Pataxel 30mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Kancer ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (> 1cm) posle incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspele standardne terapije lekovima koji sadrže platinu.

Karcinom dojke:

Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji hemioterapije lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom, kod pacijentkinja kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER 2 receptora (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (videti odeljak 4.4 i 5.1).

Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni kancer pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC):

Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za lečenje nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a sažetak relevantnih studija je prikazan u odeljku 5.1

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspešna.

Premedikacija: Pre primene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima, u cilju prevencije teške hipersenzitivne reakcije. Ova premedikacija može biti sačinjena od:

Tabela 1. Šema premedikacije

* 8-20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom

** intravenski

*** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfenamin 10 mg I.V., primenjen 30-60 min pre paklitaksela

Paklitaksel treba primeniti kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom ≤0,22 mikrometra.

Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje infuzionog mesta zbog moguće infiltracije tokom davanja leka.

Prva linija hemioterapije za lečenje kancera ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina.

Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m2 koji se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 svake treće nedelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje infuzijom u trajanju od 24 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa (videti odeljak 5.1).

Druga linija hemioterapije kancera ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² u obliku 3- satne infuzije svake treće nedelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedelje (videti odeljak 4.5 i 5.1).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza leka paklitaksel je 175 mg/m² koja se primenjuje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa. Infuzija paklitaksela može se primeniti jedan dan posle prve doze trastuzumaba ili neposredno posle narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijentkinja prethodnu dozu dobro podnela.

Druga linija hemioterapije karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija uznapredovalog nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin 80 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100 mg/m² koja se primenjuje kao 3-satna intravenska infuzija tokom svake dve nedelje.

Prilagođavanje doze:

Naredne doze paklitaksela treba da se primenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. Ponovna primena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5x109/L (≥ 1x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok broj trombocita ne bude ≥ 100x109/L (≥ 75x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 0,5x109/L tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijente sa Kapošijevim sarkomom) (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Nema odgovarajućih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2). Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijski pacijenti:

Primena paklitaksela se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti.

Način primene

Potrebna je opreznost pri rukovanju ili primeni leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju leka se mora razblažiti pre upotrebe leka (videti odeljak 6.6) i lek se mora primeniti isključivo intravenski.

Lek Pataxel je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške reakcije preosetljivosti na paklitaksel, makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) (videti odeljak 4.4) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Primena leka Pataxel je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.6).

Lek Pataxel se ne sme primenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila pre početka terapije < 1,5x109/L (< 1x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) ili broj trombocita < 100x109/L (< 75x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Lek Pataxel je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, sa istovremeno prisutnim teškim, nekontrolisanim infekcijama.

Lek Pataxel se ne sme primenjivati kod pacijentata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Lek Pataxel treba primenjivati pod nadzorom lekara koji ima iskustvo u primeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne reakcije preosetljivosti na lek, treba biti dostupna suportivna terapija.

Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje mesta primene infuzije zbog moguće infiltracije tokom primene leka.

Pre primene leka pacijenti moraju da prime kortikosteroide, antihistaminike i antagoniste H2 receptora u cilju premedikacije (videti odeljak 4.2).

Kada se koriste istovremeno, paklitaksel treba primeniti pre cisplatina (videti odeljak 4.5).

Značajne reakcije preosetljivosti na lek, koje se karakterišu dispnejom i hipotenzijom koje zahtevaju lečenje, angioedemom i generalizovanom urtikarijom, javile su se kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Ove reakcije su verovatno posredovane histaminom. U slučaju pojave teških reakcija preosetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, i ne primenjivati više paklitaksel kod tih pacijenata. Makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje), pomoćna supstanca u ovom leku, može da izazove navedene reakcije.

Supresija koštane srži, primarno neutropenija, predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Tokom terapije paklitakselom potrebne su česte kontrole krvne slike. Kod pacijenata ne treba ponovo započinjati terapiju paklitakselom sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,5x109/L (≥ 1,0x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100x109/L (≥ 75x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitne loze (G-CSF).

Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabeleženi su retko kod monoterapije paklitakselom.

Ukoliko se kod pacijenata razviju značajni poremećaji u sprovodljivosti srca tokom primene paklitaksela, treba primeniti odgovarajuću terapiju i vršiti kontinuirano praćenje rada srca tokom dalje primene paklitaksela.

Tokom primene paklitaksela, zabeleženi su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija; pacijenti često nemaju simptome i uglavnom nije neophodno lečenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih funkcija, posebno tokom prvog sata od primene infuzije paklitakselom. Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim kancerom pluća (NSCLC) nego kod pacijenata sa karcinomom dojke ili jajnika. Zabeležen je samo jedan slučaj srčane insuficijencije povezan sa primenom paklitaksela u kliničkoj studiji Kapoši sarkoma povezanog sa AIDS-om.

Kada se paklitaksel primenjuje u kombinaciji sa doksorubicinom ili trastuzumabom za inicijalno lečenje metastatskog karcinoma dojke, treba obratiti pažnju na praćenje funkcija srca. U slučaju da su pacijentkinje kandidati za lečenje paklitakselom u navedenoj kombinaciji, potrebno je izvršiti osnovni kardiološki pregled, uključujući uzimanje anamneze, fizikalni pregled, EKG, ehokardiogram i/ili MUGA skeniranje (engl. Multiple Gated Acquisition scan). Funkciju srca treba dalje pratiti tokom terapije (npr. svaka tri meseca). Praćenje može pomoći da se otkriju pacijenti kod kojih se javlja srčana disfunkcija, a ordinirajući lekari treba pažljivo da procene kumulativnu dozu (mg/m2) primenjenog antraciklina kada donose odluke o učestalosti procene ventrikularne funkcije. Kada ispitivanja ukazuju na pogoršanje funkcije srca, čak iako je to pogoršanje asimptomatsko, ordinirajući lekari moraju pažljivo da razmotre kliničku korist nastavka terapije u odnosu na mogućnost nastanka od oštećenja srca uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se nastavlja sa terapijom, praćenje funkcije srca treba da bude češće (npr. na svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije, videti Sažetak karakteristika leka trastuzumab ili doksorubicina.

Periferna neuropatija: Periferna neuropatija se često javlja; teški simptomi se retko razvijaju. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze paklitaksela u svim sledećim ciklusima za 20% (25% kod

pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća primena paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primena paklitaksela kao monoterapije. Kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma, u prvoj liniji hemioterapije primena paklitaksela kao 3-časovna infuzija u kombinaciji sa cisplatinom, češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primena kombinacije ciklofosfamida i cisplatina.

Oštećenje funkcije jetre: Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre mogu da budu izloženi većem riziku od pojave toksičnosti, posebno mijelosupresije stepena III-IV. Nema podataka da je toksičnost paklitaksela povećana kada se primenjuje kao 3-satna infuzija kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primeni paklitaksela kod pacijenata sa teškom početnom holestazom. Kada se paklitaksel primenjuje kao infuzija koja traje duže, može se uočiti povećana mijelosupresija kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja teške mijelosupresije (videti odeljak 4.2). Nema odgovarajućih podataka na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne sme se primenjivati terapija paklitakselom.

Etanol: Ovaj lek sadrži 49,7% vol etanola (alkohola), odnosno do 21 g po prosečnoj dozi, što odgovara 740 mL piva od 3,5% vol, 190 mL vina od 14% vol po dozi. Ovo može biti štetno za pacijente koji boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstvo drugih lekova.

Intraarterijska primena leka: Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primene paklitaksela. U studijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene su teške reakcije tkiva posle intraarterijske primene.

Pseudomembranozni kolitis je takođe zabeležen, retko, uključujući slučajeve kod pacijenata koji nisu istovremeno bili lečeni antibioticima. Ovu reakciju treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili uporne dijareje koja se javlja tokom ili ubrzo nakon terapije paklitakselom.

Paklitaksel u kombinaciji sa radioterapijom pluća (bez obzira na njihov hronološki redosled) može podstaći razvoj intersticijalnog pneumonitisa.

Paklitaksel se pokazao kao teratogen, embriotoksičan i mutagen u nekoliko eksperimenata. Zato, žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju da koriste mere kontracepcije (kao i njihovi partneri), tokom i najmanje 6 meseci posle lečenja paklitakselom (videti odeljak 4.6). Pacijentima muškog pola se savetuje da zatraže savet o kriokonzervaciji sperme pre terapije, zbog mogućeg ireverzibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom paklitakselom.

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se retko javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%.

Lek Pataxel sadrži makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) koji može izazvati teške alergijske reakcije.

Premedikacija cimetidinom ne utiče na klirens paklitaksela.

Cisplatin: Preporučuje se primena paklitaksela pre cisplatina. Kada se paklitaksel primeni pre cisplatina, bezbednosni profil paklitaksela je isti kao kada se lek primenjuje kao monoterapija. Primena paklitaksela posle cisplatina dovodi do veće mijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaksela otprilike 20%. Pacijenti koji se leče paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od nastanka insuficijencije bubrega u poređenju sa primenom samo cisplatina kod ginekoloških kancera.

