Metformin Zentiva® 500mg film tableta

Terapija dijabetes melitusa tip 2, naročito kod gojaznih pacijenata kod kojih samo dijetetski režim i vežbanje ne daju adekvatnu kontrolu glikemije.

• Kod odraslih, lek Metformin Zentiva može da se koristi kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima, ili sa insulinom.
• Kod dece starije od 10 godina i adolescenata, lek Metformin Zentiva se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji sa insulinom.

Pokazalo se da je kod odraslih gojaznih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, koji su koristili metformin kao terapiju prvog izbora, nakon što dijetetski režim nije dao rezultate, došlo do redukcije komplikacija dijabetesa (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Odrasli sa normalnom renalnom funkcijom (GFR ≥ 90 mL/min)

Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima

Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida 2 ili 3 puta dnevno koja se uzima za vreme ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi na osnovu merenja vrednosti glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 3 g dnevno, koja se uzima u 3 podeljene doze.

Ako se namerava prelazak sa jednog oralnog antidijabetika na drugi: prekinuti sa upotrebom leka koji je trenutno u upotrebi i započeti sa gore navedenim dozama metformina.

Kombinacija sa insulinom

Metformin i insulin mogu da se koriste u kombinovanoj terapiji kako bi se postigla bolja kontrola koncentracije glukoze u krvi. Metformin-hidrohlorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg 2 ili 3 puta dnevno, dok se doziranje insulina prilagođava na osnovu merenja koncentracije glukoze u krvi.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da renalna funkcija kod starijih osoba može biti smanjena, doziranje metformina treba prilagoditi na osnovu renalne funkcije. Neophodna je redovna procena renalne funkcije (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je ispitati GFR pre započinjanja terapije lekovima koji sadrže metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za dalju progresiju oštećenja renalne funkcije i kod starijih, renalnu funkciju treba proveravati češće, npr. svakih 3-6 meseci.

Pedijatrijska populacija

Monoterapija i kombinacija sa insulinom

• Lek Metformin Zentiva može da se koristi kod dece starije od 10 godina i adolescenata.
• Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformin-hidrohlorida jednom dnevno, koja se uzima za vreme ili nakon obroka.

Nakon 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu merenja koncentracije glukoze u krvi. Postepeno povećanje doze može da poboljša gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza metformin-hidrohlorida je 2 g dnevno, koja se uzima u dve ili tri podeljene doze.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (poput laktatne acidoze, dijabetičke ketoacidoze).
• Dijabetička pretkoma.
• Teška renalna insuficijencija (GFR < 30 mL/min).
• Akutna stanja sa potencijalom da promene renalnu funkciju, kao što su: dehidracija, teška infekcija, šok.
• Bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva (naročito akutna bolest ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok.
• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza, veoma retka ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje zbog akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Kumulacija metformina se javlja pri akutnom pogoršanju renalne funkcije i povećava rizik od laktatne acidoze.

U slučaju dehidracije (teška dijareja ili povraćanje, povišena telesna temperatura ili smanjeni unos tečnosti), terapiju metforminom treba privremeno prekinuti i preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.

Terapiju lekovima koji mogu akutno pogoršati renalnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL), treba započeti sa oprezom kod pacijenata na terapiji metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomeran unos alkohola, hepatička insuficijencija, neadekvatno kontrolisani dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koja stanja povezana sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili negovatelji treba da budu obavešteni o riziku od laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom nakon čega sledi koma. U slučaju sumnjivih simptoma, pacijent treba da prestane sa upotrebom metformina i da odmah potraži medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi su smanjen pH krvi (< 7,35), povećane koncentracije laktata u plazmi (> 5 mmol/L) i povećan anjonski

„gap” i odnos laktat/piruvat.

Renalna funkcija

GFR treba proceniti pre početka terapije i redovno nakon toga, videti odeljak 4.2. Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR < 30 mL/min i njegovu primenu treba privremeno obustaviti u prisustvu stanja koja menjaju renalnu funkciju, videti odeljak 4.3.

Srčana funkcija

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom su pod većim rizikom od hipoksije i renalne insuficijencije. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, metformin se može koristiti uz redovno praćenje srčane i renalne funkcije.

Kod pacijenata sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, metformin je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Primena jodnih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primena jodnih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije indukovane kontrastnim sredstvom, što rezultuje nagomilavanjem metformina i povećanim rizikom od laktatne acidoze. Terapiju metforminom treba prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja i ne treba je ponovo započinjati najmanje 48 sati posle toga, pod uslovom da je renalna funkcija ponovo procenjena i da je utvrđeno da je ona stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.5.

