takođe može uzrokovati i umereno povećanje vrednosti alkalne fosfataze. Ova povećanja metaboličkog kapaciteta jetre nisu indikacija za prekid terapije karbamazepinom.

Veoma retko se javljaju teški oblici hepatičkih reakcija zbog primene karbamazepina. Ukoliko se uoče znaci i simptomi poremećaja funkcije jetre ili akutnog oboljenja jetre, potrebno ih je odmah ispitati, i obustaviti primenu karbamazepina, dok se čekaju rezultati ispitivanja.

Bubrežna funkcija

Pre početka terapije i periodično tokom terapije, preporučuje se kompletna analiza urina i određivanje vrednostiuree u krvi (engl. BUN - blood urea nitrogen).

Hiponatremija

Poznato je da se hiponatremija javlja prilikom primene karbamazepina. Pre započinjanja terapije karbamazepinom, treba izmeriti koncentracije natrijuma u serumu kod pacijenata sa već postojećim oboljenjima bubrega povezanim sa malom koncentracijom natrijuma ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove za smanjenje koncentracije natrijuma (npr. diuretici, lekovi povezani sa neadekvatnim lučenjem ADH). Nakon toga, koncentracije natrijuma u serumu treba meriti nakon približno dve nedelje i potom u mesečnim intervalima u toku prva tri meseca terapije, ili u skladu sa kliničkim potrebama. Ovi

6 od 20

faktori rizika se mogu posebno odnositi na starije pacijente. Ukoliko se javi hiponatremija, smanjenje unosa vode je važna kontramera, ukoliko je klinički indikovana.

Hipotireoidizam

Karbamazepin može da smanji koncentraciju tireoidnih hormona u serumu indukcijom enzima, što zahteva povećanje doze tireoidne supstitucione terapije kod pacijenata sa hipotireoidizmom. Kako bi se prilagodila doza tireoidne supstitucione terapije, predloženo je praćenje funkcije tireoidne žlezde.

Antiholinergička dejstva

Karbamazepin pokazuje blago antiholinergičko dejstvo; pacijente koji imaju povećani intraokularni pritisak i urinarnu retenciju treba pažljivo posmatrati tokom terapije(videti odeljak 4.8).

Psihijatrijskadejstva

Treba imati na umu da karbamazepin, posebno u velikim dozama, može aktivirati latentnu psihozu, a kod starijih pacijenata izazvati agitaciju ili konfuziju.

Suicidalne ideacije i ponašanje

Suicidalne ideacije i ponašanje su zabeleženi kod pacijenata koji su bili na terapiji antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta-analiza randomiziranih placebo kontrolisanih ispitivanja antiepileptičkih lekova takođe pokazuje da postoji malo povećanjerizika od suicidalnih ideacija iponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat i dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika prilikom primene karbamazepina. Iz tog razloga, potreban je monitoring pacijenata i praćenje pojave znakova i simptoma suicidalnih ideacija/ponašanja i i treba razmotriti primenu odgovarajuće terapije. Pacijente (i njihove negovatelje) treba posavetovati, da ukoliko primete znake ili simptome suicidalnih ideacija/ponašanja, da odmah potraže medicinsku pomoć.

Žene u reproduktivnom periodu

Karbamazepin može oštetitiplod ukoliko se primenjuje tokom trudnoće. Prenatalno izlaganje karbamazepinu može povećati rizik od velikih kongenitalnih malformacija i drugih neželjenih poremećaja u razvoju (videti odeljak 4.6).

Karbamazepin ne treba koristiti kod žena u reproduktivnom periodu osim ukoliko je procenjeno da je korist veća od rizika i nema alternativnih terapijskih opcija.

Žene u reproduktivnom periodu treba da su u potpunosti informisane o potencijalnom riziku po fetus ukoliko koriste karbamazepin tokom trajanja trudnoće.

Pre započinjanja terapije karbamazepinom kod žena u reproduktivnom periodu, treba razmotriti utvrđivanje trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste efektivna kontraceptivna sredstva za vreme trajanja i 2 nedelje nakon završetka terapije. Zbog enzimske reakcije, hormonski kontraceptivi možda neće imati efekta; zbog toga treba razmotriti druge vrste efikasnih kontraceptivnih metoda (videti odeljke 4.5 i 4.6).

Žene u reproduktivnom periodu treba posavetovati da konsultuju lekara ukoliko planiraju trudnoću, radi alternativne terapije, pre začeća i pre prekida korišćenja kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Ukoliko je žena u reproduktivnom periodu trudna ili misli da može biti trudna, i koristi karbamazepin, treba da se odmah obrati svom lekaru.

Endokrinološka dejstva

Karbamazepin indukuje hepatičke enzime i može redukovati aktivnost hormona koji ulaze u sastav kombinovanih oralnih kontraceptiva. Ovo se klinički može manifestovati kao tačkasto ili probojno krvarenje. Probojno krvarenje je prijavljeno kod žena koje su istovremeno sa primenom karbamazepina uzimale i hormonske kontraceptive. Karbamazepin može nepovoljno delovati na pouzdanost oralnih kontraceptivnih

7 od 20

lekova, pa treba razmotriti alternativne metode kontracepcije dok je pacijentkinja na terapiji karbamazepinom.

Praćenje koncentracija karbamazepina u plazmi

Iako je korelacija između doziranja i koncentracija karbamazepina u plazmi, kao i između koncentracija u plazmi i kliničke efikasnosti ili podnošljivosti prilično slaba, praćenje koncentracija u plazmi može biti korisno u sledećim stanjima: dramatično povećanje frekvencije epileptičnih napada; tokom trudnoće; tokom terapije kod dece ili adolescenata; kod sumnje na poremećaje resorpcije; verifikacije komplijanse pacijenta; kod sumnje na toksičnost pri primeniviše od jednog leka (videti odeljak 4.5).

Smanjivanje doze i prekid terapije

Nagli prekid terapije karbamazepinom može izazvati epileptične napade, te stoga obustavljanje terapije karbamazepinom mora biti postepeno tokom perioda od 6 meseci. U slučaju da se terapija karbamazepinom mora naglo prekinuti kod pacijenta sa epilepsijom, prelazak na novi antiepileptik, ukoliko je potreban, treba sprovestiuz istovremenu primenu odgovarajućegleka.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva pojave konvulzija i/ili respiratorne depresije kod novorođenčadi čije su majke uzimale karbamazepin i druge antikonvulzivne lekove. U nekoliko slučajeva je kod novorođenčadi primećena pojava povraćanja, dijareje i/ili poremećaja prilikom hranjenja, što je bilo povezano sa primenom karbamazepina kod majki. Ovakve reakcije mogu predstavljati simptome apstinencijalnog sindroma kod novorođenčadi.

Interakcije

Istovremena primena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora epoksi-hidrolaze sa karbamazepinom može prouzrokovati neželjene reakcije (povećanje koncentracije karbamazepina ili karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi). Dozu karbamazepina treba prilagoditi i/ili pratiti koncentracijeu plazmi.

Istovremena primena CYP3A4 induktora sa karbamazepinom može smanjiti koncentracije karbamazepina u plazmi i njegovo terapijsko dejstvo, dok prekid primene CYP3A4 induktora može povećati koncentraciju karbamazepina u plazmi. Dozu karbamazepina bi trebalo prilagoditi.

S obzirom na to da je karbamazepin potentan induktor CYP3A4 i drugih enzimskih sistema faze I i II u jetri, karbamazepin može doprineti smanjenju koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se uglavnom metabolišu preko CYP3A4, indukcijom njihovog metabolizma (videti odeljak 4.5.).

Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba upozoriti da istovremena upotreba karbamazepina sa hormonskim kontraceptivima može ovu vrstu kontracepcije da učini neefektivnom (videti odeljke 4.5 i 4.6). Preporučuje se upotreba alternativnih nehormonskih oblika kontracepcije tokom primene karbamazepina.

