Tancer 6mg+0.4mg tableta sa modifikovanim oslobađanjem

Lečenje umerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodložna potreba za mokrenjem, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćne bešike udruženih sa benignom hiperplazijom prostate (BHP) kod muškaraca koji nisu adekvatno odgovorili na primenu monoterapije.

Odrasli muškarci, uključujući starije osobe

Jedna tableta leka Tancer (6 mg/0,4 mg), oralno, jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta leka Tancer (6 mg/0,4 mg).

Tableta se mora progutati cela, u komadu - ne sme da se grize i žvaće. Tableta se ne sme drobiti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Uticaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku leka Tancer nije ispitivan. Međutim, dobro je poznat uticaj na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih supstanci (videti odeljak 5.2). Lek Tancer se može primenjivati kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 30 mL/min). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min) se moraju lečiti uz oprez, a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta leka Tancer (6 mg/0,4 mg) (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku leka Tancer nije ispitivan. Međutim, dobro je poznat 1 od15

uticaj na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih supstanci (videti odeljak 5.2). Lek Tancer se može primenjivati kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 7). Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9) se moraju lečiti uz oprez, a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta leka Tancer (6 mg/0,4 mg). Primena leka Tancer kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Umereni i snažni inhibitori citohroma P450 3A4

Maksimalna dnevna doza leka Tancer je ograničena na jednu tabletu (6 mg/0,4 mg). Lek Tancer treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno leče umerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4, kakvi su npr. verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne indikacije za primenu leka Tancer kod dece i adolescenata.

- pacijenti koji imaju preosetljivost na jednu ili obe aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstancinavedenihu odeljku 6.1

- pacijenti na hemodijalizi (videti odeljak 5.2)

- pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2)

- pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji se leče i snažnim inhibitorom citohroma P450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom (videti odeljak 4.5)

- pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji se leče i snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. ketokonazolom (videti odeljak 4.5)

- pacijenti sa teškim oboljenjima gastrointestinalnog trakta (uključujući toksični megakolon), mijastenijom gravis ili glaukomom uskog ugla, kao i pacijenti kod kojih postoji rizik od tih bolesti

- pacijenti sa ortostatskom hipotenzijom u anamnezi.

Lek Tancer treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa: - teškim oštećenjem funkcije bubrega

- rizikom od urinarne retencije

- opstruktivnim poremećajima gastrointestinalnog trakta - rizikom od usporenog gastrointestinalnog motiliteta

- hijatus hernijom/gastroezofagealnim refluksom i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove (poput bisfosfonata) koji mogu uzrokovati ili dovesti do egzacerbacije ezofagitisa

- autonomnom neuropatijom.

Pacijenta treba pregledati kako bi se isključila druga stanja i oboljenja koja mogu uzrokovati simptome slične simptomima benigne hiperplazije prostate.

Ostale uzroke učestalog mokrenja (srčana insuficijencija ili bubrežna bolest) treba utvrditi pre započinjanja terapije lekom Tancer. Ukoliko pacijent ima infekciju urinarnog trakta treba započeti odgovarajuću antibiotsku terapiju.

Kod pacijenata lečenih solifenacin-sukcinatom koji su imali faktore rizika poput postojećeg sindroma dugog QT-intervala i hipokalemije, primećeni su produženje QT-intervala i torsade de pointes.

Angioedem sa opstrukcijom disajnih puteva bio je prijavljen kod nekih pacijenata lečenih solifenacin-sukcinatom i tamsulosinom. U slučaju da nastane angioedem, primena leka Tancer mora se odmah prekinuti i ne sme se ponovo započinjati. Potrebno je preduzeti odgovarajuću terapiju i/ili mere.

2 od15

Anafilaktička reakcija je prijavljena kod nekih pacijenata lečenih solifenacin-sukcinatom. Ukoliko se kod pacijenata razvije anafilaktička reakcija, primena leka Tancer se mora prekinuti, a odgovarajuća terapija i/ili mere treba da budu primenjene.

Kao i kod primene drugih antagonista alfa-1-adrenoreceptora, tokom lečenja tamsulosinom u pojedinačnim slučajevima može doći do pada krvnog pritiska, što u retkim slučajevima može dovesti do pojave sinkope. Pacijente koji započinju lečenje lekom Tancer treba upozoriti da sednu ili legnu pri pojavi prvih znakova ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) dok se simptomi ne povuku.

