Sindaxel® 100mg/16.67mL koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan kod pacijenata sa uznapredovalim ili rezidualnim tumorom (> 1 cm) posle inicijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma jajnika posle neuspešne standardne terapije derivatima platine.

Karcinom dojke:

Lek Sindaxel je indikovan u adjuvantnom lečenju pacijenata sa nodus pozitivnim karcinomom dojke, nakon lečenja antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Lek Sindaxel je indikovan u prvoj liniji lečenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke bilo u kombinaciji sa antraciklinom kod pacijenata koji su pogodni za antraciklinsko lečenje ili u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijentkinja koje imaju naglašenu ekspresiju HER-2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2) na nivou 3+, što je određeno na osnovu imunohistohemijskih analiza, a koje nisu pogodne za antraciklinsko lečenje (videti odeljke 4.4 i 5.1.).

Lek Sindaxel kao monoterapija je indikovan za lečenje pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih nije uspela terapija antraciklinima ili koje nisu bile pogodni kandidati za tu terapiju.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća:

Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u lečenju nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalno kurativni hirurški zahvat i/ili terapiju zračenjem.

Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:

Lek Sindaxel je indikovan u lečenju uznapredovalog Kapoši sarkoma (KS) povezanog sa AIDS-om kod pacijenata kod kojih je izostao uspeh lečenja lipozomskim antraciklinima.

Dostupni klinički podaci koji podržavaju ovu indikaciju su ograničeni, a prikazani su u odeljku 5.1.

Pre početka primene paklitaksela, svi pacijenti moraju da prime kortikosteroide, antihistaminike i H2 antagoniste.

* 8-20 mg za pacijente sa KS.

**ili ekvivalentan antihistaminik, npr. hlorfeniramin

Lek Sindaxel treba primenjivati intravenski koristeći "in-line" filter sa mikroporoznom membranom

≤ 0,22 mikrometara (videti odeljak 6.6).

Prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:

Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinacija paklitaksela i cisplatina.

Zavisno od trajanja infuzije, preporučuju se dva režima doziranja za terapiju paklitakselom: 175 mg/m2 paklitaksela intravenski tokom 3 sata, posle čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedelje, ili paklitaksel 135 mg/m2, koji se primenjuje infuzijom u trajanju od 24 sata, posle čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedelje (videti odeljak 5.1.).

Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke:

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 koja se primenjuje intravenski kroz 3 sata, tokom četiri ciklusa, sa vremenskim razmakom između pojedinih ciklusa od tri nedelje, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke:

Kada se upotrebljava u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m2), paklitaksel se mora davati 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela iznosi 220 mg/m2, koja se daje intravenski tokom 3 sata, sa razmakom od 3 nedelje između ciklusa lečenja (videti odeljke 4.5. i 5.1.).

Ukoliko se primenjuje sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata, sa razmakom od 3 nedelje između ciklusa (videti odeljak 5.1). Infuzija paklitaksela može se započeti sledećeg dana posle prve doze trastuzumaba ili neposredno nakon sledećih doza trastuzumaba, ukoliko je pacijentkinja dobro podnela prethodno lečenje trastuzumabom (za detalje o doziranju trastuzumaba pogledati Sažetak karakteristika leka trastuzumab).

Druga linija hemioterapije karcinoma dojke:

Preporučena doza palitaksela je 175 mg/m2 u vidu infuzije koja traje tri sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 primenjena infuzijom u trajanju od tri sata posle čega sledi primena cisplatina u dozi od 80 mg/m2, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Lečenje Kapoši sarkoma povezanog sa AIDS-om:

Preporučena doza leka Sindaxel je 100 mg/m², a primenjuje se intravenski kao tročasnovna infuzija, sa razmakom između pojedinih ciklusa od 2 nedelje.

Sledeće doze paklitaksela će biti date u zavisnosti od individualne podnošljivosti kod pacijenta.

Primenu paklitaksela ne treba ponavljati sve dok broj neutrofila ne dostigne vrednost od ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm3 za pacijente sa KS), a broj trombocita ≥ 100 000/mm3 (≥75000/mm3 za pacijente sa KS). Pacijentima sa teškom neutropenijom (broj neutrofila <500/mm3 kroz ≥7 dana) ili teškom perifernom neuropatijom treba davati za 20% smanjenu dozu u narednim ciklusima (25% za pacijente sa KS) (videti odeljak 4.4.).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Nema dostupnih podataka za preporuku doziranja kod pacijenata sa blago do umereno oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne smeju se lečiti paklitakselom.

Pedijatrijska populacija:

Paklitaksel se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina usled nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene, pogledati odeljak 6.6.

• Preosetljivost na paklitaksel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1., a posebno makrogolglicerolricinoleat (polioksietilovano ricinusovo ulje) (videti odeljak 4.4).
• Laktacija (videti odeljak 4.6.)

-Pacijenti čiji je broj neutrofila pre početka lečenja < 1500/mm3(< 1000/mm3 kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

• U slučaju Kapošijevog sarkoma, kod pacijenata koji istovremeno imaju teške, nekontrolisane infekcije.

Paklitaksel se mora primenjivati pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustvo sa primenom hemioterapijskih lekova u lečenju karcinoma. Budući da mogu da se jave teške reakcije preosetljivosti, mora da bude dostupna suportivna oprema.

Savetuje se pažljivo kontrolisanje mesta infuzije, zbog moguće pojave infiltracije tokom primene,

kao posledice ekstravazacije.

Pacijenti moraju da prime kortikosteroide, antihistaminike i antagoniste H2 receptora u cilju premedikacije (videti odeljak 4.2).

Kada se daje u kombinaciji sa cisplatinom, paklitaksel se mora davati pre cisplatina (videti odeljak 4.5).

Teške reakcije preosetljivosti koje karakterišu dispneja i hipotenzija koja zahteva terapiju, angioedem i generalizovana urtikarija zabeleženi su kod manje od 1% pacijenata lečenih paklitakselom posle primene odgovarajuće premedikacije. Ove reakcije su verovatno posredovane histaminom. Ukoliko dođe do teških reakcija preosetljivosti, primenu paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju i ne treba ponovo započinjati davanje paklitaksela.

Supresija koštane srži (posebno neutropenija) je glavni faktor koji ograničava dozu. Zbog toga se kompletna krvna slika mora često kontrolisati. Terapiju paklitakselom ne treba ponovo primenjivati sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1500 /mm3 (≥ 1000/mm3 za pacijente sa KS), a broj trombocita na

≥ 100000/mm3 (≥75000 /mm3 za pacijente sa KS).

U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF).

Teški poremećaji sprovodnog sistema srca su se javljali retko prilikom primene paklitaksela kao monoterapije. Ukoliko se tokom primene paklitaksela kod pacijenta jave značajni poremećaji sprovodnog sistema srca, potrebno je primeniti odgovarajuću terapiju i sprovesti kontinuirani kardiološki monitoring u toku narednih terapija paklitakselom.

U toku primene paklitaksela zapaženi su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija; pacijenti obično nemaju simptome i generalno nije potrebno lečenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih funkcija, a posebno u toku prvog sata primene infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni događaji su češće uočavani kod pacijenata sa NSCLC nego kod pacijenata sa karcinomom dojke ili ovarijuma. Zabeležen je jedan slučaj srčane insuficijencije povezan sa primenom paklitaksela u kliničkom ispitivanju Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om.

Ukoliko se paklitaksel upotrebljava u kombinaciji sa doksorubicinom ili trastuzumabom za inicijalno lečenje metastatskog karcinoma dojke, potrebno je obratiti pažnju na praćenje funkcije srca. U slučaju da su pacijentikandidati za lečenje paklitakselom u navedenim kombinacijama, potrebno je izvršiti početni kardiološki pregled, uključujući uzimanje anamneze, fizikalni pregled, EKG, ehokardiogram i/ ili MUGA (engl. Multiple Gated Acquisition scan) skeniranje. Tokom lečenja potrebno je nastaviti praćenje funkcije srca (npr. svaka tri meseca). Praćenje može da pomogne u indentifikaciji pacijenata kod kojih se javlja poremećaj funkcije srca, a ordinirajući lekari moraju pažljivo proceniti kumulativnu dozu primenjenog (mg/m2) antraciklina prilikom donošenja odluke o tome koliko često će vršiti procenu ventrikularne funkcije. Ukoliko se na pregledu uoči pogoršanje srčane funkcije, pa čak i asimptomatsko, ordinirajući lekar mora pažljivo proceniti kliničku korist nastavka lečenja u odnosu na mogućnost nastanka oštećenja srca, uključujući i potencijalno ireverzibilno oštećenje. U slučaju nastavka lečenja potrebna je češća kontrola srčane funkcije (npr. svakih 1-2 ciklusa).Više detalja može se naći u Sažetku karakteristika leka trastuzumab ili doksorubicin.

Iako je pojava periferne neuropatije česta, ozbiljni simptomi se javljaju retko. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze paklitaksela u svim sledećim ciklusima za 20% (25% za pacijente sa KS). Kod pacijenata sa NSCLC i pacijenata sa karcinomom ovarijuma, u prvoj terapijskoj liniji primena paklitaksela u vidu tročasovne infuzije u kombinaciji sa cisplatinom dovela je do veće incidence teške neurotoksičnosti nego kada se primenjuju paklitaksel ili ciklofosfamid kao monoterapija, praćena cisplatinom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre mogu biti u povećanom riziku od toksičnih neželjenih efekata, naročito mijelosupresije III- IV sepena. Ne postoje dokazi o povećanoj toksičnosti prilikom primene tročasovne infuzije paklitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Kada se paklitaksel primenjuje u dugotrajnoj infuziji, može se zapaziti jače izražena mijelosupresija kod pacijenata sa umereno

i teško oštećenom funkcijom jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja teške mijelosupresije (videti odeljak 4.2). Ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučile promene u doziranju kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškom holestazom pre početka lečenja. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre se ne smeju lečiti paklitakselom.

