Prostulosin 6mg+0.4mg tableta sa modifikovanim oslobađanjem

Lečenje umerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodložna potreba za mokrenjem-urgencija, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćne bešike udruženih sa benignom hiperplazijom prostate (BHP) kod muškaraca koji nisu adekvatno odgovorili na primenu monoterapije.

Odrasli muškarci, uključujući starije pacijente

Jedna tableta leka Prostulosin (6 mg/0,4 mg), oralno, jednom dnevno, sa hranom ili bez nje. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta leka Prostulosin(6 mg/0,4 mg).

Tableta se mora progutati cela, u komadu - ne sme da se grize iližvaće. Tableta ne sme da se drobi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Efekat oštećenja bubrega na farmakokinetiku leka Prostulosin nije ispitivan. Međutim, dobro je poznato dejstvo na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih supstanci (videti odeljak 5.2). Lek Prostulosin se može primenjivati kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 30 mL/min). Savetuje se oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min), a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta leka Prostulosin (6 mg/0,4 mg) (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku leka Prostulosin nije ispitivan. Međutim, dobro je poznato dejstvo na farmakokinetiku pojedinačnih aktivnih sastojaka (videti odeljak 5.2). Lek Prostulosin se može

1 od 13

primenjivati kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 7). Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor: 7-9) moraju da se leče uz oprez, a maksimalna dnevna doza kod tih pacijenata je jedna tableta leka Prostulosin (6 mg/0,4 mg). Primena leka Prostulosin kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Umereni i snažni inhibitori citohroma P450 3A4

Maksimalna dnevna doza leka Prostulosin je ograničena na jednu tabletu (6 mg/0,4 mg). Lek Prostulosin treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji se istovremeno leče umerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4, kakvi su npr. verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne indikacije za primenu leka Prostulosinkod dece i adolescenata.

- pacijenti koji su preosetljivi na jednu ili obe aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

- pacijenti na hemodijalizi (videti odeljak 5.2);

- pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2);

- pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji se leče i snažnim inhibitorom citohroma P450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom (videti odeljak 4.5);

- pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji se leče i snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. ketokonazolom (videti odeljak 4.5);

- pacijenti sa teškim oboljenjima gastrointestinalnog trakta (uključujući toksični megakolon), mijasteniju gravis ili glaukom uskog ugla kao i pacijenti kod kojih postoji rizik od tih bolesti;

- pacijenti sa ortostatskom hipotenzijom u anamnezi.

Lek Prostulosin treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa: - teškim oštećenjem funkcije bubrega;

- rizikom od urinarne retencije;

- opstruktivnim poremećajima gastrointestinalnog trakta; - rizikom od usporenog gastrointestinalnog motiliteta;

- hijatus hernijom/gastroezofagealnim refluksom i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove (poput bisfosfonata) koji mogu uzrokovati ili dovesti do egzacerbacije ezofagitisa;

- autonomnom neuropatijom.

Pacijenta treba pregledati kako bi se isključila druga stanja i oboljenja koja mogu imati simptome slične benignoj hiperplaziji prostate.

Ostale uzroke učestalog mokrenja (srčana insuficijencija ili bubrežna bolest) treba utvrditi pre započinjanja lečenja primenom leka Prostulosin. Ukoliko pacijent ima infekciju urinarnog trakta treba započeti odgovarajućuantibiotsku terapiju.

Produženje QT-intervala i torsade de pointes su zabeleženi kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su od ranije prisutni sindrom dugog QT i hipokalemija, koji su primali solifenacin-sukcinat.

Angioedem sa opstrukcijom disajnih puteva je bio prijavljen kod nekih pacijenata lečenih solifenacin-sukcinatom i tamsulosinom. U slučaju da nastane angioedem, primena leka Prostulosin se mora odmah prekinuti i ne sme se ponovo započinjati. Treba preduzeti odgovarajuću terapiju i/ili mere.

Anafilaktička reakcija je prijavljena kod nekih pacijenata lečenih solifenacin sukcinatom. Ukoliko se kod pacijenata razvije anafilaktička reakcija, lečenje lekom Prostulosin mora da se prekine, a odgovarajuća terapija i/ili mere treba da budu primenjene.

2 od 13

Kao i kod primene drugih antagonista alfa-1-adreno-receptora, tokom lečenja tamsulosinom u pojedinačnim slučajevima može doći do pada krvnog pritiska, što u retkim slučajevima može dovesti do pojave sinkope.