Intraoperativni sindrom meke dužice (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), jedna vrsta sindroma male zenice, primećen je tokom operacije katarakte i glaukoma kod nekih pacijenata koji su u periodu operacije ili ranije lečeni tamsulosin hidrohloridom. IFIS može povećati rizik od nastanka očnih komplikacija tokom i nakon operacije. Zato se ne preporučuje započinjanje primene leka Tancer kod pacijenata koji imaju zakazanu operaciju katarakte ili glaukoma. Iako se smatra da je od pomoći prekid primene leka Tancer 1-2 nedelje pre operacije katarakte ili glaukoma, stvarna korist od prekida lečenja nije utvrđena. Tokom preoperativne pripeme, hirurzi i oftalmolozi treba da razmotre da li su pacijenti koji su planirani za operaciju katarakte ili glaukoma prethodno lečeni ili se trenutno leče lekom Tancer, kako bi mogli da osiguraju sve odgovarajuće mere za zbrinjavanje u slučaju pojave IFIS-a tokom operacije.

Lek Tancer treba primenjivati sa oprezom u kombinaciji sa umerenim i snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5), a ne sme se upotrebljavati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, npr. ketokonazolom, kod pacijenata koji fenotipski sporo metabolišu CYP2D6 ili koji uzimaju snažne inhibitore CYP2D6, npr. paroksetin.

Istovremena primena lekova sa antiholinergičkim dejstvom može pojačati terapijska dejstva i neželjene reakcije. Posle prekida lečenja lekom Tancer potrebno je sačekati približno nedelju dana pre uvođenja bilo kakve antiholinergičke terapije. Istovremena primena agonista holinergičkih receptora može umanjiti terapijskodejstvosolifenacina.

Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena primena solifenacina i ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A4) (200 mg/dan) povećala je Cmax solifenacina 1,4 puta, a površinu ispod krive (PIK) 2,0 puta, dok je ketokonazol u dozi od 400 mg dnevno povećao Cmax solifenacina 1,5 puta, a PIK 2,8 puta.

Istovremena primena tamsulosina i ketokonazola u dozi od 400 mg/dan povećala je Cmax tamsulosina 2,2 puta, a PIK 2,8 puta.

Pošto istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su ketokonazol, ritonavir, nelfinavir i itrakonazol, može povećati izloženost solifenacinu i tamsulosinu, lek Tancer treba uzimati uz oprez u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Lek Tancer se ne sme primenjivati zajedno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 kod pacijenata koji fenotipski slabije metabolišu CYP2D6 ili koji već uzimaju snažne inhibitore CYP2D6.

Istovremena primena leka Tancer sa verapamilom (umerenim inhibitorom CYP3A4) dovela je do povećanja Cmax i PIK za tamsulosin približno 2,2 puta, a Cmax i PIK za solifenacin približno 1,6 puta. Lek Tancer se mora primenjivati uz oprez u kombinaciji sa umerenim inhibitorima CYP3A4.

Istovremena primena tamsulosina sa cimetidinom, slabim inhibitorom CYP3A4 (400 mg svakih 6 sati) povećala je PIK tamsulosina 1,44 puta, dok Cmax nije bio značajno promenjen. Lek Tancer se može

3 od15

primenjivati sa slabim inhibitorima CYP3A4.

Istovremena primena tamsulosina sa snažnim inhibitorom CYP2D6 paroksetinom (20 mg/dan) povećala je Cmax tamsulosina 1,3 puta, a PIK 1,6 puta. Lek Tancer se može primenjivati sa inhibitorima CYP2D6.

Uticaj indukcije enzima na farmakokinetiku solifenacina i tamsulosina nije ispitivano. Kako se solifenacin i tamsulosin metabolišu putem CYP3A4, moguće su farmakokinetičke interakcije sa induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin) koje mogu smanjiti koncentraciju solifenacina i tamsulosina u plazmi.

Ostale interakcije

Sledeće informacije odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama.

Solifenacin

- Solifenacin može smanjiti dejstvo lekova koji stimulišu motilitet gastrointestinalnog trakta, kakvi su metoklopramid i cisaprid.

- In vitro ispitivanja solifenacina pokazala su da u terapijskim koncentracijama solifenacin ne inhibira CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između solifenacina i lekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.

- Uzimanje solifenacina nije izmenilo farmakokinetiku R-varfarina ni S-varfarina niti njihovo dejstvo na protrombinsko vreme.

