Spiriva® Respimat® 2.5mcg/potisak rastvor za inhalaciju

HOBP

Lek Spiriva Respimat je indikovan kaobronhodilatatorna terapija održavanja za ublažavanjesimptoma kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP).

Astma

Lek Spiriva Respimat je indikovankao dodatna bronhodilatatorna terapija održavanja kod pacijenata uzrasta 6 godina i starijih sa teškom astmom, koji su imali jednu ili više teških egzacerbacija astme u protekloj godini (videti odeljke4.2 i 5.1).

Doziranje

Ovaj lek je namenjen samo za inhalacionu upotrebu. Uložak se može umetnuti i koristiti samo sa Respimat inhalatorom (videti odeljak 4.2).

Dva potiska iz Respimat inhalatora predstavljaju jednu dozu leka.

Preporučena doza za odrasle iznosi 5 mikrograma tiotropijuma datih u vidu dva potiska iz Respimat inhalatora, jednom dnevno, uvek u isto doba dana.

Preporučena doza se ne sme prekoračiti.

Za terapiju astme, puna korist će biti vidljiva posle nekoliko doza ovog leka. Kod odraslih pacijenata sa teškom astmom, tiotropijum treba primenjivati kao dodatnu terapiju uz inhalacione koritikosteroide (> 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta) i najmanje jedan lek za kontrolu astme.

1 od 21

Posebne populacije

Gerijatrijski pacijenti mogu da koriste tiotropijum-bromid u preporučenoj dozi.

Pacijenti sa oštećenomfunkcijom bubrega mogu da koriste tiotropijum-bromid u preporučenoj dozi. Za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 mL/min), videti odeljke 4.4 i 5.2.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre mogu da koriste tiotropijum-bromidu preporučenoj dozi (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Astma

Preporučena doza za pacijente uzrasta od 6 do 17 godina iznosi5 mikrograma tiotropijuma datogu dva potiska iz Respimat inhalatora, jednom dnevno, uvek u isto doba dana.

Kod adolescenata (uzrasta 12 -17 godina) sa teškom astmom, tiotropijum treba primenjivati kao dodatnu terapiju uz inhalacione kortikosteroide (> 800 - 1600mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta) i jedanlek za kontrolu astmeili kao dodatnu terapiju uz inhalacione kortikosteroide (400 - 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta) i dva leka za kontrolu astme.

Za decu (uzrasta 6 -11 godina) sa teškom astmom, tiotropijum treba primenjivati kao dodatnu terapiju uz inhalacione kortikosteroide (> 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta) i jednan lek za kontrolu astmeili kao dodatnu terapiju uz inhalacione kortikosteroide (200 - 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta) i dva leka za kontrolu astme.

Bezbednost i efikasnost leka Spiriva Respimat kod dece uzrasta 6 - 17godina sa umerenom astmom nisu utvrđene. Bezbednost i efikasnost leka Spiriva Respimat kod dece uzrasta ispod 6 godina nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 5.1 i5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

HOBP

Nema relevantne upotrebe leka Spiriva Respimat kod dece i adolescenata uzrasta ispod18 godina.

Cistična fibroza

Efikasnost i bezbednost leka Spiriva Respimat nisu utvrđene(videti odeljke 4.4 i 5.1).

Način primene

Ovaj lek je namenjen samo za inhalacionu upotrebu. Respimat je inhalator koji stvara sprej za inhalaciju. Namenjen je za upotrebu od strane jednog pacijenta i namenjen je da jedan uložak isporučuje više doza.

Pacijenti treba da pročitaju uputstva kako da koriste Respimat inhalator pre nego što započnu korišćenje leka Spiriva Respimat.

Da bi se obezbedila ispravna upotreba leka, lekar ili drugi zdravstveni radnik treba da pokažu pacijentu kako da koristi inhalator.

Uputstva za rukovanje i upotrebu Respimat inhalatora

Deca treba da upotrebljavaju lek Spiriva Respimat uz asistenciju odrasle osobe.

Ovaj inhalator se koristi samo JEDNOM DNEVNO. Prilikom svakog korišćenja, primenitiDVA POTISKA.

2 od 21

Ako lek Spiriva Respimat nije korišćen duže od 7 dana, ispustite jedan potisak prema zemlji.

Ako lek Spiriva Respimat nije korišćen duže od 21 dan, ponovite korake 4 do 6 navedene u delu „Priprema za prvu upotrebuˮ, dok se ne vidi oblak. Zatim ponovite korake 4 do 6 još tri puta.

Ne dirajte element za probijanje unutar providne osnove.

Kako da održavate Vaš Respimat inhalator

Čistitenastavak za usta, uključujući i metalni deo unutar nastavka za usta, samo sa vlažnom krpicomili maramicom, najmanje jednom nedeljno.

Manja promena boje nastavka za usta ne utiče na učinak Vašeg Respimat inhalatora. Ako je potrebno, obrišite i spoljašnji deo Vašeg Respimat inhalatora vlažnom krpicom.

Kada da uzmete novi Spiriva Respimat

Vaš Spiriva Respimat inhalator sadrži 60 potisaka (30 terapijskih doza) ako se primenjuje prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno).

Indikator doze pokazuje približno koliko leka je preostalo.

Kada indikator doze dođe do crvenog dela na skali, tada je potrebno da uzmete novi recept, ostalo Vam je leka za još otprilike 7 dana (14 potisaka).

Kada indikator doze dođe do kraja crveno označenog dela na skali, Spiriva Respimat inhalator se automatski zaključava – nijedna doza se ne može više otpustiti. U tom trenutku, providna osnova se više ne može okretati.

Spiriva Respimat inhalator se mora baciti nakon tri meseca od kada ste ga pripremili za prvu primenu, čak i ako nije potpuno iskorišćen ili nije uopšte korišćen.

3 od 21

Priprema za prvu upotrebu

Preosetljivost na tiotropijum-bromid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na atropin ili njihove derivate, npr. ipratropijum ili oksitropijum.

Pomoćne supstance

Benzalkonijum-hlorid može prouzrokovati zviždanjeu grudima i probleme sa disanjem. Pacijenti sa astmom imaju povećani rizik za ove neželjene događaje.

Tiotropijum-bromid, kao bronhodilatator u terapiji održavanja koji se primenjuje jednom dnevno, ne treba da se koristi kao inicijalna terapija akutnih epizoda bronhospazma iliza olakšanjeakutnihsimptoma.Uslučaju akutnognapada treba primenitibrzodelujućebeta-2 agoniste.

Lek Spiriva Respimat ne treba koristiti kao monoterapiju u astmi. Pacijentima sa astmom se mora savetovati da nastave da uzimaju nepromenjenu antiinflamatornu terapiju, tj. inhalacione kortikosteroide i nakon uvođenja leka Spiriva Respimat, čak i kada se simptomi ublaže.

Posle primene tiotropijum-bromid rastvora za inhalaciju mogu nastupiti momentalne reakcije preosetljivosti.

Kao i druge antiholinergičke lekove, tiotropijum-bromid treba da se koristi uz oprez kod pacijenata koji imaju glaukom zatvorenogugla, hiperplaziju prostate ili opstrukciju vrata mokraćne bešike.

Inhalirani lek može izazvati bronhospazam prouzrokovan inhalacijom.

Tiotropijum treba oprezno koristiti kod pacijenata koji su nedavno imali infarkt miokarda (pre manje od 6 meseci); kod svih sa nestabilnim ili po život opasnim srčanim aritmijama ili srčanim aritmijama koje su iziskivale intervenciju ili promenu medikamentozne terapije tokom prethodne godine; koji su tokom prethodne godine hospitalizovani zbog srčane insuficijencije (NYHA klasa III ili IV). Ovi pacijenti su bili isključeni iz kliničkih studija, a na ova stanja može da utiče antiholinergički mehanizam dejstva.

Budući da se koncentracija u plazmi povećava sa smanjenjem bubrežne funkcije, kod pacijenata čija je bubrežna funkcija umereno ili teško oštećena (klirens kreatinina 50 mL/min) tiotropijum-bromid treba da se koristi samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik. Nema dugoročnog iskustva sa pacijentima koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pacijente treba upozoriti da moraju da vode računa da sprej ne dođe u dodir sa očima. Treba da znaju da ovo može da dovede do pojave ili pogoršanja glaukoma zatvorenogugla, bola ili neprijatnosti u oku, privremene zamagljenosti vida, pojave krugova ili obojenih prizora povezanih sa crvenilom u oku usled kongestije konjunktive i edema rožnjače. Ukoliko se pojavi bilo koja kombinacija ovih simptoma pacijent mora odmah da prestane da koristi tiotropijum-bromid i hitno potraži savet lekara.