Kako lek Sindaxel sadrži etanol (385 mg/mL), treba obratiti pažnju na moguće efekte na CNS i druge efekte.

Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primene paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivale lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva posle intraarterijske aplikacije.

Pseudomembranozni kolitis zabeležen je retko, uključujući slučajeve pacijenata koji nisu istovremeno lečeni antibioticima. Ovaj neželjeni efekat treba imati na umu kod diferencijalnog dijagnostikovanja u slučaju teškog ili perzistirajućeg proliva koji se javlja tokom ili kratko posle lečenja paklitakselom.

Paklitaksel u kombinaciji sa zračenjem pluća može, bez ozira na redosled primene, da doprinese razvoju

intersticijskog pneumonitisa.

Hormonska kontracepcija je kontraindikovana kod hormon receptor pozitivnih tumora.

Kod pacijenata sa KS, retko se javlja težak mukozitis. Ako se jave teške reakcije potrebno je smanjiti dozu paklitaksela za 25%.

Ekscipijensi

Etanol

Jedan mililitar ovog leka sadrži 385 mg etanola.

Doza od 220 mg/m2 ovog leka primenjena kod odrasle osobe telesne mase 70 kg dovela bi do izloženosti od 363 mg/kg etanola što može da izazove povećanje koncentracije alkohola u krvi (engl. blood alcohol concentration, BAC) do 61 mg/100 mL.

Poređenja radi, kada odrasla osoba konzumira čašu vina ili 500 mL piva, vrednost BAC će verovatno biti oko 50 mg/100 mL.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, jer može imati uticaja na rasuđivanje i brzinu reagovanja.

Količina alkohola u ovom leku može izmeniti dejstvo drugih lekova (videti 4.5).

Potrebno je uzeti u obzir kod trudnica. Potrebno je uzeti u obzir kod pacijenata sa epilepsijom ili oštećenjem funkcije jetre i kod pacijenata zavisnih od alkohola.

Kako se ovaj lek često primenjuje sporom infuzijom, tokom 3 do 24 sata, efekti alkohola mogu biti smanjeni.

Makrogolglicerolricinoleat

Ovaj lek sadrži makrogolglicerolricinoleat koji može izazvati teške alergijske reakcije (videti odeljak 4.3).

Na klirens paklitaksela ne utiče premedikacija cimetidinom.

Preporučuje se da se paklitaksel kao prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma primenjuje pre cisplatina. Kada se paklitaksel primenjuje pre cisplatina profil bezbednosti je isti kao kada se primenjuje kao monoterapija. Kada se paklitaksel primenjivao posle cisplatina, došlo je do pojave teže mijelosupresije i smanjenja klirensa paklitaksela za oko 20%. Pacijenti koji se leče paklitakselom i cisplatinom mogu imati povećan rizik od nastanka insuficijencije bubrega u poređenju sa primenom cisplatina u monoterapiji kod ginekoloških karcinoma.

Budući da eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može biti smanjena kada se paklitaksel i

doksorubicin primenjuju u kratkom vremenskom razmaku, paklitaksel se u prvoj liniji lečenja metastatskog karcinoma dojke mora davati 24 sata posle doksorubicina (videti odeljak 5.2).

Metabolizam paklitaksela delom katalizuju izoenzimi citohroma P450: CYP2C8 i CYP3A4. U nedostatku farmakokinetičkih ispitivanja interakcija među lekovima, potreban je povećan oprez kod primene paklitaksela istovremeno sa lekovima za koje je poznato da inhibiraju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. ketokonazol i ostali imidazolski antigljivični lekovi, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir), zbog toga što toksičnost paklitaksela može biti povećana zbog povećane izloženosti. Primena paklitaksela istovremeno sa lekovima za koje je poznato da indukuju bilo CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) se ne preporučuje zbog smanjene efikasnosti paklitaksela, usled male izloženosti paklitakselu.

Ispitivanja kod pacijenata sa KS koji su istovremeno primali nekoliko lekova, ukazuju da je sistemski klirens paklitaksela značajno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Nema dovoljno informacija o interakcijama sa drugim inhibitorima proteaze. Paklitaksel se zbog toga mora primenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaze.

Budući da ovaj lek sadrži etanol, može doći do interakcija sa drugim lekovima. Stoga, ukoliko se drugi lekovi primenjuju istovremeno, potrebno je proveriti da li se kod njih javljaju interakcije sa etanolom. Istovremena primena sa lekovima koji sadrže npr. propilenglikol ili etanol može dovesti do akumulacije etanola i indukovati neželjene reakcije.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o upotrebi paklitaksela kod trudnica. Pokazano je da paklitaksel ima i embriotoksično i fetotoksično dejstvo na kuniće.

Kao što je slučaj i sa drugim citotoksičnim lekovima, paklitaksel može dovesti do oštećenja fetusa ukoliko se primenjuje kod trudnica.

Stoga, paklitaksel ne treba upotrebljavati tokom trudnoće, osim u onim slučajevima kada se to smatra apsolutno neophodnim.

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju paklitaksel treba savetovati da izbegavaju trudnoću, i da odmah obaveste svog lekara ukoliko zatrudne. Muškarci i žene u reproduktivnom periodu, kao i njihovi partneri, treba da koriste kontracepciju tokom najmanje 6 meseci posle završenog lečenja paklitakselom.

Dojenje

Primena paklitaksela tokom dojenja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u mleko dojilja. Dok traje lečenje paklitakselom dojenje treba prekinuti.

Plodnost

Paklitaksel smanjuje plodnost kod pacova.

Pacijenti muškog pola treba da potraže savet u vezi kriokonzervacije sperme pre primene paklitaksela, zbog mogućeg nastanka neplodnosti.

Nije pokazano da paklitaksel ima uticaja na ovu sposobnost. Međutim, treba imati u vidu da lek sadrži alkohol (videti odeljke 4.4 i 6.1). Sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena usled prisustva alkohola u ovom leku.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledeće razmatranje se odnosi na ukupnu bazu podataka o bezbednosti za 812 pacijenata sa solidnim tumorima koji su lečeni paklitakselom kao monoterapijom u sklopu kliničkih studija. Budući da je populacija sa KS vrlo specifična, na kraju ovog odeljka nalazi se posebno poglavlje koje se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 pacijenata.

Učestalost ispoljavanja i težina neželjenih dejstava, ukoliko drugačije nije navedeno, su generalno slični kod pacijenata koji primaju paklitaksel u terapiji karcinoma ovarijuma, dojke ili NSCLC. Starost pacijenata nije jasno uticala ni na jednu od uočenih toksičnosti.

Značajne reakcije preosetljivosti sa mogućim smrtnim ishodom (definisane kao hipotenzija koja zahteva terapiju, angioedem, respiratorni distres koji zahteva terapiju bronhodilatatorom ili generalizovana urtikarija) javile su se kod dva (manje od 1%) pacijenta. Trideset četiri procenta pacijenata (17% svih ciklusa) imalo je blaže reakcije preosetljivosti. Ove blaže reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtevale terapiju i nisu sprečavale nastavak terapije paklitakselom.

Najčešće značajno neželjeno dejstvo je bila supresija koštane srži. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm3) se javila kod 28% pacijenata, ali nije bila udružena sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata je dobilo tešku neutropeniju koja je trajala ≥ 7 dana. Trombocitopenija je prijavljena kod 11% pacijenata. Tri posto pacijenata je imalo najniži broj trombocita <50000 /mm3 bar jednom u toku ispitivanja. Anemija je zapažena kod 64% pacijenata, ali je samo kod 6% pacijenata bila teška (Hb<5 mmol/L). Incidenca i težina anemije zavise od početnih vrednosti hemoglobina.

Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, pokazala se češća i teža prilikom infuzije 175 mg/m2 u trajanju od 3 sata (85% neurotoksičnost, kod 15% teška) nego kod infuzije 135 mg/m2 u trajanju od 24 sata (25% periferna neuropatija, 3% teška) kada je paklitaksel kombinovan sa cisplatinom. Kod pacijenata sa NSCLC i kod pacijentkinja sa karcinomom jajnika koji su lečeni paklitakselom tokom 3sata, posle čega je sledila primena cisplatina, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi posle prvog ciklusa i može da se pogorša posle povećanog izlaganja paklitakselu. Pokazano je da periferne neuropatije mogu perzistirati i do 6 meseci nakon prekida terapije paklitakselom. Periferna neuropatija je u nekoliko slučajeva bila razlog prekida primene paklitaksela.

Senzorni simptomi obično su se poboljšali ili su nestali nekoliko meseci nakon prekida terapije paklitakselom. Postojeće neuropatije, koje su posledica prethodnih terapija ne predstavljaju kontraindikaciju za terapiju paklitakselom.

Zabeležena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIC), često povezana sa sepsom i oštećenjem funkcije više organa.

Artralgija ili mialgija javile su se kod 60% pacijenata, a kod 13% bile su izražene u teškom obliku.

Reakcije na mestu injekcije do kojih dolazi tokom intravenske primene mogu dovesti do lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije. U nekim slučajevima ekstravazacija može imati za posledicu celulitis. Prijavljeno je odbacivanje i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom. Takođe, može doći do promene boje kože. Retko je opisana ponovna pojava kožnih reakcija na mestu prethodne ekstravazacije posle davanja paklitaksela na drugom mestu, odnosno tzv. "recall". U ovom trenutku nije poznata specifična terapija reakcija koje su posledica ekstravazacije.