- Uzimanje solifenacina nije uticalo na farmakokinetiku digoksina.

Tamsulosin

- Istovremena primena sa drugim antagonistima alfa-1-adrenoreceptora može imati hipotenzivno dejstvo.

- U in vitro uslovima slobodna frakcija tamsulosina u ljudskoj plazmi nije izmenjena primenom diazepama, propranolola, trihlormetiazida, hlormadinona, amitriptilina, diklofenaka, glibenklamida, simvastatina ili varfarina. Tamsulosin nije izmenio slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida ili hlormadinona. Međutim, diklofenak i varfarin mogu povećati brzinu eliminacije tamsulosina.

- Istovremena primena sa furosemidom dovodi do pada koncentracije tamsulosina u plazmi, ali s obzirom da koncentracije ostaju unutar raspona normalnih vrednosti, istovremena primena je prihvatljiva.

- In vitro ispitivanja tamsulosina su pokazala da u terapijskim koncentracijama tamsulosin ne inhibira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 niti 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između tamsulosina i lekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.

- Nisu primećene interakcije kada se tamsulosin primenjivao istovremeno sa atenololom, enalaprilom ili teofilinom.

Plodnost

Uticaj solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida na plodnost još nije utvrđeno. Istraživanja na životinjama sprovedena sa solifenacinom ili tamsulosinom ne ukazuju da postoje štetna dejstva na plodnost i na rani embrionalni razvoj (videti odeljak 5.3).

4 od15

Poremećaji ejakulacije su zabeleženi u kratkoročnim i dugoročnim kliničkim ispitivanjima tamsulosina. U periodu nakon dobijanja dozvole za lek prijavljeni su slučajevi poremećaja ejakulacije, retrogradne ejakulacije i nemogućnosti ejakulacije.

Trudnoća i dojenje

Lek Tancer nije indikovan za primenu kod žena.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice, zamućenog vida, umora i povremeno somnolencije koje mogu negativno uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Lek Tancer može uzrokovati antiholinergička neželjena dejstva koja su generalno blage do umerene težine. Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih u fazi razvoja kombinacije 6 mg solifenacin-sukcinata/0,4 mg tamsulosin hidrohlorida bila su: suva usta (9,5%), konstipacija (3,2%) i dispepsija (uključujući bol u abdomenu; 2,4%). Druga česta neželjena dejstva su vrtoglavica (uključujući vertigo; 1,4%), zamućen vid (1,2%), umor (1,2%) i poremećaj ejakulacije (uključujući retrogradnu ejakulaciju: 1,5%). Akutna retencija mokraće (0,3%, povremeno neželjeno dejstvo) je najozbiljnije neželjeno dejstvo zapaženo tokom primene solifenacin-sukcinata/tamsulosin hidrohlorida u kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U donjoj tabeli, kolona u kojoj se navodi učestalost neželjenih reakcija pri primeni solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida odnosi se na neželjenereakcije zapaženeu toku dvostruko slepih kliničkih studija sprovedenih u fazi razvoja solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida (na osnovu neželjenih dejstava povezanih sa lečenjem koja su prijavila najmanje dva pacijenta i koja su prijavljena s većom učestalošću nego kod primene placeba u dvostruko slepim studijama).

Kolone u kojima se navodi učestalost neželjenih reakcija na lekove (engl. adverse drug reactions, ADR) kod primene solifenacina i tamsulosina odnose se na neželjene reakcije prethodno prijavljene za jednu od pojedinačnih aktivnih komponenti, koje se mogu javiti i prilikom primene leka Tancer (neke od njih nisu primećene tokom programa kliničkog razvoja solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida).

Učestalost neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

5 od15

Klasa sistema organa /Uobičajeni termin Učestalost neželjenih reakcija na lek

Učestalost neželjenih reakcija na lek zabeležena kod primene pojedinačnih aktivnih supstanci

Infekcije i infestacije

Infekcije urinarnog trakta Cistitis

Poremećaji imunskog sistema Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane Smanjen apetit Hiperkalemija

Psihijatrijski poremećaji Halucinacije Stanje konfuzije Delirijum

Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica Somnolencija Disgeuzija Glavobolja