Suva usta, koja su zabeležena sa antiholinergičkom terapijom, mogu dugoročno da budu povezana sa pojavom zubnog karijesa.

Tiotropijum-bromid ne treba da se upotrebljava češće od jednom dnevno (videti odeljak 4.9).

Lek Spiriva Respimat se ne preporučuje u cističnoj fibrozi (CF). Ako se koristi kod pacijenta sa CF, lek Spiriva Respimat može pojačati znake i simptome CF (npr. ozbiljne neželjene događaje, pulmonalne egzacerbacije, infekcije respiratornog trakta).

6 od 21

Iako formalne studije interakcije između lekova nisu sprovedene, tiotropijum-bromid je korišćen istovremeno sa drugim lekovima koji se često upotrebljavaju u terapiji HOBP i astme, uključujući simpatomimetičke bronhodilatatore, metilksantine, oralne i inhalacione kortikosteroide, antihistaminike, mukolitike, modifikatore leukotriena, kromone, anti-IgE terapiju bez ikakvih kliničkih dokaza o postojećoj interakciji sa tim lekovima.

Nijeutvrđeno da upotreba dugodelujućihbeta-agonista iliinhalacionih kortikosteroida utičena izloženost tiotropijumu.

Istovremeno davanje tiotropijum-bromida sa drugim antiholinergičkim lekovima nije ispitivano, pa se zato i ne preporučuje.

Trudnoća

Veoma malo podataka je dostupno o upotrebi tiotropijuma kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u vezi sa reproduktivnom toksičnošću pri uzimanju klinički relevantnih doza (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, savetuje se da se ipak izbegava upotreba leka Spiriva Respimat tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se tiotropijum-bromid izlučuje u majčino mleko. Uprkos ispitivanjima na glodarima koja su pokazala da do izlučivanja tiotropijum-bromida u majčino mleko dolazi samo u sasvim malim količinama, upotreba leka Spiriva Respimat se ne preporučuje tokom dojenja. Tiotropijum-bromid je lekdugog dejstva. Odluka o tome da li da se dojenje nastavi/prekine ili da se nastavi/prekine terapija lekom Spiriva Respimat treba da se donese uzimajući u obzir koristi od dojenja za dete, i koristi od terapije lekom Spiriva Respimat za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih kliničkih podataka o uticaju tiotropijuma na plodnost. Nekliničkestudije nisu ukazale da tiotropijum ispoljava bilo kakvo neželjeno dejstvo na plodnost (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovođene studije dejstva na psihofizičke sposobnosti. Međutim, pojava vrtoglavica i zamagljenog vida može da utiče na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Veliki brojod navedenih neželjenih dejstava mogu se pripisati antiholinergičkom dejstvu tiotropijum-bromida.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalosti pripisane dolenavedenim neželjenim dejstvima zasnivaju se se na grubim stopama incidence neželjenih reakcija na lek (tj. događaja pripisanih tiotropijumu) koje su zabeležene u grupi koja je primala tiotropijum objedinjeno iz 7 placebomkontrolisanih kliničkih studija sa 3282 pacijenta obolelih od HOBP i 12 placebomkontrolisanih kliničkih studija sa 1930 odraslih i pedijatrijskih pacijenata obolelih od astme, koje su trajale od četiri nedelje do godinu dana.

Učestalost je definisana koristećisledeću konvenciju:

Veoma često(≥ 1/10); često(≥ 1/100 do< 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100);retko(≥ 1/10000 do < 1/1000);veoma retko(< 1/10000);nepoznata učestalost (ne možeseprocenitina osnovu raspoloživih podataka).

7 od 21

Klasa sistema organa/MedDRA terminologija

Poremećaji metabolizma i ishrane Dehidracija

Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica

Glavobolja Insomnija

Poremećaji oka Glaukom

Povećani intraokularni pritisak Zamagljeni vid

Kardiološki poremećaji Atrijalna fibrilacija Palpitacije

Supraventrikularna tahikardija Tahikardija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Kašalj

Faringitis Disfonija Epistaksa Bronhospazam Laringitis Sinuzitis

Gastrointestinalni poremećaji Suva usta

Konstipacija Orofaringealna kandidijaza Disfagija

Gastroezofagealna refluksna bolest Zubni karijes

Gingivitis Glositis Stomatitis

Intestinalna opstrukcija, uključujući i paralitički ileus Mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva, poremećaji imunskog sistema

Osip Pruritus

Angioneurotski edem Urtikarija

Infekcije kože/kožni ulkusi Suva koža

Hipersenzitivnost (uključujući i momentalne reakcije)

Učestalost HOBP

Nepoznato

Povremeno Povremeno Retko

Retko Retko Retko

Retko Retko Retko Retko

Povremeno Povremeno Povremeno Retko Retko Retko Nepoznato

Često Povremeno Povremeno Retko Retko Retko Retko Retko Nepoznato Nepoznato Nepoznato

Povremeno Povremeno Retko Retko Retko Retko Nepoznato

Učestalost Astma

Nepoznato

Povremeno Povremeno Povremeno

Nepoznato Nepoznato Nepoznato

Nepoznato Povremeno Nepoznato Nepoznato

Povremeno Povremeno Povremeno Retko Povremeno Nepoznato Nepoznato

Povremeno Retko Povremeno Nepoznato Nepoznato Nepoznato Retko Nepoznato Retko Nepoznato Nepoznato

Povremeno Retko Retko Retko Nepoznato Nepoznato Retko

8 od 21

Anafilaktička reakcija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Otok zglobova

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Retencija urina

Dizurija

Infekcije urinarnog trakta

Nepoznato

Nepoznato

Povremeno Povremeno Retko

Nepoznato

Nepoznato

Nepoznato Nepoznato Retko

Opis odabranih neželjenih dejstava

U kontrolisanim kliničkim studijama u HOBP, često zabeležena neželjena dejstva bila su antiholinergička neželjena dejstva kao što su suva usta, što je zabeleženo kod približno 2,9 % pacijenata. Kod astme, incidenca suvih usta je bila 0,83%.

U 7 kliničkih ispitivanja u HOBP suva usta su dovela do prekida terapije kod 3 od 3282 pacijenta lečenih tiotropijumom (0,1%). U 12 kliničkih ispitivanja sa astmom nije zabeležen nijedan slučaj obustave terapije zbog suvih usta (1930 pacijenata).

U ozbiljna neželjena dejstva koja odgovaraju antiholinergičkim dejstvima spadaju glaukom, konstipacija, opstrukcija creva uključujući i paralitički ileus i retencija urina.

Pedijatrijska populacija

Baza bezbednosnihpodataka uključuje560 pedijatrijskihpacijenata (296 pacijenata uzrasta od1 do11 godina i264 pacijenta uzrasta od12 do17 godina) iz 5 placebo kontrolisanihkliničkihstudija kojesu trajale od12 nedelja do godinu dana. Učestalost, tip itežina neželjenihreakcija u pedijatrijskojpopulacijisu slična kao kod odraslih osoba.

Dodatne informacije za posebne populacije Antiholinergička dejstva se mogu pojačavati sa starenjem.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Visoke doze tiotropijum-bromida mogu dovesti do antiholinergičkih znakova i simptoma.

Međutim, nije bilo sistemskih antiholinergičkih neželjenih dejstava posle jedne inhalirane doze od maksimum 340 mikrograma tiotropijum-bromida kod zdravih dobrovoljaca. Dodatno, nisu primećena relevantna neželjena dejstva osim suvih usta/grla i suve nosne sluznice posle 14-dnevnog doziranja sa do 40 mikrograma rastvora tiotropijuma za inhalaciju kod zdravih dobrovoljaca sa izuzetkom izraženog smanjenja salivarnog lučenja od sedmog dana nadalje.

9 od 21

Farmakoterapijskagrupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnimbolestima disajnih puteva; antiholinergici

ATC šifra: R03BB04

Mehanizam dejstva

Tiotropijum-bromid je dugodelujući, specifičan antagonista muskarinskihreceptora. Ima sličan afinitet za podtipove muskarinskih receptora M1 do M5. U disajnim putevima, tiotropijum-bromid se kompetitivno i reverzibilno vezuje za M3 receptore u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi, antagonizujući holinergičko (bronhokonstriktivno) dejstvo acetilholina, što dovodi do relaksacije bronhijalnih glatkih mišića. Ovo dejstvo je bilo dozno zavisno i trajalo je duže od 24 časa. Kao N-kvaternerni antiholinergik, tiotropijum-bromid je lokalno(bronho-) selektivan kada se primenjuje puteminhalacije ipokazuje prihvatljiv terapijski opsegpre nego što se mogu javitisistemska antiholinergička dejstva.