Doksorubicin: S obzirom na to da se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti u slučaju kada se paklitaksel i doksorubicin daju u kraćem vremenskom razmaku, kod započinjanja lečenja metastatskog karcinoma dojke, paklitaksel treba primeniti 24 sata posle primene doksorubicina (videti odeljak 5.2).

Aktivne supstance koje se metabolišu u jetri: Citohrom P450 izoenzimi CYP2C8 i CYP3A4 katabolišu, delimično, metabolizam paklitaksela. Zato, u nedostatku odgovarajućih farmakokinetičkih studija o interakcijama između lekova, treba biti oprezan kod istovremene primene paklitaksela i inhibitora enzima CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. ketokonazol i drugi antifungalni lekovi iz grupe imidazola, eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakvinavir, indinavir i nelfinavir) zbog toga što toksičnost paklitaksela može biti povećana zbog veće izloženosti. Istovremena primena paklitaksela sa lekovima koji indukuju enzime CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) se ne preporučuje zbog smanjene efikasnosti paklitaksela, usled male izloženosti paklitakselu.

Trudnoća

Pokazano je da je paklitaksel embriotoksičan i fetotoksičan kod kunića (videti odeljak 5.3).

Nema odgovarajućih podataka o primeni paklitaksela kod trudnica, međutim kao što je slučaj i sa drugim citotoksičnim lekovima, paklitaksel može dovesti do oštećenja fetusa kada se primenjuje kod trudnica.

Paklitaksel ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije neophodno usled kliničkog stanja pacijentkinje.

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju paklitaksel treba savetovati da izbegavaju da ostanu trudne i da odmah obaveste svog lekara ukoliko se to desi. Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu (i/ili njihov partner) treba da koriste kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mleko. Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja. Dojenje morate prekinuti tokom trajanja terapije paklitakselom (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Paklitaksel kod pacova smanjuje plodnost (videti odeljak 5.3).

Muškarci treba da potraže savet u vezi sa kriokonzervacijom sperme pre započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnosti infertiliteta.

Ovaj lek sadrži alkohol, što može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Osim ukoliko nije drugačije navedeno, sledeće informacije odnose se na sveukupnu bazu bezbednosnih podataka za 812 pacijenata sa solidnim tumorima koji su dobijali monoterapiju paklitaksela u kliničkim studijama. Pošto je populacija obolelih od Kapošijevog sarkoma veoma specifična, na kraju ovog odeljka predstavljen je poseban deo koji je zasnovan na kliničkoj studiji u kojoj je bilo uključeno 107 pacijenata.

Učestalost pojave i ozbiljnost neželjenih dejstava, osim ako drugačije nije navedeno, generalno je slična kod pacijenata koji primaju paklitaksel u lečenju karcinoma ovarijuma, karcinoma dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Životno doba pacijentkinja nije jasno uticalo ni na jednu uočenu toksičnost.

Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija koštane srži. Teška neutropenija (< 0,5x109/L) javila se kod 28% pacijenata, ali nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je tešku neutropeniju ≥ 7 dana. Trombocitopenija je zabeležena kod 11% pacijenata. 3% pacijenata imalo je najmanji broj trombocita < 50x109/L barem jednom u toku studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata,

ali se u teškom obliku (Hb <8,1 g/dL) javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim koncentracijama hemoglobina.

Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, je izgleda bila češća i teža pri infuziji od 175 mg/m2 tokom 3 sata (85% neurotoksičnost, kod 15% teška) nego kod infuzije od 135 mg/m2 tokom 24 sata (25% periferna neuropatija, kod 3% teška) kada se paklitaksel primenjivao u kombinaciji sa cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma koji su lečeni paklitakselom u trajanju od 3 sata, posle koga je primenjen cisplatin, došlo je do očiglednog porasta incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi posle prvog ciklusa terapije i može da se pogorša sa povećanjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli u roku od nekoliko meseci od prestanka primene paklitaksela. Dalje, pokazano je da periferne neuropatije mogu da perzistiraju duže od šest meseci od prekida terapije paklitakselom. Već postojeće neuropatije, koje su bile posledica prethodnih terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom.

Artralgija ili mijalgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata.

Značajna reakcija preosetljivosti sa mogućim smrtnim ishodom (koja se definiše kao hipotenzija koja zahteva terapiju, angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahteva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javila se kod dva (< 1%) pacijenta. 34% pacijenata (17% u svim ciklusima terapije) imalo je blage reakcije preosetljivosti. Ove blage reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtevale lečenje niti su sprečile nastavak terapije paklitakselom.

Reakcije na mestu primene injekcije prilikom intravenske primene mogu dovesti do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije; povremeno ekstravazacija može dovesti do celulitisa. Zabeleženo je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom. Može takođe doći i do promene boje kože. Retko je prijavljena ponovna pojava reakcija kože na mestu prethodne ekstravazacije, i nakon primene paklitaksela na drugom mestu, tzv. „recall“. U ovom trenutku nije poznato specifično lečenje reakcija koje su posledica ekstravazacije.

U nekim slučajevima početak reakcije na mestu primene injekcije mogao se primetiti tokom produžene infuzije ili za nedelju dana do 10 dana nakon primene paklitaksela.

Prijavljeni su slučajevi diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK), često udruženi sa sepsom ili otkazivanjem funkcije više organa.

Alopecija: Alopecija je primećena kod 87% pacijenata i počela je naglo. Izraženi gubitak kose od ≥50% očekuje se kod većine pacijenata koji imaju alopeciju.

U nastavku teksta su navedena neželjena dejstva bez obzira na težinu, koja su udružena sa primenom monoterapije paklitakselom u obliku 3-satne infuzije kod pacijenata kod terapije metastaza (812 pacijenata lečenih u kliničkim studijama) i koja su prijavljena u postmarketinškom praćenju* paklitaksela.

Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu utvrđena je korišćenjem sledećih konvencija: Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

Veoma često: infekcija (uglavnom infekcije urinarnog trakta i infekcije gornjih disajnih puteva), sa prijavljenim slučajevima smrtnog ishoda

Povremeno: septički šok

Retko*: pneumonija, peritonitis, sepsa

Veoma retko*: pseudomembranozni kolitis

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Veoma često: mijelosupresija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, leukopenija, krvarenje

Retko*: febrilna neutropenija

Veoma retko*: akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom

Nepoznato: diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)

Poremećaji imunskog sistema:

Veoma često: blage reakcije preosetljivosti (uglavnom crvenilo i osip)

Povremeno: značajne reakcije preosetljivosti koje zahtevaju terapiju (npr. hipotenzija, angioneurotski edem, respiratorni distres, generalizovana urtikarija, drhtavica, bol u leđima, bol u grudima, tahikardija, bol u stomaku, bol u ekstremitetima, dijaforeza i hipertenzija)

Retko*: anafilaktičke reakcije Veoma retko*: anafilaktički šok Nepoznato*: bronhospazam

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Retko*: dehidracija

Veoma retko*: anoreksija

Nepoznato*: sindrom lize tumora (TLS)

Psihijatrijski poremećaji:

Veoma retko*: konfuzija

Poremećaji nervnog sistema:

Veoma često: neurotoksičnost (uglavnom: periferna neuropatija**)

Retko*: motorna neuropatija (sa posledičnom manjom distalnom slabošću)

Veoma retko*: autonomna neuropatija (rezultira paralitičkim ileusom i ortostatskom hipotenzijom), grand mal epileptički napadi, konvulzije, encefalopatija, vrtoglavica, glavobolja, ataksija

Poremećaji oka:

Veoma retko*: poremećaji optičkog nerva i/ili vida (scintilirajući skotom), naročito kod pacijenata koji uzimaju veće doze od preporučenih

Nepoznato*: makularni edem, fotopsija, mrlje staklastog tela

Poremećaji uha i labirinta:

Veoma retko*: ototoksičnost, gubitak sluha, tinitus, vertigo

Kardiološki poremećaji:

Često: bradikardija

Povremeno: kardiomiopatija, asimptomatska ventrikularna tahikardija, tahikardija sa bigeminijom, atrioventrikularni blok i sinkopa, infarkt miokarda

Retko: srčana insuficijencija

Veoma retko*: atrijalna fibrilacija, supraventrikularna tahikardija

Vaskularni poremećaji:

Veoma često: hipotenzija

Povremeno: hipertenzija, tromboza, tromboflebitis

Veoma retko*: šok

Nepoznato*: flebitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Retko*: dispneja, pleuralna efuzija, intersticijalna pneumonija, fibroza pluća, plućna embolija, respiratorna insuficijencija

Veoma retko*: kašalj

Gastrointestinalni poremećaji:

Veoma često: mučnina, povraćanje, dijareja

Retko*: opstrukcija creva, perforacija creva, ishemijski kolitis, pankreatitis

Veoma retko*: mezenterijalna tromboza, neutropenični kolitis, ezofagitis, konstipacija, ascites

Hepatobilijarni poremećaji:

Veoma retko*: nekroza jetre, hepatička encefalopatija (oba neželjena dejstva sa prijavljenim slučajevima smrtnog ishoda)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Veoma često: alopecija

Često: prolazne i blage promene na koži i noktima

Retko*: svrab, osip, eritem

Veoma retko*: Stevens-Johnson sindrom, epidermalna nekroliza, multiformni eritem, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, oniholiza (pacijenti na terapiji treba da nose zaštitu od sunca za ruke i noge) Nepoznato*: sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva:

Veoma često: artralgija, mijalgija

Nepoznato*: sistemski eritemski lupus, skleroderma

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Veoma često: zapaljenje sluzokože

Često: reakcije na mestu primene leka (uključujući lokalizovani edem, bol, eritem, induraciju, ponekad ekstravazacija može uzrokovati celulitis, fibrozu i nekrozu kože)

Retko*: astenija, pireksija, edem, malaksalost

Laboratorijska ispitivanja:

Često: Izrazito povećanje vrednosti enzima aspartat aminotransferaze AST (serum glutaminska oksalosirćetna transaminaza SGOT), izrazito povećanje alkalne fosfataze

Povremeno: izrazito povećanje koncentracije bilirubina

Retko*: povećanje koncentracije kreatinina u krvi

*Neželjene reakcije iz postmarketinškog praćenja koje se mogu propisati paklitakselu bez obzira na režim lečenja. **Mogu da traju duže od 6 meseci od prestanka primene paklitaksela kako je objavljeno u postmarketinškom praćenju paklitaksela.