Sinkopa Poremećaji oka

Zamućen vid

zabeležena tokom razvoja solifenacin-sukcinata/tamsul osin-hidrohlorida

Često

Često

Solifenacin 5 mg i 10 mg#

Povremeno Povremeno

Nepoznato*

Nepoznato* Nepoznato*

Veoma retko* Veoma retko* Nepoznato*

Retko* Povremeno Povremeno Retko*

Često

Tamsulosin 0,4 mg#

Često

Povremeno Retko

Nepoznato*

Intraoperativni sindrom meke dužice (IFIS)

Suve oči Glaukom

Oštećenje vida

Povremeno

Nepoznato*

Nepoznato**

Nepoznato*

Kardiološki poremećaji Palpitatacije

Torsade de Pointes

Nepoznato* Povremeno Nepoznato*

Produženje QT intervala na elektrokardiogramu

Atrijalna fibrilacija

Aritmija

Tahikardija

Nepoznato*

Nepoznato*

Nepoznato*

Nepoznato*

Nepoznato*

Nepoznato*

Vaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija Povremeno

6 od15

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Rinitis

Suvoća sluzokože nosa Dispneja

Disfonija Epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Suva usta Često Dispepsija Često Konstipacija Često Mučnina

Bolovi u abdomenu Gastroezofagealna refluksna bolest Dijareja

Suvo grlo Povraćanje Opstrukcija kolona Fekalni zastoj Ileus

Nelagodnost u abdomenu Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaj jetre

Povremeno

Nepoznato*

Veoma često Često

Često Često Često Povremeno

Povremeno Retko* Retko Retko Nepoznato* Nepoznato*

Nepoznato*

Povremeno

Nepoznato*

Nepoznato*

Povremeno Povremeno

Povremeno

Povremeno

Poremećene vrednosti Nepoznato*

laboratorijskih testova ispitivanja funkcije jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus Povremeno Suva koža

Osip Urtikarija Angioedem

Stevens-Johnson-ovsindrom Multiformni eritem

Eksfolijativni dermatitis

Retko* Povremeno Retko* Veoma retko* Veoma retko*

Veoma retko*

Nepoznato*

Povremeno

Povremeno Povremeno Retko

Veoma retko Nepoznato*

Nepoznato*

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Mišićna slabost

Poremećaji bugrega i urinarnog sistema

Retencija urina*** Povremeno Otežano mokrenje

Oštećenje funkcije bubrega

Nepoznato*

Retko Povremeno

Nepoznato*

7 od15

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Poremećaji ejakulacije, uključujući Često Često retrogradnu ejakulaciju i

nemogućnost ejakulacije

Prijapizam Veoma retko Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Umor

Periferni edemi

Astenija

Često Povremeno Povremeno

Povremeno

#: neželjene reakcije primećene pri primeni solifenacina i tamsulosina uključene u ovu tabelu su neželjene reakcije navedene u Sažecima karakteristika leka (SmPC) tih lekova

*: neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu. Budući da su spontane prijave prikupljene širom sveta tokom postmarketinškog iskustva, učestalost događaja i uloga solifenicina ili tamsulosina, kao i njihova uzročna povezanost sa neželjenim reakcijama se ne mogu pouzdano utvrditi.

**: neželjene reakcije prijavljene u postmarketinškom periodu a zapažene tokom operacije katarakte i glaukoma

***: videti odeljak 4.4. “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi”

Dugoročna bezbednost solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida

Profil neželjenih reakcija koji je primećen tokom primene u trajanju do 1 godine bio je sličan onom primećenom u studijama koje su trajale 12 nedelja. Lek se dobro podnosi i nema posebnih neželjenih dejstava koja se dovode u vezu sa dugoročnom primenom leka.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Za retenciju urina videti odeljak 4.4. “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi”. Starije osobe

Lek Tancer je indikovan za lečenje umerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodložna potreba za mokrenjem, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćne bešike udruženih sa BHP, a to je bolest koja se javlja kod starijih muškaraca. Klinički razvoj solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida je sproveden kod pacijenata starosti od 45 do 91 godine, sa prosečnom starošću od 65 godina. Neželjena dejstva ispoljena u starijoj grupi pacijenata bila su slična onima ispoljenim u mlađoj grupi pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

8 od15

Simptomi

Predoziranje solifenacin-sukcinatom/tamsulosin-hidrohloridom može izazvati teške antiholinergičke efekte i akutnu hipotenziju. Najveća doza slučajno uzeta tokom kliničkog ispitivanja iznosila je 126 mg solifenacin-sukcinata i 5,6 mg tamsulosin-hidrohlorida. Ta doza se dobro podnosila, a jedino prijavljeno neželjeno dejstvo bilo je suvoća usta u trajanju od 16 dana.