Hirurška intervencija

Terapiju metforminom treba prekinuti u vreme hirurške intervencije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo započeti ne ranije od 48 sati posle intervencije ili nakon uspostavljanja unosa hrane oralnim putem, pod uslovom da je renalna funkcija ponovo procenjena i da je utvrđeno da je ona stabilna.

Pedijatrijska populacija

Pre početka terapije metforminom treba potvrditi dijagnozu dijabetes melitusa tip 2.

Tokom kontrolisanih kliničkih studija u trajanju od jedne godine nije ustanovljen uticaj metformina na rast i pubertet, ali dugoročni podaci u vezi sa ovim specifičnim pitanjima nisu dostupni. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje dejstva metformina na ove parametre kod dece lečene metforminom, posebno pre puberteta.

Deca starosti između 10 i 12 godina

Svega 15 ispitanika starosti između 10 i 12 godina je bilo uključeno u kontrolisane kliničke studije sprovedene kod dece i adolescenata. Iako se efikasnost i bezbednost metformina kod te dece nije razlikovala od efikasnosti i bezbednosti kod starije dece i adolescenata, preporučuje se poseban oprez prilikom propisivanja leka deci uzrasta između 10 i 12 godina.

Ostale mere opreza

Svi pacijenti treba da nastave sa svojom dijetom sa ravnomerno raspoređenim unosom ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom.

Uobičajene laboratorijske testove za praćenje dijabetesa treba redovno sprovoditi.

Metformin može smanjiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka smanjene koncentracije vitamin B12 se povećava sa povećanjem doze metformina, trajanjem terapije i/ili kod pacijenata koji imaju već prisutne faktore rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao što su postojanje anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti koncentraciju vitamina B12 u serumu. Kod pacijenata sa faktorima rizika za nedostatak vitamina B12 može biti potrebno periodično praćenje koncentracije vitamina B12. Sa terapijom metforminom treba nastaviti onoliko dugo dok se lek dobro podnosi ili dok nije

kontraindikovana kao i dok je odgovarajuća korektivna terapija za nedostatak vitamina B12 pružena u skladu sa trenutnim kliničkim vodičima.

Sam metformin ne izaziva hipoglikemiju, ali se savetuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. derivatima sulfoniluree ili meglitinidima).

Ne preporučuje se istovremena upotreba

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, posebno u slučaju gladovanja, malnutricije ili oštećenja jetre.

Jodna kontrastna sredstva

Terapija metforminom se mora prekinuti pre ili u vreme procedure snimanja, i ne treba je ponovo započeti najmanje 48 sati posle toga, pod uslovom da je ponovo procenjena renalna funkcija i da je utvrđeno da je ona stabilna, videti odeljke 4.2 i 4.4.

Kombinacije koje zahtevaju oprez prilikom upotrebe

Neki lekovi mogu negativno uticati na renalnu funkciju, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uljučujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste angiotenzin II receptora i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kad se započinje terapija, ili se već koriste ovakvi lekovi u kombinaciji sa metforminom, neophodno je pažljivo praćenje renalne funkcije.

Lekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću (npr. glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena) i simpatomimetici)

Može biti potrebno češće praćenje glukoze u krvi, pogotovo na početku terapije. Ukoliko je potrebno, dozu metformina treba prilagoditi tokom terapije ili posle prekida terapije navedenim lekovima.

Transporteri organskih katjona (OCT)

Metformin je supstrat i za OCT1 i za OCT2 transportere.

Istovremena primena metformina sa:

• Inhibitorima OCT1 (kao što je verapamil) može da smanji efikasnost metformina.
• Induktorima OCT1 (kao što je rifampicin) može povećati gastrointestinalnu resorpciju i efikasnost metformina.
• Inhibitorima OCT2 (kao što su cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) može smanjiti renalnu eliminaciju metformina i stoga dovesti do povećanja koncentracije metformina u plazmi.
• Inhibitorima i OCT1 i OCT2 (kao što su krizotinib, olaparib) može izmeniti efikasnost i renalnu eliminaciju metformina.

Stoga se savetuje oprez, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa metforminom, budući da koncentracija metformina u plazmi može da se poveća. Ukoliko je potrebno, može da se razmotri prilagođavanje doze metformina, pošto OCT inhibitori/induktori mogu da izmene efikasnost metformina.