Padovi

Terapija karbamazepinom je bila povezana sa ataksijom, vrtoglavicom, somnolencijom, hipotenzijom, stanjem konfuzije, sedacijom koja može dovesti do padova i posledično frakture ili drugih povreda. Kod pacijenata sa bolestima, stanjima ili lekovima koji mogu pogoršati ova dejstva, kompletnu procenu rizika od padova treba ponovo razmotriti kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji karbamazepinom.

Ovaj lek sadržii manje od 1mol natrijuma (23mg) po tableti i može se reči da je bez natrijuma.

Citohrom P4503A4 (CYP3A4) je glavni enzim koji učestvuje u metabolizmu karbamazepina, nakon čega nastaje aktivni metabolit karbamazepin-10,11 epoksid. Istovremena primena inhibitora enzima CYP3A4 može dovesti do povećanja koncentracije karbamazepina u plazmi, što može uzrokovati pojavu neželjenih reakcija. Istovremena primena induktora enzima CYP3A4 može ubrzati metabolizam karbamazepina, što može dovesti do potencijalnog smanjenja koncentracije karbamazepina u serumu i smanjenog terapijskog dejstva.

Slično tome, prekid terapije induktorom CYP3A4 može smanjiti stepen metabolizma karbamazepina, što vodi povećanju koncentracija karbamazepina u plazmi.

8 od 20

Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 i drugih enzimskih sistema jetre faze I i faze II, te stoga može smanjiti koncentraciju u plazmi drugih istovremeno primenjenih lekova kojima je glavni put metabolizma preko CYP3A4, indukcijom njihovog metabolizma.

Humana mikrozomalna epoksid hidrolaza je enzim odgovoran za formiranje 10,11-transdiol derivata iz karbamazepin-10,11 epoksida. Istovremena primena inhibitora humane mikrozomalne epoksid hidrolaze može dovesti do povećanja koncentracije karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi.

Interakcije koje za posledicu imaju kontraindikaciju:

Primena karbamazepina je kontraindikovana u kombinaciji sa inhibitorima monoamino-oksidaze (MAO); terapiju inhibitorima MAO treba obustaviti najmanje 2 nedelje pre primene karbamazepina, ili duže ukoliko to kliničkostanje dozvoljava (videti odeljak4.3).

Lekovi kojimogu povećatikoncentracije karbamazepina u plazmi:

S obzirom na to da povećane koncentracije karbamazepina u plazmi mogu dovesti do pojave neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doze karbamazepina treba prilagoditi i/ili pratiti njegovu koncentraciju u plazmi, ukoliko se primenjuje istovremeno sa nekim od sledećih lekova:

Analgetici, antiinflamatorni lekovi:dekstropropoksifen, ibuprofen; Androgeni:danazol;

Antibiotici: makrolidni antibiotici (npr. eritromicin, troleandomicin, josamicin, klaritromicin); ciprofloksacin;

Antidepresivi: desipramin (moguća interakcija), fluoksetin, fluvoksamin, nefazodon, paroksetin, trazodon, viloksazin;

Antiepileptici:stiripentol, vigabatrin;

Antimikotici: azoli (npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). Pacijentima koji su na terapiji vorikonazolom ili itrakonazolom, mogu se preporučiti alternativni antikonvulzivi;

Antihistaminici:loratadin, terfenadin; Antipsihotici:olanzapin; Antituberkulozni lekovi:izoniazid;

Antivirotici:inhibitori proteaze za terapiju HIV-a (npr. ritonavir); Inhibitori karbonske anhidraze:acetazolamid;

Kardiovaskularni lekovi:diltiazem, verapamil;

Gastrointestinalni lekovi:cimetidin(moguća interakcija), omeprazol; Mišićni relaksansi: oksibutinin, dantrolen;

Inhibitori agregacije trombocita:tiklopidin;

Ostaleinterakcije:sok od grejpfruta, nikotinamid (samo u velikim dozama).

Lekovi kojimogu povećatikoncentracije aktivnog metabolita karbamazepin-10,11epoksida u plazmi:

S obzirom na to da povećane koncentracije karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi mogu dovesti do pojave neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doze karbamazepina treba prilagoditi i/ili pratitinjegovu koncentraciju u plazmi, ukoliko se primenjuje istovremeno sa sledećimlekovima:

Loksapin, kvetiapin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid, valpromidi brivaracetam.

Lekovi kojimogu smanjitikoncentracije karbamazepina u plazmi:

Potrebno je prilagođavanje doze ukoliko se karbamazepin primenjuje istovremeno sa sledećimlekovima:

Antiepileptici: felbamat, metsuksimid, okskarbazepin, fenobarbital, fensuksimid, fenitoin (da bi se izbegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se prilagođavanje koncentracije fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL pre uključivanja karbamazepina u terapiju) i fosfenitoin, primidon i iako su podaci delimično kontradiktorni, moguće klonazepam; Antineoplastici:cisplatin ili doksorubicin;

Antimalarici: meflokvin, može da antagonizujeantikonvulzivno dejstvo karbamazepina; Antituberkulotici:rifampicin;

9 od 20

Bronhodilatatori ili antiastmatici:teofilin, aminofilin;

Dermatološki lekovi: prijavljeno je da izotretinoin menja bioraspoloživost i/ili klirens karbamazepina i karbamazepin-10,11 epoksida. Potrebno je pratiti koncentraciju karbamazepina;

Ostaleinterakcije:biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Uticaj karbamazepina na koncentracije u plazmi istovremeno primenjenihlekova:

Koncentracije karbamazepina u plazmi ili punoj krvi mogu biti smanjene prilikom istovremene primene preparata koji sadrže kantarion. To se dešava jer kantarion indukuje enzime preko kojih se metaboliše karbamazepin. Iz tog razloga ne treba istovremeno uzimati karbamazepin i preparate koji sadrže kantarion. Indukcija enzima može trajati najmanje dve nedelje nakon prestanka primene preparata sa kantarionom. Ukoliko pacijent već uzima preparat koji sadrži kantarion, treba proveriti koncentraciju karbamazepina u krvi i prekinuti primenu preparata sa kantarionom. Nakon prekida primene preparata sa kantarionom, mogućeje povećanje koncentracije karbamazepina. Može biti potrebno prilagođavanje doze karbamazepina.

Karbamazepin može smanjiti koncentraciju u plazmi, umanjiti ili čak poništiti dejstvo pojedinih lekova. U skladu sa kliničkim odgovorom može biti potrebno prilagođavanje doze sledećih lekova:

Analgetici, antiinflamatorni lekovi: buprenorfin, metadon, paracetamol (dugotrajna primena karbamazepina i paracetamola (acetaminofena) može biti povezana sa hepatotoksičnošću), fenazon (antipirin), tramadol; Antibiotici: doksiciklin, rifabutin;

Antikoagulansi: oralni antikoagulansi (npr. varfarin, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban);

Antidepresivi:bupropion, citalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, aminotriptilin, nortriptilin, klomipramin);

Antiemetici:aprepitant;

Antiepileptici: klobazam, klonazepam, etosuksimid, felbamat, lamotrigin, eslikarbazepin, okskarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproinska kiselina, zonisamid. Da bi se izbegla intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporučuje se prilagođavanje koncentracije fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL pre uključivanja karbamazepina u terapiju. Retko su prijavljeni slučajevi povećanih koncentracija mefenitoina u plazmi.

Antimikotici: itrakonazol, vorikonazol. Pacijentima koji su na terapiji vorikonazolom ili itrakonazolom, mogu sepreporučiti alternativni antikonvulzivi.

Anthelmintici: prazikvantel, albendazol; Antineoplastici:imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus;

Antipsihotici: klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon;

Antivirotici:inhibitori proteaze za terapiju infekcije izazvane HIV-om(npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir); Anksiolitici:alprazolam, midazolam;

Bronhodilatatori ili antiastmatici:teofilin;

Kontraceptivi:hormonski kontraceptivi (razmotriti primenu drugih kontraceptivnih metoda); Kardiovaskularni lekovi: digoksin, blokatori kalcijumskih kanala (iz grupe dihidropiridina) npr. felodipin, zatim simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin;

Kortikosteroidi:kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon); Lekovi za terapiju erektilnedisfunkcije:tadalafil; Imunosupresivi:ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus; Lekovi za terapiju poremećaja tireoidne žlezde: levotiroksin;

Ostaleinterakcije lekova:lekovi koji sadrže estrogene i/ili progesterone(gestrinon, tibolon, toremifen).