Terapija

U slučaju predoziranja solifenacinom i tamsulosinom, pacijenta treba lečiti primenom aktivnog uglja. Ispiranje želuca je korisno ako se primeni u roku od 1 sata, ali se ne sme indukovati povraćanje.

Kao i kod drugih antiholinergičkih lekova, simptomi predoziranja koje uzrokuje solifenacin mogu se lečiti na sledeći način:

- teški antiholinergički efekti na centralni nervni sistem, poput halucinacija ili naglašene ekscitiranosti:

lečiti fizostigminom ili karbaholom.

- konvulzije ili naglašena ekscitiranost: lečiti benzodiazepinima.

- respiratorna insuficijencija: lečitiprimenomrespiratora.

- tahikardija: lečiti simptomatski ako je potrebno. Beta-blokatore treba primeniivati uz oprez jer istovremeno predoziranje tamsulosinom može izazvati tešku hipotenziju.

- retencija urina: lečiti kateterizacijom.

Kao i kod drugih antimuskarinskih lekova, u slučaju predoziranja posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima kod kojih je od ranije poznat rizik od produženja QT-intervala (npr. hipokalemija, bradikardija i istovremena primena lekova za koje je poznato da produžavaju QT-interval) i relevantnim postojećim srčanim oboljenjima (npr. ishemija miokarda, aritmija, kongestivna srčana insuficijencija).

Akutnu hipotenziju, koja se nakon predoziranja može javiti zbog delovanja tamsulosina, treba lečiti simptomatski. Hemodijaliza verovatno ne može biti od pomoći jer se tamsulosin u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: urološki lekovi; antagonisti alfa-adrenoreceptora

ATC šifra: G04CA53

Mehanizam dejstva

Lek Tancer je tableta koja sadrži fiksnu kombinaciju dve aktivne supstance, solifenacina i tamsulosina. Te aktivne supstance imaju nezavisne i komplementarne mehanizme delovanja u lečenju simptoma donjeg urinarnog trakta povezanih sa BHP i praćenih simptomima zadržavanja mokraće.

Solifenacin je kompetitivan i selektivan antagonist muskarinskih receptora koji nema značajan afinitet za brojne druge ispitivane receptore, enzime i jonske kanale. Solifenacin pokazuje najveći afinitet za

9 od15

muskarinske M3-receptore a zatim za muskarinske M1- i M2-receptore.

Tamsulosin je antagonist alfa-1-adrenoreceptora. Vezuje se selektivno i kompetitivno za postsinaptičke alfa-1-adrenoreceptore, posebno za podtipove alfa-1A i alfa-1D, i deluje kao potentan antagonist u tkivima donjih urinarnih puteva.

Farmakodinamska dejstva

Tancer tablete se sastoje od dve aktivne supstance koje nezavisno i komplementarno deluju na simptome donjih urinarnih puteva povezanih sa BHP i praćene simptomima zadržavanja mokraće.

Solifenacin ublažava tegobe povezane sa funkcijom zadržavanja mokraće uzrokovane acetilholinom koji se ne oslobađa iz nervnih završetaka, a koji aktivira M3-receptore u mokraćnoj bešici. Acetilholin koji se ne oslobađa iz nervnih završetaka pojačava osetljivost senzorne funkcije uroepitela, što se manifestuje neodložnom potrebom za mokrenjem i učestalijim mokrenjem.

Tamsulosin ublažava simptome pražnjenja mokraćne bešike (povećava maksimalnu brzinu protoka mokraće) tako što smanjuje opstrukciju opuštanjem glatkih mišića prostate, vrata mokraćne bešike i uretre. Takođe, ublažava simptome zadržavanja mokraće.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost je dokazana u pivotalnoj studiji faze 3, sprovedenoj kod pacijenata sa simptomima donjih urinarnih puteva (engl. Lower urinary tract symptoms – LUTS) povezanih sa BHP i praćenim simptomima pražnjenja mokraćne bešike (opstrukcije) i najmanje sledećim nivoom simptoma zadržavanja mokraće (iritirajući): ≥ 8 mokrenja/24 časa i ≥ 2 epizode neodložne potrebe za mokrenjem/24 sata.