Pacijenti oboleli od karcinoma dojke koji su primali paklitaksel kao adjuvantnu terapiju posle AC terapije imali su veću učestalost neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosetljivosti, artralgije/mijalgije, anemije, infekcije, groznice, mučnine/povraćanja i dijareje u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju. Ipak, učestalost ovih neželjenh dejstava odgovarala je učestalosti neželjenih dejstava kod primene monoterapije paklitakselom, kao što je prijavljeno ranije.

Kombinovana terapija

Sledeće informacije se odnose na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog karcinoma dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom se ispituje kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa, paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za lečenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (videti odeljak 5.1).

Kada se primenjuje kao trosatna infuzija u prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, neurotoksičnost, artralgija/mijalgija i preosetljivost prijavljene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su lečene paklitakselom posle kog je primenjena terapija cisplatinom, nego kod pacijentkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon koga je primenjena terapija cisplatinom. Mijelosupresija je bila ređa i blaža kada se

paklitaksel davao kao trosatna infuzija nakon koje je primenjena terapija cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom posle koga je sledila terapija cisplatinom.

Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mijalgija, astenija, groznica i dijareja su bile prijavljene češće i u težem obliku kada je paklitaksel (220 mg/m2) bio primenjen u vidu 3-satne infuzije 24 sata nakon primene doksorubicina (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Mučnina i povraćanje su se javljali ređe i u blažem obliku kod terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m2)/doksorubicin (50 mg/m2) u poređenju sa standardnim FAC režimom. Primena kortikosteroida je možda doprinela manjoj učestalosti i manjoj jačini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel/doksorubicin.

Kada se paklitaksel primenjivao kao 3-satna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, sledeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) prijavljeni su češće nego kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na 1%), infekcija (46% u odnosu na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%), povišena telesna temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42% u odnosu na 22%), osip (39% u odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%), tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na

30%), hipertonija (11% u odnosu na 3%), epistaksa (krvarenje iz nosa) (18% u odnosu na 4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks virus (12% u odnosu na 3%), slučajna povreda (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%), rinitis (22% u odnosu na 5%), sinuzitis (21% u odnosu na 7%) i reakcija na mestu injekcije (7% u odnosu na 1%). Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Teški oblici neželjenih dejstava zabeleženi su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom.

Kada se primenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog karcinoma dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije leve komore) uočen je kod 15% pacijenata u odnosu na 10% pacijenata lečenih standardnim FAC režimom. Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je primala kombinovanu terapiju paklitaksel/doksorubicin i u grupi na standardnoj FAC terapiji. Primena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji su prethodno lečeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane disfunkcije u odnosu na pacijente koji su lečeni samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2% u odnosu na 1%), a retko je bila povezana sa smrtnim ishodom (videti Sažetak karakteristika leka trastuzumab). U svim ovim, ali retkim slučajevima, pacijenti su reagovali na odgovarajuću medicinsku terapiju.

Radijacioni pneumonitis prijavljen je kod pacijenata koji su istovremeno primali radioterapiju. Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om

Sa izuzetkom hematoloških i hepatičnih neželjenih dejstava (videti u nastavku), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su lečeni monoterapijom paklitaksela, na osnovu kliničke studije u kojoj je bilo uključeno 107 pacijenata.

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija koštane srži je bila glavna dozno zavisna toksična reakcija. Neutropenija je najznačajnija hematološka toksična reakcija. Tokom prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< 0,5x109/L) kod 20% pacijenata. Tokom celokupne terapije, uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je trajala > 7 dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 30-35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%.

Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa paklitakselom prijavljena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Javile su se 3 septičke epizode (2,8%) tokom terapije paklitakselom, povezane sa primenom leka koje su imale smrtni ishod.

Trobocitopenija je bila prijavljena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku (< 50x109/L). Kod samo 14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75x109/L, najmanje jednom u toku terapije.

Epizode krvarenja povezane sa paklitakselom zabeležene su kod < 3% pacijenata, ali su hemoragijske epizode bile lokalizovane.

Anemija (Hb < 11 g/dL) je bila zabeležena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku (Hb < 8 g/dL) kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.

Hepatobilijarni poremećaji: Među pacijentima (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa očuvanom funkcijom jetre, 28% imalo je povećanu koncentraciju bilirubina, 43% imalo je povećanu vrednost enzima alkalne fosfataze i 44% njih imalo je povećanu vrednost AST (SGOT). Kod svakog od ovih parametara, do velikog povećanja došlo je u 1% slučajeva.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.

U slučaju predoziranja, stanje pacijenata treba pažljivo pratiti. Terapiju treba usmeriti na prve očekivane komplikacije predoziranja, kao što su supresija koštane srži, periferna neurotoksičnost i mukozitis.

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

Mehanizam delovanja

Paklitaksel je antimikrotubularni lek koji podstiče spajanje mikrotubula iz dimera tubulina i stabilizuje mikrotubule sprečavanjem depolimerizacije. Ova stabilnost inhibira normalnu dinamičku reorganizaciju mreže mikrotubula, koja je neophodna za odvijanje vitalnih funkcija ćelije u međufazi i mitozi. Dodatno, paklitaksel indukuje stvaranje neuobičajenih redova ili snopova mikrotubula tokom celog ćelijskog ciklusa i mnogobrojnih mikrotubularnih astra tokom mitoze.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod primene u prvoj liniji hemioterapije kod karcinoma ovarijuma, bezbednost i efikasnost paklitaksela su ocenjivane u dve velike randomizovane kontrolisane kliničke studije (u poređenju sa terapijom ciklofosfamid 750 mg/m2+cisplatin 75 mg/m2).

Tokom studija (BMS CA139-209) preko 650 pacijentkinja sa stadijumom IIb-c, III ili IV primarnog kancera ovarijuma je primilo najviše 9 ciklusa terapije paklitakselom (175 mg/m2 u trajanju od 3 sata), nakon čega je usledila terapija cisplatinom (75 mg/m2) ili kontrola. U drugoj velikoj studiji (GOG 111/BMS CA139-022),

primenjeno je najviše 6 ciklusa terapije paklitakselom (135 mg/m², tokom 24-satne infuzije) u kombinaciji sa cisplatinom (75 mg/m²) ili kontrolnim lekom, kod preko 400 pacijentkinja sa stadijumom III ili IV primarnog kancera ovarijuma sa >1 cm rezidualnog tumora nakon izvođenja laparotomije ili sa udaljenim metastazama. Iako dva različita režima doziranja paklitaksela nisu poređeni jedan sa drugim direktno, u obe studije pacijentkinje lečene paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom imale su značajno veći stepen odgovora, duže vreme do progresije bolesti i duže vreme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale standardnu terapiju. Povećana neurotoksičnost, artralgija/mijalgija, ali smanjena mijelosupresija su uočeni kod pacijentkinja sa uznapredovalim kancerom ovarijuma, koje su lečene 3-satnom infuzijom paklitaksel/cisplatin u poređenju sa pacijentkinjama koje su primale ciklofosfamid/cisplatin.

Kod adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijent sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke bili su lečeni adjuvantnom terapijom paklitakselom ili su bili bez hemioterapije, nakon primene četiri ciklusa terapije doksorubicinom i ciklofosfamidom (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medijana praćenja pacijenata bila je 69 meseci. Uopšte, pacijenti lečeni paklitakselom su imali značajno smanjenje od 18% rizika od povratka bolesti u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju (p = 0,0014) i značajno smanjenje od 19% rizika od smrti (p = 0,0044) u odnosu na pacijente koji su primali samo AC terapiju. Retrospektivne analize pokazuju korist kod svih podgrupa pacijenata. Kod pacijentkinja sa negativnim hormonskim receptorima/nepoznatim tumorima, smanjenje rizika recidiva bolesti iznosilo je 28% (95%CI: 0,59-0,86). U podgrupi pacijenata sa hormon-receptor pozitivnim tumorima, rizik od ponovne pojave bolesti smanjen je za 9% (95%CI: 0,78-1,07). Međutim, studija nije bila dizajnirana za ispitivanje dejstva AC terapije duže od 4 ciklusa. Ne može se samo na osnovu ove studije isključiti mogućnost da su se uočeni uticaji mogli javiti delimično zbog razlike u trajanju hemioterapije između ove dve grupe (AC 4 ciklusa; AC

+ paklitaksel 8 ciklusa). Prema tome, adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati kao alternativu produženoj AC terapiji.