U nekim slučajevima, reakcija na mestu injekcije se javljala ili tokom duže infuzije ili odloženo, nakon 7 do 10 dana od primene infuzije.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Alopecija: alopecija je zabeležena kod 87% pacijenata i javljala se naglo. Najveći broj slučajeva alopecije javio se manje od mesec dana nakon početka primene paklitaksela. Kod većine pacijenata kod kojih se javila alopecija, očekuje se značajan gubitak kose ≥50%.

U tabeli ispod su navedena neželjena dejstva bez obzira na stepen težine, koja su udružena sa primenom monoterapije paklitakselom koja se daje u vidu tročasovne infuzije u metastatskoj terapiji (812 pacijenata

koji su lečeni u kliničkim studijama), i neželjena dejstva zabeležena tokom postmarketinškog praćenja*, koja se mogu pripisati paklitakselu nezavisno od terapijskog režima.

Učestalost neželjenih dejstava koja su navedena niže je definisana na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

# Može da traje duže od 6 meseci nakon prekida terapije paklitakselom

Pacijentkinje sa karcinomom dojke koje primaju paklitaksel u adjuvantnom lečenju posle AC lečenja imaju veću učestalost neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosetljivosti, artralgija/mijalgija, anemije, infekcija, groznice, mučnine/povraćanja i dijareje u odnosu na pacijentkinje koje primaju samo AC. Ipak, učestalost ovih neželjenih događaja odgovara učestalosti neželjenjih dejstava kod primene paklitaksela kao monoterapije,a koje su navedene ranije.

Kombinovana terapija

Sledeće informacije odnose se na dve velike studije u kojima je ispitivana prva linija hemioterapije kod karcinoma jajnika (paklitaksel + cisplatin: više od 1050 pacijenata); dve studije faze III kao prva linija lečenja metastatskog karcinoma dojke: jedna je ispitivala kombinaciju sa doksorubicinom (paklitaksel+doksorubicin: 267 pacijenata) dok je u drugoj ispitivana kombinacija sa trastuzumabom (planiranom analizom podgrupe paklitaksel+trastuzumab: 188 pacijenata) i dve studije faze III sa lečenjem uznapredovalog NSCLC (paklitaksel +cisplatin: više od 360 pacijenata) (videti odeljak 5.1).

Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije karcinoma jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mijalgija i preosetljivost zabeležene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su lečene paklitakselom posle kog je primenjena terapija cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon čega je primenjena terapija cisplatinom. Izgleda da je mijelosupresija bila manje učestala i blaža kod tročasovne infuzije paklitaksela, posle kog sledi cisplatin, u poređenju sa ciklofosfamidom, posle kog sledi cisplatin.

Prilikom primene paklitaksela (220 mg/m2) kao tročasovne infuzije 24 sata posle doksorubicina (50 mg/m2) u prvoj liniji lečenja metastatskog karcinoma dojke, češće i u većoj meri su zapaženi neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, groznica i dijareja, u poređenju sa standardnim FAC lečenjem (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Izgleda da su mučnina i povraćanje ređi i blaži kod šeme sa paklitakselom (220 mg/m2)/doksorubicinom (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC šemom. Moguće je da je primena kortikosteroida doprinela manjoj učestalosti i težini mučnine i povraćanja u grupi pacijenata koja je dobijala paklitaksel/doksorubicin.

Kada je paklitaksel primenjivan u vidu tročasovne infuzije u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji terapije pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, sledeći događaji (bez obzira na povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) prijavljivani su češće nego kod monoterapije paklitakselom: srčana

insuficijencija (8% prema 1%), infekcija (46% prema 27%), jeza (42% prema 4%), groznica (47% prema

23%), kašalj (42% prema 22%), osip (39% prema 18%), atralgija (37% prema 21%), tahikardija (12% prema

4%), dijareja (45% prema 30%), hipertonija (11% prema 3%), epistaksa (18% prema 4%), akne (11% prema

3%), herpes simplex (12% prema 3%), slučajna ozleda (13% prema 3%), nesanica (25% prema 13%), rinitis

(22% prema 5%), sinuzitis (21% prema 7%) i reakcija na mestu davanja injekcije (7% prema 1%). Neke od ovih razlika u učestalosti mogu biti posledica povećanog broja i trajanja terapija kombinacijom paklitaksel/trastuzumab nasuprot monoterapije paklitakselom. Teški neželjeni efekti su prijavljeni u sličnom procentu kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab i monoterapije paklitakselom.

Kada je doksorubicin primenjivan u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog karcinoma dojke, poremećaji kontraktilnosti srca (≥20% smanjenje ejekcione frakcije leve komore) su primećeni kod 15% pacijenata nasuprot 10% kod standardnog FAC režima. Kongestivna srčana insuficijencija je primećena kod <1% i kod grupe koja je dobijala paklitaksel/doksorubicin i kod grupe koja je dobijala standardnu FAC terapiju. Primena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji su prethodno lečeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težine poremećaja srčane funkcije u odnosu na pacijente lečene paklitakselom u vidu monoterapije (NYHA klasifikacija I/II 10% prema 0%; NYHA klasifikacija III/IV 2% prema 1%) i retko je bila udružena sa smrtnim ishodom (videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab). U svim ovim, ali retkim, slučajevima, pacijentkinje su reagovale na odgovarajuću medicinsku terapiju.

Radijacioni pneumonitis je prijavljen kod pacijentkinja koje su istovremeno primale radioterapiju.

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om

Osim kod hematoloških i hepatičkih neželjenih efekata (videti u daljem tekstu), učestalost i težina neželjenih efekata je generalno slična kod pacijenata sa KS i pacijenata sa drugim solidnim tumorima lečenih paklitakselom kao monoterapijom. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija koštane srži je bila glavno toksično dejstvo koje ograničava dozu. Neutropenija je najznačajnija hematološka toksičnost. Teška neutropenija (<500 ćelija/mm3) se javila kod 20% pacijenata tokom prvog ciklusa terapije. Tokom celokupne terapije, teška neutropenija je uočena kod 39% pacijenata. Neutropenija je bila prisutna >7 dana kod 41% i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Povukla se u roku od 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije 4. stepena, koja traje ≥7 dana iznosila je 22%.

Neutropenijska groznica povezana sa primenom paklitaksela je prijavljena kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabeležene su 3 septičke epizode (2,8%) tokom primene paklitaksela koje su bile povezane sa ovim lekom koje su bile fatalne.

Trombocitopenija je zabeležena kod 50% pacijenata i bila je teška (<50000 ćelija/mm3) kod 9% njih. Samo kod 14% se bar jednom u toku terapije javio pad broja trombocita <75000 ćelija/mm3. Epizode krvarenja povezane sa paklitakselom su prijavljene kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične epizode lokalizovane.

Anemija (Hb < 11 g/dL) je uočena kod 61% pacijenata i bila je teška (Hb < 8 g/dL) kod 10% njih. Transfuzija crvenih krvnih zrnaca je bila potrebna kod 21% pacijenata.

Hepatobilijarni poremećaji: Od pacijenata (> 50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa normalnom početnom funkcijom jetre, 28% je imalo povećanje vrednosti bilirubina, 43% povećanje vrednosti alkalne fosfataze i 44% povećanje vrednosti AST(SGOT). Za svaki od ovih parametara povećanja su bila ozbiljna u 1% slučajeva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.

Primarno očekivane komplikacije predoziranja se mogu sastojati od supresije koštane srži, periferne neurotoksičnosti i mukozitisa.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti. Terapiju treba usmeriti na primarno očekivanu toksičnost.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

Farmakoterapijska grupa: Alkaloidi vinke i analozi. Taksani.

ATC šira: L01CD01

Paklitaksel je savremeni antimikrotubularni lek koji podstiče stvaranje mikrotubula od dimera tubulina i stabilizuje mikrotubule sprečavanjem depolimerizacije. Zbog stabilizacije inhibirana je normalna dinamika reorganizacije mreže mikrotubula, koja je neophodna za odvijanje vitalnih funkcija ćelije u interfazi i mitozi. Uz to, paklitaksel podstiče stvaranje abnormalnih nizova ili "snopova" mikrotubula tokom celog ćelijskog ciklusa, kao i mnogobrojnih mikrotubularnih astera tokom mitoze.

Bezbednost i efikasnost paklitaksela kao prve linije hemioterapije karcinoma jajnika ispitivani su u dve velike randomizovane kontrolisane studije (u poređenju sa ciklofosfamidom 750 mg/m2 plus cisplatnom 75 mg/m2).

U studiji Intergroup (BMS CA 139-209), više od 650 pacijenata sa primarnim karcinomom jajnika stadijuma IIb-c, III ili IV primilo je maksimalno 9 ciklusa hemioterapije paklitakselom (175 mg/m2 tokom 3 sata), posle čega je primenjen cisplatin (75 mg/m2) ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG-111/BMS CA 139- 022), primenjeno je maksimalno 6 ciklusa paklitaksela (135 mg/m2 tokom 24 sata), u kombinaciji sa cisplatinom (75 mg/m2) ili kontrolom; studija je obuhvatila više od 400 pacijenata sa primarnim karcinomom jajnika stadijuma III/IV, sa više od 1 cm rezidualne bolesti posle izvođenja laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako ova dva različita režima doziranja nisu direktno međusobno upoređivana, u obe studije pacijenti lečeni paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imali su značajno veći stepen odgovora, duže vreme do progresije i duže vreme preživljavanja u poređenju sa standardnim lečenjem. Povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija, zapaženi su kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom jajnika koje su dobijale tročasovnu infuziju paklitaksela/cisplatina u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.