Pacijente koji započinju lečenje lekom Prostulosintreba upozoriti da sednu ili legnu pri pojavi prvih znakova ortostatske hipotenzije (vrtoglavica, slabost) dok se simptomi ne povuku.

Intraoperativni sindrom mekog irisa (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS- jedna vrsta sindroma male zenice) je primećen tokom operacije katarakte i glaukoma kod nekih pacijenata koji su u periodu operacije ili ranije lečeni tamsulosin hidrohloridom. IFIS može povećati rizik od nastanka očnih komplikacija tokom i nakon operacije. Zato se ne preporučuje započinjanje primene leka Prostulosin kod pacijenata koji imaju zakazanu operaciju katarakte ili glaukoma. Iako se smatra da je od pomoći prekid primene leka Prostulosin 1-2 nedelje pre operacije katarakte ili glaukoma, stvarna korist od prekida lečenja nije utvrđena. Tokom preoperativne pripeme, hirurzi i oftalmolozi treba da razmotre da li su pacijenti planirani za hirurške intervencuje katarakte i glaukoma prethodno lečeni ili se trenutno leče uzimanjem leka Prostulosin kako bi se osiguralo da su preduzete sve odgovarajuće mere za postupak u slučaju pojave sindroma mlitave dužice tokom operacije.

Lek Prostulosin se mora uzimati uz oprez u kombinaciji sa umerenim i snažnim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5), a ne sme se upotrebljavati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4, npr. ketokonazolom, kod pacijenata koji fenotipski sporo metabolišu CYP2D6 ili koji uzimaju snažne inhibitore CYP2D6, npr. paroksetin.

Istovremena primena lekova sa antiholinergičkim dejstvom može pojačati terapijska dejstva i neželjene reakcije. Posle prekida lečenja lekom Prostulosin potrebno je sačekati približno oko 7 dana pre nego što se uvede bilo kakva antiholinergička terapija. Terapijsko dejstvo solifenacina može umanjiti istovremena primena agonista holinergičkih receptora.

Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i CYP2D6

Istovremena primena solifenacina i ketokonazola (snažnog inhibitora CYP3A4) (200 mg/dan) dovodi do povećanja Cmax solifenacina 1,4 puta, a površinu ispod krive (PIK) za 2,0 puta, dok ketokonazol u dozi od 400 mg dnevno povećava Cmax solifenacina 1,5 puta, a PIK 2,8 puta.

Istovremena primena tamsulosina i ketokonazola u dozi od 400 mg/dan povećava Cmax tamsulosina 2,2 puta, a PIK 2,8 puta.

Pošto istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su ketokonazol, ritonavir, nelfinavir i itrakonazol, može povećati izloženost solifenacinu i tamsulosinu, lek Prostulosin treba uzimati uz oprez u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4.

Lek Prostulosin ne treba uzimati zajedno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 kod pacijenata koji fenotipski slabije metabolišu ili koji već primaju snažne inhibitore CYP2D6.

Istovremena primena leka Prostulosin sa verapamilom (umerenim inhibitorom CYP3A4) dovela je do povećanja Cmax i PIK za tamsulosin približno 2,2 puta, a Cmax i PIK za solifenacin približno 1,6 puta. Lek Prostulosin se mora uz oprez uzimati u kombinaciji sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Istovremena primena tamsulosina sa slabim inhibitorom CYP3A4 – cimetidinom (400 mg svakih 6 sati), je povećala PIK za tamsulosin 1,44 puta, dok Cmax nije bio značajno promenjen. Lek Prostulosin se može primenjivati sa slabim inhibitorima CYP3A4.

Istovremena primena tamsulosina sa snažnim inhibitorom CYP2D6 paroksetinom (20 mg/dan), je povećala Cmax 1,3 puta a PIK za tamsulosin 1,6 puta. Lek Prostulosinse može primenjivati sa inhibitorima CYP2D6.

Dejstvo indukcije enzima na farmakokinetiku solifenacina i tamsulosina nije ispitivano. Kako sesolifenacin i tamsulosin metabolišu putem CYP3A4, moguće su farmakokinetičke interakcije sa induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin), koje mogu smanjiti koncentraciju solifenacina i tamsulosina u plazmi.

3 od 13

Ostale interakcije

Sledeće izjave su se odrazile na dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama.

Solifenacin

- Solifenacin može smanjiti dejstvo lekova koji stimulišu motilitet gastrointestinalnog trakta, kakvi su metoklopramid i cisaprid.