U drugoj velikoj kliničkoj studiji, slično dizajniranoj, kod adjuvantnog nodus-pozitivnog karcinoma dojke 3060 pacijenata su nasumično primali ili ne, 4 ciklusa paklitaksela u većoj dozi od 225 mg/m2 koga su pratila 4 ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Posle medijane praćenja od 64 meseca, pacijenti lečeni sa paklitakselom su imali značajno smanjenje od 17% rizika od recidiva bolesti u odnosu na pacijente koji su lečeni samo sa AC (p=0,006); lečenje sa paklitakselom je bilo povezano sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI: 0,78-1,12). Sve analize podgrupa su favorizovale grupu sa paklitakselom. U ovoj studiji pacijenti sa karcinomom sa pozitivnim hormonskim receptorima su imali smanjenje rizika od recidiva bolesti od 23% (95%CI: 0,6-0,92); u podgrupi pacijenata sa hormon-receptor negativnim tumorima smanjenje rizika od povratka bolesti je bilo 10% (95%CI: 0,7-1,11).

U prvoj liniji terapije metastatskog kancera dojke, efikasnost i bezbednost paklitaksela procenjene su u dve pivotalne, randomizovane, kontrolisane, otvorene studije III faze kliničkog ispitivanja.

U prvoj studiji (BMS CA139-278), kombinacija bolus primene doksorubicina (50 mg/m²) nakon čega je posle 24 sata primenjena terapija paklitakselom (220 mg/m² kao 3-satna infuzija) (AT), upoređena je sa standardnim FAC režimom terapije (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m², ciklofosfamid 500 mg/m²), gde su obe terapije bile primenjene svake tri nedelje u osam ciklusa. U ovu randomizovanu studiju bilo je uključeno 267 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke od kojih nijedan nije primio prethodnu hemioterapiju ili je primio samo adjuvantnu hemioterapiju bez antraciklina. Rezultati su pokazali značajnu razliku u vremenu progresije bolesti kod pacijenata koji su primali AT terapiju u odnosu na pacijente koji su primali FAC terapiju (8,2 u odnosu na 6,2 meseci; p= 0,029). Medijana preživljavanja bila je u korist terapije paklitakselom/doksorubicinom u odnosu na FAC terapiju (23,0 u odnosu na 18,3 meseci; p=0,004). U grupi na AT i FAC terapiji, 44%, odnosno 48% pacijenata primilo je naknadnu hemioterapiju koja je uključivala taksane kod 7%, odnosno 50% pacijenata. Ukupna stopa odgovora je takođe bila značajno veća kod grupe koja je primala AT terapiju u odnosu na grupu koja je primila FAC terapiju (68% u odnosu na 55%). Potpuni odgovori primećeni su kod 19% pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel/doksorubicin u odnosu na 8% pacijenata u grupi koja je primila FAC terapiju. Svi rezultati efikasnosti su naknadno potvđeni u nezavisnoj slepoj studiji.

U drugoj kliničkoj studiji, efikasnost i bezbednost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba bila je procenjena u planiranoj analizi podgrupe (pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke koji su ranije primili adjuvantnu terapiju antraciklinima) iz studije HO648g. Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod

pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije dokazana. Kombinacija trastuzumaba (početna doza 4 mg/kg, potom 2 mg/kg nedeljno) i paklitaksela (175 mg/m²) koja je data kao 3-satna infuzija, svake tri nedelje, upoređena je sa terapijom samo paklitakselom (175 mg/m²) koji je dat kao 3-satna infuzija, svake tri nedelje kod 188 pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke sa prekomernom ekspresijom HER2 receptora (2+ ili 3+ mereno imunohistohemijom), koji su prethodno bili lečeni antraciklinima. Paklitaksel je bio primenjen svake tri nedelje tokom najmanje šest ciklusa, dok je terapija trastuzumabom primenjena nedeljno do progresije bolesti. Studija je pokazala značajnu korist kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab u pogledu vremena do progresije (6,9 u odnosu na 3,0 meseca), stepena odgovora (41% u odnosu na 17%) i trajanja odgovora (10,5 u odnosu na 4,5 meseca) u poređenju sa terapijom samo paklitakselom. Najznačajnija toksičnost primećena kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab bila je srčana disfunkcija (videti odeljak 4.8).

U terapiji veoma uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća, kombinacija 175 mg/m2 paklitaksela i 80 mg/m2 cisplatina (primenjenog posle paklitaksela) ispitivana je u dva klinička ispitivanja III faze (367 pacijenata na terapiji paklitakselom). Obe studije bile su randomizovane. U jednoj od studija kontrolna grupa primala je cisplatin (100 mg/m²), a u drugoj je primala tenipozid 100 mg/m², a zatim cisplatin 80 mg/m² (367 pacijenata u kontrolnoj grupi). Rezultati obe studije bili su slični. Nije nađena statistički značajna razlika, ako se kao primarni rezultat uzme mortalitet, između protokola koji sadrže paklitaksel i onog koji sadrži kontrolnu terapiju (medijana vremena preživljavanja 8,1 i 9,5 meseci na protokolu koji sadrži paklitaksel, 8,6 i 9,9 meseci na protokolu koji sadrži kontrolnu terapiju). Slično tome, nije postojala statistički značajna razlika između različitih vrsta lečenja u medijani vremena do pojave progresije. Korist je bila značajna u pogledu kliničkog odgovora. Studije o kvalitetu života ukazuju da je nedostatak apetita izazvan kombinovanom terapijom koja sadrži paklitaksel manji, ali takođe ukazuju na povećanu incidencu periferne neuropatije (p ˂ 0,008) sa kombinovanom terapijom.

U lečenju Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om, efikasnost i bezbednost paklitaksela je ispitivana u nekomparativnoj studiji pacijenata sa uznapredovalim KS, prethodno lečenih sistemskom hemioterapijom. Primarni krajnji cilj bio je najbolji odgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, 63 se smatralo rezistentnim na lipozomske antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Ukupna stopa uspeha (potpun/delimičan odgovor) posle 15 ciklusa terapije bio je 57% (interval poverenja (CI) 44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50% odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline, stope odgovora bile su uporedive za pacijente koji nikada nisu primili inhibitor proteaze (55,6%) i za one pacijente koji su primili jedan inhibitor proteaze najmanje 2 meseca pre terapije paklitakselom (60,9%). Medijana vremena do progresije u ključnoj populaciji bila je 468 dana (95% CI 257-ne može se proceniti). Medijana preživljavanja nije se mogla izračunati, ali donja granica od 95% bila je 617 dana kod ključne populacije pacijenata.

Resorpcija

Nakon intravenske primene, paklitaksel pokazuje bifazno smanjenje koncentracije u plazmi.

Farmakokinetika paklitaksela ustanovljena je nakon primena doze od 135 i 175 mg/m2 tokom 3 i 24 sata.Srednja vrednost poluvremena eliminacije bila je između 3,0 i 52,7 sati, a srednja ne-kompartmentalno izvedena vrednost za ukupni telesni klirens iznosila je između 11,6 i 24,0 L/h/m2. Ukupni telesni klirens se smanjuje sa povećanjem koncentracije paklitaksela u plazmi. Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže (steady state) bila je između 198 i 688 L/m2, što ukazuje na ekstenzivnu ekstravaskularnu distribuciju i/ili vezivanje paklitaksela za tkivo. Povećanje doze povezano sa 3-satnom infuzijom rezultiralo je nelinearnom farmakokinetikom. Kada se doza povećala za 30%, sa 135 mg/m2 na 175 mg/m2, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) povećala se za 75%, a površina ispod krive koja predstavlja koncentraciju u plazmi tokom vremena (PIK0→∞) za 81%.

Varijabilnost među pacijentima u sistemskom izlaganju paklitakselu je minimalna. Nema podataka o kumulativnim efektima paklitaksela pri višestrukoj primeni.

Distribucija

In vitro studije o vezivanju za proteine u serumu ukazuju da je 89-98% paklitaksela vezano za proteine. Nije utvrđeno da cimetidin, ranitidin, deksametazon ili difenhidramin utiču na vezivanje paklitaksela za proteine.

Biotransformacija i eliminacija

Distribucija i metabolizam paklitaksela kod ljudi nisu u potpunosti istraženi. Kumulativno izlučivanje nepromenjenog paklitaksela urinom je u proseku između 1,3% i 12,6% doze, što ukazuje na ekstenzivni nerenalni klirens. Metabolizam putem jetre i žučni klirens su verovatno glavni mehanizmi za eliminaciju paklitaksela. Paklitaksel se prvenstveno metaboliše delovanjem enzima CYP450. Prosečno 26% radioaktivno obeležene doze paklitaksela eliminisano je fecesom kao 6(alfa)-hidroksipaklitaksel, 2% kao 3’p- hidroksipaklitaksel i 6% kao 6α-3’p-dihidroksipaklitaksel. 6 (alfa)-hidroksipaklitaksel se formira dejstvom CYP2C8, 3’p-hidroksipaklitaksel dejstvom CYP3A4, a 6(alfa)-3’p-dihidroksipaklitaksel dejstvom CYP2C8 i CYP3A4. Efekat poremećaja funkcije bubrega ili poremećaja funkcije jetre na eliminaciju paklitaksela posle 3-satne infuzije nije ispitivan.