U adjuvantnom lečenju karcinoma dojke, 3121 pacijentkinja sa karcinomom dojke i pozitivnim limfnim čvorovima bila je ili lečena paklitakselom kao adjuvantnom terapijom ili bez hemioterapije, posle 4 ciklusa doksorubicinom i ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja je bila 69 meseci. Ukupno, kod pacijentkinja na paklitakselu rizik recidiva bolesti bio je značajno smanjen, za 18% u odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC (p = 0,0014), a rizik od smrti značajno je smanjen, za 19% (p=0,0044) u odnosu na pacijentkinje koje su primale samo AC. Retrospektivna analiza potvrdila je korist u svim podgrupama pacijenata. Kod pacijentkinja sa hormon receptor negativnim/nepoznatim tumorima,

smanjenje recidiva bolesti iznosilo je 28% (95% CI: 0,59-0,86). U podgrupi pacijentkinja sa hormon receptor pozitivnim tumorima, smanjenje rizika od recidiva bolesti iznosilo je 9% (95% CI; 0,78-1,07). Međutim, dizajn studije nije ispitivao dejstvo produženog AC lečenja duže od 4 ciklusa. Na osnovu samo ove studije ne može se isključiti da je zapaženo dejstvo delom posledica različite dužine trajanja hemioterapije u ove dve grupe pacijentkinja (AC 4 ciklusa; AC + paklitaksel 8 ciklusa). Zbog toga, adjuvantno lečenje paklitakselom treba koristiti kao alternativu produženom AC lečenju.

U drugoj velikoj kliničkoj studiji u adjuvantnom lečenju karcinoma dojke sa pozitivnim limfnim čvorovima sličnog dizajna, 3060 pacijentkinja je randomizovano da primi ili ne primi 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi (225 mg/m2) posle 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Posle medijane vremena praćenja od 64 meseca, kod pacijentkinja na paklitakselu rizik recidiva bolesti bio je značajno smanjen, za 17% u odnosu na pacijentkinje koje su primile samo AC (p=0,006); lečenje paklitakselom bilo je povezano sa smanjenjem rizika od smrti za 7% (95% CI: 0,78-1,12). Sve analize podgrupa pokazale su prednost na strani paklitaksela. U ovoj studiji, pacijentkinje sa pozitivnim tumorima na hormon receptore imale su smanjen rizik recidiva bolesti sa 23% (95% CI: 0,6-0,92), dok je u grupi pacijentkinja sa tumorima negativnim na hormon receptore rizik recidiva bio smanjen za 10% (95% CI: 0,7-1,11).

Efikasnost i bezbednost paklitaksela u prvoj liniji lečenja metastatskog karcinoma dojke, ispitivani su u dve pivotalne randomizovane, kontrolisane otvorene studije faze III.

U prvoj studiji (BMS CA 139-278), kombinacija bolusa doksorubicina (50 mg/m2), nakon čega je posle 24 sata primenjen paklitaksel (220 mg/m2 kao tročasovna infuzija) (AT), je upoređena sa standardnom FAC šemom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2), pri čemu su oba režima davana svake tri nedelje tokom osam ciklusa. U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji, ili prethodno nisu primali hemioterapiju ili su pimali samo neantraciklinsku adjuvantnu hemioterapiju. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu do progresije bolesti za pacijente koji su primali AT, u poređenju sa onima koji su dobijali FAC (8,2 nasuprot 6,2 meseci; p=0,029). Medijana preživljavanja bila je povoljnija kod kombinacije paklitaksel/doksorubicin nasuprot FAC (23,0 nasuprot 18,3 meseca; p=0,004). Dalju hemioterapiju primalo je 44% u grupi lečenoj sa AT, odnosno 48% u grupi sa FAC, koja je uključivala taksane u 7%, odnosno 50% slučajeva. Ukupni odgovor na lečenje takođe je bio značajno veći u grupi AT u poređenju sa FAC grupom (68% nasuprot 55%). Potpuni odgovor zapažen je kod 19% pacijenata u paklitaksel/doksorubicin grupi, nasuprot 8% pacijenata u FAC grupi. Svi rezultati efikasnosti bili su kasnije potvđeni od strane slepe nezavisne procene.

Efikasnost i bezbednost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je u drugoj studiji ocenjena planiranom analizom podgrupe studije HO648g (pacijentkinje sa metastatskim karcinomom dojke koje su ranije dobijale adjuvantno antracikline). Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji prethodno nisu primali adjuvantne antracikline nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (4 mg/kg udarna doza, a zatim 2 mg/kg nedeljno) i paklitaksela (175 mg/m2) u tročasovnoj infuziji svake tri nedelje, upoređena je sa monoterapijom paklitakselom (175 mg/m2) u tročasovnoj infuziji svake tri nedelje, kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su imali naglašenu ekspresiju HER2 (na imunohemijskom nivou 2+ ili 3+), koji su prethodno lečeni antraciklinima. Paklitaksel je davan svake tri nedelje najmanje šest ciklusa, dok je trastuzumab davan jednom nedeljno sve do progresije bolesti. Studija je pokazala značajnu korist od kombinacije paklitaksel/trastuzumab u smislu vremena do progresije (6,9 nasuprot 3,0 meseca), stope odgovora (41% nasuprot 17%) i trajanja odgovora (10,5 nasuprot 4,5 meseci) u poređenju sa monoterapijom paklitakselom. Najznačajnija toksičnost zapažena u kombinaciji paklitaksel/trastuzumab bila je poremećaj funkcije srca (videti odeljak 4.8).

Lečenje uznapredovalog NSCLC paklitakselom u dozi od 175 mg/m2 posle koga sledi cisplatin u dozi 80 mg/m2 procenjivano je u dve studije faze III (367 ispitanika lečenih prema protokolima koji sadrže paklitaksel 6 mg/mL). Obe studije bile su randomizovane. U jednoj od studija kontrolna grupa je primila cisplatin (100 mg/m2) a u drugoj, 100 mg/ m2 tenopozida posle čega sledi 80 mg/ m2 cisplatina (367 pacijenata u kontrolnoj grupi). Rezultati su u obe studije bili slični. Nije nađena statistički značajna razlika, ako se kao primarni rezultat uzme mortalitet, između protokola koji sadrže paklitaksel i onog koji sadrži kontrolnu terapiju (medijana vreme preživljavanja 8,1 i 9,5 meseci na protokolu koji sadrži paklitaksel, 8,6 i 9,9 meseci na protokolu koji sadrži kontrolnu terapiju). Slično tome, nije postojala statistički značajna razlika između različitih vrsta lečenja u vremenu do pojave progresije.

Postojala je značajna korist u smislu procenta kliničkog odgovora. Studije o kvalitetu života ukazuju na to da je nedostatak apetita uzrokovan kombinovanom terapijom koja sadrži paklitaksel manji, ali takođe ukazuju na to da postoji povećana incidenca periferne neuropatije (p<0,008) kod primene kombinovane terapije sa paklitakselom.

U lečenju KS povezanog sa AIDS-om, efikasnost i bezbednost paklitaksela je ispitivana u nekomparativnoj studiji pacijenata sa uznapredovalim KS, prethodno lečenih sistemskom hemioterapijom. Primarni cilj efikasnosti je bio najbolji tumorski odgovor. Od 107 pacijenata, 63 je smatrano rezistentnim na lipozomalne antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Ukupni uspeh (kompletni/delimični odgovor) je posle 15 ciklusa lečenja bio 57% (CI 44-70%) kod pacijenata rezistentnih na lipozomalne antracikline. Preko 50% odgovora bilo je vidljivo posle prva 3 ciklusa. Kod pacijenata rezistentnih na lipozomalne antracikline odgovor je bio upoređen sa pacijentkinjama koje nisu nikad primale inhibitore proteaze (55,6%) i onim koje su ih primale najmanje 2 meseca pre lečenja paklitakselom (60,9%). Medijana vremena do progresije u bazičnoj populaciji je bila 468 dana (95% CI 257- NE). Medijana preživljavanja nije se mogla izračunati, ali donja 95%-tna granica je bila 617 dana u bazičnoj populaciji.

Posle intravenske primene, paklitaksel ispoljava bifazno opadanje koncentracije u plazmi.

Famakokinetika paklitaksela je određivana posle primene doze od 135 mg/m2 i 175mg/m2 3-časovnom i 24- časovnom infuzijom. Srednje terminalno poluvreme eliminacije kretalo se u rasponu od 3,0 do 52,7 sati, a srednje vrednosti ukupnog klirensa iznosile su od 11,6 do 24,0 L/čas/m2. Ukupni klirens se smanjuje sa povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (engl. steady state) se kreće u rasponu od 198 do 688 L/m2, što upućuje na obilnu ekstravaskularnu raspodelu i/ili vezivanje u tkivima. Kod 3-časovne infuzije povećanje doze je dovelo do nelinearne farmakokinetike. Sa povećanjem doze za 30%, sa 135 mg/m2 na 175 mg/m2, vrednosti Cmax su porasle za 75%, a vrednost PIK 0-∞ za 81%.

Posle primene doze od 100 mg/m2 kao 3-časovna infuzija kod 19 KS pacijenata, srednja vrednost Cmax je iznosila 1530 ng/mL (raspon 761-2860 ng/mL), a srednja vrednost PIK 0-∞ 5619 ng.h/mL (raspon od 2609- 9428 ng.h/mL). Klirens je iznosio 20,6 L/h/m2 (raspon 11-38), a volumen distribucije 291 L/m2 (raspon 121- 638). Terminalno poluvreme eliminacije bilo je u proseku 23,7 sati (raspon 12-33).

Varijabilnost među pacijentkinjama je kod sistemskog izlaganja paklitakselu bila minimalna. Ne postoje dokazi o akumulaciji paklitaksela kod višestrukih terapijskih ciklusa.