Zapaženo je da koncentracijefenitoina u plazmi mogu biti i povećane i smanjene u prisustvu karbamazepina, a u retkim slučajevima je prijavljena povećana koncentracija mefenitoina u plazmi.

Kombinacije koje zahtevaju posebnu pažnju:

Istovremena primena karbamazepina i paracetamola može dovesti do smanjenja biološke raspoloživosti paracetamola/acetaminofena.

10 od 20

Istovremena primena karbamazepina i levetiracetama može povećati toksičnost indukovanu karbamazepinom.

Istovremena primena karbamazepina iizoniazida povećava hepatotoksičnost indukovanu izoniazidom.

Kombinovana primena karbamazepina i litijuma ili metoklopramida, sa jedne strane, i karbamazepina i neuroleptika (haloperidol, tioridazin) sa druge strane, može dovesti do neuroloških neželjenih reakcija (sa poslednje navedenom kombinacijom čak i priterapijskimkoncentracijama u plazmi).

Istovremena primena karbamazepina i nekih diuretika (hidrohlortiazid, furosemid) može dovesti do simptomatske hiponatremije.

Karbamazepin može antagonizovati dejstvo nedepolarizujućih mišićnih relaksansa (npr. pankuronijum). Iz tog razloga njihovu dozu treba povećati, a pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave neočekivano brzog oporavka od neuromuskularne blokade.

Karbamazepin, kao i drugi psihoaktivni lekovi, može smanjiti toleranciju na alkohol. Iz tog razloga se pacijentu savetuje apstinencija od konzumiranja alkohola.

Istovremena primena karbamazepina sa direktno delujućim oralnim antikoagulansima (rivaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban) može dovesti do smanjenja koncentracije direktno delujućih oralnih antikoagulanasa u plazmi, što doprinosi riziku od nastanka tromboze. S tim u vezi, ako je istovremena primena neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje znakova i simptoma tromboze.

Interferencija sa serološkim testovima

Usled interferencija, karbamazepin može uzrokovati lažno pozitivne rezultate koncentracije perfenazina u HPLC analizama.

Karbamazepin i 10,11-epoksid metabolit mogu dovesti do lažno pozitivnih rezultata koncentracija tricikličnih antidepresiva, određivanih fluorescentno polarizovanomimunološkommetodom.

Trudnoća

Rizikvezan za antiepileptike

Lekar specijalista treba da posavetuje sve žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju antiepileptičnu terapiju o potencijalnim rizicima po fetus izazvanim i epileptičnim napadima i antiepileptičnom terapijom, a naročito žene koje planiraju trudnoću ili su trudne. Kod trudnica sa terapijom epilepsije, treba izbegavati iznenadni prekid terapije antiepileptičnim lekovima jer to može dovesti do napada koji mogu imati ozbiljne posledice za ženu i nerođeno dete.

Kad god je moguće, propisati monoterapiju za lečenje epilepsije u trudnoći, zato što terapija sa više antiepileptičnih lekova može da bude povezana sa većim rizikom od kongenitalnih malformacija nego monoterapija, u zavisnosti od korišćenog antiepileptika.

Rizik vezan za karbamazepin

Karbamazepin prolazi kroz placentu kod ljudi. Prenatalna izloženost karbamazepinu može povećati rizik od kongenitalnih malformacija i drugih neželjenih razvojnih poremećaja. Kod ljudi, izloženost karbamazepinu za vreme trudnoće je povezana sa učestalim malformacijama 2 do 3 puta više nego u ostatku populacije, sa frekvencom od 2-3%. U potomstvu žena koje su koristile karbamazepin za vreme trudnoće, prijavljene su malformacije kao što su: defekt neuralne tube (spina bifida), kraniofacijalni defekti kao što je rascep usne i nepca, kardiovaskularni poremećaji, hipospadije, hipoplazija prstiju, i druge anomalije na različitim sistemima organa. Preporučeno je specijalističko praćenje ovih promena, odnosno prenatalni skrining. Prijavljeni su poremećaji u neuralnom razvoju kod dece čije su majke za vreme trudnoće za lečenje koristile samo karbamazepin ili u kombinaciji sa drugim antiepilepticima. Studije koje se odnose na poremećaje u neuralnom razvoju su kontradiktorne i rizik od njihovog nastanka za vreme trudnoće pri korišćenju karbamazepina ne može biti isključen.

11 od 20

Karbamazepin ne treba koristiti tokomtrudnoće osim ukoliko je procenjeno da je korist veća od rizika nakon pažljivog razmatranja alternativnih terapijskih opcija. Žena treba u potpunosti da bude informisana i da razume rizike vezane za korišćenje karbamazepina tokom trudnoće.

Ima dokaza da rizik od malformacija zbog karbamazepina może biti dozno-zavisan. Ukoliko nakon pažljive procene rizika i koristi, nema prikladne alternativne terapije, i lečenje karbamazepinom se nastavlja, potrebno je koristiti monoterapiju karbamazepinom kao i najmanju efektivnu dozu. Koncentraciju u plazmi treba održati na donjem delu terapijskog opsega od 4 do 12 mikrograma/mL, ukoliko je postignuta kontrola epileptičnih napada.

Prijavljeno je da neki antiepileptici, kao što je karbamazepin, smanjuju nivo folata u serumu. Ova deficijencija może doprineti povećanju incidence pojave urođenih anomalija potomstva kod majki koje se leče od epilepsije. Preporučuje se dodatno unošenje folne kiseline pre i tokomtrudnoće.

Da bi se sprečili poremećaji krvarenja kod novorođenčeta, preporučuje se davanje vitamina K1 majci tokom poslednjih nedelja trudnoće kao i novorođenčetu. Ukoliko žena planira da zatrudni, potrebno je prilagoditi terapiju pre začeća i pre prekida korišćenja kontracepcije. Ukoliko žena zatrudni za vreme lečenja karbamazepinom, treba da se obrati lekaru specijalisti radi razmatranja alternativnih terapijskih opcija.

Žene u reproduktivnomperiodu

Karbamazepin ne treba koristiti kod žena u reproduktivnom periodu osim ukoliko je procenjeno da je korist veća od rizika i nema alternativnih terapijskih opcija. Žene u reproduktivnom periodu treba da su u potpunosti informisane o potencijalnom riziku po fetus ukoliko koriste karbamazepin tokom trajanja trudnoće. Pre započinjanja terapije karbamazepinom kod žena u reproduktivnom periodu, treba razmotriti utvrđivanje trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da koriste efektivna kontraceptivna sredstva za vreme trajanja i 2 nedelje nakon završetka terapije. Zbog enzimske reakcije, hormonski kontraceptivi možda neće imati efekta; zbog toga treba razmotriti druge vrste efikasnih kontraceptivnih metoda (videti odeljak 4.5).

Potrebno je koristiti bar jednu efektivnu metodu kontracepcije (kao što su intra-uterina sredstva) ili dva komplementarna sredstva, uključujući barijerne metode. Svakom pacijentu treba pristupiti individualno i s obzirom na okolnosti, odabrati kontraceptivna sredstva.

Novorođenčad

Da bi se sprečili poremećaji krvarenja kod novorođenčeta, preporučuje se davanje vitamina K1 majci tokom poslednjih nedelja trudnoće, kao i novorođenčetu.

Zabeleženo je nekoliko slučajeva pojave epilepičnih napada kod novorođenčeta i/ili respiratorne depresije povezanesa istovremenom primenom karbamazepina i drugih antikonvulzivnih lekova kod majke. Takođe je prijavljeno nekoliko slučajeva povraćanja, dijareje i/ili smanjenog unosa hrane povezanog sa primenom karbamazepina kod majki. Overeakcije mogu predstavljati neonatalni apstinencijalni sindrom.