Farmakodinamskodejstvo

Disocijacija tiotropijuma, posebno sa M3 receptora je veoma spora i pokazuje značajno duže poluvreme disocijacije od ipratropijuma. Disocijacija sa M2 receptora je brža nego sa M3, što je u funkcionalnim in vitro studijama dovodilo do pojave (kinetički kontrolisane) selektivnosti za receptorskipodtip M3 nad M2. Velika potentnost, veoma spora disocijacija sa receptora i lokalna inhalaciona selektivnost klinički se manifestuju značajnomi dugodelujućom bronhodilatacijomkod pacijenata sa HOBP i astmom.

Klinička efikasnost i bezbednost u HOBP

Klinički razvojni programfazeIII uključivao je dve jednogodišnje, dve 12-nedeljne i dve 4-nedeljne randomizovane, dvostrukoslepe studije na 2901 pacijentu obolelom od HOBP (1038 je primalo dozu od 5 mikrograma tiotropijuma). Jednogodišnji program sastojao se od dva placebo kontrolisana ispitivanja. Dva 12-nedeljna ispitivanja bila su aktivno (ipratropijum) i placebom kontrolisana. Svih šest studija uključivalo je merenja funkcije pluća. Dodatno, dve jednogodišnje studije uključile su i merenjezdravstvenog ishoda u vezi sa dispnejom, kvalitetomživota povezanog sa zdravljem i uticajem na egzacerbacije.

Placebomkontrolisanestudije

Funkcija pluća

Tiotropijum rastvor za inhalaciju, primenjivan jednom dnevno, obezbedio je značajnopoboljšanjefunkcije pluća (forsirani ekspiratorni volumen u prvojsekundi(FEV1) i forsirani vitalni kapacitet) u roku od 30 minuta posle prve doze, u poređenju sa placebom (srednje poboljšanje FEV1 posle 30 minuta: 0,113 litara; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,102 do 0,125 litara, p< 0,0001). Poboljšanje funkcijepluća održavano je 24 časa u stanju ravnoteže, u poređenju sa placebom(srednje poboljšanje FEV1: 0,122 litara; 95% CI: 0,106 do 0,138 litara, p< 0,0001).

Farmakodinamsko stanje ravnoteže postignutoje u roku od nedelju dana.

Lek Spiriva Respimat je značajno poboljšao jutarnju i večernju vršnu brzinu protoka vazduha pri izdahu (engl. peak expiratory flow rate,PEFR), mereno na osnovu dnevnihbeleškipacijenta, u poređenju sa placebom (srednje poboljšanje PEFR: srednje poboljšanje ujutru 22 L/min; 95% CI: 18 do 55 L/min,

p < 0,0001; uveče 26 L/min; 95% CI: 23 do 30 L/min, p < 0,0001). Primena leka Spiriva Respimat rezultirala je smanjenjemupotrebe bronhodilatatora za hitno simptomatsko lečenje u poređenju sa placebom (srednje smanjenje upotrebebronhodilatatora za hitno simptomatsko lečenje 0,66 situacija na dan, 95% CI: 0,51 do 0,81 situacija na dan, p <0,0001).

Bronhodilatatorna dejstva leka Spiriva Respimat su se održavala tokom jednogodišnjeg perioda primene, bez dokaza opojavitolerancije.

Dispneja, kvalitet života povezansa zdravljem, egzacerbacijeHOBP u dugotrajnim jednogodišnjim studijama

10 od 21

Dispneja

Lek Spiriva Respimat značajno poboljšava dispneju (što je procenjeno korišćenjem Transition Dyspnea Index) u poređenju sa placebom (srednje poboljšanje 1,05 jedinica; 95% CI: 0,73 do 1,38 jedinica,

p < 0,0001). Ovo poboljšanje je održano tokom celog terapijskog perioda.

Kvalitet života povezansa zdravljem

Poboljšanje srednjeg ukupnog skora kod procene kvaliteta života od strane samog pacijenta (mereno korišćenjem upitnika St. George's Respiratory Questionnaire) sa lekomSpiriva Respimat u odnosu na placebo na kraju dve jednogodišnje studije iznosilo je 3,5 jedinica (95% CI: 2,1 do 4,9, p< 0,0001). Smanjenje od 4 jedinice smatra se klinički relevantnim.

Egzacerbacije HOBP

U tri jednogodišnja, randomizovana, dvostruko-slepa, placebomkontrolisana klinička ispitivanja, terapija lekom Spiriva Respimat dovela je do značajno smanjenog rizika od egzacerbacija HOBP u poređenju sa placebom. Egzacerbacije HOBP definisane su kao „kombinacija najmanje dva respiratorna događaja/simptoma koji traju tri dana ili više dana ikoji zahtevaju promenu terapije (propisivanje antibiotika i/ili sistemskih kortikosteroida i/ili značajnu promenu propisanog leka za bolesti respiratornog sistema)”. Terapija lekom Spiriva Respimat je dovela do smanjenja rizika od hospitalizacije usled egzacerbacije HOBP (značajno u velikom ispitivanju o egzacerbacijama sa odgovarajućom snagom).

Objedinjena analiza dva ispitivanja faze III i odvojena analiza dodatnogispitivanja o egzacerbacijama prikazani su na Tabeli 1. Svi lekovi za bolesti respiratornog sistema, osim antiholinergika i dugodelujućih beta agonista bili su dozvoljeni kao istovremena terapija, tj. brzodelujućibeta agonisti, inhalacioni kortikosteroidi i ksantini. Dugodelujući beta agonisti bili su dozvoljeni kao dodatna terapija u ispitivanju o egzacerbacijama.

Tabela 1: Statistička analiza egzacerbacija HOBP i hospitalizovanih egzacerbacija HOBP kod pacijenata sa umerenom do veoma teškom HOBP

Studija

(NSpiriva, Nplacebo)

Jednogodišnje studije faze III, objedinjena analizad

(670, 653)

Jednogodišnja studija o egzacerbacijama faza IIIb

(1939, 1953)

Parametar praćenja

Dani do prve egzacerbacije HOBP

Srednja stopa incidence egzacerbacija po pacijent-godini

Vreme do prve hospitalizovane egzacerbacije HOBP Srednja stopa incidence hospitalizovanih egzacerbacija po pacijent-godini

Dani do prve egzacerbacije HOBP

Srednja stopa incidence egzacerbacija po pacijent-godini

Vreme do prve hospitalizovane egzacerbacije HOBP Srednja stopa incidence hospitalizovanih egzacerbacija po pacijent-

Spiriva Respimat

160a

0,78c

0,09c

169a

0,69c

0,12c

Placebo

86a

1,00c

0,11c

119a

0,87c

0,15c

% Smanjenja rizika

(95% CI)a

29

(16 do 40)b

22

(8 do 33)c

25

(-16 do 51)b

20

(-4 do 38) c

31

(23 do 37)b 21

(13 do 28)c

27

(10 do 41)b

19

(7 do 30)c

p-vrednost

< 0,0001b

0,002c

0,20b

0,096c

< 0,0001b

< 0,0001c

0,003b

0,004c

11 od 21

godini

a Vreme do prvog događaja: dani na terapiji do kojih je 25% pacijenata imalo najmanje jednu egzacerbaciju HOBP/hospitalizovanu egzacerbaciju HOBP. U studiji A 25% pacijenata koji su primali placebo je imalo egzacerbaciju do 112. dana, dok je u grupi koja je primala lek Spiriva Respimat 25% pacijenata imalo egzacerbaciju do 173. dana (p=0,09); u studiji B 25% pacijenata koji su primali placebo je imalo egzacerbaciju do 74. dana, dok je u grupi koja je primala lek Spiriva Respimat 25% pacijenata imalo egzacerbaciju do 149. dana (p<0,0001).

b Odnosi rizika procenjivani su iz Cox-ovog modela proporcionalnog rizika. Procenat smanjenja rizika je 100 (1 –odnos rizika).

c Poisson-ova regresija. Smanjenje rizika je 100 (1 –odnos stopa).

d Objedinjavanje je definisano prilikom dizajniranja studije. Parametri praćenja egzacerbacije su bili značajno poboljšani u pojedinačnim analizama dve jednogodišnje studije.