Trudnoća

Nekontrolisana hiperglikemija u fazi perikoncepcije i tokom trudnoće je povezana sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija, prekida trudnoće, hipertenzije povezane sa trudnoćom, preeklampsije i perinatalne smrtnosti. Neophodno je održavati koncentraciju glukozę u krvi što bližim normalnim vrednostima tokom trudnoće kako bi smanjio rizik od neželjenih ishoda vezanih za hipeglikemiju kako za majku tako i za dete.

Metformin prolazi placentu i dostiže koncentracije koje mogu biti jednako velike kao i koncentracije kod majke.

Veliki broj podataka o primeni metformina kod trudnica (više od 1000 ishoda nakon izloženosti leku) iż kohortne studije iż registra i publikovanih podataka (meta analize, kliničke studije i registri) ne ukazuje na povećan rizik od nastanka kongenitalnih malformacija niti feto/neonatalne toksičnosti posle izloženosti metforminu u fazi perikoncepcije i/ili tokom trudnoće.

Postoje ograničeni i neuverljivi podaci o dugotrajnom uticaju metformina na telesnu masu dece koja su bila izložena leku in utero. Izgleda da metformin ne utiče na motorni i socijalni razvoj dece uzrasta do 4 godina koja su bila izložena leku tokom trudnoće iako su podaci o dugotrajnom uticaju ograničeni.

Ukoliko je klinički neophodno, primenu metformina tokom trudnoće i u fazi koncepcije treba razmotriti kao dodatnu ili drugu u odnosu na insulin.

Dojenje

Metformin se izlučuje u majčino mleko. Nisu bila primećena neželjena dejstva kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Ipak, kako su dostupni samo ograničeni podaci, dojenje se ne preporučuje tokom terapije metforminom. Odluku o tome da li prekinuti dojenje treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja i potencijalni rizik od neželjenih dejstava po dete.

Plodnost

Na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uticao metformin u slučaju primene velikih doza, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalno preporučenih doza kod ljudi računato prema površini tela.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju i stoga nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima (npr. derivatima sulfoniluree, insulinom ili meglitinidima).

Na početku terapije, najčešće neželjene reakcije su: mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita, koje se u većini slučajeva spontano povlače. Kako bi se sprečile, preporučuje se uzimanje metformina u 2 ili 3 doze dnevno i doze povećavati postepeno.

Sledeće neželjene reakcije se mogu pojaviti tokom terapije metforminom. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko( < 1/10000).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Poremećaji metabolizma i ishrane

Često:

• Smanjenje/ nedostatak vitamina B12 (videti odeljak 4.4.)

Veoma retko:

• Laktatna acidoza (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

Često:

• Poremećaj čula ukusa.

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često:

• Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće prilikom započinjanja terapije i povlače se spontano u većini slučajeva. Da bi se ta dejstva sprečila, preporučuje se uzimanje metformina u 2 do 3 doze dnevno tokom ili posle obroka. Postepeno povećavanje doze takođe može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma retko:

• Izolovani izveštaji o poremećenim vrednostima testova funkcije jetre ili o hepatitisu koji se povlače nakon obustave terapije metformina.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko:

• Reakcije na koži kao što su eritem, pruritus i urtikarija.

Pedijatrijska populacija

U objavljenim i postmarketinškim podacima, kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sa ograničenom pedijatrijskom populacijom uzrasta od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, prijavljeni neželjeni događaji su, po prirodi i težini, bili slični onima koji su prijavljivani kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformin-hidrohlorida do 85 g, iako je došlo do pojave laktatne acidoze pod takvim okolnostima. Teško predoziranje metforminom ili pridruženi rizici mogu

dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno medicinsko stanje i mora se lečiti u bolnici. Najefikasniji metod uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); bigvanidini

ATC šifra: A10BA02

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim dejstvima koji smanjuje i bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. Ne stimuliše sekreciju insulina i stoga ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin snižava bazalnu hiperinsulinemiju i u kombinaciji sa insulinom, smanjuje potrebu za istim.

Metformin deluje višestrukim mehanizmima:

Metformin smanjuje produkcije glukoze u jetri.

Metformin poboljšava periferno preuzimanje i potrošnju glukoze, delimično povećanjem delovanja insulina. Metformin menja promet glukoze u crevima: povećava preuzimanje iz cirkulacije, a smanjuje resorpciju iz hrane. Dodatni mehanizmi koji se odnose na delovanje u crevima, uključuju povećanje oslobađanja peptida sličnom glukagonu 1 (GLP-1) i smanjenje resorpcije žučne kiseline.

Metformin menja mikrobiom creva.