Dojenje

Iako se karbamazepin izlučuje u majčino mleko u koncentracijama od oko 25-60% koncentracije u plazmi, veruje se da ovo ne predstavlja značajan rizik po odojče, koje će najverovatnije primiti najviše 10% od odgovarajuće terapijske doze karbamazepina koja se daje novorođenčetu sa epilepsijom. Kao i pri primeni bilo kod leka, treba proceniti prednosti dojenja nasuprot mogućnosti javljanja kasnijih neželjenih dejstava kod odojčeta. Majke koje uzimaju karbamazepin mogu dojiti, ukoliko je obezbeđeno praćenje odojčeta zbog mogućih neželjenih reakcija (na primer izrazita pospanost, alergijske reakcije na koži). Prijavljeni su slučajevi holestatskog hepatitisa kod novorođenčeta izloženog karbamazepinu u toku prenatalnog perioda ili tokom perioda dojenja. Iz tog razloga, odojčad majki koje su na terapiji karbamazepinom treba pažljivo pratiti zbog eventualne pojavehepatobilijarnih neželjenih dejstava.

Plodnost

Postoje veoma retki slučajevi poremećaja fertiliteta muškaraca i/ili poremećaja spermatogeneze.

12 od 20

Lek Karbapin ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije ovim lekom nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa mašinama. Sposobnost pacijenta da reaguje može biti narušena samim oboljenjem što rezultira pojavom epileptičnih napada i neželjenim reakcijama poput vrtoglavice, pospanosti, ataksije, diplopije, poremećajem akomodacije ili zamućenja vida, koji su prijavljeni prilikom primene karbamazepina, naročito na početku terapije.

Sažetak bezbednosnog profila

Pojedina neželjena dejstva su veoma česta ili česta, posebno na početku terapije karbamazepinom, ukoliko je početna doza velika ili ukoliko se leče stariji pacijenti, npr. neželjene reakcije centralnog nervnog sistema (vrtoglavica, glavobolja, ataksija, pospanost, umor, diplopija), gastrointestinalni poremećaji (mučnina, povraćanje) i alergijske reakcijena koži.

Dozno zavisne neželjene reakcije se obično povlače u roku od par dana, bilo spontano ili nakon prolaznog smanjenja doze. Pojava neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema može biti znak relativnog predoziranja ili značajnih fluktuacija koncentracija u plazmi. U ovim slučajevima se savetuje praćenje koncentracija leka u plazmi i deljenje dnevne doze u više manjihdoza (npr. 3-4 doze).

Prijavljeni su slučajevi smanjene mineralne gustine kostiju, osteopenije, osteoporoze i fraktura kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji karbamazepinom. Mehanizam kojim karbamazepin utiče na metabolizam kosti nije utvrđen.

Tabelarni prikaz sažetka neželjenih reakcija na lek prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i iz spontanihprijava

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima (Tabela 1) su prikazane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema učestalosti, sa najčešće prijavljivanim na početku. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Pored toga, kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju se zasniva na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1.

13 od 20

14 od 20

*U pojedinim azijskim zemljama je prijavljen ikao retko neželjeno dejstvo. Videti takođe odeljak 4.4.

Dodatne neželjene reakcije na lekzabeležene u spontanimprijavama (nepoznata učestalost)

Sledeće neželjene reakcije na lek su izvedene iz postmarketinškog iskustva tokom primene karbamazepina, iz spontanih prijava i na osnovu slučajeva iz literature. S obzirom da su ove reakcije zabeležene dobrovoljnim prijavljivanjem od stranepopulacije nepoznate veličine, nije moguće precizno odrediti njihovu učestalost, pa je ona stoga okarakterisana kao nepoznata. Neželjene reakcije na lek su navedene u skladu sa sistemima organa klasifikovanim prema MedDRA. U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

15 od 20

Infekcije i infestacije

Reaktivacija humanog herpes virusa 6

Poremećaji krvi i limfnog sistema Insuficijencija koštane srži

Poremećaji imunskog sistema

Sindrom egzantema izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)

Poremećaj metabolizma i ishrane Hiperamonemija

Poremećaji nervnog sistema Sedacija, poremećaj pamćenja

Gastrointestinalni poremećaji Kolitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), lihenoidna keratoza, onihomadeza

Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Frakture

Ispitivanja

Smanjena gustina kostiju

Sve je više dokaza o povezanosti genetskih markera sa pojavom neželjenih reakcija na koži, kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapularni osip. Kod Japanaca i pacijenata evropskog porekla, za ove reakcije se navodi da su povezanesa uzimanjemkarbamazepina u prisustvu HLA-A*3101 alela. Drugi marker, HLA-B*1502 je pokazao snažnu povezanost sa pojavom SJS i TEN kod Han Kineza, Tajlanđana i drugih pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Znaci i simptomi

Prisutni znaci i simptomi predoziranja koji se javljaju obično zahvataju centralni nervni sistem, kardiovaskularni, respiratorni sistem i neželjene reakcije su pomenute u odeljku 4.8.

Centralni nervni sistem

16 od 20

Depresija CNS-a, dezorijentacija, smanjen nivo svesti, somnolencija, agitacija, halucinacije, koma, zamućen vid, nerazgovetan govor, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, u početku hiperrefleksija, a kasnije hiporefleksija, konvulzije, psihomotorni poremećaji, mioklonus, hipotermija, midrijaza.

Respiratorni sistem

Respiratorna depresija, plućni edem.

Kardiovaskularni sistem

Tahikardija, promene u krvnom pritisku (hipotenzija i povremeno hipertenzija), srčana aritmija, poremećaji sprovođenja sa proširenim QRS kompleksom; sinkopa udružena sa srčanim zastojem.

Gastrointestinalni sistem

Povraćanje, odloženo pražnjenježeluca, smanjen motilitet creva.

Poremećaj mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Bilo je prijavljenih slučajeva rabdomiolize povezanesa toksičnošću karbamazepina.

Bubrežna funkcija

Retencija urina, oligurija ili anurija; zadržavanje tečnosti, intoksikacija vodom kao posledica dejstva karbamazepina nalik dejstvu antidiuretskog hormona.

Laboratorijske analize

Hiponatremija, moguća metabolička acidoza, moguća hiperglikemija, povećanje vrednosti mišićne kreatinin fosfokinaze.

Terapija

Nema specifičnog antidota.

Odgovarajuće mere zavise od kliničkog stanja pacijenta. Može biti potrebna i hospitalizacija. Određivanje koncentracija u plazmi da bi se potvrdilo trovanje karbamazepinom i utvrdio stepen predoziranja. Pražnjenje želudačnog sadržaja, lavaža želuca, i primena medicinskog uglja. Kašnjenje u pražnjenju želudačnog sadržaja može dovesti do odložene resorpcije, što dovodi do relapsa tokom oporavka od intoksikacije. Potrebno je primeniti pomoćne terapijske mere u jedinici za intenzivnu negu, sa kardiološkim monitoringom i pažljivom korekcijom disbalansa elektrolita.

Posebne preporuke

Preporučuje se hemoperfuzija aktivnim ugljem. Hemodijaliza je efektivan modalitet terapije kod predoziranja karbamazepinom.

Ne treba prevideti ni moguću ponovnu pojavu i pogoršanje simptoma drugog i trećeg dana nakon predoziranja, zbog odložene resorpcije.

Farmakoterapijska grupa: Antiepileptici, derivati karboksamida

ATC šifra: N03AF01

Kao antiepileptik, njegov spektar dejstva obuhvata: parcijalne napade (jednostavni i kompleksni) sa ili bez sekundarne generalizacije; generalizovane tonično-klonične napade, kao i kombinacije ovih tipova napada.