Dugotrajna studija tiotropijuma sa aktivnom kontrolom

Sprovedena je dugorotrajna, obimna, randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija sa periodom opservacije u trajanju do 3 godine za poređenje efikasnosti i bezbednosti lekova Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler (5711 pacijenata je primalo lek Spiriva Respimat; 5694 pacijenata je primalo lek Spiriva HandiHaler). Primarni parametri praćenja bili su vreme do prve egzacerbacije HOBP, vreme do mortaliteta usled svih uzroka, i u jednoj podstudiji (906 pacijenata), najniže vrednosti FEV1 (neposredno pre primene doze).

Vreme do prve egzacerbacije HOBP brojčano je bilo slično tokom studije za lekove Spiriva Repimat i Spiriva HandiHaler (odnos rizika (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 0,98 sa 95% CI: 0,93 do 1,03). Medijana broja dana do prve egzacerbacije HOBP iznosila je 756 dana za lek Spiriva Respimat i 719 dana za lek Spiriva HandiHaler.

Bronhodilatatorno dejstvo leka Spiriva Respimat održano je tokom 120 nedelja i bilo je slično onom sa lekom Spiriva HandiHaler. Srednja razlika u najnižim vrednostima FEV1 za lek Spiriva Respimat u odnosu na lekSpiriva HandiHaler iznosila je -0,010 L (95% CI -0,038 do 0,018 L).

U postmarketinškoj studiji TIOSPIR u kojoj su poređeni lekovi Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, mortalitet usled svih uzroka (uključujući praćenje vitalnog statusa) bio je sličan kod lekova Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler sa odnosom rizika (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) = 0,96, 95% CI: od 0,84 do 1,09. Izloženost pri lečenju je bila 13135,odnosno13050 pacijent-godina.

U placebomkontrolisanim studijama sa praćenjem vitalnog statusa do kraja nameravanog perioda lečenja, lek Spiriva Respimat je pokazao brojčano povećanje mortaliteta usledsvih uzroka u poređenju sa placebom (odnos stopa (interval pouzdanosti 95%) od 1,33 (0,93; 1,92) sa terapijskom izloženošću leku Spiriva Respimat od 2574 pacijent-godina; prekomerni mortalitet je primećen kodpacijenata sa poznatim poremećajima srčanog ritma. Lek Spiriva HandiHaler je pokazao smanjenje rizika od smrti za 13% (odnos rizika uključujući praćenje vitalnog statusa (tiotropijum/placebo) = 0,87; 95% CI, 0,76 do 0,99). Terapijska izloženost leku Spiriva HandiHaler je iznosila 10927 pacijent-godina. Nije primećen prekomerni rizik od mortaliteta u podgrupi pacijenata sa poznatim poremećajima srčanog ritma u placebo kontrolisanojstudiji sa lekom Spiriva HandiHaler niti u TIOSPIR studiji koja je poredila lekove Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler.

Klinička efikasnost i bezbednost u astmi

Klinički program faze III za perzistentnu astmu kod odraslih uključivao je dve jednogodišnje, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije na ukupno 907 pacijenata sa astmom (od kojih su 453 primalilek Spiriva Respimat) lečenih kombinacijominhalacionog kortikosteroida (engl. inhaled corticosteroid, ICS) (≥ 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta) i dugodelujućegbeta agoniste(engl. long-acting beta-agonist, LABA). Studije su uključivale merenjefunkcijepluća i egzacerbacije kao primarne parametre praćenja.

12 od 21

Studije PrimoTinA-asthma

U dve jednogodišnjestudijekod pacijenata koji su imali simptome na terapiji održavanja koja se sastojala od najmanje ICS (≥ 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta) plus LABA, lek Spiriva Respimat je pokazao klinički značajna poboljšanja funkcije pluća u poređenju sa placebom, kada je korišćen kao dodatak na osnovnu terapiju.

Posle 24. nedelje, srednja poboljšanja vršnih i najnižih vrednosti FEV1 iznosila su 0,110 litara (95% CI: 0,063 do 0,158 litara, p <0,0001), odnosno 0,093 litara (95% CI: 0,050 do 0,137 litara, p<0,0001). Ovo poboljšanje funkcije pluća u odnosu na placebo održano je 24 časa.

U PrimoTinA-asthma studijama, terapija pacijenata koji su imali simptome (N=453) sa ICS plus LABA plus tiotropijum smanjila je rizik od teških egzacerbacija astme za 21% u poređenju sa terapijom pacijenata koji su imali simptome (N=454) sa ICS plus LABA plus placebo. Smanjenje rizika u srednjembroju teških egzacerbacija astmepo pacijent-godini je iznosilo20%.

Ovo je podržano smanjenjemrizika od pogoršanja astme za 31% i smanjenjemrizika u srednjembroju pogoršanja astme po pacijent-godini za 24% (videti Tabelu 2).

Tabela 2: Egzacerbacije kod pacijenata koji su imali simptome na terapiji ICS (≥ 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta) plus LABA (studije PrimoTinA-asthma)

Studija

Dve jednogodišnje studijefazeIII, objedinjena

analiza

Parametar praćenja

Broj dana do prve teške egzacerbacije astme

Srednji broj teških egzacerbacija astme

po pacijent-godini

Lek Spiriva Respimat,

dodat na terapiju koja uključuje bar ICSa /LABA (N=453)

282c

0,530

Placebo,

dodat na terapiju koja uključuje bar ICSa/LABA (N=454)

226c

0,663

%

smanjenja rizika (95% CI)

21b (0, 38)

20d

(0, 36)

p-vrednost

0,0343

0,0458

Broj dana do prvog 315c pogoršanja astme

Srednji broj 2,145 pogoršanja astme

po pacijent-godini

181c 31b (18, 42)

2,835 24d (9, 37)

<0,0001

0,0031

a ≥ 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta

b Odnos rizika, interval pouzdanosti i p-vrednost dobijeni iz Cox-ovog modela proporcionalnogrizika samo sa lečenjem kao efektom. Procenat smanjenja rizika je 100 (1- odnos rizika).

c Vreme do prvog događaja: danina terapiji do kojih je 25%/50% pacijenata imalo najmanje jednu tešku egzacerbaciju astme/pogoršanje astme.

d Odnos stopa je dobijen iz Poisson-ove regresije sa logaritmomizloženosti (u godinama) u obliku pomaka (engl. offset). Procenat smanjenja rizika je 100 (1 - odnos stopa).

Pedijatrijska populacija

13 od 21

HOBP

Evropska agencija za lekoveizuzela je od obaveze podnošenjerezultata ispitivanja leka Spiriva Respimat u svimpodgrupama pedijatrijskepopulacijeu HOBP (videtiodeljak4.2. za informacije oupotrebi u pedijatrijskojpopulaciji).

Astma

Sve studijeu kliničkom programu faze III za perzistentnu astmu kod pedijatrijskih pacijenata (1 - 17 godina)

su bilerandomizovane, dvostruko slepe i placebomkontrolisane. Svi pacijentisu bili na osnovnim terapijama koje su uključivale ICS.

Teška astma

Adolescenti (12 -17 godina)

U 12-nedeljnoj PensieTinA-asthma studiji je bilo uključeno ukupno 392 pacijenta (od kojih je 130 primalo lek Spiriva Respimat) koji su imali simptome na visokim dozama ICS sa jednim lekom za kontrolu astme ili srednjojdoziICS sa 2 leka za kontrolu astme.

Za pacijente uzrasta 12 - 17godina, visoka doza ICS je bila definisana kao doza od > 800 - 1600 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta; srednja doza ICS kao 400 - 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta. Dodatno, pacijenti uzrasta 12 - 14 godina su mogli da primeICS dozu > 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta i najmanje jedan lek za kontrolu astmeili ≥ 200 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta i najmanje dva leka za kontrolu astme.

U ovoj studiji, lek Spiriva Respimatje pokazao poboljšanja funkcijepluća u odnosu na placebo kada je korišćen kao dodatak na osnovnu terapiju, alirazlike u vršnom i najnižem FEV1 nisu bile statistički značajne.

U 12. nedelji, srednja poboljšanja vršnog i najnižeg FEV1 su bila 0,090 litara (95% CI: -0,019 do 0,198 litara, p=0,1039), odnosno 0,054 litara (95% CI: -0,061 do 0,168 litara, p=0,3605).

U 12. nedelji, lek Spiriva Respimat je značajno poboljšao jutarnji i večernji PEF (jutarnji 17,4 L/min; 95% CI: 5,1 do 29,6 L/min; večernji 17,6 L/min; 95% CI: 5,9 do 29,6 L/min).