Farmakokinetički parametri kod pacijenta na hemodijalizi imali su slične vrednosti kao kod pacijenata koji nisu na dijalizi kada je brzina primene paklitaksela bila 135 mg/m2, u 3-satnoj infuziji.

Nakon intravenske doze od 100 mg/m2, primenjene kao 3-satna infuzija kod 19 pacijenata sa KS, srednja vrednost Cmax bila je 1530 nanograma/mL (u rasponu od 761 do 2860 nanograma/mL) i srednja vrednost PIK 5619 nanogram.hr/mL (u rasponu od 2609 do 9428 nanogram.hr/mL). Klirens je bio 20,6 L/h/m2 (u rasponu od 11 do 38) i volumen distribucije je bio 291 L/m2 (u rasponu od 121 do 638). Terminalno poluvreme eliminacije bilo je u proseku 23,7 sati (u rasponu od 12 do 33).

U kliničkim ispitivanjima u kojima su paklitaksel i doksorubicin primenjivani istovremeno, distribucija i eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita je bila produžena. Ukupna izloženost plazme doksorubicinu je bila 30% veća kada se paklitaksel primenjivao odmah nakon doksorubicina, nego kada je postojala 24- satna pauza između primene ovih lekova.

Za primenu paklitaksela u kombinaciji sa drugim lekovima, molimo pogledajte Sažetak karakteristika leka cisplatina, doksorubicina ili trastuzumaba za podatke o primeni ovih lekova.

Primena pre ili tokom parenja dovela je do smanjenja fertiliteta kod ženki i mužjaka pacova. Dodatno, paklitaksel je izazvao smanjenje fertiliteta i reproduktivnosti, i povećao je embrio- i fetotoksičnost.

Karcinogeni potencijal paklitaksela nije istražen. Međutim, paklitaksel je potencijalno karcinogeni i genotoksični agens, na osnovu svog farmakodinamskog mehanizma dejstva. Paklitaksel se pokazao kao mutagen u in vitro i u in vivo testovima na sisarima.

Makrogolglicerolricinoleat;

Etanol, bezvodni;

Limunska kiselina, bezvodna.

Polioksilno ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat), koje se nalazi u sastavu leka, može da uzrokuje izdvajanje DEHP (di-(2-etilheksil) ftalat) iz plastične polivinil hlorid (PVC) posude, u količini koja se povećava s vremenom i koncentracijom. Posledično, rastvor leka Pataxel treba da se priprema, čuva i primenjuje u opremi i bočicama koje ne sadrže PVC.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima navedenim u odeljku 6.6.

Rok upotrebe leka pre otvaranja

2 godine.

Rok upotrebe leka nakon prvog otvaranja, a pre razblaživanja:

28 dana na temperaturi do 25ºC (uz višestruko uvlačenje igle i izvlačenje sadržaja). Rok upotrebe leka nakon razblaženja: Upotrebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaženja leka, videti odeljak 6.3.

Pataxel, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem. Jedna bočica sa 5 mL koncentrata sadrži 30 mg paklitaksela.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1x5 mL) i Uputstvo za lek.

Pataxel, 100 mg/16,7 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem. Jedna bočica sa 16,7 mL koncentrata sadrži 100 mg paklitaksela

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1x16,7 mL) i Uputstvo za lek.

Pataxel, 300 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem. Jedna bočica sa 50 mL koncentrata sadrži 300 mg paklitaksela.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1x50 mL) i Uputstvo za lek.

Rukovanje: Kao što je slučaj sa svim antineoplastičnim lekovima, prilikom rukovanja lekom Pataxel potreban je oprez. Razblaživanje treba da obavi obučeno osoblje pod aseptičnim uslovima u za to namenjenoj prostoriji. Pri tome osoblje treba da upotrebljava odgovarajuće zaštitne rukavice. Potrebno je preduzeti mere opreza kako bi se izbegao dodir sa kožom i sluznicama. Ukoliko rastvor paklitaksela dođe u dodir sa kožom, treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do površinskog kontakta sa kožom, mogu se javiti bockanje, pečenje i crvenilo. Ukoliko paklitaksel dođe u dodir sa sluzokožama, treba ih dobro isprati pod mlazom vode. Prijavljeni su slučajevi dispnee, bolova u grudima, pečenja u grlu i mučnine prilikom udisanja leka.

Ukoliko su neotvarane bočice čuvane u frižideru, može doći do precipitata koji se rastvaraju kada se boca blago protrese nakon postizanja sobne temperature. Ovo ne utiče na kvalitet leka. Ukoliko je rastvor i dalje zamućen ili se primeti talog koji se ne može rastvoriti, bočicu treba odbaciti.

Lek Pataxel ostaje mikrobiološki, hemijski i fizički stabilan do 28 dana na 25°C, bez obzira na višestruke ubode iglom i ponovljenog izvlačenja rastvora iz bočice. Za drugačije vreme i uslove čuvanja leka je odgovoran korisnik.

Nastavak za davanje („Chemo-Dispensing Pin”) ili slične šiljate nastavke ne treba koristiti jer mogu oštetiti zatvarač bočice, zbog čega rastvor može postati nesterilan.

Priprema rastvora za intravensku primenu: pre primene infuzije, lek Pataxel treba razblažiti koristeći aseptičku tehniku u: 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za injekcije, ili u 5% rastvoru glukoze za injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze i 0,9% natrijum-hlorida za injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze u Ringerovom rastvoru za injekcije, sve do konačne koncentracije koja treba da bude 0,3 do 1,2 mg/mL.

Hemijska i fizička stabilnost tokom primene, rastvora pripremljenog za infuziju, je dokazana na 5°C i na 25°C u trajanju od 7 dana ako je rastvarač 5% rastvor glukoze, i tokom 14 dana ako je rastvarač 0,9% rastvor natrijum-hlorida za injekcije. Mikrobiološki posmatrano, lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika, i normalno ne treba da se čuvaju duže od 24 sati na 2° do 8°C, osim ukoliko se rastvaranje nije odigralo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nakon razblaženja lek se može koristiti samo za jednu upotrebu.

Nakon pripreme rastvori mogu biti mutni. Ovo zamućenje se pripisuje vehikulumu (podlozi formulacije) i nije ga moguće odstraniti filtriranjem. Lek Pataxel treba primenjivati kroz infuzioni sistem sa ugrađenim filterom sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara. Nakon simulacije primene I.V. rastvora kroz sistem sa 0,22 mikronskim filtrom nisu zabeleženi značajani gubici u jačini leka.

Postoje retki slučajevi taloženja tokom infuzije paklitaksela, obično pred kraj 24-satnog perioda davanja infuzije. Iako uzrok ovog taloženja nije poznat, najverovatnije je povezan sa prezasićenjem razblaženog rastvora. Paklitaksel treba primeniti što je ranije moguće nakon razblaženja radi smanjivanja rizika od taloženja, a treba i izbegavati preterano mešanje, mućkanje ili vibracije. Setove za infuziju treba temeljno isprati vodom pre upotrebe. Tokom infuzije treba redovno proveravati izgled rastvora, i treba zaustaviti infuziju ukoliko se uoči prisustvo taloga.

Kako bi se smanjilo izlaganje pacijenta DEHP (di-(2-etilheksil)ftalat), koga oslobađaju plastificirane PVC kese za infuziju, setovi ili drugi medicinski instrumenti, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati u bočicama koje ne sadrže PVC (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim kesicama (od polipropilena ili poliolefina) i primenjivati ga pomoću setova presvučenih polietilenom. Upotreba filtera (npr. IVEX-2) koji imaju kratku uzlaznu i/ili ispusnu plastificiranu PVC cevčicu, nije rezultirala značajnim otpuštanjem DEHPa.

Odlaganje: Svu neiskorišćenu količinu leka i svu opremu koja je korišćena za pripremu i primenu, ili koja je na drugi način došla u dodir sa paklitaksel rastvorom za infuziju treba da se ukloni u skladu sa važećim propisima za rukovanje sa citotoksičnim jedinjenjima.

Lek Pataxel, sadrži aktivnu supstancu paklitaksel koji pripada grupi lekova pod nazivom taksani, i koristi se u terapiji različitih vrsta tumora, uključujući tumor jajnika i tumor dojke (posle operacije ili kod uznapredovalog tumora/tumora koji se širi) i nemikrocelularni karcinom pluća (uznapredovali stadijum). Može se primenjivati u kombinaciji sa drugim terapijskim postupcima ili nakon neuspeha drugih terapija. Takođe se može primenjivati u terapiji kod pacijenata sa uznapredovalim Kapoši sarkomom povezanog sa AIDS-om (sindrom stečene imunodeficijencije) kada prethodne druge terapije nisu bile efikasne. Lek Pataxel deluje tako što sprečava rast određenih tumorskih ćelija.