Kombinacija solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid je pokazala statistički značajno poboljšanje od početnih vrednosti do kraja ispitivanja u odnosu na placebo grupu u dva primarna parametra praćenja -ukupan rezultat prema Međunarodnom skoru simptoma prostate (engl. International Prostate Symptom Score, IPSS) i ukupan skor za neodložnu potrebu za mokrenjem i učestalost mokrenja (engl. Total Urgency and Frequency Score), kao i na sekundarne parametre praćenja: neodložna potreba za mokrenjem, učestalost mokrenja, prosečni izmokreni volumen po mokrenju, nokturija, IPSS subskor izmokravanja, IPSS subskor zadržavanja mokraće, IPSS kvalitet života (engl. Quality of life, QoL), upitnik za ocenu preterano aktivne mokraćne bešike (engl. Overactive Bladder questionnaire, OAB-q), skor podnošenja simptoma i skor kvaliteta života u odnosu na zdravstveno stanje (engl. Bother score and OAB-q Health Related Quality of Life, HRQoL) uključujući i sve subskorove (podnošenje simptoma bolesti, zabrinutost, spavanje i društveni život).

Kombinacija solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid se pokazala superiornom u odnosu na tamsulosin u obliku sa produženim oslobađanjem (engl. oral controlled absorption system, OCAS) s obzirom na poboljšanje ukupnog rezultata za neodložnu potrebu za mokrenjem i učestalost mokrenja, kao i na poboljšanje učestalosti mokrenja, srednjeg izmokrenog volumena po mokrenju i podrezultata za zadržavanje mokraće prema IPSS indeksu. To je bilo praćeno značajnim poboljšanjem kvaliteta života prema IPSS QoL i rezultatima dobijenim pojačanom aktivnošću mokraćnebešike kao i HRQoL ukupnom skoru. Osim toga, kombinacija solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid nije bila inferiorna u odnosu na tamsulosin u obliku sa produženim oslobađanjem prema ukupnom IPSS skoru (p < 0,001), kako je i očekivano.

10 od15

Solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid

Informacije u daljem tekstu se odnose na farmakokinetičke parametre nakon primene višestrukih doza solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida.

Ispitivanje relativne bioraspoloživosti nakon višestrukih doza je pokazalo da primena kombinacije solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid dovodi do izloženosti uporedive s onom koja se postiže kod istovremene primene pojedinačnih tableta solifenacina i tamsulosin tableta sa produženim oslobađanjem u istoj dozi.

Resorpcija

Nakon višestrukih doza solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida, tmax solifenacina se kretao u različitim ispitivanjima od 4,27 sati do 4,76 sati, a tmax tamsulosina od 3,47 sati do 5,65 sati. Odgovarajuće vrednosti Cmax solifenacina kretale su se od 26,5 nanogram/mL do 32,0 nanogram/mL, dok se Cmax tamsulosina kretao od 6,56 nanogram/mL do 13,3 nanogram/mL. Vrednosti PIK za solifenacin su se kretale između 528 nanogram.h/mL i 601 nanogram.h/mL, a tamsulosina između 97,1 nanogram.h/mL i 222 nanogram.h/mL. Apsolutna bioraspoloživost solifenacina je bila oko 90%, dok se procenjuje da je resorpcija tamsulosina 70-79%.

Ispitivanje uticaja hrane na jednokratnu dozu leka, u kojoj je solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid primenjivan natašte, nakon doručka sa niskim sadržajem masti i niskom kalorijskom vrednošću, kao i nakon doručka sa visokim sadržajem masti i visokom kalorijskom vrednošću. Nakon doručka sa visokim sadržajem masti i visokom kalorijskom vrednošću zapaženo je da se Cmax tamsulosina kao komponente solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid kombinacije povećao za 54% u poređenju sa primenom leka natašte, dok je PIK povećan za 33%. Doručak sa niskim sadržajem masti i niskom kalorijskom vrednošću nije uticao na farmakokinetiku tamsolusina. Farmakokinetika solifenicina nije bila izmenjena ni u slučaju primene sa doručkom niskog sadržaja masti i niske kalorijske vrednosti, niti sa doručkom sa visokim sadržajem masti i visokom kalorijskom vrednošću.

Istovremena primena solifenacina i tamsulosina u obliku sa produženim oslobađanjem (engl. oral controlled absorption system, OCAS) dovela je do povećanja Cmax tamsulosina 1,19 puta, a PIK 1,24 puta u poređenju sa PIK za tamslousin kada se primene samo tablete sa produženim oslobađanjem. Nema pokazatelja koji bi ukazivali da tamsulosin deluje na farmakokinetiku solifenacina.