Metformin može da poboljša lipidni status kod osoba sa hiperlipidemijom.

U kliničkim studijama, je primena metformina bila povezana sa stabilnom telesnom masom ili umerenim smanjenjem telesne mase.

Metformin je adenozin monofosfat-protein-kinazni (AMPK) aktivator i povećava transportni kapacitet svih do sada poznatih tipova membranoznih glukoznih transportera (engl. types of membrane glucose transporters, GLUT).

Klinička efikasnost:

Prospektivna randomizovana studija (UKPDS) ustanovila je dugoročnu korist od intenzivnog kontrolisanja glukoze u krvi kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Analiza rezultata gojaznih pacijenata lečenih metforminom nakon što sama dijeta nije dala rezultate pokazala je:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane sa dijabetesom u grupi na metforminu (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u odnosu na kombinovane grupe koje su primale monoterapiju sulfoniluree i insulina (40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta vezanog za dijabetes: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u odnosu na samo dijetu 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011), i u odnosu na kombinovane grupe koje su primale monoterapiju sulfoniluree i insulina 18,9 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,021);
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01).

Upotreba metformina kao terapije drugog izbora, u kombinaciji sa sulfonilureom, nije pokazala korist u smislu kliničkih ishoda.

Kod dijabetesa tip 1, kombinacija metformina i insulina korišćena je kod odabranih pacijenata, ali klinička korist ove kombinacije nije bila formalno utvrđena.

Pedijatrijska populacija

Kontrolisane kliničke studije u ograničenoj pedijatrijskoj populaciji starosti od 10 do 16 godina lečenoj tokom jedne godine pokazale su da je odgovor u pogledu kontrole glikemije sličan onom uočenom kod odraslih.

Resorpcija:

Posle oralne doze tablete metformin-hidrohlorida, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se dostiže za oko 2,5 sata (tmax). Apsolutna bioraspoloživost tablete metformin-hidrohlorida od 500 mg ili 850 mg je oko 50-60% kod zdravih ispitanika. Posle oralne doze, neresorbovana frakcija u fecesu je iznosila 20-30% .

Posle oralne primene, resorpcija metformina je nepotpuna i odvija se do zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna.

Pri preporučenim dozama i rasporedima doziranja metformina, koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se dostižu unutar 24 i 48 sati i generalno su manje od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim studijama, maksimalni nivoi metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazili 5 mikrograma/mL, čak ni pri maksimalnim dozama.

Hrana malo odlaže i smanjuje stepen resorpcije metformina. Posle oralne primene tablete od 850 mg, primećeno je da je maksimalna koncentracija u plazmi bila 40% manja, PIK (površina ispod krive) je bila smanjena za 25% i vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi je bilo produženo za 35 minuta. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Distribucija:

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimalne koncentracije u plazmi i pojavljuje se otprilike u isto vreme. Crvene krvne ćelije najverovatnije predstavljaju sekundarni kompartment distribucije. Srednji volumen distribucije (Vd) se kreće između 63-276 L.

Metabolizam:

Metformin se nepromenjen izlučuje urinom. Kod ljudi nisu identifikovani metaboliti.

Eliminacija:

Renalni klirens metformina je > 400 mL/min, što ukazuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Posle oralne doze prividno terminalno poluvreme eliminacije je približno 6,5 sati.

Kada je oštećena renalna funkcija, renalni klirens se smanjuje proporcionalno sa klirensom kreatinina, tako da se poluvreme eliminacije produžava, što dovodi do povećanih nivoa metformina u plazmi.

Karakteristike u specifičnim grupama pacijenata

Oštećenje renalne funkcije

Raspoloživi podaci kod ispitanika sa umerenom renalnom insuficijencijom su oskudni i ne može se napraviti pouzdana procena sistemske izloženosti metforminu u ovoj podgrupi, u poređenju sa

ispitanicima sa normalnom renalnom funkcijom. Zbog toga, prilagođavanje doze treba sprovesti nakon razmatranja kliničke efikasnosti/podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Studija sa jednom dozom: Posle jednokratnih doza metformin-hidrohlorida od 500 mg pokazalo se da su pedijatrijski pacijenti imali farmakokinetički profil sličan onom uočenom kod zdravih odraslih osoba.