- In vitro ispitivanja solifenacina pokazala su da u terapijskim koncentracijama solifenacin ne inhibira CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između solifenacina i lekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.

- Uzimanje solifenacina nije izmenilo farmakokinetiku R-varfarina ni S-varfarina niti njihovo dejstvo na protrombinsko vreme.

- Uzimanje solifenacina nije uticalo na farmakokinetiku digoksina.

Tamsulosin

- Istovremena primena sa drugim antagonistima alfa 1-adreno-receptora može imati hipotenzivno dejstvo.

- U in vitro uslovima slobodna frakcija tamsulosina u ljudskoj plazmi nije izmenjena primenom diazepama, propranolola, trihlormetiazida, hlormadinona, amitriptilina, diklofenaka, glibenklamida, simvastatina i varfarina. Tamsulosin nije izmenio slobodnu frakciju diazepama, propranolola, trihlormetiazida ni hlormadinona. Međutim, diklofenak i varfarin mogu povećati brzinu eliminacije tamsulosina.

- Istovremena primena sa furosemidom dovodi do pada koncentracije tamsulosina u plazmi, ali s obzirom na to da koncentracije ostaju unutar raspona normalnih vrednosti, istovremena primena je prihvatljiva.

- In vitro ispitivanja tamsulosina su pokazala da u terapijskim koncentracijama tamsulosin ne inhibira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 niti 3A4. Stoga se ne očekuju interakcije između tamsulosina i lekova koji se metabolišu putem navedenih CYP enzima.

- Nisu primećene interakcije kada se tamsulosin primenjivao istovremeno sa atenololom, enalaprilom ili teofilinom.

Plodnost

Uticaj leka Prostulosin na plodnost još nije utvrđeno. Istraživanja na životinjama sprovedena sa solifenacinom ili tamsulosinom ne ukazuju da postoje štetni uticaji na plodnost i na rani embrionalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Poremećaji ejakulacije su zabeleženi u kratkoročnim i dugoročnim kliničkim ispitivanjima tamsulosina. U periodu nakon dobijanja dozvole za primenu leka prijavljeni su slučajevi poremećaja ejakulacije, retrogradne ejakulacije i nemogućnosti ejakulacije.

Trudnoća i dojenje

Lek Prostulosinnema indikaciju za primenu kod žena.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka Prostulosin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice, zamućen vid, umor i povremenu pospanost koje mogu negativno uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Lek Prostulosin može uzrokovati antiholinergička neželjena dejstva koja su po težini ispoljavanja uglavnom blaga do umerena. Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih u fazi razvoja leka Prostulosin su bila: suva usta (9,5%), konstipacija (3,2%) i dispepsija (uključujući bol u abdomenu; 2,4%). Druga česta neželjena dejstva su vrtoglavice (uključujući vertigo; 1,4%), zamućen vid

4 od 13

(1,2%), umor (1,2%) i poremećaj ejakulacije (uključujući retrogradnu ejakulaciju; 1,5%). Akutna retencija mokraće (0,3%, povremeno neželjeno dejstvo) je najozbiljnije neželjeno dejstvo zapaženo tokom lečenja primenom leka Prostulosinu kliničkimispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U donjoj tabeli, kolona u kojoj se navodi „učestalost neželjenih dejstava na lek Prostulosin“ odražava neželjene reakcije na lek koje su zapažene u toku dvostruko slepih kliničkih studija u fazi razvoja leka Prostulosin(na osnovu prijava o neželjenim događajima koja se odnose na lečenje, koja su prijavila najmanje dva pacijenta ikoja se ispoljavaju sa frekvencijom većom nego u placebo grupi dvostruko slepe studije).

Kolone u kojima se navodi „učestalost za solifenacin“ i „učestalost za tamsulosin“ neželjene reakcije na lekove (engl. adverse drug reactions, ADR) prethodno prijavljene za jednu od pojedinačnih komponenti (kako je predstavljeno u Sažetku karakteristika leka-SPC za solifenacin 5 i 10 mg i tamsulosin 0,4 mg) i koje se isto mogu ispoljiti prilikom primene leka Prostulosin (neke od njih nisu bile zapažene tokom programa kliničkog razvoja leka Prostulosin).