In vitro ispitivanja pokazuju da se 89%-98% leka vezuje za proteine humanog seruma. Cimetidin, ranitidin, deksametazon ili difenhidramin ne utiču na vezivanje paklitaksela za proteine.

Dispozicija paklitaksela kod ljudi nije u potpunosti ispitana. Prosečna kumulativna ekskrecija neizmenjenog paklitaksela u urinu bila je između 1,3 i 12,6% doze, što ukazuje na značajan nerenalni klirens. Moguće je da su hepatički metabolizam i bilijarni klirens glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se prvenstveno metaboliše pomoću citohrom P450 enzima. Prosečno 26% od radioaktivno obeleženog paklitaksela je eliminisano fecesom kao 6α-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3'-p- hidroksi-paklitaksel, i 6% kao 6α-3'-p-dihidroksi-paklitaksel.

6α-hidroksipaklitaksel nastaje pod uticajem CYP2C8, 3’-p-hidroksipaklitaksel pod uticajem CYP3A4 i 6α- 3’-p-dihidroksi-paklitaksel pod uticajem CYP2C8 i CYP3A4.

Uticaj poremećaja funkcije bubrega ili jetre na eliminaciju paklitaksela iz organizma posle tročasovne infuzije nije formalno ispitivan. Farmakokinetički parametri zabeleženi kod jednog pacijenta na hemodijalizi koji je primio tročasovnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2 kretali su se unutar raspona određenih kod pacijenata koji nisu na dijalizi.

U kliničkim studijama u kojima su paklitaksel i doksorubicin primenjivani istovremeno, zapaženo je produženje vremena distribucije i eliminacije doksorubicina i njegovih metabolita. Ukupna koncentracija doksorubicna u plazmi je bila 30% veća kada je paklitaksel davan odmah posle doksorubicina u poređenju

sa šemom davanja sa razmakom od 24 sata između lekova.

Za upotrebu paklitaksela u kombinaciji sa drugim lekovima pogledati Sažetak karakteristika leka za cisplatin, doksorubicin ili trastuzumab radi informisanja o njihovoj primeni.

Karcinogeni potencijal paklitaksela nije ispitivan. Ipak, s obzirom na farmakodinamski mehanizam delovanja, paklitaksel je potencijalno karcinogeni i genotoksični agens. Paklitaksel se pokazao mutagenim u in vivo kao i in vitro eksperimentalnim ispitivanjima kod sisara.

makrogolglicerolricinoleat etanol, bezvodni

limunska kiselina

Pomoćna supstanca makrogolglicerolricinoleat može dovesti do oslobađanja supstance DEHP [di-(2- etilheksil)ftalat] iz plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja se povećava sa vremenom i koncentracijom. Zbog toga, za pripremu, čuvanje i primenu razblaženog rastvora treba koristiti opremu kojane sadrži PVC (polivinilhlorid).

Rok upotrebe pre prvog otvaranja bočice:

3 (tri) godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice (pre razblaživanja):

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon otvaranja, lek se mora čuvati najviše 28 dana, na temperaturi do 25 oC. U slučaju drugih uslova, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana posle razblaživanja sa 5% rastvorom za infuziju glukoze ili 5% glukozom u Ringerovom rastvoru za injekcije i tokom 14 dana posle razblaživanja sa 0,9% rastvorom za infuziju natrijum-hlorida. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Posle razblaživanja, preparat je za jednokratnu upotrebu.

Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti. Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek ne treba koristiti posle isteka datuma koji je naznačen na spoljašnjem, kartonskom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja bočice (pre razblaživanja) i nakon razblaživanja videti odeljak 6.3.

Sindaxel, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od borosilikatnog stakla (tip I), nominalne zapremine 8 mL, sa gumenim čepom (brombutil guma sa silikonskim punjenjem, tip I) i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem. Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Sindaxel, 100 mg/16,67 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od borsilikatnog stakla (tip I) nominalne zapremine 20 mL, sa gumenim čepom (brombutil guma sa silikonskim punjenjem, tip I) i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem.

Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 16,67 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Rukovanje

Kao i kod svih antineoplastika, rukovanje lekom Sindaxel zahteva posebne mere opreza.

Razblaživanje mora da obavi posebno obučen stručni kadar u aseptičnim uslovima, u za to posebno namenjenim prostorijama. Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mere opreza da bi se izbegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba odmah oprati sapunom i vodom. Nakon kontakta sa kožom, uočeni su peckanje, osećaj pečenja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa sluzokožom, zahvaćenu površinu treba temeljno isprati vodom. U slučaju inhalacije prijavljeni su dispneja, bol u grudima, pečenje u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorena bočica drži u frižideru, može da dođe do stvaranja precipitata (taloga) koji se rastvara uz malo mućkanja ili bez mućkanja, posle postizanja sobne temperature. To ne utiče na kvalitet leka.

Ukoliko rastvor ostane zamućen ili se precipitat ne rastvori, bočica se ne sme upotrebiti.

Hemijska i fizička stabilnost nakon otvaranja bočice dokazana je za 28 dana na temperaturi do 25°C nakon više ulazaka igle i izvlačenja leka iz bočice. Svako naredno vreme i uslovi korišćenja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Priprema rastvora za intravensku infuziju

Takozvani "zatvoreni sistemi"(npr. sredstvo Chemo-Dispensing Pin ili slična sredstva) ne bi tebalo da se upotrebljavaju za izvlačenje doza iz bočice budući da mogu da izazovu kolaps zatvarača bočice i posledično gubitak sterilnosti.

Pre primene infuzije, lek Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju mora da bude razblažen u aseptičnim uslovima. Sledeći rastvori za infuziju se mogu koristiti za razblaživanje:

• 0,9% rastvor za infuziju natrijum-hlorida ili
• 5% rastvor za infuziju glukoze ili
• 5% glukoza i 0,9% natrijum-hlorid rastvor za infuziju ili
• 5% glukoza u Ringerovom rastvoru za injekcije do finalnog razblaženja od 0,3 mg/mL do 1,2 mg/mL.

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana posle razblaživanja sa 5% rastvorom glukoze za infuziju ili 5% glukozom u Ringerovom rastvoru za injekcije i tokom 14 dana posle razblaživanja sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posle razblaživanja, rastvor je za jednokratnu upotrebu.

Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču leka, koji se nije uklonio filtriranjem. Da bi

se smanjio rizik od precipitacije, razblaženi rastvor leka Sindaxel treba upotrebiti što pre nakon razblaživanja. Lek Sindaxel treba primeniti kroz linijski filter sa mikroporoznom membranom sa dijametrom mrežice od maksimalno 0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak aktivnosti leka posle simulirane primene rastvora kroz i.v. cevčice koje u sebi sadrže linijski filter.

Bilo je retkih izveštaja o precipitaciji za vreme infuzije paklitaksela, obično prema kraju 24-časovnog infuzionog perioda. Iako uzrok ove precipitacije nije razjašnjen, ona je najverovatnije povezana sa prezasićenošću rastvora nakon razblaženja. Da bi se smanjio rizik od precipitacije, paklitaksel treba upotrebiti što je pre moguće posle razblaživanja, a prekomerno mućkanje, vibracije ili protresanje treba izbegavati. Infuzioni set mora da bude detaljno ispran pre upotrebe. Za vreme infuzije, izgled rastvora mora se redovno proveravati i infuziju treba prekinuti ako se pojavi precipitat.

Da bi se smanjila ekspozicija pacijenata na DEHP, koji može da se otpušta iz PVC infuzionih kesa, setova ili drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u ambalaži koja nije od PVC-a, već u staklenim ili polipropilenskim bocama ili plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i primeniti kroz set za primenu obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane PVC cevčice nije dovela do značajnijeg curenja DEHP-a (videti odeljak 6.2).

Instrukcije za zaštitu na radu u toku pripreme leka Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju

• Neophodno je koristiti zaštitnu komoru, obavezna je upotreba zaštitnih rukavica i zaštitnog ogrtača. Ukoliko zaštitna komora nije na raspolaganju, obavezno treba koristiti masku za usta i zaštitne naočari.
• Trudnice, kao i žene koje bi mogle da zatrudne, ne treba da rukuju ovim proizvodom.
• Otvoreni kontejneri kao što su injekcione bočice, infuzione boce, upotrebljene kanile, špricevi, kateteri i tube, kao i rezidui citostatika se moraju smatrati opasnim otpadom i moraju se odbaciti u skladu sa lokalnim vodičima za rukovanje opasnim otpadom.
• Instrukcije u slučaju prosipanja, rasipanja:
• koristiti zaštitnu odeću
• slomljeno staklo sakupiti i odložiti u kontejner za odlaganje opasnog otpada
• kontaminirane površine temeljno isprati hladnom vodom
• isprane površine je potrebno detaljno obrisati, a material upotrebljen za brisanje treba odbaciti kao opasan otpad
• U slučaju da lek Sindaxel dođe u kontakt sa kožom, površinu je potrebno isprati temeljno tekućom vodom, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, površine u kontaktu isprati temeljno vodom. U slučaju da se javi nelagodnost, kontaktirati lekara.
• U slučaju kontakta sa očima, temeljno isprati oči sa puno hladne vode. Kontaktirati odmah oftalmologa.

Odlaganje

Sva oprema neophodna za pripremu, primenu infuzije ili oprema koja je na bilo koji način bila u kontaktu sa lekom Sindaxel, mora biti odstranjena prema lokalnim propisima za rukovanje citotoksičnim otpadom.

Sva neupotrebljena količina leka ili otpadni material treba da budu odbačeni u skladu sa lokalnim propisima.