Možda će biti potrebno da uradite laboratorijske analize (npr. analizu krvi) kako bi bili sigurni da možete da primate ovaj lek. Kod nekih pacijenata može biti potrebno da se urade i testovi za proveru funkcije srca.

Lek Pataxel ne smete primati:

• ako ste alergični (preosetljivi) na paklitaksel, makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako dojite;
• ako imate male vrednosti belih krvnih ćelija ili krvnih pločica (proverava se analizom krvi);
• ako imate ozbiljnu, nekontrolisanu infekciju, a trebalo bi da primate lek Pataxel za lečenje Kapošijevog sarkoma;
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Pataxel:

-ako primetite izraženu alergijsku reakciju koja može uzrokovati nedostatak vazduha, ošamućenost (uzrokovanu niskim krvnim pritiskom), oticanje lica ili osip. Neke od ovih alergijskih reakcija mogu biti sa smrtnim ishodom;

• ako imate oboljenje srca ili probleme sa jetrom (ako je oštećenje jetre teško, ne bi smeli da primate lek Pataxel);
• ako imate poremećaj broja ćelija krvi;
• ako se kod Vas javi nepravilan rad srca, ošamućenost ili nesvestica tokom terapije;
• ako osećate peckanje, žarenje ili trnjenje prstiju šake i/ili prstiju stopala;
• ako se istovremeno sprovodi terapija zračenja pluća (radioterapija) (videti odeljak 4. Moguća neželjena dejstva);
• ako se javi proliv tokom ili ubrzo nakon terapije ovim lekom s obzirom na to da možda postoji zapaljenje debelog creva;
• ako imate Kapošijev sarkom i ako se kod Vas javi čir u ustima ili zapaljenje usne duplje;
• ovaj lek se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina.

Zbog mogućnosti ekstravazacije, preporučuje se pažljiv nadzor mesta primene kako bi se primetila potencijalna inflamacija prilikom davanja infuzije.

Odmah obavestite svog lekara ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Drugi lekovi i lek Pataxel

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzeti bilo koje druge lekove. Zbog mogućnosti interakcije (različiti lekovi međusobno utiču jedan na drugi) obavestite lekara ako koristite:

-lekovi za lečenje infekcija (tj. antibiotici kao što su eritromicin, rifampicin, itd.; pitajte Vašeg lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta ukoliko niste sigurni da li je lek koji uzimate antibiotik), uključujući lekove koji se primenjuju za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol);

-lekovi koji Vam pomažu da stabilizujete raspoloženje, ponekad se nazivaju i antidepresivi (npr. fluoksetin);

-lekovi koji se koriste za lečenje iznenadnih napada (epilepsija) (npr. karbamazepin, fenitoin);

-lekovi koji Vam pomažu da smanjite vrednost lipida u krvi (npr. gemfibrozil);

-lek koji se koristi za gorušicu ili čir na želucu (npr. cimetidin);

-lekovi koji se koriste za lečenje HIV-a i AIDS-a (npr. ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin);

-lek koji se zove klopidogrel, koji se koristi za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Pataxel se ne sme primenjivati ukoliko ste trudni, osim ako to nije jasno savetovano. Ovaj lek može uzrokovati urođene defekte, zato ne smete ostati trudni tokom lečenja lekom Pataxel i Vi i/ili Vaš partner morate primenjivati pouzdane metode kontracepcije tokom dobijanja terapije, kao i šest meseci nakon završetka terapije lekom Pataxel. Ako ostanete trudni tokom terapije, ili tokom šest meseci od završetka terapije, odmah o tome obavestite svog lekara.

Ako dojite, obavestite o tome svog lekara. Nije poznato da li lek Pataxel prolazi u majčino mleko. Lek Pataxel ne smete primenjivati tokom dojenja. Dojenje morate prekinuti tokom trajanja lečenja ovim lekom.

Lek Pataxel može uzrokovati sterilitet, koji može biti trajan. Zato se muškarcima koji primaju lek Pataxel savetuje da potraže savet u vezi zamrzavanja i čuvanja sperme pre lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Količina alkohola u leku Pataxel može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama neposredno posle terapije. Dodatno, neželjena dejstva ovog leka kao što su vrtoglavica, mučnina ili umor mogu uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek Pataxel sadrži makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) i etanol.

Lek Pataxel sadrži makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) koji može izazvati teške alergijske reakcije.

Lek Pataxel takođe sadrži 49,7% vol etanola (alkohola), tj. do 21 g po prosečnoj dozi, što odgovara 740 mL piva od 3,5% vol ili 190 mL vina od 14% vol po dozi. Ovo može biti štetno za pacijente koji boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom leku može takođe uticati na dejstvo drugih lekova.

Vaša terapija će Vam obično biti data u bolnici. Lek Pataxel će biti primenjen pod nadzorom lekara, koji Vam može dati više informacija.

Pre nego što primite injekciju leka Pataxel biće Vam dati drugi lekovi za prevenciju alergijskih reakcija (kortikosteroid, npr. deksametazon, antihistaminik, npr. difenhidramin i antagonist H2 receptora, npr. cimetidin ili ranitidin). Ovi lekovi se mogu davati u obliku tableta ili u obliku infuzije u venu.

Lek Pataxel se može primeniti sam ili u kombinaciji sa drugim citostaticima. Vaš lekar će odlučiti o dozi leka koju treba da dobijete i koliko doza ćete dobiti. Ako primate kombinovanu terapiju sa lekom Pataxel i

cisplatinom, lek Pataxel treba primeniti pre cisplatina kako bi se smanjila mogućnost neželjenih reakcija. Ako primate kombinovanu terapiju sa lekom Pataxel i doksorubicinom, lek Pataxel treba primeniti 24 sata posle primene doksorubicina.

Lek Pataxel ćete dobiti kao infuziju (spora injekcija putem kapi) u venu. Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako osetite bilo kakav bol na mestu primene leka, tokom ili neposredno nakon primene leka. Bol u okolini mesta primene leka može da znači da igla nije bila pravilno postavljena u venu.

Doza leka Pataxel će zavisiti od bolesti od koje se lečite, rezultata analiza Vaše krvi i neželjenih reakcija koje ste imali prilikom primene prethodnih doza ovog leka. Doza takođe zavisi od površine Vašeg tela (izraženo u mg/m2) koja se može izračunati na osnovu Vaše telesne visine i telesne mase. U zavisnosti od oboljenja koje imate, doziranje je obično između 100 mg/m2 i 220 mg/m2 leka Pataxel, primenjeno tokom 3 ili 24 sata i koje se ponavlja na svake dve do tri nedelje.

Ako ste primili više leka Pataxel nego što treba

Pošto je najverovatnije da ćete lek Pataxel dobiti u bolnici, pod nadzorom lekara, malo je verovatno da ćete dobiti pogrešnu dozu leka. Međutim, ako imate bilo kakvih nedoumica oko doze koju treba da primite, molimo Vas recite to Vašem lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se kod Vas jave neka od u nastavku navedenih neželjenih dejstava, odmah obavestite Vašeg lekara, s obzirom na to da su sva neželjena dejstva ozbiljna. Možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć ili hospitalizacija.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• slabost u zglobovima ili mišićima, bol, bol ili gubitak osećaja u rukama i nogama. Ovo se obično smanjuje ili nestaje nekoliko meseci nakon prekida terapije lekom Pataxel;
• infekcija - obično urinarnog trakta ili gornjih delova disajnih puteva. Ovo može biti udruženo sa malim brojem ćelija krvi što je uzrokovano primenom leka Pataxel. Ovo ponekad može biti sa smrtnim ishodom;
• supresija koštane srži, što može dovesti do smanjenja broja ćelija krvi i može dovesti do infekcija,

anemije (smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca) sa bledilom i slabošću, stvaranja modrica i krvarenja, neutropenije (smanjen broj neutrofila-vrsta belih krvnih zrnaca), trombocitopenije (smanjen broj trombocita- krvnih pločica), leukopenije (smanjen broj leukocita-belih krvnih zrnaca);