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasa sistema organa/Uobičajeni termini

Učestalost neželjenih reakcija zabeležena u toku razvoja leka

Učestalost neželjenih reakcija kod primene pojedinačnih aktivnih supstanci

Infekcije i infestacije

Infekcije urinarnog trakta Cistitis

Poremećaji imunskog sistema

Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Smanjen apetit Hiperkalemija Psihijatrijski poremećaji Halucinacije

Stanje konfuzije Delirijum

Poremećaji nervnog sistema

Solifenacin 5 mg i 10 mg#

Povremeno Povremeno

Nepoznato*

Nepoznato* Nepoznato*

Veoma retko* Veoma retko* Nepoznato*

Tamsulosin 0,4 mg#

Vrtoglavica Često Somnolencija

Disgeuzija Glavobolja Sinkopa Poremećaji oka

Zamagljen vid Često Intraoperativni sindrom mekog

irisa (IFIS) Suve oči Glaukom Oštećenje vida

Kardiološki poremećaji Palpitacije

Torsade de Pointes

Retko* Povremeno Povremeno Retko*

Često

Povremeno Nepoznato*

Nepoznato* Nepoznato*

Često

Povremeno Retko

Nepoznato* Nije poznato**

Nepoznato*

Povremeno

5 od 13

ProduženjeQT intervala Atrijalna fibrilacija Aritmija

Tahikardija

Vaskularni poremećaji Ortostatska hipotenzija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Rinitis

Suvoća sluzokože nosa Dispneja

Disfonija Epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Nepoznato* Nepoznato*

Nepoznato*

Povremeno

Nepoznato*

Nepoznato* Nepoznato* Nepoznato*

Povremeno

Povremeno

Nepoznato*

Nepoznato*

Suva usta Često Dispepsija Često Konstipacija Često Mučnina

Abdominalni bol Gastroezofagealna refluksna bolest

Dijareja Suvo grlo Povraćanje

Opstrukcija kolona Fekalna impakcija Ileus

Nelagodnost u stomaku Hepatobilijarni poremećaji Poremećaj jetre

Poremećene vrednosti testova funkcije jetre

Veoma često Često

Često Često Često Povremeno

Povremeno Retko* Retko Retko Nepoznato* Nepoznato*

Nepoznato* Nepoznato*

Povremeno Povremeno

Povremeno

Povremeno

Poremećaji kože ipotkožnog tkiva

Pruritus Povremeno Suva koža

Osip Urtikarija Angioedem

Stevens-Johnson-ov sindrom Multiformni eritem Eksfolijativni dermatitis

Retko* Povremeno Retko* Veoma retko* Veoma retko*

Veoma retko* Nepoznato*

Povremeno

Povremeno Povremeno Retko Veoma retko Nepoznato* Nepoznato*

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Slabost u mišićima Nepoznato* Poremećajibubrega i urinarnog sistema

Urinarna retencija*** Povremeno Otežano mokrenje

Oštećenje funkcije bubrega

Retko Povremeno Nepoznato*

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Poremećaji ejakulacije uključujući Često retrogradnu ejakulaciju i

nemogućnost ejakulacije Prijapizam

Često

Veoma retko

Opštiporemećaji i reakcije na mestu primene

Umor Često Periferni edem

Povremeno Povremeno

6 od 13

Astenija Povremeno

#: Neželjena dejstva solifenacina i tamsulosina uključena u ovu tabelu su neželjena dejstva navedena u Sažetaku karakteristika za oba leka.

*: iz postmarketinškog izveštavanja. Pošto su ovi spontano prijavljeni događaji izsvetskogpostmarketinškog iskustva, učestalost događaja i uloga solifenacina ili tamsulosina i njihov uzrok ne može se pouzdano utvrditi.

**: iz postmarketinškog izveštavanja, primećeno tokom operacije katarakte i glaukoma. ***: videti odeljak 4.4.

Dugoročna bezbednost solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida

Profil neželjenih reakcija primećenih pri lečenju do 1 godine bio je sličan onom uočenom u 12-nedeljnim studijama. Kombinacija solifenacin sukcinata i tamsulosin hidrohlorida se dobro toleriše i nikakve specifične neželjene reakcije nisu povezane sa dugotrajnom upotrebom.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Za zadržavanje urina videti odeljak 4.4.