Lek Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju se primenjuje za lečenje karcinoma (raka). To mogu biti karcinom jajnika ili karcinom dojke (uznapredovali stadijum ili karcinom koji se širi). Ovaj lek se takođe može koristiti i za lečenje posebne vrste raka pluća (uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća, engl. non- small cell lung cancer, NSCLC) kod pacijenata koji ne mogu biti lečeni hirurškim putem ili terapijom zračenjem.

Lek Sindaxel se može primenjivati i kod specijalne vrste karcinoma koji se naziva Kapošijev sarkom, koji može biti povezan sa AIDS-om (engl. Acquired Immuno-Deficiency Syndrome uzrokovan HIV virusom), kada druge terapije, npr. lipozomski antraciklini, nisu bili efikasni.

Lek Sindaxel deluje tako što sprečava deobu ćelija i na taj način smanjuje rast ćelija raka.

-ako ste alergični na paklitaksel ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka Sindaxel (navedene u odeljku 6.).. Jedna od pomoćnih supstanci, makrogolglicerolricinoleat, može izazvati ozbiljne alergijske reakcije.

• ako dojite.
• ako imate suviše male vrednosti belih krvnih zrnaca (neutrofili) (proverava se pregledom krvi od strane lekara ili medicinske sestre).

- ako imate nekontrolisanu tešku infekciju (samo ukoliko se Sindaxel koristi za lečenje Kapošijevog sarkoma).

Ako niste sigurni, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Upozorenja i mere opreza:

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre upotrebe leka Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju, ako:

• imate problema sa srcem ili jetrom
• dobijete proliv za vreme ili kratko posle terapije lekom Sindaxel (pseudomembranozni kolitis)
• ako imate Kapoši sarkom i teško zapaljenje sluznice (membrane koje oblažu puteve u organizmu koji se otvaraju prema spoljašnjoj sredini)

- imate ili ste imali probleme sa nervima u šakama i stopalima kao što su osećaj utrnulosti, trnci ili pečenje (periferna neuropatija)

• imate smanjenje broja nekih ćelija krvi
• se istovremeno sprovodi terapija zračenja pluća.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Sindaxel

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Kada se primenjuje u kombinaciji, lek Sindaxel treba da se primeni pre cisplatina. Lek Sindaxel treba da se primeni 24 sata nakon primene doksorubicina.

Razgovarajte sa Vašim lekarom kada primate lek Sindaxel zajedno sa jednim od sledećih lekova:

• lekovi protiv infekcija (npr. antibiotici kao što su eritromicin, rifampicin itd.; pitajte Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako niste sigurni da li je lek koji uzimate antibiotik), uključujući lekove za subijanje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol)
• lekovi za stabilizaciju raspoloženja i antidepresivi (npr. fluoksetin)
• lekovi za lečenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital)
• lekovi za smanjenje koncentracije masnoća u krvi (npr. gemfibrozil)
• lekovi za lečenje gorušice i čira na želucu (npr. cimetidine)
• lekovi za lečenje HIV- infekcije i AIDS-a (npr. ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin)
• lek klopidogrel koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

Trudnoća dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Lek Sindaxel se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko kliničko stanje pacijentkinje zahteva lečenje paklitakselom. Ovaj lek može uzrokovati kongenitalne defekte, zbog čega ne smete ostati trudni tokom terapije paklitakselom i zbog čega morate koristiti efikasne mere kontracepcije tokom trajanja terapije paklitakselom, kao i šest meseci nakon završetka terapije. Ako ostanete trudni tokom terapije ili tokom šest meseci od završetka terapije, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

Dojenje

Lek Sindaxel ne smete primenjivati tokom dojenja. Ukoliko primate lek Sindaxel, prekinite sa dojenjem. Nemojte ponovo započinjati dojenje, sve dok Vam lekar ne dozvoli.

Plodnost

Lek Sindaxel može imati nepovratni uticaj na plodnost. Zbog toga se pacijentima muškog pola preporučuje da potraže savet o konzervaciji sperme pre započinjanja lečenja paklitakselom.

I žene i muškarci u reproduktivnom periodu i/ili njihovi partneri treba da koriste kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje još 6 meseci nakon terapije lekom Sindaxel.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema razloga zbog koga ne biste mogli da nastavite sa vožnjom između terapija lekom Sindaxel. Neposredno nakon primljene terapije, količina etanola u ovom leku može uticati na Vašu sposobnost da upravljate vozilom ili rukujete mašinama. Kao u svim slučajevima, ne treba da vozite ili rukujete mašinama ako osećate vrtoglavicu ili ošamućenost.

Lek Sindaxel sadrži etanol (alkohol) i makrogolglicerolricinoleat

Ovaj lek sadrži 2 g alkohola u bočici od 5 mL i 6 g u bočici od 16,67 mL, što odgovara količini od 385 mg etanola u jednom mililitru ovog leka. Količina etanola u jednom mililitru ovog leka je ekvivalentna sa 10 mL piva ili 4 mL vina.

Količina alkohola u ovom leku može imati uticaja na vašu sposobnost da vozite ili rukujete mašinama, jer može delovati na Vaše rasuđivanje i brzinu reagovanja.

Ako imate epilepsiju, probleme sa jetrom ili ste zavisnik od alkohola posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite ovaj lek.

Količina alkohola u ovom leku može uticati na delovanje drugih lekova. Posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom ako uzimate druge lekove.

Ako ste trudni, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre primene ovog leka (vidite odeljak “Trudnoća, dojenje i plodnost”).

Ovaj lek se obično primenjuje sporo, tokom 3 ili 24 sata, tako da dejstvo alkohola može biti smanjeno.

Ovaj lek sadrži makrogolglicerolricinoleat, koji može da uzrokuje ozbiljne alergijske reakcije.

Vaš lekar će odlučiti koliko leka Sindaxel treba da primate. Lek Sindaxel se primenjuje pod nadzorom lekara koji Vam može dati više informacija. Doza leka će zavisiti od bolesti od koje se lečite i površine Vašeg tela izražene u kvadratnim metrima (m2), što se izračunava iz Vaše visine i telesne mase. Doza koju primate će zavisiti i od rezultata testova Vaše krvi.

Lek Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju treba da se razblaži pre primene.

Lek Sindaxel se primenjuje kao infuzija (kap po kap) u venu tokom 3 ili 24 sata. Terapija se uobičajeno ponavlja svake tri nedelje. Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om se ponavlja svake druge nedelje.

U zavisnosti od tipa i težine karcinoma, primaćete ili samo lek Sindaxel ili kombinaciju sa drugim lekom protiv raka.

Pre svake primene leka Sindaxel dobićete druge lekove (premedikacija) kao što su deksametazon, difenhidramin i cimetidin ili ranitidin. Ovo je neophodno da bi se smanjio rizik od ozbiljne alergijske reakcije (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva, povremeno).

Primena kod dece i adolescenata

Ovaj lek ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Ako ste primili više leka Sindaxel nego što treba

Vaša doza će biti pažljivo izračunata od strane lekara, tako da je malo verovatno da ćete primiti veću dozu leka. Ipak, ako je data veća doza, moguće je da uobičajene neželjene reakcije budu izraženije, posebno poremećaji krvi, trnjenje/peckanje posebno ruku, šaka, nogu ili stopala i želudačne tegobe uključujući povraćanje i proliv.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Sledeća neželjena dejstva mogu da se jave nakon primene infuzije leka Sindaxel.

Najčešća neželjena dejstva su opadanje kose i smanjen broj ćelija krvi. Vaša kosa će ponovo porasti i Vaš broj ćelija krvi će se vratiti na normalnu vrednost nakon što se Vaša terapija paklitakselom završi.

Ukoliko Vam se ispolji bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, odmah obavestite Vašeg lekara

• Neuobičajena pojava modrica, krvarenja ili znaci infekcije kao što je bol u grlu i visoka telesna temperatura.
• Ozbiljne alergijske reakcije – može da se pojavi iznenadni osip sa svrabom (koprivnjača), oticanje šaka, stopala, gležnjeva, lica, usana, usta ili grla (što može da uzrokuje teškoće pri gutanju ili disanju) i možete imati osećaj da ćete izgubiti svest.
• Nedostatak daha i suvi kašalj zbog oštećenja pluća.
• Reakcija na mestu davanja, npr. lokalizovan otok, bol, crvenilo.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Dejstvo na koštanu srž koje može dovesti do smanjenja broja nekih krvnih ćelija i rezultirati pojavom anemije. Može, takođe, rezultirati infekcijama, posebno mokraćnih puteva i gornjih disajnih puteva (registrovani su i smrtni ishodi).
• Smanjen broj krvnih pločica i krvarenje.
• Blage alergijske reakcije (hipersenzitivnost) kao što su crvenilo i osip na koži.

- Neurološki problemi koji pogađaju šake i/ili stopala (periferna neuropatija), što može izazvati osećaj bockanja/mravinjanja u koži, utrnulost i/ili bol.*

• Nizak krvni pritisak.
• Mučnina, povraćanje i proliv.
• Bol u zglobovima i mišićima.
• Zapaljenje sluznice u ustima.
• Gubitak kose (u večini slučajeva gubitak kose nastaje za manje od mesec dana nakon početka primene paklitaksela. Kada se to dogodi, gubitak kose je kod većine pacijenata izrazit (preko 50%).