• nizak krvni pritisak što može dovesti do vrtoglavice, posebno prilikom ustajanja;
• bol u mišićima ili zglobovima;
• gubitak kose (većina slučajeva gubitka kose desila se manje od mesec dana nakon započinjanja terapije lekom Pataxel. Kada se to desi, gubitak kose je jako izražen (preko 50%) kod većine pacijenata);
• mučnina i povraćanje;
• blag oblik proliva;
• čirevi u ustima ili na jeziku, zapaljenje sluzokože;
• blage alergijske reakcije (reakcije preosetljivosti) uključujući crvenilo i osip kože;
• problemi sa nervima – mogu se pojaviti kao bockanje i mravinjanje u šakama i stopalima (može trajati duže od 6 meseci nakon prekida terapije lekom Pataxel).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• usporen rad srca;
• reakcije na mestu primene leka (lokalni otok, bol, crvenilo, otvrdnuće tkiva, odumiranje tkiva kože, ekstravazacija (curenje leka izvan vene) što dovodi do celulitisa (bolno oticanje i crvenilo);
• privremene blage promene na noktima i koži;
• izmenjene vrednosti testova funkcije jetre (izrazito povećanje vrednosti enzima aspartat aminotransferaze AST i alkalne fosfataze).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• problemi sa srcem u vidu: poremećaja srčanog ritma, izraženog bola u grudima koji može da se širi u vilicu ili ruku, preznojavanja, nedostatka vazduha i mučnina (srčani udar), kardiomiopatije (bolest koja zahvata srčani mišić, a dovodi do uvećanja, istanjenja ili rigidnosti srčanog mišića i posledično smanjenja njegove funkcije);
• teška infekcija uključujući sepsu (trovanje krvi) sa stanjem šoka;
• krvni ugrušci u venama (tromboza) i zapaljenje vena udruženo sa formiranjem krvnih ugrušaka (tromboflebitis)- ovo se može manifestovati kao bol i/ili oticanje ruku ili nogu ili zapaljenje vene;
• povišen krvni pritisak;
• teške alergijske reakcije koje uzrokuju: nizak ili visok krvni pritisak, bol u grudima, probleme sa disanjem, ubrzan srčani ritam, bol u trbuhu, bol u rukama i nogama, preznojavanje, izražen svrab i/ili bol u leđima, drhtavica i oticanje lica, usana, jezika, očnih kapaka i grla;
• izrazito povećanje vrednosti bilirubina u krvi, što može izazvati žutu prebojenost kože i beonjača (žutica).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške anafilaktičke reakcije: može se javiti iznenadna koprivnjača (pojava plikova praćenih svrabom), oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili ždrela (što može dovesti do otežanog gutanja ili disanja) i možete osetiti da ćete se onesvestiti;
• pneumonija (zapaljenje pluća), pleuralna efuzija (nakupljanje tečnosti u plućima), što može dovesti do otežanog disanja;
• kratak dah, kašalj, iskašljavanje krvi ili bol u grudima ili ramenima (npr. plućna embolija). Neki od ovih dejstava se možda neće pojaviti odmah (fibroza pluća);
• zapaljenje trbušne maramice (peritonitis);
• trovanje krvi (sepsa);
• uticaj na nerve koji kontrolišu mišiće, što dovodi do mišićne slabosti u rukama i nogama (motorna neuropatija);
• svrab, osip/crvenilo kože;
• nakupljanje tečnosti u celom telu (edem);
• povišena telesna temperatura (groznica);
• dehidracija;
• gubitak energije;
• bol u stomaku uzrokovan zapaljenjem creva, opstrukcijom creva ili perforacijom zida creva;
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis);
• slabost srca;
• osećaj iscrpljenosti ili slabosti, umor;
• povišene vrednosti kreatinina u krvi;
• smanjen broj belih krvnih zrnaca (neutrofila) praćen povišenom telesnom temperaturom.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek)

• ozbiljna i životno ugrožavajuća alergijska reakcija koja se manifestuje osipom, oticanjem lica, zviždanjem u grudima, otežanim disanjem, padom krvnog pritiska, dezorijentacijom do gubitka svesti (anafilaktički šok);
• Stivens-Džonsonov sindrom (rasprostranjeni osip sa plikovima i guljenjem kože, naročito oko usta, nosa, očiju, genitalija);
• toksična epidermalna nekroliza (rasprostranjeni osip sa plikovima i guljenjem kože na većem delu tela);
• multiformni eritrem (osip kože, koji može da bude sa plikovima, i da ima izgled malih meta (u centru se nalaze tamne mrlje okružene koncentričnim prstenovima);
• eksfolijativni dermatitis (oboljenje kože koje se karakteriše jakim crvenilom, ljuskavom, zadebljalom, ponekad i krastavom kožom);
• nepravilan rad srca;
• koprivnjača (urtikarija);
• uticaj na mozak (encefalopatija);
• epileptični napadi;
• oštećenje jetre koje može biti teško (hepatička nekroza). Ovo može uticati na funkciju mozga (hepatična

encefalopatija). Ovo ponekad može biti sa smrtnim ishodom;

• gubitak ili pogoršanje sluha, zujanje u ušima;
• vertigo (osećaj okretanja);
• poremećaji optičkog nerva i/ili vida, naročito kod pacijenata koji uzimaju veće doze od preporučenih - teturanje pri hodu;
• vrtoglavica;
• glavobolja;
• bol u stomaku što može biti uzrokovano nakupljanjem tečnosti u stomaku (ascites), zapaljenjem creva ili krvnim ugruškom u krvnim sudovima creva;
• otežano pražnjenje creva;
• autonomna neuropatija (intestinalna opstrukcija, nagli pad krvnog pritiska);
• pseudomembranozni kolitis (zapaljenje debelog creva najčešće izazvano bakterijom Clostidium difficile) koji odlikuje pojava proliva, obično sa krvlju i sluzi, bol u stomaku i povišena telesna temperatura;
• gubitak apetita;
• zbunjenost;
• šok;
• otpadanje noktiju na prstima ruku ili nogu (savetuje se da nosite zaštitu na šakama i stopalima kada se izlažete suncu);
• gorušica, mučnina i/ili povraćanje što može biti uzrokovano zapaljenjem jednjaka;
• kašalj;
• slabost mišića, grčevi, jak bol u crevima ili stomaku ili vrtoglavica pri ustajanju što može biti uzrokovano bolešću nervnog sistema;
• akutna leukemija (maligno oboljenje krvi) ili slična stanja (mijelodisplastični sindrom) što će proveriti Vaš lekar.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• stanje poznato kao sindrom lize tumora koje može dovesti do povećanja vrednosti natrijuma ili kalijuma u krvi ili smanjenja vrednosti kalcijuma u krvi;
• oticanje dela zadnjeg segmenta oka (makularni edem);
• poremećaji vida kao što je svetlucanje pred očima (fotopsija) ili viđenje plutajućih tačkica i mrlja;
• oboljenje vezivnog tkiva (skleroderma);
• autoimuno oboljenje koje može zahvatiti kožu, zglobove, bubrege, mozak i druge organe (sistemski eritemski lupus);
• zapaljenje površinskih vena;
• otežano disanje, zviždanje u grudima, kratak dah;
• diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK) je zabeležena. Ovo je ozbiljno stanje zbog kojeg ljudi previše lako krvare, previše lako dobijaju krvne ugruške ili i jedno i drugo;
• crvenilo i oticanje dlanova ili tabana što može izazvati ljuštenje kože (Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije).

Kao i mnogi drugi citostatici, lek Pataxel može uzrokovati sterilitet, koji može biti trajan.

Lek Pataxel može uzrokovati zapaljenje pluća kada se koristi u kombinaciji sa, ili nakon, terapije zračenjem (radioterapije).

Laboratorijske analize (npr. analize krvi) mogu se raditi kako bi se kontrolisalo stanje Vaše jetre, bubrega, kao i da li postoji promena u broju ćelija krvi, što su sve neželjene reakcije primene leka Pataxel.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta

ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Pataxel posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25ºC. Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe leka nakon prvog otvaranja, a pre razblaživanja:

28 dana na temperaturi do 25ºC (uz višestruko uvlačenje igle i izvlačenje sadržaja). Rok upotrebe leka nakon razblaženja: Upotrebiti odmah.

Infuzija treba da bude bistar rastvor, blago žute boje. Infuzije koje sadrže vidljive čestice ili su jako obojene ne treba davati.

Svu neiskorišćenu količinu leka i svu opremu koja je korišćena za pripremu i primenu, ili koja je na drugi način došla u dodir sa paklitakselom rastvorom za infuziju treba da se ukloni u skladu sa važećim propisima za rukovanje sa citotoksičnim lekovima.

-Aktivna supstanca je paklitaksel.

Jedan mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.

Pataxel, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sa 5 mL koncentrata sadrži 30 mg paklitaksela.

Pataxel, 100 mg/16,7 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sa 16,7 mL koncentrata sadrži 100 mg paklitaksela.

Pataxel, 300 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Jedna bočica sa 50 mL koncentrata sadrži 300 mg paklitaksela.

-Pomoćne supstance su: makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje), etanol, bezvodni i limunska kiselina (bezvodna).

Kako izgleda lek Pataxel i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju. Bistar rastvor, blago žute boje.

Pataxel, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem. Jedna bočica sa 5 mL koncentrata sadrži 30 mg paklitaksela.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1x5 mL) i Uputstvo za lek.

Pataxel, 100 mg/16,7 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem. Jedna bočica sa 16,7 mL koncentrata sadrži 100 mg paklitaksela.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1x16,7 mL) i Uputstvo za lek.

Pataxel, 300 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem. Jedna bočica sa 50 mL koncentrata sadrži 300 mg paklitaksela

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1x50 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BEOCOMPASS DOO BEOGRAD

Zvečanska 60/22, Beograd

Proizvođač:

VIANEX S.A. - PLANT C'

16th km Marathonos Ave, Attiki, Pallini, Grčka Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Septembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 30 mg/5 mL: 515-01-02794-21-001 od 08.09.2022. Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/16,7 mL: 515-01-02795-21-001 od 08.09.2022. Pataxel, koncentrat za rastvor za infuziju, 300 mg/50 mL: : 515-01-02796-21-001 od 08.09.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije Kancer ovarijuma:

U prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (> 1cm) posle incijalne laparotomije, u kombinaciji sa cisplatinom.