Starijipacijenti

Terapijska indikacija solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida, kod umerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (hitnost, povećana učestalost mokrenja) i simptoma mokrenja povezanih sa BPH je bolest koja se javlja kod starijih muškaraca. Klinički razvoj kombinacije solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida je sproveden kod pacijenata od 45 do 91 godine, prosečne starosti od 65 godina. Neželjene reakcije kod starije populacije bile su slične onima kod mlađe populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Predoziranje kombinacijom solifenacina i tamsulosina može potencijalno dovesti do ozbiljnih antiholinergičkih efekata i akutna hipotenzija. Najveća doza slučajno uzeta tokom kliničkog ispitivanja je iznosila 126 mg solifenacin-sukcinata i 5,6 mg tamsulosin-hidrohlorida. Ova doza se dobro podnosila, sa blagosuvim ustima tokom 16 dana kao jedinim prijavljenim neželjenim događajem.

Terapija

U slučaju predoziranja solifenacinom i tamsulosinom, pacijenta treba lečiti aktivnim ugljem. Ispiranje želuca je korisno ako se uradi u roku od 1 sata, ali ne treba izazivati povraćanje.

Što se tiče drugih antiholinergika, simptomi predoziranja zbog komponente solifenacina mogu se lečiti kao što je navedeno u nastavku:

- Teški centralni antiholinergički efekti kao što su halucinacije ili izražena ekscitacija: lečiti primenom fizostigmina ili karbahola.

- Konvulzije ili izražena ekscitacija: lečiti benzodiazepinima.

7 od 13

- Respiratorna insuficijencija: lečiti primenom veštačke ventilacije.

- Tahikardija: lečiti simptomatski ako je potrebno. Beta-blokatore treba koristiti sa oprezom, jer istovremeno predoziranje tamsulosinom može potencijalno da izazove tešku hipotenziju.

- Zadržavanje urina: lečiti kateterizacijom.

Kao i kod drugih antimuskarinskih lekova, u slučaju predoziranja, posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa poznatimrizikomza produženje QT intervala (tj. hipokalemija, bradikardija i istovremena primena lekova za koje se zna da produžavaju QT interval) i relevantne već postojeće srčane bolesti (tj. ishemija miokarda, aritmija, kongestivna srčana insuficijencija).

Akutna hipotenzija, koja se može javiti nakon predoziranja zbog komponente tamsulosina, treba da se leči simptomatski. Malo je verovatno da će hemodijaliza biti od pomoći jer je tamsulosin veoma čvrsto vezan za proteineplazme.

Farmakoterapijska grupa: urološki lekovi; antagonisti alfa-adrenoreceptora

ATC šifra: G04CA53

Mehanizam dejstva

Solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid, je tableta koja sadrži fiksnu doznukombinaciju dve aktivne supstance, solifenacin i tamsulosin. Ovi lekovi imaju nezavisne i komplementarne mehanizme dejstva u lečenju simptoma donjeg urinarnog trakta (LUTS) povezanih sa BHP,sa simptomima zadržavanja mokraće.

Solifenacin je kompetitivni i selektivni antagonist muskarinskih receptora i nema relevantan afinitet za razne druge ispitivane receptore, enzime i jonske kanale. Solifenacin ima najveći afinitet za muskarinske M3-receptore, zatim muskarinske M1- i M2-receptore.

Tamsulosin je antagonist alfa1-adrenoceptora (AR). Selektivno i kometitivno se vezuje za postsinaptičke alfa1-AR, posebno za podtipove alfa1A i alfa1D i snažan je antagonist u tkivu donjeg urinarnog trakta.

Farmakodinamsko dejstvo

Lek Prostulosin tablete sastoje se od dve aktivne supstance koje nezavisno i komplementarno deluju na simptome donjih mokraćnih petova povezane s BHP-om i praćene simptomima zadržavanja mokraće:

- Solifenacin ublažava tegobe povezane s funkcijom zadržavanja mokraće uzrokovane acetilholinom koji se ne otpušta iz nervnih završetaka, a aktivira M3-receptore u mokraćnoj bešici. Acetilholin koji se ne otpušta iz nervnih završetaka pojačava osetljivost urotelne senzorne funkcije što se manifestuje kao hitna potreba za mokrenjem i učestalijimmokrenjem.

- Tamsulosin ublažava simptome pražnjenja mokraćne bešike (povećava maksimalnu brzinu protoka mokraće) tako što smanjuje opstrukciju opuštanjem glatkih mišića prostate, vrata mokraćne bešike i uretre. Ublažava i simptome zadržavanja mokraće.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost je pokazana u fazi 3 pivotalne studije kod pacijenata sa simptomima donjih delova urinarnih puteva (engl. Lower urinary tract symptoms – LUTS) povezanim sa BHP sa simptomima mokrenja (opstruktivnih) i najmanje sledećimnivoomakumulacijskih (iritirajućih) simptoma zadržavanja mokraće: ≥ 8 mokrenja/24 sata i ≥2 epizode neodložne potrebe za mokrenjem/24 sata.

Solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid pokazao je statistički značajna poboljšanja od početka do kraja studije u poređenju sa placebom s obzirom na dva primarna ishoda – ukupan rezultat prema Međunarodnom

8 od 13

indeksu simptoma prostate (engl. International Prostate Symptom Score, IPSS) i Ukupan skor za neodložnu potrebu i učestalost mokrenja (engl. Total Urgency and Frequency Score) i na sekundarne ishode urgentnosti, učestalost mokrenja, srednja zapremina mokrenja po mokrenju, nokturija, IPSS pod-skor pražnjenja, podrezultat IPSS skladištenja, IPSS kvalitet života (KoL), prekomerno aktivna bešika upitnik (OAB-k) Bother rezultat i OAB-k rezultat kvaliteta života u vezi sa zdravljem (HRKoL) uključujući sve pod-ocene (snalaženje, zabrinutost, spavanje i društveni život).

Solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid je pokazao superiorno poboljšanje u poređenju sa tamsulosin OCAS o ukupnoj urgentnosti i skoru učestalosti, kao i učestalosti mokrenja, srednja vrednost poništeni volumen po mokrenju i IPSS podrezultat za skladištenje. Ovo je propraćeno značajnim poboljšanja u ukupnom rezultatu IPSS KoL i OAB-K HRKoL uključujući sve podrezove.

Štaviše, solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid nije bio inferioran u odnosu na tamsulosin OCAS na ukupan IPSS (p <0,001), kako se očekivalo.

Solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid

Informacije u nastavku predstavljaju farmakokinetičke parametre nakon višestrukog doziranja solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida.

Studija relativne bioraspoloživosti više doza pokazala je da primena solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida rezultira uporedivom izloženošću kao kod istovremene primene odvojene tablete solifenacina i tamsulosina OCAS iste doze.

Resorpcija

Nakon višestrukog doziranja solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hidrohlorida, tmax solifenacina je varirao između 4,27 sati i 4,76 sati u različitim studijama; tmax tamsulosina je varirao između 3,47 sati i 5,65 sati. Odgovarajuće vrednosti Cmax solifenacina varirale su između 26,5 nanogram/mL i 32,0 nanogram/mL, dok je Cmax tamsulosina varirao između 6,56 nanogram/mL i 13,3 nanogram/mL. Vrednost PIK solifenacina varirale su između 528 nanogram.sat/mL i 601 nanogram.sat/mL, a tamsulosina između 97,1 nanogram.sat/mL i 222 ng.h/mL. Apsolutna bioraspoloživost solifenacina je oko 90%, dok se za tamsulosin procenjuje da se apsorbuje 70% do 79%.

Studija uticaja hrane u jednoj dozi je sprovedena sa solifenacin-sukcinatom/tamsulosin-hidrohloridom dozirano u uslovima gladovanja, posle niskomasnog, niskokalorijskog doručka i posle punomasnog, visoko kaloričnog doručka. Posle doručka sa visokim sadržajem masti i kalorija, primećeno je povećanje Cmax za komponentu tamsulosina za 54% u leku solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hidrohlorid u poređenju sa primenom leka u stanju gladovanja, dok je PIK povećan za 33%. Niskokalorični doručak sa malo masti nije uticao na farmakokinetiku tamsulosina. Na farmakokinetiku komponente solifenacina nije uticalo ni malo masti, niskokaloričan ili visokokaloričan doručak sa visokim sadržajem masti.

Istovremena primena solifenacina i tamsulosina (oblik sa produženim oslobađanjem (engl. oral controlled absorption system, OCAS) dovela je do povećanja 1,19 puta Cmax i 1,24 puta povećanje PIK tamsulosina u poređenju sa PIK tamsulosina OCAS tablete koje se daju samostalno. Nije bilo naznaka uticaja tamsulosina na farmakokinetiku solifenacina.

Eliminacija

Nakon pojedinačne primene leka solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hlorida, t1/2 solifenacina kretao se u rasponu od 49,5 sati do 53,0 sati, a t1/2 tamsulosina u rasponu od 12,8 sati do 14,0 sati.