Deca (6 - 11 godina)

U 12-nedeljnoj VivaTinA-asthma studiji je bilo uključeno ukupno 400 pacijenata (od kojih je 130 primalo lek Spiriva Respimat) koji su imali simptome na visokim dozama ICS sa jednim lekom za kontrolu astmeili srednjoj doziICS sa 2 leka za kontrolu astme. Visoka doza ICS je bila definisana kao doza od > 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta, srednja doza kao 200 - 400 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta.

U ovoj studiji, lek Spiriva Respimatje pokazao značajna poboljšanja funkcije pluća u odnosu na placebo kada je korišćen kao dodatak na osnovnu terapiju.

U 12. nedelji, srednja poboljšanja vršnog i najnižeg FEV1 su bila 0,139 litara (95% CI: 0,075 do 0,203 litra, p<0,0001), odnosno 0,087 litara (95% CI: 0,019 do 0,154 litre, p=0,0117).

Umerena astma

Adolescenti (12 -17 godina )

U jednogodišnjojRubaTinA-asthma studiji sa ukupno 397 pacijenata (od kojih je 134 primalolek Spiriva Respimat) koji su imali simptome na srednjimdozama ICS (200 - 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta za pacijenateuzrasta 12 - 14 godina ili 400 - 800 mikrograma budesonida/dan ili ekvivalenta za pacijente uzrasta 15 - 17godina), lek Spiriva Respimatje pokazao značajna poboljšanja funkcije pluća u odnosu na placebo kada je korišćen kao dodatak na osnovnu terapiju.

Deca (6 - 11 godina )

U jednogodišnjoj CanoTinA-asthma studiji sa ukupno 401 pacijentom(od kojih je 135 primalolek Spiriva Respimat) koji su imali simptome na srednjim dozama ICS (200 - 400 mikrograma budesonida/dan ili

14 od 21

ekvavalenta), lek Spiriva Respimatje pokazao značajna poboljšanja funkcije pluća u odnosu na placebo kada je korišćenkao dodatak na osnovnu terapiju.

Deca (1 - 5 godina)

Jedna 12-nedeljna, randomizovana, dvostrukoslepa, placebomkontrolisana klinička studija faze II/III (NinoTinA-asthma) je sprovedena na ukupno 101 detetu (od kojih je 31 primalolek Spiriva Respimat) sa astmom na osnovnoj terapiji koja je uključivala ICS. Kod 98 pacijenata za primenu ispitivanog leka korišćena je Aerochamber Plus Flow-Vu® komora sa ventilom sa maskom za lice.

Primarni cilj studije je bila bezbednost; procene efikasnosti su bile eksplorativne.

Broj i procenat pacijenata koji su prijavili neželjene događaje, bez obzira na povezanost, prikazani su u Tabeli 3. Broj neželjenih događaja povezanih sa astmomje bio niži za lek Spiriva Respimat u poređenju sa placebom. Eksplorativne procene efikasnosti nisu pokazalerazliku za lek Spiriva Respimat u odnosu na placebo.

Tabela 3: Učestalost pacijenata sa neželjenim događajima prijavljenim za ≥ 5 pacijenata u NinoTinA-asthma studiji (deca uzrasta od 1 do 5 godina)

Broj pacijenta Pacijenti sa bilo kojim neželjenim događajem Nazofaringitis

Infekcija gornjih disajnih puteva Astma*

Pireksija

Placebo N (%) 34 (100,0)

25 (73,5)

5 (14,7) 1 (2,9) 10 (29,4) 6 (17,6)

Spiriva Respimat N (%) 31 (100,0)

18 (58,1)

2 (6,5) 5 (16,1) 2 (6,5) 3 (9,7)

*MedDRAtermininižeg nivoa podpreporučenimterminom„Astma" bili su ili„Pogoršanje astme” ili „Egzacerbacija astme”

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenjerezultata ispitivanja leka Spiriva Respimat u podgrupi pedijatrijske populacijeuzrasta ispod 1 godine (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Klinička efikasnost i bezbednost u cističnojfibrozi(CF):

Klinički razvojni program u CF uključivaoje 3 multicentrične studije sa 959 pacijenata uzrasta 5 meseci i više. Pacijenti uzrasta ispod5 godina su koristili komoru -„spacer“ (AeroChamber Plus®) sa maskom za lice i bili su uključeni samo u procenu bezbednosti. Dve pivotalnestudije (studija faze II za određivanje dozei potvrdna studija faze III) upoređivale su dejstva na funkciju pluća (procenat predviđene vrednostiFEV1 PIK0-4h i najniže vrednosti FEV1) leka Spiriva Respimat (tiotropijum 5 mikrograma: 469 pacijenata) u odnosu na placebo (315 pacijenata) u 12-nedeljnim randomizovanim, dvostruko slepim periodima; studija fazeIII je takođeuključila dugotrajni otvoreni produžetakstudije, do 12 meseci. U ovimstudijama, svi

lekovi za terapiju respiratornih bolesti, osim antiholinergika, bili su dozvoljeni kao istovremena terapija, npr. dugodelujući beta agonisti, mukolitici i antibiotici.

Dejstva na funkciju pluća su prikazana u Tabeli 4. Nije uočeno značajno poboljšanje simptoma i zdravstvenog statusa (egzacerbacije prema Respiratory and Systemic Symptoms Questionnairei kvalitet života prema Cystic Fibrosis Questionnaire).

15 od 21

Tabela 4: Prilagođena srednja razlika u odnosu na placebo za apsolutnepromene od početne vrednosti nakon 12 nedelja

Faza II Svi pacijenti

(NSpiriva = 176, Nplacebo = 168)

Srednja p-vrednost vrednost (95% CI)

Svi pacijenti (NSpiriva = 293, Nplacebo = 147)

p-Srednjav vrednost rednost

(95% CI)

Faza III

≤11 godina (NSpiriva = 95, Nplacebo = 47) Srednja vrednost (95% CI)

≥12 godina (NSpiriva = 198, Nplacebo = 100)

Srednja vrednost (95% CI)

FEV1PIK0-4h (% predviđene vrednosti)a apsolutne promene FEV1PIK0-4h (litri) apsolutne promene

Najniža vrednost FEV1

(% predviđene vrednosti)a apsolutne promene

a) Opšti uvod

Tiotropijum-bromid je nehiralno kvaternerno amonijumskojedinjenje i slabo se rastvara u vodi. Tiotropijum-bromid je dostupan kaorastvor za inhalaciju koji se primenjuje pomoću Respimat inhalatora. Približno40% inhalirane doze se taloži u plućima, kao ciljnom organu, a preostala količina se taloži u gastrointestinalnom traktu. Neki od dole opisanih farmakokinetičkih podataka su dobijeni uz veće doze od onih koje su preporučene za terapiju.

b) Opšte osobine aktivne supstance nakon primene leka

Resorpcija: Nakon inhalacije kod mladih zdravih dobrovoljaca, podaci o izlučivanju urinom ukazuju da približno 33% inhalirane doze dospeva u sistemsku cirkulaciju. Oralni rastvori tiotropijum-bromida imaju apsolutnu bioraspoloživost od 2 do 3%. Ne očekuje se da hrana utiče na resorpciju ovog kvaternernog amonijumovog jedinjenja.

Maksimalne koncentracijetiotropijuma u plazmisu primećene5-7 minuta posle inhalacije.U stanju ravnoteže, maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi kod pacijenata sa HOBP dostižu vrednost od 10,5 pikograma/mL i brzo su opadale u skladu sa višeprostornim farmakokinetičkim modelom. Najniže koncentracije u plazmi u stanju ravnotežebilesu 1,60 pikograma/mL.

U stanju ravnoteže maksimalna koncentracija tiotropijuma u plazmi od 5,15 pikograma/mL postignuta je 5 minuta po primeni iste doze pacijentima sa astmom.

Sistemska izloženost nakoninhalacijetiotropijuma prekoRespimat inhalatora bila jeslična kaokada se tiotropijuminhaliraoprekoHandiHaler uređaja.

Distribucija:Vezivanje tiotropijuma za proteineplazme iznosi 72%, a volumen distribucije tiotropijuma iznosi 32 L/kg. Nisu poznatelokalne koncentracije leka u plućima, ali način primene ukazuje na znatno veće koncentracije u plućima. Studije sprovedene na pacovima su pokazale da tiotropijum ne prolazi krvno-moždanu barijeru u značajnijoj meri.