Eliminacija

Nakon pojedinačne primene solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida, t1/2 solifenacina se kretao u rasponu od 49,5 do 53,0 sata, a t1/2 tamsulosina u rasponu od 12,8 do 14,0 sati.

Višestruke doze verapamila od 240 mg jedanput dnevno u kombinaciji sa solifenacin-sukcinatom/tamsulosin-hidrohloridom povećale su Cmax solifenacina za 60%, a PIK za 63%, dok se Cmax tamsulosina povećao za 115%, a PIK za 122%. Promene Cmax i PIK-a se ne smatraju klinički značajnim.

Populaciona farmakokinetička analiza podataka iz kliničkog ispitivanja faze 3 pokazala je da intraindividualna varijabilnost farmakokinetike tamsulosina zavisi od razlika u godinama starosti, visini, koncentraciji alfa 1-kiselog glikoproteina u plazmi. Starije životno doba i povećana koncentracija alfa 1-kiselog glikoproteina bile su povezane sa povećanjem PIK-a, dok je povećanje visine bilo povezano sa smanjenjem PIK-a. Isti faktori su doveli do sličnih promena u farmakokinetici solifenacina. Osim toga, povećana vrednost gama glutamil transpeptidaze bila je povezana sa višim vrednostima PIK-a. Ove promene PIK-a se ne smatraju klinički značajnim.

11 od15

Informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama kada se one primenjuju kao pojedinačni lekovi dopunjuju farmakokinetičke osobine solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida:

Solifenacin

Resorpcija

Za solifenacin tablete, tmax nije zavisan od doze i postiže se 3-8 sati nakon primene višestrukih doza. Cmax i PIK se povećavaju proporcionalno dozi između 5 mg i 40 mg. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 90%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije solifenacina nakon intravenske primene iznosi približno 600 L. Približno 98% solifenacina je vezano za proteine plazme, prvenstveno za alfa 1-kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

Solifenacin ima slab efekat prvog prolaza jer se sporo metaboliše. Solifenacin se intenzivno metaboliše u jetri, prvenstveno putem CYP3A4. Međutim, postoje i drugi metabolički putevi koji mogu doprineti metabolizmu solifenacina. Sistemski klirens solifenacina iznosi oko 9,5 L/h. Nakon oralne primene u plazmi su prisutni uz solifenacin jedan farmakološki aktivan (4R-hidroksi solifenacin) i tri neaktivna metabolita (N-glukuronid, N-oksid i 4R-hidroksil-N-oksid solifenacina).

Eliminacija

Nakon jednokratne primene 10 mg [14C obeleženog]-solifenacina, tokom 26 dana, približno 70% radioaktivnosti je pronađeno u mokraći, a 23% u fecesu. U mokraći je približno 11% radioaktivnosti pronađeno u obliku neizmenjene aktivne supstance, približno 18% u obliku N-oksid metabolita, 9% u obliku 4R-hidroksil-N-oksid metabolita i 8% u obliku 4R hidroksi metabolita (aktivni metabolit).

Tamsulosin

Resorpcija

Za tamsulosin tablete sa produženim oslobađanjem tmax se postiže 4-6 sati nakon primene višestrukih doza od 0,4 mg dnevno. Cmax i PIK se povećavaju proporcionalno dozi između 0,4 i 1,2 mg. Apsolutna bioraspoloživost je procenjena na približno 57%.

Distribucija

Volumen distribucije tamsulosina nakon intravenske primene iznosi približno 16 L. Približno 99% tamsulosina se vezuje za proteine plazme, prvenstveno za alfa-1-kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

Tamsulosin ima slab efekat prvog prolaza jer se sporo metaboliše. Tamsulosin se u velikoj meri metaboliše u jetri, prvenstveno putem CYP3A4 i CYP2D6. Sistemski klirens tamsulosina iznosi približno 2,9 L/h. Tamsolusin je najviše prisutan u plazmi u obliku neizmenjene aktivne supstance. Nijedan od metabolita nije aktivniji od osnovnog jedinjenja.