Višestruke doze verapamila od 240 mg jednom dnevno u kombinaciji s lekom solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hlorid povećale su Cmax solifenacina za 60%, a PIK za 63%, dok se Cmax tamsulosina povećao za 115%, a PIK za 122%. Promene Cmax i PIK-a ne smatraju se kliničkiznačajnima.

Populaciona farmakokinetička analiza podataka iz ispitivanja faze 3 pokazala je da intraindividualna varijabilnost farmakokinetike tamsulosina zavisi odrazlika u starosti, visini i koncentracijama alfa 1- kiselog glikoproteina u plazmi. Povećana starost i povećana koncentracija α1-kiselog glikoproteina bile su povezane s povećanjem PIK, dok je veća telesna visina bila povezana sa smanjenjem PIK. Isti su faktori doveli do sličnih promena u farmakokinetici solifenacina. Osim toga, povećane koncentracije gama-glutamil

9 od 13

transpeptidaze bile su povezane s većim vrednostima PIK. Stoga se promene PIK ne smatraju klinički značajnim.

Informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama, kada su se primjenjivale kao posebni lekovi, nadopunjuju farmakokinetička svojstva solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hlorida.

Solifenacin Resorpcija

Kod primene solifenacin tableta, tmax je nezavisan od doze, a postiže se 3-8 sati nakon primene višestrukih doza. Cmax i PIK se povećavaju proporcionalno dozi između 5 mg i 40 mg. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 90%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije solifenacina nakon intravenske primene iznosi približno 600 L. Približno 98% solifenacina veže se za proteine u plazmi, prvenstveno za alfa 1-kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

Budući da se sporo metaboliše, solifenacin ima slabo izražen efekat prvog prolaza. Solifenacin se u velikoj meri metaboliiše u jetri, prvenstveno putem CYP3A4. Međutim, postoje i drugi metabolički putevi koji mogu doprineti metabolizmu solifenacina. Sistemski klirens solifenacina iznosi približno 9,5 L/h. Nakon peroralne primene u plazmi su, uz solifenacin, pronađeni i jedan farmakološki aktivan (4R-hidroksi-solifenacin), kao i tri neaktivna metabolita (N-glukuronid, N-oksid i 4R-hidroksil-N-oksidsolifenacina).

Eliminacija

Nakon jednokratne primene 10 mg [14C-označenog]-solifenacina, tokom 26 dana je približno 70% radioaktivnosti pronađeno u mokraći, a 23% u fecesu. U mokraći je približno 11% radioaktivnostipronađeno u obliku neizmenjene aktivne supstance, približno 18% u obliku N-oksid metabolita, 9% u obliku 4R-hidroksil-N-oksid metabolita i 8% u obliku 4R hidroksi metabolita (aktivni metabolit).

Tamsulosin Resorpcija

Nakon primene tamsulosina u obliku sa produženim oslobađanjem, tmax se postiže 4-6 sati nakon primene višestrukih doza od 0,4 mg na dan. Cmax i PIK se povećavaju proporcionalno dozi između 0,4 i 1,2 mg. Apsolutna bioraspoloživost procjenjuje se na približno 57%.

Distribucija

Volumen distribucije tamsulosina nakon intravenske primene iznosi približno 16 L. Približno 99% tamsulosina veže se za proteine u plazmi, prvenstveno za alfa1-kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

Budući da se sporo metaboliše, tamsulosin ima slabo izražen efekat prvog prolaza. Tamsulosin se u velikoj meri metaboliše u jetri, prvenstveno putem CYP3A4 i CYP2D6. Sistemski klirens tamsulosina iznosi približno 2,9 L/h. Većina tamsulosina nalazi se u plazmi u obliku neizmenjene aktivne supstance. Nijedan od metabolita nije bio aktivniji od originalnogjedinjenja.

Eliminacija

Nakon pojedinačne doze od 0,2 mg [14C-obeleženog]-tamsulosina, približno 76% radioaktivnosti je izlučeno urinom, a 21% fecesom nakon jedne nedelje. U urinu je oko 9% radioaktivnosti pronađeno u obliku nepromenjenog tamsulosina, oko 16% u obliku o-deetilovanog tamsulosin sulfata i 8% u obliku o-etoksifenoksi sirćetne kiseline.

Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata Starije osobe

U kliničkim farmakološkim i biofarmaceutskim ispitivanjima, starost ispitanika bila je između 19 i 79 godina.