Studija višestrukih doza: Podaci su dobijeni iz samo jedne studije. Posle primene ponovljenih doza od

500 mg dva puta dnevno tokom 7 dana kod pedijatrijskih pacijenata, vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) i sistemske izloženosti (PIK0-t) bile su smanjene za približno 33% i 40%, u poređenju sa odraslim dijabetičarima koji su primali ponovljene doze od 500 mg dva puta dnevno tokom 14 dana. Pošto je doza individualno titrirana prema kontroli glikemije, ovo je od ograničenog kliničkog značaja.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Jezgro tablete Hipromeloza Povidon Magnezijum-stearat

Obloga film tablete Hipromeloza Makrogol

Titan-dioksid

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

PVC/Alu blisteri.

Veličine pakovanja:

Metformin Zentiva, 500 mg, film tablete: 30 i 60 film tableta. Metformin Zentiva, 850 mg, film tablete: 30 film tableta.

Metformin Zentiva, 1000 mg, film tablete: 30 film tableta.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju ili zajedno sa kućnim otpadom. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koje više ne koristite. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lek Metformin Zentiva sadrži metformin, lek za lečenje dijabetesa (šećerne bolesti). Pripada grupi lekova koji se zovu bigvanidini.

Insulin je hormon koji nastaje u pankreasu (gušterači) koji omogućava Vašem telu da preuzima glukozu (šećer) iz krvi. Vaše telo koristi glukozu za stvaranje energije ili je čuva za buduću upotrebu.

Ako imate šećernu bolest, Vaš pankreas ne stvara dovoljno insulina ili Vaše telo nije u stanju da pravilno koristi insulin koji stvara. Ovo dovodi do visoke vrednosti glukoze u Vašoj krvi.

Lek Metformin Zentiva pomaže da se glukoza u Vašoj krvi smanji na što je moguće normalniju vrednost.

Ako ste gojazna odrasla osoba, uzimanje leka Metformin Zentiva tokom dužeg perioda takođe pomaže da se smanji rizik od komplikacija vezanih za šećernu bolest. Upotreba leka Metformin Zentiva je povezana ili sa stabilnom telesnom masom ili sa umerenim gubitkom telesne mase.

Lek Metformin Zentiva se koristi za lečenje pacijenata sa dijabetesom tip 2 (koji se zove još i

„insulin-nezavisni dijabetes“), kada samo dijeta i vežbanje nisu bili dovoljni da se kontrolišu vrednosti glukoze u Vašoj krvi. Naročito se koristi kod gojaznih pacijenata.

Odrasle osobe mogu da uzimaju samo lek Metformin Zentiva ili zajedno sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti (lekovi koji se uzimaju kroz usta ili insulin). Deca uzrasta 10 godina i više i adolescenti mogu da uzimaju lek Metformin Zentiva sam ili zajedno sa insulinom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na metformin ili na bilo koju pomoćnu supstancu ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko imate problema sa jetrom.
• imate teško oštećenje funkcije bubrega.
• ukoliko imate nekontrolisanu šećernu bolest sa, na primer, teškom hiperglikemijom (visoka vrednost glukoze u krvi), mučninu, povraćanje, proliv, nagli gubitak telesne mase, laktatnu acidozu (videti „Rizik od laktatne acidoze” u nastavku) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kome se supstance koje se nazivaju „ketonska tela” nagomilavaju u krvi i koje mogu dovesti do dijabetičke pretkome. Simptomi uključuju bol u stomaku, ubrzano i duboko disanje, pospanost ili Vaš dah poprima neobičan voćni miris.
• ukoliko ste izgubili suviše vode iz organizma (dehidracija), na primer usled dugotrajnog ili teškog proliva ili ukoliko ste povraćali nekoliko puta za redom. Dehidracija može dovesti do problema sa bubrezima, što Vas može izložiti riziku od pojave laktatne acidoze (videti „Upozorenja i mere opreza“).
• ukoliko imate tešku infekciju kao što je infekcija koja zahvata pluća, bronhije ili bubreg. Teške infekcije mogu dovesti do problema sa bubrezima, što Vas može izložiti riziku od pojave laktatne acidoze (videti „Upozorenja i mere opreza“).
• ukoliko se lečite zbog akutne srčane slabosti ili ste nedavno imali srčani udar, imate teških problema sa cirkulacijom (kao što je šok) ili imate teškoće sa disanjem. To može dovesti do smanjenja snabdevenosti tkiva kiseonikom, što Vas može izložiti riziku od pojave laktatne acidoze (videti „Upozorenja i mere opreza“).
• konzumirate velike količine alkohola.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Svakako pitajte Vašeg lekara za savet ukoliko:

• treba da imate pregled kao što je rendgensko snimanje ili snimanje skenerom koje uključuje ubrizgavanje kontrastnih sredstava koja sadrže jod u Vaš krvotok.
• treba da se podvrgnete velikoj hirurškoj intervenciji.