Eliminacija

Nakon pojedinačne doze od 0,2 mg [14C obeleženog]-tamsulosina, nakon nedelju dana je približno 76% radioaktivnosti izlučeno u mokraći, a 21% u fecesu. U mokraći je približno 9% radioaktivnosti otkriveno 12 od15

u obliku neizmenjenog tamsulosina, približno 16% u obliku sulfata o-deetilisanog tamsulosina i 8% u obliku o-etoksifenoksi sirćetne kiseline.

Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata

Starije osobe

U kliničkim farmakološkim i biofarmaceutskim ispitivanjima, starost ispitanika je bila između 19 i 79 godina. Nakon primene solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida najveće prosečne vrednosti izloženosti nađene su kod starijih ispitanika, iako su se skoro u potpunosti poklapale sa vrednostima izmerenim kod mlađih ispitanika.

To je potvrđeno farmakokinetičkom analizom podataka populacije iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3. Lek Tancer se može primenjivati kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Tancer

Lek Tancer se može primenjivati kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, ali ga treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijebubrega.

Farmakokinetika solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Sledeće izjave odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim komponentama kada je u pitanju oštećenje funkcije bubrega.

Solifenacin

PIK i Cmax solifenacina kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega se ne razlikuju značajno od onih nađenih kod zdravih dobrovoljaca. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min) izloženost solifenacinu je bila značajno veća od izloženosti u kontrolnim grupama, uz povećanje Cmax za približno 30%, PIK za više od 100% a t 1/2 za više od 60%. Zapažena je statistički značajna povezanost između klirensa kreatinina i klirensa solifenacina.

Farmakokinetika kod pacijenata na hemodijalizi nije ispitivana.

Tamsulosin

Upoređivana je farmakokinetika tamsulosina kod 6 ispitanika sa blagim do umerenim (30 ≤ CrCl < 70 mL/min/1,73 m²) ili teškim (< 30 mL/min/1,73 m²) oštećenjem funkcije bubrega i kod 6 zdravih ispitanika (CrCl > 90 mL/min/1,73 m²). Dok je zapažena promena ukupne koncentracije tamsulosina u plazmi kao posledica izmenjenog vezivanja za alfa-1-kiseli glikoprotein, koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosin hidrohlorida kao i intrinzični klirens ostali su relativno nepromenjeni.

Pacijenti u terminalnom stadijumu bubrežne insuficijencije (CrCl < 10 mL/min/1,73 m²) nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Tancer

Lek Tancer se može primenjivati kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, ali je njegova primena kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijejetre.

13 od15

Farmakokinetika solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Sledeće izjave odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim komponentama kada je u pitanju oštećenje jetre.

Solifenacin

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9) nije bilo uticaja na Cmax, PIK se povećao za 60%, a t 1/2 se udvostručio. Farmakokinetika solifenacina nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Tamsulosin

Upoređivana je farmakokinetika tamsulosina kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9) i kod 8 zdravih ispitanika. Primećena je promena ukupne koncentracije tamsulosina u plazmi kao posledica izmenjenog vezivanja za alfa-1-kiseli glikoprotein, dok se koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosina nije značajno menjala, a promena intrinzičnog klirensa nevezanog tamsulosina bila je umerena (32%). Tamsulosin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije jetre.

Pretklinička ispitivanja solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida nisu sprovedena. Solifenacin i tamsulosin su svaki pojedinačno detaljno ispitani u istraživanjima toksičnosti na životinjama, a rezultati su bili u skladu sa poznatim farmakološkim delovanjem. Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, uticaja na plodnost, embriofetalni razvoj, ispitivanja genotoksičnosti i karcinogenog potencijala pa samim tim ne daju povod za zabrinutost zbog mogućeg pojačanja ili sinergije neželjenih dejstava pri istovremenoj primeni solifenacina i tamsulosina.

Jezgro tablete:

Sloj sa modifikovanim oslobađanjem – (slojtamsulosina): Celuloza, mikrokristalna;

Makrogolvisoke molekulske mase 7000000; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Sloj sa trenutnim oslobađanjem – (slojsolifenacina): Kalcijum-hidrogenfosfat;

Celuloza, mikrokristalna, silifikovana; Hidroksipropilceluloza, nisko supstituisana; Magnezijum-stearat.

Film tablete: Hipromeloza; Makrogol8000;

Gvožđe-oksid, crveni (E172).

Nije primenljivo.

14 od15

27 meseci.

Ovaj lekne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanjeje PA/Alu/PVC-aluminijumski blister sa 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.