*Može da traje i duže od 6 meseci nakon prekida terapije paklitakselom.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Usporen rad srca (bradikardija).
• Prolazne blage promene na noktima i koži.
• Bolni otok i zapaljenje na mestu primene infuzije koji može izazvati tvrdoću tkiva, ponekad cellulitis (bolni otoci i crevnilo), zadebljanja i ožiljke na koži (fibroza kože), odumiranje ćelija kože (nekroza kože)
• Promene u vrednostima testova krvi koji pokazuju funkciju jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Teška infekcija uključujući sepsu (trovanje krvi) sa stanjem šoka.
• Ozbiljne alergijske reakcije sa smanjenim ili povećanim krvnim pritiskom, oticanjem lica, teškoćama pri disanju, osipom na koži, jezom, bolom u leđima, bolom u grudima, ubrzanim radom srca, bolom u stomaku, bolom u rukama i nogama, znojenjem.
• Ozbiljni srčani problemi kao što je degeneracija srčanog mišića (kardiomiopatija), ozbiljne promene srčanog

ritma čak i sa nesvesticom. Srčani udar.

• Visok krvni pritisak.
• Stvaranje tromba (ugrušak u krvi), zapaljenje vena povezano sa krvnim ugrušcima.
• Izrazito povećanje vrednosti bilirubina u krvi, što dovodi do žute prebojenosti kože i beonjača (žutica).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Pneumonija (zapaljenje pluća).
• Smanjen broj jedne vrste belih krvnih ćelija sa povišenom telesnom temperaturom (febrilna neutropenija)
• Srčana insuficijencija.
• Ozbiljna alergijska (anafilaktička) reakcija.
• Dejstvo na nerve koje dovodi do slabosti mišića u rukama i nogama.
• Otežano disanje, nakupljanje tečnosti u plućima, zapaljenje pluća i drugi problemi sa plućima (fibroza pluća, plućna embolija), značajno oštećena plućna funkcija (insuficijencija disanja).
• Svrab, osip, crvenilo kože.
• Slabost, visoka telesna temperatura (groznica), dehidratacija, edem, osećaj opšteg lošeg stanja.
• Trovanje krvi.
• Bol u stomaku uzrokovan zapaljenjem creva, opstrukcijom creva ili pucanjem (perforacijom) zida creva, zapaljenje trbušne maramice (peritonitis), zapaljenje creva izazvano neadekvatnim snabdevanjem krvlju, zapaljenje pankreasa.
• Povećanje koncentracije kreatinina u krvi.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Akutna leukemija (maligno oboljenje krvi), mijelodisplastični sindrom (različite vrste poremećaja ćelija krvi).
• Alergijska reakcija koja može biti životno ugrožavajuća (anafilaktički šok).
• Gubitak apetita, šok usled pada krvnog pritiska, kašalj.
• Dejstva na nervni sistem koja mogu izazvati paralizu creva i smanjen krvni pritisak pri ustajanju ili sedanju iz ležećeg položaja, napade (epileptički napadi), grčeve, zbunjenost, vrtoglavicu, promene u funkcionisanju ili u strukturi mozga, glavobolju, gubitak sposobnosti koordinacije mišićnih pokreta.
• Oštećenje optičkog nerva i poremećaji vida, posebno kod pacijenata koji primaju veće doze.
• Smanjenje ili gubitak sluha ili zujanje u ušima (tinitus), vertigo.
• Povećana frekvencija srčanog rada (atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija).
• Ugrušak u mezenteričnoj arteriji, pseudomembranozni kolitis (infekcija debelog creva sa teškim, upornim dijarejama), zapaljenje jednjaka, otežano pražnjenje creva. Nakupljanje tečnosti u stomaku.
• Ozbiljno zapaljenje debelog creva sa visokom telesnom temperaturom, vodenom ili krvavom stolicom i

bolnim grčevima u stomaku (neutropenijski kolitis).

• Izumiranje ćelija jetre (nekroza jetre), zbunjenost i drugi efekti (hepatička encefalopatija) izazvani promenama u načinu funkcionisanja jetre (oba sa registrovanim i smrtnim ishodom).
• Koprivnjača, ljuštenje i osip kože, često povezano sa crvenilom.
• Ozbiljne zapaljenjske promene na koži i sluznicama (ozbiljnost u rasponu od multiformnog eritema do

Stevens Johnson-ovog sindroma i do najozbiljnije toksične epidermalne nekrolize (TEN)).

• Razgradnja noktiju. Šake i stopala treba da budu zaštićeni od sunca dok traje terapija.

Nepoznata učestalost (ne može se utvrditi na osnovu raspoloživih podataka):

• Stanje koje se zove sindrom lize tumora (komplikacije koje izazivaju produkti razgradnje umirućih ćelija tumora) koje može uzrokovati npr. mišićnu slabost zbog povećane koncentracije kalijuma u Vašoj krvi, akutnu insuficijenciju bubrega zbog povećane koncentracije fosfata u Vašoj krvi, napade i poremećaje kretanja uzrokovane smanjenom koncentracijom kalcijuma u Vašoj krvi.
• Komplikacije sa očima (edem makule, pojava svetlucanja pred očima (fotopsia) ili mrlja u vidnom polju).
• Zapaljenje vena.
• Otvrdnuća kože (sklerodermija).
• Crvenilo i oticanje dlanova ili stopala koji mogu izazvati ljuštenje kože.
• Sistemski eritematozni lupus, uglavnom sa crvenim površinama na koži koje se pojavljuju i vraćaju, obično praćene epizodama zapaljenja zglobova, tetiva i drugih vezivnih tkiva i organa.
• Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK). Ozbiljno stanje koje lako dovodi do ozbiljnog krvarenja, zgrušavanja krvi ili oba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Sindaxel posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti.

Čuvanje

Posle prvog otvaranja bočice lek je stabilan 28 dana, na temperaturi do 25°C.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana posle razblaživanja sa 5% rastvorom za infuziju glukoze ili 5% glukozom u Ringerovom rastvoru za injekcije i tokom 14 dana posle razblaživanja sa 0,9% rastvorom za infuziju natrijum-hlorida.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 – 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka Sindaxel je paklitaksel.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.

Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 30 mg paklitaksela. Jedna bočica sa 16,67 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg paklitaksela.

Pomoćne supstance su: makrogolglicerolricinoleat; limunska kiselina; etanol, bezvodni.

Kako izgleda lek Sindaxel i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Bistar, slabo viskozan rastvor, bezbojan do slabožut. Sindaxel, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od borsilikatnog stakla (tip I), nominalne zapremine 8 mL, sa gumenim

čepom (brombutil guma sa silikonskim punjenjem, tip I) i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem. Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Sindaxel, 100 mg/16,67 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od borsilikatnog stakla (tip I) nominalne zapremine 20 mL sa gumenim čepom (brombutil guma sa silikonskim punjenjem, tip I) i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem.

Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 16,67 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Sindaxel, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x5 mL: 515-01-01428-22-001 od 16.06.2023.

Sindaxel, 100 mg/16,67 mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x16,67 mL: 515-01-01429-22-001 od 16.06.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Karcinom ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan kod pacijenata sa uznapredovalim ili rezidualnim tumorom (> 1 cm) posle inicijalne laparotomije, u kombinaciji sacisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma jajnika posle neuspešne standardne terapije derivatima platine.

Karcinom dojke:

Lek Sindaxel je indikovan u adjuvantnom lečenju pacijenata sa nodus pozitivnim karcinomom dojke, nakon lečenja antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Lek Sindaxel je indikovan u prvoj liniji lečenja lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke bilo u kombinaciji sa antraciklinom kod pacijenata koji su pogodni za antraciklinsko lečenje ili u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijentkinja koje imaju naglašenu ekspresiju HER-2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2) na nivou 3+, što je određeno na osnovu imunohistohemijskih analiza, a koje nisu pogodne za antraciklinsko lečenje (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Lek Sindaxel kao monoterapija je indikovan za lečenje pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke kod kojih nije uspela terapija antraciklinima ili koje nisu bile pogodni kandidati za tu terapiju.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća:

Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u lečenju nemikrocelularnog karcinoma pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalno kurativni hirurški zahvat i/ili terapiju zračenjem.

Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om:

Lek Sindaxel je indikovan u lečenju uznapredovalog Kapoši sarkoma (KS) povezanog sa AIDS-om kod pacijenata kod kojih je izostao uspeh lečenja lipozomskim antraciklinima.

Dostupni klinički podaci koji podržavaju ovu indikaciju su ograničeni, a prikazani su u odeljku Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka.

Doziranje i način primene Doziranje

Pre početka primene paklitaksela, svi pacijenti moraju da prime kortikosteroide, antihistaminike i H2 antagoniste.

* 8-20 mg za pacijente sa KS.

**ili ekvivalentan antihistaminik, npr. hlorfeniramin

Lek Sindaxel treba primenjivati intravenski koristeći "in-line" filter sa mikroporoznom membranom

≤ 0,22 mikrometara (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:

Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinacija paklitaksela i cisplatina.

Zavisno od trajanja infuzije, preporučuju se dva režima doziranja za terapiju paklitakselom: 175 mg/m2 paklitaksela intravenski tokom 3 sata, posle čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedelje, ili paklitaksel 135 mg/m2, koji se primenjuje infuzijom u trajanju od 24 sata, posle čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 i terapija se ponavlja svake treće nedelje (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Druga linija hemioterapije karcinoma ovarijuma:

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 koja se primenjuje infuzijom u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke:

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 koja se primenjuje intravenski kroz 3 sata, tokom četiri ciklusa, sa vremenskim razmakom između pojedinih ciklusa od tri nedelje, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke:

Kada se upotrebljava u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m2), paklitaksel se mora davati 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela iznosi 220 mg/m2, koja se daje intravenski tokom 3 sata, sa razmakom od 3 nedelje između ciklusa lečenja (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Ukoliko se primenjuje sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 intravenski tokom 3 sata, sa razmakom od 3 nedelje između ciklusa (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka). Infuzija paklitaksela može se započeti sledećeg dana posle prve doze trastuzumaba ili neposredno nakon sledećih doza trastuzumaba, ukoliko je pacijentkinja dobro podnela prethodno lečenje trastuzumabom (za detalje o doziranju trastuzumaba pogledati Sažetak karakteristika leka trastuzumab).