Mehanizam dejstva karbamazepina, aktivne supstance leka Karbapin, je samo delimično razjašnjen. Karbamazepin stabilizuje hiperekscitiranu membranu nervnih ćelija, inhibira ponavljana pražnjenja neurona i redukuje sinaptičku propagaciju ekscitatornih impulsa. Moguće je da sprečavanje ponavljanih okidanja natrijum zavisnih akcionih potencijala u depolarizovanim neuronima preko funkcionalno i voltažno zavisne blokade natrijumskih kanala može biti glavni mehanizam dejstva ovog leka.

17 od 20

Dok smanjeno oslobađanje glutamata i stabilizacija neuronskih membrana mogu biti odgovorni za antiepileptičko dejstvo, depresorno dejstvo na obrt dopamina i noradrenalina može biti odgovorno za antimanična svojstva karbamazepina.

Resorpcija

Karbamazepin se skoro kompletno resorbuje, ali iz tableta relativno sporo. Kod konvencionalnih tableta prosečne maksimalne koncentracije nepromenjenog leka u plazmi se postižu u roku od 12 sati nakon oralne primene pojedinačne doze; kod oralne suspenzije nakon 2 sata. U pogledu količine aktivne supstance koja je resorbovana, nema klinički značajne razlike između oralnih farmaceutskih oblika. Nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg karbamazepina (u obliku tableta), prosečne maksimalne koncentracije nepromenjenog leka u plazmi su približno 4,5 mikrograma/mL.

Bioraspoloživost karbamazepina u obliku različitih oralnih oblika jebila između 85-100%.

U zavisnosti od farmaceutskog oblika, bioraspoloživost karbamazepina može varirati; da bi se izbegao rizik od smanjenog dejstva ili pojave epileptičnih napada ili izrazitih neželjenih dejstava, potrebno je izbegavati promenu formulacije.

Uzimanje hrane nema značajan uticaj na stepen i brzinu resorpcije, bez obzira na farmaceutski oblik karbamazepina.

Koncentracije karbamazepina u stanju ravnoteže u plazmi se postižu za oko 1 - 2 nedelje, u zavisnosti od individualne autoindukcije karbamazepina i heteroindukcije od strane drugih lekova koji indukuju enzime, kao i od stanja pacijenta pre početka terapije, primenjenih doza i trajanja terapije.

Koncentracije karbamazepina u stanju ravnoteže u plazmi koje se smatraju da su u terapijskom opsegu značajno variraju interindividualno: kod većine pacijenata je prijavljen opseg između 4 - 12 mikrograma/mL, što odgovara 17 - 50 mikromola/L. Koncentracija karbamazepin-10,11 epoksida (farmakološki aktivan metabolit): oko 30% vrednosti karbamazepina.

Distribucija

Karbamazepin se 70-80% vezuje za proteine u serumu. Koncentracija nepromenjene supstance u cerebrospinalnoj tečnosti i salivi predstavlja udeo leka koji nije vezan za proteine plazme (20-30%). Koncentracije u majčinom mleku su jednake 25-60% od onih postignutih u plazmi.

Karbamazepin prolazi placentarnu barijeru. Pod pretpostavkom da se kompletno resorbuje, prividni volumen distribucije varira od 0,8 do 1,9 L/kg.

Biotransformacija/Metabolizam

Karbamazepin se metaboliše u jetri, gde je najvažniji epoksidni put biotransformacije kojim nastaje 10,11-transdiol derivat i njegovi glukuronidi kao glavni metaboliti. Citohrom P450 3A4 je identifikovan kao glavni enzim odgovoran za stvaranje karbamazepin 10,11-epoksida iz karbamazepina. Utvrđeno je da je humana mikrozomalna epoksid hidroksilaza enzim koji je odgovoran za stvaranje derivata 10, 11-transdiola iz karbamazepin-10,11 epoksida. 9-hidroksi-metil-10-karbamoil akridan je manje važan metabolit vezan za ovaj metabolički put.

Nakon pojedinačne oralne doze karbamazepina, oko 30% se javlja u urinu kao krajnji produkt epoksidnog puta. Drugi važni putevi biotransformacije karbamazepina vode do nastanka različitih monohidroksilovanih jedinjenja, kao i do N-glukuronida karbamazepina kojeg stvara UGT2B7.

Eliminacija

18 od 20

Poluvreme eliminacije nepromenjenog karbamazepina nakon pojedinačne oralne doze iznosi u proseku oko 36 sati, dok nakon ponovljene primene iznosi samo 16-24 časa (zbog autoindukcije hepatičkog monooksidaznog sistema), u zavisnosti od dužine primene leka. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge lekove koji indukuju enzime jetre (npr. fenitoin, fenobarbital), zabeležena poluvremena eliminacije su bila prosečno9-10 sati.

Prosečno poluvreme eliminacije 10, 11-epoksid metabolita iz plazme je oko 6 sati nakon primene pojedinačne oralne doze samog epoksida.

Nakon primene pojedinačne oralne doze od 400 mg karbamazepina, 72% se izlučuje urinom i 28% fecesom. U urinu, oko 2% doze je otkriveno u obliku nepromenjenog leka i oko 1% u obliku farmakološki aktivnog 10, 11-epoksid metabolita.

Posebne populacije

Deca

Zbog relativno brze eliminacije, kod dece, u poređenju sa odraslima, može biti potrebna primena većih doza (u mg/kg telesne mase) karbamazepina.

Starijipacijenti

Nema dokaza o promenjenoj farmakokinetici karbamazepina kod starijih pacijenata, u poređenju sa mlađim odraslim osobama, ali njegov metabolizam može zavisiti od funkcije jetre.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre/bubrega

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. Kod uznapredovale bolesti jetre metabolizam karbamazepina može biti oštećen.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti pojedinačne i ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju ma posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Ipak, studije na životinjama nisu biledovoljne da se potpuno isključi teratogeni efekat karbamazepina.

Karcinogenost

Kod pacova koji su dobijali karbamazepin tokom 2 godine, zabeležena je veća incidenca hepatocelularnih tumora kod ženki i benignih tumora testisa kod mužjaka pacova.

Ipak, nema dokaza da su ovi podaci od bilo kakvogznačaja u terapijskoj primeni karbamazepina kod ljudi.

Genotoksičnost

U različitim standardnim testovima ispitivanja mutagenosti na bakterijama i sisarima, karbamazepin nije pokazao na genotoksičnost.

Reproduktivna toksičnost

Kumulativni dokazi iz različitih studija sprovedenih na miševima, pacovima i kunićima, ukazuju da karbamazepin nema ili ima samo mali teratogeni potencijal pri primeni doza relevantnim za ljude. Ipak, studije sprovedene na životinjama nisu dovoljne da bi se isključio teratogeni efekat karbamazepina. U reproduktivnoj studiji sprovedenoj na pacovima, dojena mladunčad su pokazala manje napredovanje u telesnoj masi prilikom primene doza kod majke od 192 mg/kg/dan.

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Celuloza, mikrokristalna;

19 od 20

Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvatina temperaturido25°C, uoriginalnompakovanju, radizaštite odvlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka iliotpadnog materijala nakonnjegoveupotrebetreba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Karbapin sadrži aktivnu supstancu karbamazepin. Karbamazepin na organizam deluje na više različitih načina. Pripada grupi lekova poznatoj kao antiepileptici (lekovi koji sprečavaju pojavu epileptičnih napada). Takođe, može se primeniti i u terapiji nekih vrsta bola, ali i u kontroli poremećaja raspoloženja.

Lek Karbapin se primenjuje:

• u terapiji određenih oblika epilepsije
• u terapiji bolnih stanja lica koji se nazivaju ''neuralgije trigeminusa'' i drugih vrsta bolova neurološkog porekla
• u terapiji i sprečavanju pojave teških poremećaja raspoloženja kada drugi lekovi ne deluju
• u terapiji apstinencijalnog sindroma kod alkoholizma.