17 od 21

Biotransformacija:Stepen biotransformacije je nizak. To se vidi na osnovu izlučivanja 74% nepromenjenog leka putem urina posle intravenski primenjene doze kod mladih zdravih dobrovoljaca. Estar tiotropijum-bromid se neenzimskicepa na alkohol (N-metilskopin) i kiselinu (ditienilglikolna kiselina), koji su neaktivni na muskarinskim receptorima. In vitroeksperimenti na humanim mikrozomima jetre i humanim hepatocitima ukazuju da će se deo leka (< 20% doze nakon intravenskeprimene) dalje metabolisati putem citohroma P450 (CYP) zavisne oksidacije i pratećom konjugacijom sa glutationomdo različitih metabolita faze II.

In vitrostudije na mikrozomima jetre otkrivaju da enzimski put može biti inhibiranCYP 2D6 (i 3A4) inhibitorima, hinidinom, ketokonazolom i gestodenom. Stoga, CYP 2D6 i 3A4 su uključeni u metabolički put kojije odgovoran za eliminaciju manjeg dela doze. Tiotropijum-bromid čak ni u supraterapijskim koncentracijama ne inhibira CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A u humanim mikrozomima jetre.

Eliminacija: Nakon primene putem inhalacije, efektivno poluvreme eliminacije tiotropijuma se kreće između 27 i 45 časova kod zdravih dobrovoljaca i HOBP pacijenata. Efektivno poluvreme eliminacije kod pacijenata sa astmom iznosilo je 34 časa. Ukupan klirens je bio 880 mL/min posle intravenski primenjene doze kod mladih zdravih dobrovoljaca. Intravenski primenjeni tiotropijum se uglavnom izlučuje nepromenjen putem urina (74%).

Posle inhalacije rastvora kodHOBP pacijenata dopostizanja stanja ravnoteže, urinom se izlučuje18,6 % doze (0,93 mikrograma), a ostatak je uglavnom neresorbovani lek u crevima koji se eliminiše putem stolice.

Posle inhalacije rastvora od strane zdravih dobrovoljaca, urinom se izlučuje20,1-29,4% doze, a ostatak je uglavnom neresorbovani lek u crevima koji se eliminiše putem stolice.

Kod pacijenata sa astmom, 11,9% doze(0,595 mikrograma) izluči se urinom nepromenjeno tokom 24 časa posle primene doze u stanju ravnoteže. Renalni klirens tiotropijuma veći je od klirensa kreatinina, što ukazuje na sekreciju u urin.

Posle hroničneinhalacijeprimenjivanejednomdnevno kodpacijenata kojiboluju odHOBP, farmakokinetičkostanjeravnotežesepostižedo7. dana bez kasnije kumulacije.

Linearnost/nelinearnost:Tiotropijum pokazuje linearnu farmakokinetiku u terapijskom opsegu nezavisno od formulacije.

c) Osobine kod posebnih populacija pacijenata

Stariji pacijenti: Kao što se očekuje od svih lekova koji se uglavnom izlučuju preko bubrega, postoji veza između starenja i smanjenja renalnogklirensa tiotropijuma(347 mL/min kod HOBP pacijenata < 65 godina do 275 mL/min kod HOBP pacijenata >65). Ovonijerezultiraloodgovarajućimpovećanjem vrednostiPIK0-6,ss iliCmax,ss. Nije pronađeno da se izloženost tiotropijumu razlikuje prema životnoj dobi kod pacijenata sa astmom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Nakoninhalacioneprimene tiotropijuma jednomdnevno do postizanja stanja ravnoteže kodHOBP pacijenata, blago oštećenjefunkcijebubrega (CLCR 50-80 mL/ min) rezultiralojeu neznatnovišimvrednostima PIK0-6,ss (između 1,8 i 30% više) isličnimCmax, ss vrednostima u poređenju sa pacijentima sa normalnomfunkcijombubrega (CLCR > 80 mL/min).

Kod HOBP pacijenta sa umerenim do teškimoštećenjem funkcije bubrega (CLCR< 50 mL/min) intravenska primena pojedinačne doze tiotropijuma rezultirala je dupliranjemukupneizloženosti(82% višiPIK0-4h) i 52% višim Cmax u poređenju sa HOBPpacijentima sa normalnomfunkcijombubrega, štojebilopotvrđeno koncentracijama u plazmi nakoninhalacijesuvogpraška.

Kod pacijenata sa astmom i blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR 50-80 mL/min) inhalirani tiotropijum nije dovodio do relevantnog povećanja izloženosti u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre: Ne očekuje se da insuficijencija jetre ima relevantan uticaj na farmakokinetiku tiotropijuma. Tiotropijum se uglavnom uklanja eliminacijom preko bubrega (74% kod mladih zdravih dobrovoljaca) i jednostavnim neenzimskim cepanjem estra na farmakološki neaktivne produkte.

18 od 21

Japanski pacijentisaHOBP: Uunakrsnompoređenju ispitivanja, srednje maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi10 minuta pouzimanju dozeu stanju ravnoteže kodjapanskihpacijenata sa HOBP bile su 20% do70% više nakon inhalacije tiotropijuma negokodpacijenata belerasesa HOBP, alinijebilo nikakvihznakova kojibiukazivalina veći mortalitet ili kardiološkirizikkodjapanskihpacijenata u poređenju sa pacijentima belerase. Za druge etničkegrupeilirasenije dostupno dovoljnofarmakokinetičkih podataka.

Pedijatrijski pacijenti: Astma

Maksimalna i ukupna (PIK i izlučivanje putem urina) izloženost tiotropijumu jeuporediva između pacijenata sa astmom u uzrastu 6 -11 godina, 12 –17 godina i ≥18 godina. Na osnovu izlučivanja putem urina, ukupna izloženost tiotropijumu kod pacijenata uzrasta od 1 do 5 godina bila je 52 do 60% niža nego u grupama starijeg uzrasta. Podaci o ukupnoj izloženosti, kada se prilagode telesnoj površini, pokazali su se uporedivim u svim uzrastnim grupama. Lek Spiriva Respimat se primenjivao preko komore sa ventilom sa maskom za lice kod pacijenata uzrasta od1 do 5 godina.

HOBP

Nijebilopedijatrijskihpacijenata u HOBP programu (videti odeljak4.2).

Cistična fibroza

Koncentracija tiotropijuma u plazmikodpacijenata saCFuzrasta ≥ 5 godina, nakon inhalacije 5 mikrograma tiotropijuma iznosila je10,1 pikograma/mL 5 minuta nakondoziranja u stanju ravnotežeiopadala jebrzo nakontoga. Frakcija doze dostupnepacijenatima sa CFuzrasta <5 godina kojisu koristilikomoru -''spacer'' i masku jebila približno3 do4 puta niža negoona primećena kodpacijenata sa CF uzrasta 5 iviše godina. Izloženost tiotropijumu jebila povezana sa telesnommasomkodpacijenata sa CF uzrasta <5 godina.

d) Odnos farmakokinetike i farmakodinamike

Ne postoji direktna veza između farmakokinetike i farmakodinamike.

Mnoga dejstva zabeležena u konvencionalnim studijama bezbednosnefarmakologije, toksičnosti ponavljanih doza i reproduktivne toksičnosti mogu se objasniti antiholinergičkim osobinama tiotropijum-bromida. Tipični efekti kod životinja bili su smanjeno unošenje hrane, smanjeno povećanje telesne mase, suva usta i nos, smanjeno suzenje isalivacija, midrijaza i ubrzani puls. Drugi relevantni efekti zabeleženi u studijama toksičnosti ponavljanih doza bili su: blaga iritiranost respiratornog trakta kod pacova i miševa koju karakteriše pojava rinitisa i epitelijalnihpromena nosne šupljine ilarinksa, prostatitis uz proteinske depozitei litijaza u bešici pacova.

Kod mladihpacova izlaganih od7. postnatalnogdana dopolnezrelosti, uočenesu iste direktneiindirektne farmakološkepromene kaou studijama toksičnostiponavljanihdoza, kaoirinitis. Nijebila zabeležena sistemska toksičnost, niti su uočenitoksikološkirelevantniuticaji na ključneparametrerazvoja, trahealni razvoj ilirazvojključnihorgana.

Štetna dejstva vezana za trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj su se mogla dokazati samo pri primeni doza koje su toksične po majku. Tiotropijum-bromid nije pokazao teratogena svojstva kod pacova ili kunića. U opštojstudijireproduktivnosti i plodnosti kod pacova nije bilo naznaka obilo kakvom neželjenom dejstvu na plodnost ili parenjeniti kod lečenih roditelja, nitikod njihovih potomaka, u bilo kojoj dozi leka.