Druga linija hemioterapije karcinoma dojke:

Preporučena doza palitaksela je 175 mg/m2 u vidu infuzije koja traje tri sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC):

Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m2 primenjena infuzijom u trajanju od tri sata posle čega sledi primena cisplatina u dozi od 80 mg/m2, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Lečenje Kapoši sarkoma povezanog sa AIDS-om:

Preporučena doza leka Sindaxel je 100 mg/m², a primenjuje se intravenski kao tročasnovna infuzija, sa razmakom između pojedinih ciklusa od 2 nedelje.

Sledeće doze paklitaksela će biti date u zavisnosti od individualne podnošljivosti kod pacijenta.

Primenu paklitaksela ne treba ponavljati sve dok broj neutrofila ne dostigne vrednost od ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm3 za pacijente sa KS), a broj trombocita ≥ 100 000/mm3 (≥75000/mm3 za pacijente sa KS). Pacijentima sa teškom neutropenijom (broj neutrofila <500/mm3 kroz ≥7 dana) ili teškom perifernom neuropatijom treba davati za 20% smanjenu dozu u narednim ciklusima (25% za pacijente sa KS) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Sažetka karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Nema dostupnih podataka za preporuku doziranja kod pacijenata sa blago do umereno oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne smeju se lečiti paklitakselom.

Pedijatrijska populacija:

Paklitaksel se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina usled nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene

Za uputstvo o razblaživanju leka pre primene, pogledati odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci makrogolglicerolricinoleat etanol, bezvodni

limunska kiselina

Inkompatibilnost

Pomoćna supstanca makrogolglicerolricinoleat može dovesti do oslobađanja supstance DEHP [di-(2- etilheksil)ftalat] iz plastificiranih PVC kontejnera, u količini koja se povećava sa vremenom i koncentracijom. Zbog toga, za pripremu, čuvanje i primenu razblaženog rastvora treba koristiti opremu kojane sadrži PVC (polivinilhlorid).

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja bočice:

3 (tri) godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice (pre razblaživanja):

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon otvaranja, lek se mora čuvati najviše 28 dana, na temperaturi do 25 oC. U slučaju drugih uslova, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana posle razblaživanja sa 5% rastvorom za infuziju glukoze ili 5% glukozom u Ringerovom rastvoru za injekcije i tokom 14 dana posle razblaživanja sa 0,9% rastvorom za infuziju natrijum-hlorida. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata

na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Posle razblaživanja, preparat je za jednokratnu upotrebu.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti. Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek ne treba koristiti posle isteka datuma koji je naznačen na spoljašnjem, kartonskom pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja bočice (pre razblaživanja) i nakon razblaživanja videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Sindaxel, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od borosilikatnog stakla (tip I), nominalne zapremine 8 mL, sa gumenim čepom (brombutil guma sa silikonskim punjenjem, tip I) i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem. Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Sindaxel, 100 mg/16,67 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od borsilikatnog stakla (tip I) nominalne zapremine 20 mL, sa gumenim čepom (brombutil guma sa silikonskim punjenjem, tip I) i aluminijumskom kapicom sa polipropilenskim poklopcem.

Bočice mogu biti pakovane sa ili bez zaštitnog, plastičnog, providnog omotača.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 16,67 mL koncentrata za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rukovanje

Kao i kod svih antineoplastika, rukovanje lekom Sindaxel zahteva posebne mere opreza.

Razblaživanje mora da obavi posebno obučen stručni kadar u aseptičnim uslovima, u za to posebno namenjenim prostorijama. Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Treba preduzeti mere opreza da bi se izbegao kontakt sa kožom i sluzokožom. U slučaju da rastvor dođe u kontakt sa kožom, zahvaćenu površinu treba odmah oprati sapunom i vodom. Nakon kontakta sa kožom, uočeni su peckanje, osećaj pečenja i crvenilo. U slučaju kontakta rastvora sa sluzokožom, zahvaćenu površinu treba temeljno isprati vodom. U slučaju inhalacije prijavljeni su dispneja, bol u grudima, pečenje u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorena bočica drži u frižideru, može da dođe do stvaranja precipitata (taloga) koji se rastvara uz malo mućkanja ili bez mućkanja, posle postizanja sobne temperature. To ne utiče na kvalitet leka.

Ukoliko rastvor ostane zamućen ili se precipitat ne rastvori, bočica se ne sme upotrebiti.

Hemijska i fizička stabilnost nakon otvaranja bočice dokazana je za 28 dana na temperaturi do 25°C nakon više ulazaka igle i izvlačenja leka iz bočice. Svako naredno vreme i uslovi korišćenja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Priprema rastvora za intravensku infuziju

Takozvani "zatvoreni sistemi"(npr. sredstvo Chemo-Dispensing Pin ili slična sredstva) ne bi tebalo da se upotrebljavaju za izvlačenje doza iz bočice budući da mogu da izazovu kolaps zatvarača bočice i posledično gubitak sterilnosti.

Pre primene infuzije, lek Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju mora da bude razblažen u aseptičnim uslovima. Sledeći rastvori za infuziju se mogu koristiti za razblaživanje:

• 0,9% rastvor za infuziju natrijum-hlorida ili
• 5% rastvor za infuziju glukoze ili
• 5% glukoza i 0,9% natrijum-hlorid rastvor za infuziju ili
• 5% glukoza u Ringerovom rastvoru za injekcije do finalnog razblaženja od 0,3 mg/mL do 1,2 mg/mL.

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za infuziju dokazana je na 5°C i na 25°C tokom 7 dana posle razblaživanja sa 5% rastvorom glukoze za infuziju ili 5% glukozom u Ringerovom rastvoru za injekcije i tokom 14 dana posle razblaživanja sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor se mora primeniti odmah nakon pripreme za upotrebu.

Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 - 8°C, osim ako se razblaženje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posle razblaživanja, rastvor je za jednokratnu upotrebu.

Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču leka, koji se nije uklonio filtriranjem. Da bi se smanjio rizik od precipitacije, razblaženi rastvor leka Sindaxel treba upotrebiti što pre nakon razblaživanja. Lek Sindaxel treba primeniti kroz linijski filter sa mikroporoznom membranom sa dijametrom mrežice od maksimalno 0,22 mikrometra. Nije uočen značajniji gubitak aktivnosti leka posle simulirane primene rastvora kroz i.v. cevčice koje u sebi sadrže linijski filter.

Bilo je retkih izveštaja o precipitaciji za vreme infuzije paklitaksela, obično prema kraju 24-časovnog infuzionog perioda. Iako uzrok ove precipitacije nije razjašnjen, ona je najverovatnije povezana sa prezasićenošću rastvora nakon razblaženja. Da bi se smanjio rizik od precipitacije, paklitaksel treba upotrebiti što je pre moguće posle razblaživanja, a prekomerno mućkanje, vibracije ili protresanje treba izbegavati. Infuzioni set mora da bude detaljno ispran pre upotrebe. Za vreme infuzije, izgled rastvora mora se redovno proveravati i infuziju treba prekinuti ako se pojavi precipitat.

Da bi se smanjila ekspozicija pacijenata na DEHP, koji može da se otpušta iz PVC infuzionih kesa, setova ili drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u ambalaži koja nije od PVC-a, već u staklenim ili polipropilenskim bocama ili plastičnim kesama (polipropilen, poliolefin) i primeniti kroz set za primenu obložen polietilenom. Upotreba filtera koji sadrže kratke ulazne i/ili izlazne plastificirane PVC cevčice nije dovela do značajnijeg curenja DEHP-a (videti odeljak Inkompatibilnost).

Instrukcije za zaštitu na radu u toku pripreme leka Sindaxel, koncentrat za rastvor za infuziju

• Neophodno je koristiti zaštitnu komoru, obavezna je upotreba zaštitnih rukavica i zaštitnog ogrtača. Ukoliko zaštitna komora nije na raspolaganju, obavezno treba koristiti masku za usta i zaštitne naočari.
• Trudnice, kao i žene koje bi mogle da zatrudne, ne treba da rukuju ovim proizvodom.
• Otvoreni kontejneri kao što su injekcione bočice, infuzione boce, upotrebljene kanile, špricevi, kateteri i tube, kao i rezidui citostatika se moraju smatrati opasnim otpadom i moraju se odbaciti u skladu sa lokalnim vodičima za rukovanje opasnim otpadom.
• Instrukcije u slučaju prosipanja, rasipanja:
• koristiti zaštitnu odeću
• slomljeno staklo sakupiti i odložiti u kontejner za odlaganje opasnog otpada
• kontaminirane površine temeljno isprati hladnom vodom
• isprane površine je potrebno detaljno obrisati, a material upotrebljen za brisanje treba odbaciti kao opasan otpad
• U slučaju da lek Sindaxel dođe u kontakt sa kožom, površinu je potrebno isprati temeljno tekućom vodom, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, površine u kontaktu isprati temeljno vodom. U slučaju da se javi nelagodnost, kontaktirati lekara.
• U slučaju kontakta sa očima, temeljno isprati oči sa puno hladne vode. Kontaktirati odmah oftalmologa.

Odlaganje

Sva oprema neophodna za pripremu, primenu infuzije ili oprema koja je na bilo koji način bila u kontaktu sa lekom Sindaxel, mora biti odstranjena prema lokalnim propisima za rukovanje citotoksičnim otpadom.

Sva neupotrebljena količina leka ili otpadni material treba da budu odbačeni u skladu sa lokalnim propisima.