Lek Karbapin se takođe primenjuje u terapiji nekih oblika epilepsije kod dece i adolescenata.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na karbamazepin ili slične lekove kao što je okskarbazepin ili na neki lek iz grupe lekova koji se nazivaju triciklični antidepresivi (kao što su amitriptilin ili imipramin)
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Znaci alergijske reakcije uključuju oticanje lica ili usta (angioedem), otežano disanje, curenje iz nosa, osip po koži, pojavu plikova ili ljuštenje kože
• ukoliko imate teško oboljenje srca ili poremećaj srčanog ritma
• ukoliko ste ikada imali problema sa koštanom srži
• ukoliko imate poremećaj krvi koji se naziva porfirija (retko oboljenje krvi)
• ukoliko uzimate ili ste u poslednjih 14 dana uzimali lekove iz grupe antidepresiva poznate pod nazivom inhibitori monoamino-okidaze (MAO inhibitori)
• ukoliko uzimate biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum)

Ne smete uzimati lek Karbapin, ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre primene ovog leka.

Upozorenja i mere opreza

Misli o samopovređivanju i samoubistvu

Mali broj ljudi koji su na terapiji antiepilepticima, kao što je karbamazepin, ima misli o samopovređivanju ili samoubistvu. U slučaju da Vam se jave takve misli, odmah se obratite Vašem lekaru (ili zamolite nekog da o tome obavesti Vašeg lekara).

Pojava znakova ozbiljnih poremećaja krvi ili koštane srži

Odmah obavestite Vašeg lekara (ili neka to učini neko umesto Vas) ukoliko Vam se jave znaci ozbiljnih poremećaja krvi ili koštane srži, kao što su povišena telesna temperatura i bol u grlu, sa mogućom pojavom neobjašnjivih modrica ili pucanja krvnih sudova ispod površine kože.

Pojava ozbiljnih reakcija na koži

Odmah obavestite Vašeg lekara (ili neka to učini neko umesto Vas) ukoliko Vam se, prilikom uzimanja ovog leka, jave ozbiljne reakcije na koži, kao što su osip po koži, sa pojavom plikova ili ljuštenjem kože, pojavom ranica u ustima ili genitalijama, često sa simptomima sličnim gripu ili smanjenim brojem belih krvnih ćelija, što dovodi do pojave neobjašnjivih modrica ili krvarenja (to mogu biti znaci Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN), DRESS sindroma (osip sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) ili akutne generalizovane egzantematozne pustuloze (AGEP)).Veća je verovatnoća od pojave ovih reakcija u prvim mesecima terapije.

Verovatnoća od pojave ozbiljnih reakcija na koži veća je kod pojedinih grupa pacijenata (Han Kineza, Tajlanđana, Japanaca ili Evropljana). To se može predvideti posebnom analizom krvi koju treba uraditi pre započinjanja terapije. Vaš lekar će Vas savetovati da li je ova analiza krvi neophodna za Vas.

Pacijenti sa rizikom od hiponatremije

Hiponatremija je stanje koje nastaje kada je vrednost natrijuma u krvi smanjena. Poznato je da se to dešava prilikom primene karbamazepina. Ukoliko imate problema sa bubrezima koji su povezani sa smanjenim vrednostima natrijuma u krvi ili ukoliko imate probleme sa bubrezima i uzimate druge lekove koji smanjuju koncentraciju natrijuma u krvi (diuretici kao što je hidrohlortiazid, furosemid), potrebno je da o svojoj terapiji porazgovarate sa Vašim lekarom, s obzirom da lek Karbapin možda nije odgovarajući lek za Vas.

Epileptični napadi

Ukoliko Vam se javi veći broj epileptičnih napada, odmah se obratite Vašem lekaru.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Karbapin:

• ukoliko imate poremećaj krvi (uključujući i one uzrokovane lekovima)
• ukoliko ste alergični na fenitoin (lek za terapiju epilepsije)
• ukoliko imate oblik epilepsije sa mešovitim napadima koji uključuju i apsanse
• ukoliko ste bilo kada imali probleme sa srcem, jetrom ili bubrezima
• ukoliko ste starija osoba
• ukoliko imate oslabljenu funkciju štitaste žlezde (hipotireozu)
• ukoliko imate bilo kakve probleme sa očima, kao što je glaukom (povišen pritisak u oku)
• ukoliko imate teškoće prilikom pražnjenja mokraćne bešike (retencija urina)
• ukoliko imate probleme sa mentalnim zdravljem
• ukoliko ste trudni ste ili planirate da ostanete u drugom stanju. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o potencijalnom riziku od uzimanja karbamazepina tokom trudnoće, jer može dovesti do oštećenja ili poremećaja ploda (videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost).
• ukoliko imate oslabljene kosti (osteopenija/osteoporoza)
• ukoliko ste ženskog pola i u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristite efektivne metode kontracepcije tokom terapije i 2 nedelje nakon poslednje doze leka.

Ukoliko Vam se tokom terapije lekom Karbapin javi vrtoglavica, ošamućenost, smanjenje krvnog pritiska i konfuzija, budite oprezni, jer to može dovesti dovesti do pada i/ili preloma.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre primene leka Karbapin.

Ostala posebna upozorenja

Vaš lekar od Vas može zahtevati da uradite različite analize krvi, na početku terapije, ali i tokom terapije lekom Karbapin. To je uobičajeno i ne treba da Vas zabrinjava.

Pre nego što treba da uradite bilo koju analizu krvi ili odete na operaciju, uključujući i intervenciju kod zubara, potrebno je da nadležnog lekara obavestite o tome da uzimate lek Karbapin.

Drugi lekovi i lek Karbapin

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Zbog načina na koji lek Karbapin deluje, može da utiče, kao i da bude pod uticajem mnogih drugih namirnica koje jedete ili lekova koje uzimate. Veoma je važno da je Vaš lekar upoznat sa svim onim što uzimate, uključujući i ono što ste kupili u apoteci ili u prodavnici zdrave hrane. Može biti neophodno promeniti dozu nekog leka ili prekinuti sa uzimanjem nečega u toku primene ovog.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• hormonski kontraceptivi (lekovi za sprečavanje začeća), u obliku tableta, injekcija, flastera, implanta. Lek Karbapin utiče na način na koji kontraceptivni lekovi deluju u Vašem organizmu i može se javiti probojno ili tačkasto krvarenje. Lek Karbapin može smanjiti dejstvo kontraceptivnih lekova i povećati rizik od začeća. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi sa tim, pa je potrebno razmotriti primenu drugih metoda kontracepcije;
• bilo koji lek za terapiju depresije ili anksioznosti, kao što su desipramin (moguća interakcija), fluoksetin, fluvoksamin, nefazodon, paroksetin, trazodon, viloksazin, imipramin, litijum, haloperidol, tioridazin, bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, aminotriptilin, nortriptilin, klomipramin), alprazolam, midazolam;
• lekovi za terapiju psihotičnih poremećaja, kao što su haloperidol, bromperidol, kvetiapin, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon, tioridazin, valnoktamid;
• kortikosteroidi, kao što su prednizolon, deksametazon. Ove lekove možda uzimate jer imate neko zapaljenjsko stanje, poput astme, zapaljenjske bolesti creva ili bolova u mišićima i zglobovima;
• antikoagulansi (lekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi), kao što su varfarin, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol, rivaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban;
• antibiotici, uključujući one koji se primenjuju u terapiji tuberkuloze, kao što su eritromicin, ciprofloksacin, doksiciklin, izoniazid, rifampicin, rifabutin, troleandomicin, josamicin, klaritromicin;
• antimikotici (lekovi za terapiju gljivičnih infekcija), kao što su itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol;
• drugi lekovi za terapiju epilepsije, kao što su fenitoin, okskarbazepin, fenobarbital, klobazam, klonazepam, etosuksimid, primidon, valproinska kiselina, stiripentol, vigabatrin, felbamat, metsuksimid, fensuksimid, lamotrigin, eslikarbazepin, tiagabin, topiramat, zonisamid, levetiracetam, progabid, valpromid;
• lekovi za terapiju povišenog krvnog pritiska ili drugih oboljenja srca, kao što su verapamil, diltiazem, digoksin, felodipin, ivabradin;
• lekovi za terapiju povećanih vrednosti holesterola u krvi, kao što su simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin;
• antihistaminici (lekovi za terapiju alergije), kao što su loratadin, terfenadin;
• diuretici (lekovi za izbacivanje viška tečnosti iz organizma), kao što su hidrohlortiazid, furosemid.
• lekove za terapiju čira na želucu, kao što su cimetidin i omeprazol;
• analgetici (lekovi protiv bolova) ili antiinflamatorni lekovi (lekovi protiv zapaljenja), kao što su ibuprofen, paracetamol, dekstropropoksifen, buprenorfin, metadon, fenazon, tramadol;
• izotretinoin (lek za terapiju akni);
• metoklopramid ili aprepitant (lekovi za terapiju mučnine i povraćanja);
• acetazolamid (lek za terapiju glaukoma - povišenog pritiska u oku);
• danazol, tibolon ili gestrinon (lekovi za terapiju endometrioze);
• toremifen (lek koji se primenjuje u terapiji hormonski zavisnog karcinoma dojke);
• teofilin ili aminofilin (lekovi za terapiju astme);
• ciklosporin, everolimus, takrolimus ili sirolimus (imunosupresivi, primenjuju se posle transplantacije organa, a ponekad i u terapiji artritisa ili psorijaze);
• lekovi za terapiju shizofrenije, kao što su olanzapin, klozapin, risperidon, loksapin;
• lekovi za terapiju malignog oboljenja, kao što su cisplatin, doksorubicin, imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus;
• meflokvin (lek za terapiju malarije);
• lekovi za terapiju HIV infekcije, kao što su indinavir, sakvinavir, ritonavir;
• levotiroksin (lek za terapiju poremećaja štitaste žlezde);
• mišićni relaksansi (lekovi za opuštanje mišića), kao što su oksibutinin, dantrolen, pankuronijum;
• bupropion (lek koji se primenjuje za odvikavanje od pušenja);
• lekovi ili suplementi koji sadrže vitamine B grupe (npr. nikotinamid);
• lek za terapiju impotencije, kao što je tadalafil;
• tiklopidin (lek koji se primenjuje za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, tj. slepljivanje trombocita);
• prazikvantel ili albendazol (lekovi za terapiju infekcija prouzrokovanih glistama);
• drugi lekovi koji mogu smanjiti vrednost natrijuma u krvi.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre primene leka Karbapin.