Respiratorne (iritacija) i urogenitalne (prostatitis) promene i reproduktivna toksičnost zabeleženi su pri lokalnim ili sistemskim izloženostima koje su bileviše nego petostruko veće od terapijske izloženosti. Studijegenotoksičnosti i karcinogenog potencijala nisu pokazaleposebne rizikepo ljude.

19 od 21

Benzalkonijum-hlorid; dinatrijum-edetat; voda, prečišćena;

hlorovodonična kiselina 1M (za podešavanjepH).

Nije primenljivo.

3 godine

Rok upotrebe nakon postavljanja uloška: 3 meseca

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Spiriva Respimat, rastvor za inhalaciju je pakovan u 4,5 mL ulošku od polietilen/polipropilena sa polipropilenskimzatvaračem i integrisanim silikonskim prstenom za zaptivanje.

Uložak je smešten u aluminijumski cilinder. Uložak je zajedno sa Respimat inhalatorom pakovan u kartonsku kutiju. Jedan uložak sadrži 4 mL rastvora za inhalaciju.

Jedno pakovanje sadrži 1 Respimat inhalator i jedan uložak, što obezbeđuje 60 ispuštanja (potisaka) (30 doza).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Spiriva Respimat pomaže ljudima koji imaju hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP) ili astmu da lakše dišu. HOBP je dugotrajna plućna bolest koja dovodi do kratkog daha i kašlja. Izraz HOBP je povezan sa stanjima hroničnog bronhitisa i emfizema. Astma je dugotrajna bolest koja se odlikuje zapaljenjem disajnih puteva i sužavanjem disajnih puteva. Budući da su HOBP i astma dugotrajne bolesti treba da uzimate lek Spiriva Respimat svakoga dana, a ne samo kada imate problema sa disanjem ili druge simptome. Kada se primenjuje za lečenje astme, lek Spiriva Respimat treba da koristite kao dodatak uz lekove zvane inhalacioni kortikosteroidi i dugodelujućibeta-2 agonisti.

Lek Spiriva Respimat je bronhodilatator dugog dejstva koji širi disajne puteve i olakšava protok vazduha u plućima. Redovna upotreba leka Spiriva Respimat može da Vam pomogne kada zbog bolesti kratko i plitko dišete, može Vam pomoći da na najmanju meru svedete uticaj bolesti na Vaš svakodnevni život. Svakodnevna upotreba leka Spiriva Respimat Vam može pomoći i da sprečite iznenadno pogoršanje simptoma hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) koji mogu da potraju nekoliko dana.

Za pravilno doziranje leka Spiriva Respimat molimo vidite odeljak 3. „Kako se primenjuje lek Spiriva Respimat”, kao i „Uputstvo kako da koristite Respimat inhalator” koje se nalazi na kraju ovog uputstva za lek.

LekSpiriva Respimat ne smete uzimati:

- ukolikoste alergični (preosetljivi) na tiotropijumili bilo koju odpomoćnihsupstanci ovogleka (navedene u odeljku 6);

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na atropin ili njemu srodne supstance, npr. ipratropijum ili oksitropijum.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojimlekarom ili farmaceutom pre nego što primenitelek Spiriva Respimat.

Razgovarajte sa svojim lekarom ako imateglaukom zatvorenogugla, ako imate problema sa prostatom ili imate teškoće sa mokrenjem.

Ako imate problema sa bubrezima, molimo Vas da se posavetujete sa svojim lekarom.

Kada uzimate lek Spiriva Respimat vodite računa da Vam sprej ne dospe u oči. Ako do toga dođe, može se desiti da Vas zaboli oko ili da osetite nelagodnost, da Vam vid bude zamagljen, da vidite krugove oko svetla ili slike u boji uz crvenilo očiju (tj. glaukom zatvorenog ugla). Simptomi u očima mogu da budu praćeni glavoboljom, mučninom ili povraćanjem. Operite oči toplom vodom, prestanite da koristite tiotropijum-bromid i odmah se posavetujte sa svojim lekarom.

Ako Vam se disanje pogorša, ili ako Vam se pojavi ospa, otok ili svrab neposredno po upotrebi Vašeg inhalatora, prestanite da ga koristite i odmah o ovome obavestite svog lekara.

Suva usta, koja su zabeležena sa ovakvom vrstom terapije dugoročno mogu da dovedu do pojave zubnog karijesa. Stoga Vas molimo da obratite pažnju na higijenu usta.

Lek Spiriva Respimat je indikovan za terapiju održavanja hronične opstruktivne plućne bolesti ili astme.

Ne uzimajte ovaj lek za terapiju iznenadnih napada gubitka daha ili zviždanja u plućima. Trebalo je da Vam Vaš lekar da drugi inhalator ("lek za brzo ublažavanje simptoma") za ove namene. Molimo da postupate prema uputstvima koja ste dobili od Vašeg lekara.

2 od 12

Ako Vam je propisan lek Spiriva Respimat za terapiju astme, treba da bude dodat uz inhalacione kortikosteroide i dugodelujuće beta-2 agoniste. Nastavite da koristite inhalacione kortikosteroide kako Vam ih je propisao Vaš lekar, čak i ako se budete osećali bolje.

U slučaju da ste imaliinfarkt miokarda u prethodnih 6 meseci ili bilokakav nestabilni ili životno ugrožavajućiporemećaj srčanog ritma ili tešku srčanu slabost (insuficijenciju) tokom prethodnih godinu dana, molimo da o tome obavestite Vašeg lekara. Ovo je važno za donošenje odluke da li je Spiriva Respimat pravi lek za Vas.

Lek Spiriva Respimat se ne sme koristiti češće od jednom dnevno.

Takođe, treba svog lekara da obavestite ako osećate da Vam se disanje pogoršava.

Ako imate cističnu fibrozu, recite svom lekaru jer Spiriva Respimat može da pogorša simptome cistične fibroze.

Decaiadolescenti

Lek Spiriva Respimat se ne preporučuje deci mlađoj od 6 godina.

Drugilekovi i lek Spiriva Respimat

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se izdaju bez recepta.

Posebno je važno da svog lekara ili farmaceuta obavestite ako ste uzimali ili uzimate antiholinergičke lekove, npr. ipratropijum ili oksitropijum.

Nisu zabeležene nikakve interakcije kada se lek Spiriva Respimat uzima sa drugim lekovima koji se koristeza lečenje HOBP i astme, kao što su drugi inhalatori za olakšavanje simptoma bolesti (npr. salbutamol), metilksantini (npr. teofilin), antihistaminici, mukolitici (npr. ambroksol), modifikatori leukotrijena (npr. montelukast), kromoni, anti-IgE terapija (npr. omalizumab) i/ili inhalacioni ili oralni kortikosteroidi (npr. budesonid, prednizolon).

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni, ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek ne smete da uzimate, osim ako Vam to posebno ne propiše Vaš lekar.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Nisu sprovedene studije o dejstvima na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. U slučaju vrtoglavice ili pojave zamagljenog vida, sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena.

Lek Spiriva Respimat sadrži benzalkonijum hlorid

Ovaj lek sadrži 0,0011 mg benzalkonijum-hlorida u jednompotisku.

Benzalkonijum-hlorid može izazvati zviždanjeu grudima i probleme sa disanjem (bronhospazam), posebno ako imate astmu.

3 od 12

Uvek primenjujte lek Spiriva Respimat tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Spiriva Respimat se isključivo koristi za inhalaciju.

Preporučena doza za pacijente uzrasta 6 i više godina:

lek Spiriva Respimat je deluje tokom 24 časa, tako da ovaj lek treba da primenjujete samo JEDNOM DNEVNO, ako je moguće, uvek u isto doba dana. Svaki put treba da uzmete DVAispuštanja (potiska).

Budući da su HOBP i astma dugotrajne bolesti, primenite lek Spiriva Respimat svakoga dana, a ne samo kada imate problema sa disanjem. Ne primenjujtedozu veću od preporučene.

Morate biti sigurni da znate kako pravilno da koristite svoj Respimat inhalator. Uputstvo za upotrebu Respimat inhalator se nalazi na kraju ovog uputstva za lek, videti „Uputstvo kako da koristite Respimat inhalator”.

Upotreba kod dece i adolescenata

Lek Spiriva Respimat se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 6 godina, zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Ako ste primeniliviše lekaSpirivaRespimat nego što treba

Ako primenite više od dva udisaja leka Spiriva Respimat odmah se obratite svom lekaru. Možda ste izloženi većem riziku od pojave neželjenih dejstava kao što su suva usta, zatvor, problemi sa mokrenjem, ubrzano lupanje srca ili zamagljeni vid.