Posle primene solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hlorida najveća srednja vrednost izloženosti su merene kod starijih osoba, iako su se skoro u potpunosti poklapale sa pojedinačnim ekspozicijama vrednosti izmerene

10 od 13

kod mlađih ispitanika. Ovo je potvrđeno populacijskom farmakokinetičkom analizom podataka iz ispitivanja faze 2 i 3. Solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hlorid može seupotrebljavatikod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega Solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hlorid

Solifenacin sukcinat/tamsulosin hlorid se može koristiti kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrežne funkcije, ali ga treba oprezno koristiti kod pacijenata sa teškimoštećenjemfunkcije bubrega. Farmakokinetika solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hlorida nije proučavana kod pacijenata sa oštećenjem funkcija bubrega.

Sledeće izjave odražavaju dostupne informacije o pojedinačnim aktivnim supstancama koje se odnose na oštećenje funkcije bubrega.

Solifenacin

Vrednost PIK i Cmax solifenacina kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nisu značajno drugačiji od onih koji su uočeni kod zdravih dobrovoljaca. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min), izloženost solifenacinu je bila značajno veća od izloženosti u kontrolnim grupama, sa povećanjem Cmax za približno 30%, PIK za više od 100% i t1/2 za više od 60%. Uočena je statistički značajna povezanost između klirensa kreatinina i klirensa solifenacin. Farmakokinetika kod pacijenata na hemodijalizi nije proučavana.

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosina je upoređena kod 6 ispitanika sa blagom do umerenom (30 ≤ CrCl < 70 mL/min/1,73 m2) ili teškom (< 30 mL/min/1,73 m2) oštećenom funkcijom bubrega i 6 zdravih ispitanika (CrCl > 90 mL/min/1,73 m2). Iako je primećena promena ukupne koncentracije tamsulosina u plazmi kao rezultat izmenjenog vezivanja za alfa 1-kiseli glikoprotein, koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosin-hlorida i intrinzični klirens su ostali relativno nepromenjeni.

Pacijentiu završnoj fazi bubrežne bolesti (CrCl < 10 ml/min/1,73 m2) nisu proučavani.

Oštećenje funkcije jetre

Solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hlorid

Solifenacin-sukcinat/tamsulosin-hlorid se može koristiti kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, ali je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Farmakokinetika solifenacin-sukcinata/tamsulosin-hlorida nije proučavana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Sledeće izjave odražavaju dostupne informacije u vezi sa oštećenom funkcijom jetre za pojedinačneaktivne supstance .

Solifenacin

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks: 7-9) Cmax se nije promenio, PIK je povećan za 60% i t1/2 se udvostručio. Farmakokinetika nije proučavana za solifenacin kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Tamsulosin

Farmakokinetika tamsulosina je upoređena kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks: 7-9) i 8 zdravih ispitanika. Iako je primećena promena ukupne koncentracije tamsulosina u plazmi kao rezultat izmenjenog vezivanja za alfa1-kiseli glikoprotein, koncentracija nevezanog (aktivnog) tamsulosina se nije značajno promenila, a promena unutrašnjeg klirensa nevezanog tamsulosina je bila mala (32%). Tamsulosin nije proučavan kod pacijenata sa teškimoštećenjemfunkcije jetre.

Nisu sprovedene pretkliničke studije sa solifenacin-sukcinatom/tamsulosin-hidrohloridom.

11 od 13

Solifenacin i tamsulosin su detaljno procenjeni pojedinačno u testovima toksičnosti na životinjama i nalazi su bili u skladu sa poznatim farmakološkim dejstvom. Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, plodnost, embriofetalni razvoj, genotoksičnost i karcinogeni potencijal i ne izazivaju zabrinutost za potenciranje ili sinergizam neželjenih dejstava kada se kombinuju solifenacin i tamsulosin.

Sloj tamsulosina – sloj sa modifikovanim oslobađanjem celuloza, mikrokristalna

makrogol, visoke molekulske mase silicijum-dioskid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Sloj solifenacina – sloj sa trenutnimoslobađanjem kalcijum-hidrogenfosfat

celuloza, mikrokristalna (silikonizovana) hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana magenzijum-stearat

Omotač tablete(Opadry 03F45072 Red) hipromeloza

makrogol

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

27 meseci.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-A1 blister u kome se nalazi15 tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera sa po 15 tableta sa modifikovanim oslobađanjem (ukupno 30 tableta sa modifikovanim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.