Uzimanje leka Karbapin sa hranom, pićima i alkoholom

Nemojte piti alkohol u toku terapije lekom Karbapin, jer možete biti osetljiviji na njegovo dejstvo više nego što je to uobičajeno. Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate bilo kakvih pitanja u vezi sa konzumiranjem alkohola dok ste na terapiji lekom Karbapin.

Nemojte jesti grejpfrut ili piti sok od grejpfruta, jer to može pojačati dejstvo leka Karbapin i dovesti do pojave neželjenih dejstava.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Lek Karbapin utiče na način na koji lekovi za kontracepciju deluju u Vašem organizmu i može se pojaviti probojno ili tačkasto krvarenje. Lek Karbapin može smanjiti dejstvo lekova za kontracepciju i povećati rizik od začeća. Vaš lekar će Vas posavetovati u vezi sa tim, pa je potrebno razmotriti primenu drugih metoda kontracepcije.

Potrebno je da koristite efektivan metod kontracepcije tokom terapije lekom Karbapin i dve nedelje nakon primene poslednje doze.

Ukoliko planirate da ostanete u drugom stanju, morate se posavetovati sa Vašim lekarom o terapiji koju uzimate pre nego što ostanete u drugom stanju.

Ukoliko ostanete u drugom stanju dok ste na terapiji lekom Karbapin, potrebno je da o tome odmah obavestite Vašeg lekara. Važno je da epilepsija, tokom trudnoće, bude dobro kontrolisana, ali, kao i prilikom primene drugih lekova za terapiju epilepsije, postoji rizik od oštećenja ploda.

Moraju Vam biti potpuno jasni rizici i korist od primene leka Karbapin u trudnoći.

Karbamazepin se izlučuje u majčino mleko. Dojilje koje su na terapiji ovim lekom mogu da doje, ukoliko se odojče kontroliše u odnosu na moguća neželjena dejstva (izrazita pospanost, alergijske reakcije na koži, žuta prebojenost kože i beonjača, taman urin ili bleda stolica).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Karbapin ima snažan uticaj na psihofizičke sposobnosti; za vreme terapije ovim lekom nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će obično započeti terapiju sa manjom dozom, koju će vremenom povećavati i prilagođavati u skladu sa Vašim individualnim potrebama. Potrebne doze se razlikuju između pacijenata. Obično ćete uzimati lek dva do četiri puta dnevno.

Epilepsija Odrasli

Početna doza je 100-200 mg, jednom ili dva puta dnevno. Dnevna doza se postepeno povećava do postizanja optimalnog terapijskog odgovora, obično 800-1200 mg dnevno u podeljenim dozama. Nekim pacijentima je potrebna primena 1600 mg ili čak 2000 mg dnevno, datih u podeljenim dozama. Starijim osobama mogu biti potrebne manje doze.

Deca i adolescenti

Odabir doze u terapiji epilepsije kod dece i adolescenata obično se zasniva na njihovoj telesnoj masi. Uobičajeno je da se terapija započne sa dozama od 10-20 mg/kg telesne mase dnevno, podeljeno u nekoliko doza.

Doza se zatim postepeno povećava i u zavisnosti od uzrasta uobičajeno se primenjuje:

• za uzrast od 5 do 10 godina: 400-600 mg dnevno
• za uzrast od 10 do 15 godina: 600-1000 mg dnevno
• za starije od 15 godina: 800-1200 mg (doza kao i za odrasle)

Za decu do 5 godina ne preporučuju se tablete leka Karbapin. Za decu tog uzrasta konsultovati se sa lekarom o drugim lekovima dostupnim na tržištu, u farmaceutskim oblicima prilagođenim za taj uzrast.

Bolna stanja neurološkog porekla (neuralgija trigeminusa i ostalo)

Početna doza u terapiji neuralgije trigeminusa je obično 200-400 mg dnevno.

Doza se postepeno povećava dok se ne postigne prestanak bola. Uobičajena doza je 200 mg tri do četiri puta na dan. Maksimalna preporučena doza je 1200 mg na dan, mada ponekada mogu biti potrebne i veće doze. Kod starijih pacijenata se preporučuje početna doza od 100 mg dva puta dnevno.

Terapija ozbiljnih poremećaja raspoloženja i sprečavanje naglih promena raspoloženja

Početna doza je obično od 100-200 mg dnevno. Doza se postepeno povećava do postizanja zadovoljavajućeg terapijskog odgovora. Uobičajena je doza od 400-600 mg dnevno u podeljenim dozama, iako mogu biti potrebne i veće doze.

Terapija zavisnosti od alkohola (apstinencijalni sindrom)

Uobičajene su doze od 600-800 mg dnevno, ali mogu biti potrebne i veće doze.

Način primene

Oralna primena. Tablete uzeti u toku ili nakon obroka. Tablete progutati sa malo tečnosti. Ukoliko postoji potreba, tableta se može podeliti na jednake doze.

Ako ste uzeli više leka Karbapin nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli veću dozu leka Karbapin nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru ili hitnoj službi u najbližoj bolnici. Ponesite pakovanje leka sa sobom da biste ga pokazali lekaru ili drugom medicinskom osoblju. Možete imati otežano disanje, ubrzan ili nepravilan rad srca, nesvesticu ili drhtavicu, mučninu ili možete izgubiti svest.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Karbapin

Ukoliko ste zaboravili da popijete dozu leka, uzmite je što je pre moguće. Ipak, ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze, nemojte uzeti propuštenu dozu i nastavite sa redovnim uzimanjem leka kada za to dođe vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Karbapin

Nastavite sa primenom leka Karbapin onoliko dugo koliko Vam je to rekao Vaš lekar, osim ukoliko se ne pojavi neki problem. U tom slučaju, obratite se Vašem lekaru.