U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma nakon neuspele standardne terapije lekovima koji sadrže platinu.

Karcinom dojke:

Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijentkinja sa nodus – pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinom i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.

Paklitaksel je indikovan u prvoj liniji hemioterapije lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinom, kod pacijentkinja kod kojih je terapija antraciklinom odgovarajuća, ili u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER 2 receptora (na osnovu rezultata imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijentkinja kod kojih je standardna terapija antraciklinom bila neuspešna ili kod pacijentkinja koje nisu kandidati za terapiju antraciklinom.

Uznapredovali nemikrocelularni kancer pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC):

Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan za lečenje nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalnu kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.

Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju, a sažetak relevantnih studija je prikazan u odeljku Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka

Kapošijev sarkom povezan sa AIDS-om:

Paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om kod kojih prethodna terapija lipozomalnim antraciklinom nije bila uspešna.

Doziranje i način primene

Premedikacija: Pre primene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima, u cilju prevencije teške hipersenzitivne reakcije. Ova premedikacija može biti sačinjena od:

Tabela 1. Šema premedikacije

* 8-20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomom

** intravenski

*** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hlorfenamin 10 mg I.V., primenjen 30-60 min pre paklitaksela

Paklitaksel treba primeniti kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom ≤0,22 mikrometra.

Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje infuzionog mesta zbog moguće infiltracije tokom davanja leka.

Prva linija hemioterapije za lečenje kancera ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina.

Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m2 koji se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m2 svake treće nedelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje infuzijom u trajanju od 24 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin u

dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Druga linija hemioterapije kancera ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² u obliku 3- satne infuzije svake treće nedelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije.

Prva linija hemioterapije karcinoma dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedelje (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija u Sažetku karakteristika leka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza leka paklitaksel je 175 mg/m² koja se primenjuje intravenozno u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa. Infuzija paklitaksela može se primeniti jedan dan posle prve doze trastuzumaba ili neposredno posle narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijentkinja prethodnu dozu dobro podnela.

Druga linija hemioterapije karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija uznapredovalog nemikrocelularnog kancera pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin 80 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100 mg/m² koja se primenjuje kao 3-satna intravenska infuzija tokom svake dve nedelje.

Prilagođavanje doze:

Naredne doze paklitaksela treba da se primenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. Ponovna primena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5x109/L (≥ 1x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok broj trombocita ne bude ≥ 100x109/L (≥ 75x109/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 0,5x109/L tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijente sa Kapošijevim sarkomom) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Nema odgovarajućih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijski pacijenti:

Primena paklitaksela se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti.

Način primene

Potrebna je opreznost pri rukovanju ili primeni leka.

Koncentrat za rastvor za infuziju leka se mora razblažiti pre upotrebe leka (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) i lek se mora primeniti isključivo intravenski.

Lista pomoćnih supstanci

Makrogolglicerolricinoleat;

Etanol, bezvodni;

Limunska kiselina, bezvodna.

Inkompatibilnost

Polioksilno ricinusovo ulje (makrogolglicerolricinoleat), koje se nalazi u sastavu leka, može da uzrokuje izdvajanje DEHP (di-(2-etilheksil) ftalat) iz plastične polivinil hlorid (PVC) posude, u količini koja se povećava s vremenom i koncentracijom. Posledično, rastvor leka Pataxel treba da se priprema, čuva i primenjuje u opremi i bočicama koje ne sadrže PVC.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe leka pre otvaranja

2 godine.

Rok upotrebe leka nakon prvog otvaranja, a pre razblaživanja:

28 dana na temperaturi do 25ºC (uz višestruko uvlačenje igle i izvlačenje sadržaja). Rok upotrebe leka nakon razblaženja: Upotrebiti odmah.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja nakon razblaženja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Pataxel, 30 mg/5 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem. Jedna bočica sa 5 mL koncentrata sadrži 30 mg paklitaksela.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1x5 mL) i Uputstvo za lek.

Pataxel, 100 mg/16,7 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem. Jedna bočica sa 16,7 mL koncentrata sadrži 100 mg paklitaksela

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1x16,7 mL) i Uputstvo za lek.

Pataxel, 300 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje: bočica od bezbojnog stakla (tip I), zatvorena čepom od butilgume tamno sive boje, pričvršćena sa aluminijumskim prstenom i plastičnim (PP) flip-off poklopcem. Jedna bočica sa 50 mL koncentrata sadrži 300 mg paklitaksela.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica (1x50 mL) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rukovanje: Kao što je slučaj sa svim antineoplastičnim lekovima, prilikom rukovanja lekom Pataxel potreban je oprez. Razblaživanje treba da obavi obučeno osoblje pod aseptičnim uslovima u za to namenjenoj prostoriji. Pri tome osoblje treba da upotrebljava odgovarajuće zaštitne rukavice. Potrebno je preduzeti mere opreza kako bi se izbegao dodir sa kožom i sluznicama. Ukoliko rastvor paklitaksela dođe u dodir sa kožom, treba odmah temeljno oprati sapunom i vodom. Ukoliko dođe do površinskog kontakta sa kožom, mogu se javiti bockanje, pečenje i crvenilo. Ukoliko paklitaksel dođe u dodir sa sluzokožama, treba ih dobro isprati pod mlazom vode. Prijavljeni su slučajevi dispnee, bolova u grudima, pečenja u grlu i mučnine prilikom udisanja leka.

Ukoliko su neotvarane bočice čuvane u frižideru, može doći do precipitata koji se rastvaraju kada se boca blago protrese nakon postizanja sobne temperature. Ovo ne utiče na kvalitet leka. Ukoliko je rastvor i dalje zamućen ili se primeti talog koji se ne može rastvoriti, bočicu treba odbaciti.

Lek Pataxel ostaje mikrobiološki, hemijski i fizički stabilan do 28 dana na 25°C, bez obzira na višestruke ubode iglom i ponovljenog izvlačenja rastvora iz bočice. Za drugačije vreme i uslove čuvanja leka je odgovoran korisnik.

Nastavak za davanje („Chemo-Dispensing Pin”) ili slične šiljate nastavke ne treba koristiti jer mogu oštetiti zatvarač bočice, zbog čega rastvor može postati nesterilan.

Priprema rastvora za intravensku primenu: pre primene infuzije, lek Pataxel treba razblažiti koristeći aseptičku tehniku u: 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za injekcije, ili u 5% rastvoru glukoze za injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze i 0,9% natrijum-hlorida za injekcije, ili u rastvoru 5% glukoze u Ringerovom rastvoru za injekcije, sve do konačne koncentracije koja treba da bude 0,3 do 1,2 mg/mL.

Hemijska i fizička stabilnost tokom primene, rastvora pripremnjenog za infuziju, je dokazana na 5°C i na 25°C u trajanju od 7 dana ako je rastvarač 5% rastvor glukoze, i tokom 14 dana ako je rastvarač 0,9% rastvor natrijum-hlorida za injekcije. Mikrobiološki posmatrano, lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja su odgovornost korisnika, i normalno ne treba da se čuvaju duže od 24 sati na 2° do 8°C, osim ukoliko se rastvaranje nije odigralo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nakon razblaženja lek se može koristiti samo za jednu upotrebu.

Nakon pripreme rastvori mogu biti mutni. Ovo zamućenje se pripisuje vehikulumu (podlozi formulacije) i nije ga moguće odstraniti filtriranjem. Lek Pataxel treba primenjivati kroz infuzioni sistem sa ugrađenim filterom sa mikroporoznom membranom ≤ 0,22 mikrometara. Nakon simulacije primene I.V. rastvora kroz sistem sa 0,22 mikronskim filtrom nisu zabeleženi značajani gubici u jačini leka.

Postoje retki slučajevi taloženja tokom infuzije paklitaksela, obično pred kraj 24-satnog perioda davanja infuzije. Iako uzrok ovog taloženja nije poznat, najverovatnije je povezan sa prezasićenjem razblaženog rastvora. Paklitaksel treba primeniti što je ranije moguće nakon razblaženja radi smanjivanja rizika od taloženja, a treba i izbegavati preterano mešanje, mućkanje ili vibracije. Setove za infuziju treba temeljno isprati vodom pre upotrebe. Tokom infuzije treba redovno proveravati izgled rastvora, i treba zaustaviti infuziju ukoliko se uoči prisustvo taloga.

Kako bi se smanjilo izlaganje pacijenta DEHP (di-(2-etilheksil)ftalat), koga oslobađaju plastificirane PVC kese za infuziju, setovi ili drugi medicinski instrumenti, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati u bočicama koje ne sadrže PVC (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim kesicama (od polipropilena ili poliolefina) i primenjivati ga pomoću setova presvučenih polietilenom. Upotreba filtera (npr. IVEX-2) koji imaju kratku uzlaznu i/ili ispusnu plastificiranu PVC cevčicu, nije rezultirala značajnim otpuštanjem DEHPa.

Odlaganje: Svu neiskorišćenu količinu leka i svu opremu koja je korišćena za pripremu i primenu, ili koja je na drugi način došla u dodir sa paklitaksel rastvorom za infuziju treba da se ukloni u skladu sa važećim propisima za rukovanje sa citotoksičnim jedinjenjima.