Ako ste zaboravili da primenite lekSpiriva Respimat

Ako zaboravite da primenitesvoju dnevnu dozu (DVA potiska jednom dnevno) primenite dozu čim se setite, ali nikada ne primenjujte dve doze odjednom, niti istoga dana. Potom primenite svoju narednu dozu kako je uobičajeno.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Spiriva Respimat

Pre nego što prestanete da primenjujete lek Spiriva Respimat, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. Akoprestanete da primenjujete lekSpiriva Respimat znaci isimptomi HOBP iastme mogu da sepogoršaju.

Akoimate dodatnihpitanja o primeniovogleka, obratitesesvomlekaru ilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim učestalostima:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

U nastavku teksta opisana neželjena dejstva su zabeležena kod ljudi koji primenjuju ovaj lek i navedena su po učestalosti kao česta, povremena, retka ilinepoznate učestalosti.

4 od 12

Neželjena dejstva

Suva usta

Promuklost (disfonija) Kašalj

Glavobolja

Zapaljenje grla (faringitis) Bolno mokrenje (dizurija) Vrtoglavica

Gljivične infekcije usne šupljine i grla (orofaringealna kandidijaza)

Otežano mokrenje (retencija urina) Otežano pražnjenje creva (konstipacija) Osip

Svrab (pruritus)

Povećanje vrednosti očnog pritiska

Teška alergijska reakcija koja izaziva oticanje usta i lica ili grla (angioneurotski edem)

Nesanica (insomnija)

Nepravilni otkucaji srca (atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija)

Osećaj lupanja srca (palpitacije) Krvarenje iz nosa (epistaksa) Zapaljenje jezika (glositis) Ubrzano lupanje srca (tahikardija)

Učestalost HOBP Česta Povremena Povremena Povremena Povremena Povremena Povremena Povremena

Povremena Povremena Povremena Povremena Retka Retka

Retka Retka

Retka Retka Retka Retka

Učestalost Astma Povremena Povremena Povremena Povremena Povremena Nepoznata Povremena Povremena

Nepoznata Retka Povremena Retka Nepoznata Retka

Povremena Nepoznata

Povremena Retka Nepoznata Nepoznata

Stezanje u grudima povezano sa kašljem, zviždanjem ili Retka Povremena

ostajanjem bez daha neposredno po inhalaciji (bronhospazam) Otežano gutanje (disfagija)

Kada vidite oreol oko svetla ili bojene slike, uz crvene oči (glaukom)

Zamagljen vid

Zapaljenje grkljana (laringitis) Zubni karijes

Zapaljenje desni (gingivitis) Koprivnjača (urtikarija) Infekcije ili ulceracije po koži Suva koža

Infekcije urinarnog trakta

Gorušica (gastroezofagealna refluksna bolest)

Preosetljivost, uključujući i momentalne reakcije preosetljivosti Zapaljenje usta (stomatitis)

Gubitak telesne tečnosti (dehidracija) Zapaljenjesinusa (sinuzitis)

Blokada creva ili odsustvo pokreta creva (intestinalna opstrukcija, uključujući paralitički ileus)

Mučnina

Teška alergijska reakcija (anafilaktička reakcija) Otok zglobova

Retka Retka

Retka Retka Retka Retka Retka Retka Retka Retka Retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata Nepoznata

Nepoznata Nepoznata Nepoznata

Nepoznata Nepoznata

Nepoznata Nepoznata Nepoznata Retka Retka Nepoznata Nepoznata Retka Nepoznata Retka Retka Nepoznata Nepoznata Nepoznata

Nepoznata Nepoznata Nepoznata

Neposredne alergijske reakcije kao što su osip, koprivnjača (urtikarija), oticanje usta i lica ili naglo otežano disanje (angioneurotski edem) ili druge reakcije preosetljivosti (kao što su iznenadan pad krvnog pritiska ili vrtoglavica) mogu se pojaviti pojedinačno ili kao deo teške alergijske reakcije (anafilaktičke reakcije) nakon primeneleka Spiriva Respimat.

5 od 12

Uz to, kao i prilikom primene drugih lekova koji se inhaliraju, kod nekih pacijenata može da dođe do neočekivanog stezanja u grudima, kašlja, zviždanja u grudima ili ostajanja bez daha neposredno po inhalaciji (bronhospazam).

Ako do ovoga dođe, molimo da se odmah javite svom lekaru.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti Spiriva Respimat po isteku roka upotrebe naznačenog na pakovanju i ulošku nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon postavljanja uloška u inhalator: 3 meseca (videti: Uputstvo za upotrebu).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekSpiriva Respimat

Aktivna supstanca je tiotropijum. Oslobođena doza je 2,5 mikrograma tiotropijuma po jednom potisku (2 potiska predstavljaju jednu dozu leka) što odgovara 3,124 mikrograma tiotropijum-bromid, monohidrata. Oslobođena doza je doza koja je dostupna pacijentu posle prolaska kroz nastavak za usta.

Pomoćne supstance su: benzalkonijum-hlorid; dinatrijum-edetat; voda, prečišćena; hlorovodonična kiselina 1M (za podešavanjepH).

Kako izgledalekSpiriva Respimat isadržaj pakovanja

Spiriva Respimat je bistar, bezbojni rastvor za inhalaciju, pakovan u 4,5 mL ulošku od polietilen/polipropilena sa polipropilenskim zatvaračem i integrisanim silikonskim prstenom za zaptivanje.

6 od 12

Uložak je smešten u aluminijumski cilindar. Uložak je zajedno sa Respimat inhalatorom pakovan u kartonsku kutiju.

Jedno pakovanje sadrži 1 Respimat inhalator i jedan uložak, što obezbeđuje 60 ispuštanja (potisaka) (30 doza).

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

BOEHRINGER INGELHEIM SERBIA D.O.O. BEOGRAD Milentija Popovića 5a, Beograd

Proizvođači:

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG, Binger Strasse 173,

Ingelheimam Rhein, Nemačka

BOEHRINGER INGELHEIM ESPANA, S.A., c/ Prat de la Riba, 50, Sant Cugat Del Valles, Barselona, Španija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno Maj, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lekseizdajeuz lekarskirecept.

Broj idatumdozvole:

001593589 2024 od 05.05.2025.

Uputstvo za korišćenje Respimat inhalatora

Respimat je inhalator koji generiše sprej za udisanje. Respimat je samo za Vas. Jedan uložak ispušta više doza.

Deca treba da koriste lek Spiriva Respimat uz pomoć odrasle osobe.

Pročitajte ova Uputstva pre nego što počnete da koristite lek Spiriva Respimat.

Ovaj inhalator se koristi samo JEDNOM DNEVNO. Prilikom svakog korišćenja, primenjujte DVA POTISKA.

7 od 12

Ako lek Spiriva Respimat nije korišćen duže od 7 dana, ispustite jedan potisak prema zemlji.

Ako lek Spiriva Respimat nije korišćen duže od 21 dan, ponovite korake 4 do 6 nevedene u delu „Priprema za prvu upotrebu“, dok se ne vidi oblak. Zatim ponovite korake 4 do 6 još tri puta.

Ne dirajte element za probijanje unutar providne osnove.

Kako da održavate Vaš Respimat inhalator

Čistite nastavak za usta, uključujući i metalni deo unutar nastavka za usta, vlažnom krpicom ili maramicom, najmanje jednom nedeljno.

Manja promena boje nastavka za usta ne utiče na učinakVašeg Respimat inhalatora. Ako je potrebno, obrišite i spoljašnji deo Vašeg Respimat inhalatora vlažnom krpicom.

Kada da uzmete novi Spiriva Respimat inhalator

Vaš Spiriva Respimat inhalator sadrži 60 potisaka (30 terapijskih doza) ako se primenjuje prema uputstvu (dva potiska/jednom dnevno).

Indikator doze pokazuje približno koliko leka je preostalo.

Kada indikator doze dođe do crvenog dela na skali, tada je potrebno da uzmete novi recept, ostalo Vam je leka za još otprilike 7 dana (14 potisaka).

Kada indikator doze dođe do kraja crveno označenog dela na skali, Spiriva Respimat inhalator se automatski zaključava – nijedna doza se ne može više otpustiti. U tom trenutku providna osnova se više ne može okretati.

8 od 12

Spiriva Respimat inhalator se mora baciti nakon tri meseca od kada ste ga pripremili za prvu primenu, čak i ako nije potpuno iskorišćen ili nije uopšte korišćen.

Priprema za prvu upotrebu