Ne prekidajte naglo terapiju lekom Karbapin. Nagli prekid terapije može dovesti do pojave epileptičnih napada. Preporučuje se postepeno ukidanje terapije, tokom perioda od 6 meseci.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite Vašeg lekara (ili neka to neko učini umesto Vas) ukoliko primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava, jer Vam može biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• imate misli o samopovređivanju ili samoubistvu
• ukoliko Vam se pojavi osip po koži praćen pojavom plikova i ljuštenjem kože, ranice u ustima ili genitalnoj regiji, udruženo sa simptomima sličnim gripu ili smanjenim brojem krvnih ćelija što dovodi do neobjašnjive pojave modrica ili krvarenja (sve ovo mogu biti znaci ozbiljnih oblika reakcija na koži - SJS, TEN, AGEP, DRESS) (videti u odeljku 2. Pojava ozbiljnih reakcija na koži)
• znaci ozbiljnih poremećaja krvi ili koštane srži, kao što su povišena telesna temperatura i bol u grlu, sa mogućom pojavom neobjašnjivih modrica ili pucanjem krvnih sudova ispod površine kože
• suženje disajnih puteva praćeno zviždanjem u grudima i kašljem, otežano disanje, gubitak svesti, osip, svrab ili oticanje lica (što mogu biti znaci ozbiljne alergijske reakcije)
• groznica, ukočenost mišića sa konfuzijom i neuobičajenim promenama u vrednosti krvnog pritiska (to mogu biti znaci ozbiljnog poremećaja centralnog nervnog sistema)
• povišena telesna temperatura, mučnina ili povraćanje, glavobolja, ukočenost vrata i preterana osetljivost na jaku svetlost (to mogu biti znaci meningitisa, zapaljenja moždanih ovojnica)
• veća učestalost epileptičnih napada
• žuta prebojenost kože i beonjača (što mogu biti znaci problema sa jetrom)
• mučnina, proliv, gubitak telesne mase, sa promenama ili pojavom krvi u urinu, promene u srčanom ritmu, grčevi mišića ili svrab (ovo mogu biti znaci problema sa bubrezima)
• bilo kakve promene mentalnog zdravlja, uključujući depresiju, nemir praćen nekoordinisanim pokretima (agitacija), zbunjenost, gubitak apetita, vizuelne ili slušne halucinacije
• bolovi u zglobovima i mišićima, specifični osip preko nosa i obraza (ovo mogu biti znaci retkog oboljenja, sistemski eritemski lupus)
• povišena telesna temperatura, osip po koži, bolovi u zglobovima, odstupanja od normalnih vrednosti u ispitivanjima krvi i testovima funkcije jetre, što može dovesti do oštećenja drugih organa (ovo mogu biti znaci poremećaja više organa)
• bolovi u predelu želuca
• težak proliv, bol u trbuhu i povišena telesna temperatura (ovo mogu biti znaci zapaljenja debelog creva)
• ukoliko padnete, usled pojave vrtoglavice, ošamućenosti, pada krvnog pritiska, zbunjenosti.

Odmah obavestite lekara (ili neka to neko učini umesto Vas) ukoliko primetite bilo koje od gore navedenih neželjenih dejstava.

Zabeležena su i sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

vrtoglavica; umor; pospanost, osećaj nestabilnosti ili otežana kontrola pokreta; mučnina; povraćanje; smanjen broj belih krvnih zrnaca (leukopenija), promene u vrednostima pojedinih enzima (npr. gama- glutamiltransferaze); koprivnjača koja može biti teška; alergijski dermatitis.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjen broj krvnih pločica, uključujući povećanu sklonost ka stvaranju modrica ili krvarenje (trombocitopenija); povećan broj jedne vrste belih krvnih ćelija (eozinofilija); zadržavanje tečnosti i oticanje; povećanje telesne mase; male vrednosti natrijuma u krvi (što u retkim slučajevima može dovesti do povraćanja, zbunjenosti, bezvoljnosti i manjka energije); glavobolja; duple slike ili zamućen vid; suvoća usta; povećanje vrednosti enzima alkalne fosfataze.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

abnormalni nevoljni pokreti uključujući tremor ili tikove; nekontrolisani pokreti očiju; proliv; otežano pražnjenje creva; povećanje vrednosti jetrinih enzima transaminaza; crvenilo i zapaljenje kože sa perutanjem (eksfolijativni dermatitis); povišen očni pritisak; povećanje vrednosti masnoća i holesterola u krvi.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

oboljenje limfnih žlezda (limfadenopatija); povećan broj belih krvnih ćelija (leukocitoza); nedostatak folne kiseline; generalizovana alergijska reakcija uključujući osip na koži, bol u zglobu, povišenu telesnu temperaturu i simptomima preosetljivosti koji se mogu javiti na jetri, plućima, bubrezima, gušterači, srcu i debelom crevu; halucinacije; depresija; gubitak apetita; uznemirenost; agresija; zbunjenost; poremećaji govora; poremećaji pokreta; nekontrolisani trzaji ruku i nogu; poremećaj pokreta očiju; utrnulost i mravinjanje u šakama i stopalima; mišićna slabost; visok krvni pritisak (zbog čega možete osećati vrtoglavicu sa crvenilom u licu, glavobolju, umor i nervozu); nizak krvni pritisak (zbog čega možete imati

osećaj gubitka svesti; ošamućenost; vrtoglavicu, konfuziju, zamućen vid); promene u srčanom ritmu; bol u stomaku; problemi sa jetrom uključujući žuticu; svrab.

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija); smanjen broj belih i crvenih krvnih ćelija, kao i krvnih pločica (pancitopenija); poremećaj imuniteta (hipogamaglobulinemija); oboljenje krvi koje može uzrokovati bol u stomaku, tamnu prebojenost urina ili povećanu osetljivost kože na sunčevu svetlost (porfirija); uvećanje dojki kod muškaraca i sekrecija mleka koja se može javiti i kod žena (van perioda dojenja) i kod muškaraca; aktiviranje psihoze; izmenjene vrednosti testova funkcije štitaste žlezde; stanje koje se manifestuje kao bol u dugim kostima prilikom savijanja nogu i hodanja (osteomalacija); osteporoza; povećanje vrednosti prolaktina; poremećaj ukusa; konjunktivitis; katarakta; poremećaji sluha; problemi sa srcem i krvotokom uključujući trombozu dubokih vena (DVT), simptomi koji uključuju povećanu osetljivost, bol, otok, osećaj topline, izmenjenu boju kože i izražene površinske vene; poremećaj srčanog ritma; probleme sa disanjem ili plućima; ozbiljne reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (ove reakcije se mogu ćešće javiti kod pacijenata kineskog ili tajlandskog porekla); ranice u ustima ili na jeziku; slabost gušterače; slabost jetre; zapaljenje jetre; povećana osetljivost kože na sunce; izmene u boji kože; akne; prekomerno znojenje; gubitak kose; povećana maljavost na telu i licu; mišićni bol ili grč; bol u zglobovima; poremećaj seksualne funkcije koja uključuju neplodnost kod muškaraca, gubitak libida ili impotenciju; slabost bubrega; pojava krvi u urinu; povećano, smanjeno ili otežano mokrenje.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

poremećaj funkcije koštane srži; teške reakcije na koži (DRESS sindrom), udružene sa osećajem slabosti i promenama u testovima krvi; ponovna pojava infekcije herpes virusom (može biti opasna ukoliko je oslabljen imuni sistem), potpuni gubitak noktiju, prelomi kostiju, smanjena gustina kostiju, umirenje, gubitak pamćenja, ljubičasta ili ljubičasto-crvena ispupčenja koja mogu da izazovu svrab.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Karbapin posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (,,Važi do:ˮ). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Karbapin

• Aktivna supstanca je: karbamazepin.

Jedna tableta sadrži sadrži 200 mg karbamazepina.

• Pomoćne supstance su:

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Karbapin i sadržaj pakovanja

Tableta.

Okrugle tablete, bele do skoro bele boje, sa dve unakrsne podeone linije na jednoj strani. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera (ukupno 50 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01024-18-001 od 13.03.2019.