Morate prestati sa uzimanjem leka Metformin Zentiva za izvesno vreme pre i posle pregleda ili hirurške intervencije. Vaš lekar će odlučiti da li Vam je potrebna bilo koja druga terapija u međuvremenu. Važno je da se tačno pridržavate uputstava Vašeg lekara.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Metformin Zentiva.

Rizik od laktatne acidoze

Lek Metformin Zentiva može izazvati veoma retko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza, posebno ukoliko Vaši bubrezi ne rade pravilno. Rizik od razvoja laktatne acidoze je takođe povećan kod nekontrolisane šećerne bolesti, ozbiljnih infekcija, produženog gladovanja ili unosa alkohola, dehidracije (videti dodatne informacije u nastavku), problema sa jetrom i kod bilo kojih zdravstvenih stanja u kojima deo tela ima smanjenu snabdevenost kiseonikom (kao što su akutne teške srčane bolesti).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašem lekarom za dalja uputstva.

Prekinite nakratko da uzimate lek Metformin Zentiva ukoliko imate stanje koje može biti povezano sa dehidracijom (značajan gubitak telesne tečnosti), kao što je teško povraćanje, proliv, povišena telesna temperatura, izloženost toploti ili ukoliko pijete manje tečnosti nego što je uobičajeno. Obratite se Vašem lekaru za dalja uputstva.

Prekinite da uzimate lek Metformin Zentiva i odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu bolnicu ukoliko osetite neke od simptoma laktatne acidoze, jer to stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktatne acidoze uključuju:

• povraćanje;
• bol u stomaku (abdominalni bol);
• grčeve u mišićima;
• opšti osećaj slabosti sa jakim umorom;
• teškoće sa disanjem;
• sniženu telesnu temperaturu i usporen rad srca.

Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje i mora se lečiti u bolnici.

Ako treba da se podvrgnete velikoj hirurškoj intervenciji morate da prestanete da uzmate lek Metformin Zentiva tokom i izvesno vreme nakon procedure. Vaš lekar će odlučiti kada morate da prestanete i kada da ponovo započnete Vašu terapiju lekom Metformin Zentiva.

Lek Metformin Zentiva sam po sebi ne izaziva hipoglikemiju (suviše niska vrednost glukoze u krvi). Međutim, ako uzimate lek Metformin Zentiva zajedno sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti koji mogu izazvati hipoglikemiju (kao što su derivati sulfoniluree, insulin, meglitinidi), postoji rizik od hipoglikemije. Ako osetite simptome hipoglikemije kao što su slabost, vrtoglavica, pojačano znojenje, ubrzan rad srca, poremećaji vida ili poteškoće sa koncentracijom, obično pomaže da pojedete ili popijete nešto što sadrži šećer.

Tokom terapije lekom Metformin Zentiva, Vaš lekar će proveravati funkciju Vaših bubrega najmanje jednom godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili ako imate pogoršanje funkcije bubrega.

Drugi lekovi i lek Metformin Zentiva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko je potrebno da Vam se u krvotok ubrizga injekcija kontrastnog sredstva koje sadrži jod, na primer prilikom snimanja rendgenom ili skenerom, morate prestati da uzimate lek Metformin Zentiva pre ili u vreme davanja injekcije. Vaš lekar će odlučiti kada morate da prekinete i kada da ponovo započnete Vaše lečenje lekom Metformin Zentiva.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Možda će Vam biti potrebni češći testovi glukoze u krvi i funkcije bubrega, ili će Vaš lekar možda morati da prilagodi dozu leka Metformin Zentiva. Posebno je važno spomenuti sledeće:

• lekovi koji povećavaju stvaranje mokraće (diuretici);
• lekovi koji se koriste za lečenje bola i zapaljenja (NSAIL i COX-2 inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib);
• određeni lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II);
• beta-2 agonisti kao što su salbutamol ili terbutalin (koji se koriste u lečenju astme);
• kortikosteroidi (koji se koriste za lečenje raznih stanja, kao što su teško zapaljenje kože ili astma);
• lekovi koji mogu promeniti količinu leka Metformin Zentiva u krvi, posebno ukoliko imate smanjenu bubrežnu funkciju (kao što su verapamil, rifampicin, cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol, krizotinib, olaparib);
• drugi lekovi koji se koriste za lečenje šećerne bolesti.

Lek Metformin Zentiva sa alkoholom

Izbegavajte prekomerni unos alkohola tokom uzimanja leka Metformin Zentiva jer to može povećati rizik od laktatne acidoze (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”).

Trudnoća i dojenje

Tokom trudnoće, potreban Vam je insulin za lečenje Vaše šećerne bolesti. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek, kako bi lekar mogao da Vam promeni terapiju.

Ne preporučuje se da uzimate ovaj lek ako dojite ili ukoliko planirate da dojite svoju bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Metformin Zentiva sam po sebi ne izaziva hipolikemiju (suviše niska vrednost glukoze u krvi). To znači da neće uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Ipak, povedite posebno računa ukoliko uzimate lek Metformin Zentiva zajedno sa drugim lekovima za lečenje šećerne bolesti koji mogu da izazovu hipoglikemiju (kao sto su derivati sulfoniluree, insulin, meglitinidi). Simptomi hipoglikemije uključuju slabost, vrtoglavicu, pojačano znojenje, ubrzan rad srca, poremećaje vida ili poteškoće sa koncentracijom. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ukoliko počnete da osećate ove simptome.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Metformin Zentiva ne može zameniti prednosti zdravog načina života. Nastavite da pratite svaki savet o dijeti koji Vam je dao Vaš lekar i redovno vežbajte.

Preporučena doza

Deca uzrasta 10 godina i više i adolescenti obično počinju sa 500 mg ili 850 mg leka Metformin Zentiva jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza je 2000 mg koja se uzima podeljeno u 2 ili 3 odvojene doze. Lečenje dece uzrasta između 10 i 12 godina se preporučuje samo uz poseban savet Vašeg lekara, jer je iskustvo u ovoj starosnoj grupi ograničeno.

Odrasli obično počinju sa 500 mg ili 850 mg leka Metformin Zentiva dva ili tri puta dnevno. Maksimalna dnevna doza je 3000 mg koja se uzima podeljeno u 3 odvojene doze. Ako imate smanjenu funkciju bubrega, Vaš lekar Vam može propisati nižu dozu.

Ukoliko takođe uzimate insulin, Vaš lekar će Vam reći kako da počnete sa lekom Metformin Zentiva.

Praćenje

• Vaš lekar će Vam redovno raditi testove glukoze u krvi i prilagoditi Vašu dozu leka Metformin Zentiva Vašim vrednostima glukoze u krvi. Svakako redovno razgovarajte sa Vašim lekarom. Ovo je posebno važno za decu i adolescente ili ako ste starija osoba.
• Vaš lekar će takođe najmanje jednom godišnje proveriti koliko dobro rade Vaši bubrezi. Možda će Vam biti potrebne češće provere ukoliko ste starija osoba ili ukoliko Vaši bubrezi ne rade normalno.

Kako uzimati lek Metformin Zentiva

Uzmite lek Metformin Zentiva sa obrokom ili posle obroka. Tako ćete izbeći neželjena dejstva koja utiču na Vaše varenje.

Nemojte mrviti ili žvakati tablete. Progutajte svaku tabletu sa čašom vode.

• Ukoliko uzimate jednu dozu dnevno, uzmite je ujutru (doručak).
• Ukoliko uzimate dve odvojene doze dnevno, prvu dozu uzmite ujutru (doručak) a drugu uveče (večera).
• Ukoliko uzimate tri odvojene doze dnevno, prvu dozu uzmite ujutru (doručak), drugu u podne (ručak) i treću uveče (večera).

Ukoliko, posle određenog vremena, mislite da je dejstvo leka Metformin Zentiva suviše jako ili suviše slabo, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste uzeli više leka Metformin Zentiva nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Metformin Zentiva nego što je trebalo, kod Vas može doći do laktatne acidoze. Simptomi laktatne acidoze su nespecifični, kao što su povraćanje, bol u stomaku (abdominalni bol) sa grčevima mišića, opšti osećaj slabosti sa jakim umorom i teškoće pri disanju. Dodatni simptomi su snižena telesna temperatura i usporeni srčani rad. Ukoliko osetite neki od ovih simptoma, potrebno je da odmah potražite medicinsku pomoć, jer laktatna acidoza može dovesti do kome. Odmah prestanite da uzimate lek Metformin Zentiva i obratite se Vašem lekaru ili idite do najbliže bolnice.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Metformin Zentiva

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Mogu da se pojave sledeća neželjena dejstva:

Lek Metformin Zentiva može prouzrokovati veoma retko (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek), ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”). Ukoliko se ovo dogodi, prekinite da uzimate lek Metformin Zentiva i odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu bolnicu, jer laktatna acidoza može dovesti do kome.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Probavni problemi, kao što su mučnina, povraćanje, proliv, bol u stomaku (abdominalni bol) i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se najčešće dešavaju na početku terapije lekom Metformin Zentiva. Od pomoći je ako se doze raspodele tokom dana i ako uzimate lek Metformin Zentiva sa obrokom ili odmah posle obroka. Ako se simptomi nastave, prekinite da uzimate lek Metformin Zentiva i obratite se Vašem lekaru.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• promene čula ukusa.
• smanjenje ili suviše smanjene vrednosti vitamina B12 u krvi (simptomi mogu uključivati izraziti zamor, bol i crvenilo jezika (glositis), trnjenje i bockanje (parestezija) ili bledu ili žutu prebojenost kože). Vaš lekar može organizovati neke testove kako bi otkrio uzrok Vaših simptoma jer neki od njih takođe mogu biti uzrokovani dijabetesom, ili nekim drugim nepovezanim zdravstvenim problemima.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• laktatna acidoza. Ovo je veoma retka, ali ozbiljna komplikacija, posebno ukoliko Vaši bubrezi ne rade pravilno. Simptomi laktatne acidoze su nespecifični (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”).
• poremećaji testova funkcije jetre ili hepatitis (zapaljenje jetre; ovo može prouzrokovati umor, gubitak apetita, gubitak telesne mase, sa ili bez žute prebojenosti kože ili beonjača). Ukoliko Vam se ovo desi, prekinite da uzimate lek Metformin Zentiva i obratite se Vašem lekaru.
• reakcije na koži kao što su crvenilo kože (eritem), svrab ili osip koji svrbi (koprivnjača).

Deca i adolescenti

Ograničeni podaci kod dece i adolescenata su pokazali da su neželjeni događaji bili slični, u pogledu prirode i težine, onima koji su prijavljeni kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvajte ovaj lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Metformin Zentiva posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

 Aktivna supstanca je metformin-hidrohlorid.

Jedna film tableta Metformin Zentiva 500 mg sadrži 500 mg metformin-hidrohlorida, što odgovara 390 mg metformina.

Jedna film tableta Metformin Zentiva 850 mg sadrži 850 mg metformin-hidrohlorida, što odgovara 662,9 mg metformina.

Jedna film tableta Metformin Zentiva 1000 mg sadrži 1000 mg metformin-hidrohlorida, što odgovara 780 mg metformina.

 Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete – hipromeloza, povidon, magnezijum-stearat Film omotač – hipromeloza, makrogol, titan-dioksid

Kako lek Metformin Zentiva izgleda i sadržaj pakovanja

Metformin Zentiva, 500 mg, film tablete:

Okrugla, bikonveksna, film tableta, bele boje sa utisnutom podeonom linijom (V forme) na jednoj strani. Prečnik tablete je oko 12 mm. Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Metformin Zentiva, 850 mg, film tablete:

Duguljasta, film tableta, bele boje sa utisnutom podeonom linijom (V forme) na obe strane. Dimenzije tablete su oko 19 x 8,7 mm. Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Metformin Zentiva, 1000 mg, film tablete:

Duguljasta, film tableta, bele boje sa utisnutim podeonim linijama (V forme) na obe strane; podeona linija je V forme na jednoj strani. Dimenzije tablete su oko 19 x 10 mm. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Pakovanje: PVC/Alu blisteri. Veličine pakovanja:

Metformin Zentiva, 500 mg, film tablete: 30 i 60 film tableta. Metformin Zentiva, 850 mg, film tablete: 30 film tableta.

Metformin Zentiva, 1000 mg, film tablete: 30 film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač:

Nosilac dozvole:

ZENTIVA PHARMA D.O.O.

Milentija Popovića 5V, sprat 2 Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

S.C. ZENTIVA S.A.

B-dul Theodor Pallady nr.50, sector 3 Bukurešt, Rumunija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Decembar, 2023

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Metformin Zentiva, 500 mg, film tablete, ukupno 30 kom: 515-01-01713-21-001 od 12.12.2023.

Metformin Zentiva, 500 mg, film tablete, ukupno 60 kom: 515-01-01714-21-001 od 12.12.2023.

Metformin Zentiva, 850 mg, film tablete, ukupno 30 kom: 515-01-01715-21-001 od 12.12.2023.

Metformin Zentiva, 1000 mg, film tablete, ukupno 30 kom: 515-01-01716-21-001 od 12.12.2023.