Sildenafil Sandoz® 20mg film tableta

Odrasli

Terapija odraslihpacijenata sa plućnomarterijskomhipertenzijomkoja jeprema kriterijumima Svetske zdravstvene organizacije (SZO) klasifikovana kao funkcionalna klasa II i III, za poboljšanje fizičke sposobnosti. Dokazana je efikasnost kodprimarneplućne hipertenzijei plućne hipertenzije koja je povezana sa oboljenjem vezivnog tkiva.

Pedijatrijska populacija

Terapija pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina sa plućnom arterijskom hipertenzijom. Dokazana je efikasnost u smislu poboljšanja fizičke sposobnosti ili plućne hemodinamike kod primarne plućne hipertenzije i plućne hipertenzije koja je povezana sa urođenim srčanim oboljenjem (videti odeljak 5.1).

Lečenje treba da započne i kontroliše samo lekar kojiima iskustvou lečenju plućnearterijske hipertenzije. U slučaju pogoršanja kliničkog stanja uprkos lečenju lekom Sildenafil Sandoz potrebno je razmotriti primenu alternativne terapije.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno. Lekaribi trebalo da posavetuju pacijente koji zaborave da uzmu lek Sildenafil Sandoz da uzmu dozu što je pre moguće, a zatim da nastave sa uobičajenom dozom.

Pacijenti ne smeju da uzmu duplu dozu kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)

Preporučena doza za pedijatrijskepacijenteuzrasta od 1 do 17 godina sa telesnommasom ≤ 20 kg je10 mg tri puta dnevno, a za pacijente sa telesnom masom > 20 kg preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom ne smeju se primenjivati veće doze od preporučenih (videti odeljke 4.4 i 5.1). Tablete od 20 mg ne treba koristiti u slučaju potrebe za primenom doze od 10 mg tri puta dnevno kod mlađih pacijenata .

1 od 20

Za primenu kod pacijenata sa telesnm masom ≤ 20 i drugih mlađih pacijenata koji ne mogu da progutaju tabletu, treba koristiti druge farmaceutskeoblike koji su dostupni.

Pacijenti koji uzimaju druge lekove

U principu, svako prilagođavanje doze treba primenjivati samo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika. Kada se sildenafil istovremeno primenjuje kod pacijenata koji već primaju CYP3A4 inhibitore kao što su eritromicin ili sakvinavir, treba uzeti u obzir smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno. U slučaju istovremene primene sa snažnijim CYP3A4 inhibitorima kao što je klaritromicin, telitromicin i nefazodon preporučuje se smanjenje doze na 20 mg jednom dnevno. Za upotrebu sildenafila sa najsnažnijim CYP3A4 inhibitorima, videti odeljak 4.3. Prilagođavanje doze sildenafila može biti potrebno kada se istovremeno primenjujesa CYP3A4 induktorima (videti odeljak4.5).

Posebne populacije

Stariji(65godina)

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Klinička efikasnost koja se meri kao pređena udaljenost nakon 6 minuta hoda može biti manja kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenjefunkcijebubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min). Smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno trebalo bi razmotriti nakon pažljive proceneodnosa koristi i rizika samo ako se terapija dobro ne podnosi.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno trebalo bi razmotriti nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika samo ako se terapija dobro ne podnosi.

Lek Sildenafil Sandoz je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), (videtiodeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sildenafil se ne sme primenjivati kod novorođenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta van odobrenih indikacija s obzirom da rizici nadmašuju korist (videtiodeljak 5.1). Bezbednost i efikasnost primene leka Sildenafil Sandoz u drugim stanjima kod dece mlađe od 1 godine nisu ustanovljene.

Nema dostupnih podataka.

Prekid lečenja

Ograničeni podaci ukazuju da nagli prekid primene leka Sildenafil Sandoz nije povezan sa povratnim pogoršanjem plućne arterijske hipertenzije. Međutim, da bi se izbegla moguća pojava iznenadnog kliničkog pogoršanja tokom prekida primene leka Sildenafil Sandoz trebalobi razmotriti postepeno smanjenje doze.Tokom perioda prekida primene leka preporučuje se pojačan nadzor.

Način primene

Lek Sildenafil Sandoz jenamenjensamo za oralnu primenu. Tabletebi trebalouzimatiu razmacima od približno 6 do 8 sati, nezavisno odobroka

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu koja se nalazi u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa donorima NO (npr.amilnitrit) ili nitratima u bilo kom obliku, zbog hipotenzivnog dejstva nitrata (videti odeljak5.1).

Istovremena primena PDE5 inhibitora, uključujući sildenafil, sa stimulatorima guanilat ciklaze, kao što je riociguat, je kontraindikovana jer može potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (videti odeljak

2 od 20

4.5).

Istovremena primena sa najsnažnijim CYP3A4 inhibitorima (npr.,ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (videti odeljak 4.5).

Primena leka je kontraindikovana kod pacijenata sa gubitkom vida na jednom oku usled nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (nonarteritic anterior ischaemic optic neurophatyNAION), bez obzira da li je ova epizoda udružena sa prethodnom primenom inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE 5) ili ne (videti odeljak 4.4).

Bezbednost primene sildenafila nije ispitivana u sledećim podgrupama pacijenata i stoga je njegova primena kod tih pacijenata kontraindikovana: teška insuficijencija jetre, skorašnji moždaniudar ili infarkt miokarda, teška hipotenzija (arterijskikrvni pritisak 90/50 mm Hg) prilikom uvođenja terapije.

Efikasnost leka Sildenafil Sandoz nije utvrđena kod pacijenata sa teškom plućnom arterijskom hipertenzijom (funkcionalna klasa IV). Ukoliko dođe do pogoršanja kliničke slike, trebalo bi razmotriti terapiju koja sepreporučuje kod teškogstadijuma bolesti(npr. epoprostenol) (videti odeljak 4.2). Ravnoteža odnosa koristi i rizika nije utvrđena kod pacijenata sa klasom I funkcionalne klasifikacije SZO za plućnu hipertenziju.

Ispitivanja sa sildenafilom su sprovedena kod primarne (idiopatske) plućnearterijskehipertenzije i plućne arterijske hipertenzije (PAH) koja je povezana sa oboljenjem vezivnog tkiva ili sa urođenim srčanim oboljenjem (videti odeljak 5.1). Ne preporučuje se upotreba sildenafila kod drugih oblika PAH.

U dugoročnom produžetku kliničke studije kod pedijatrijske populacije, zabeležen je povećan broj smrtnih slučajeva kod pacijenata kod kojih je primenjena veća doza od preporučene. Prema tome, ne treba primenjivati doze veće od preporučenihkod pedijatrijske populacije sa PAH (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Retinitis pigmentosa

Bezbednost primene sildenafila nije ispitivana kod pacijenata sa naslednim degenerativnim poremećajem mrežnjače kao što je retinitis pigmentosa (manji deo ovih pacijenata ima genetski poremećaj retinalnih fosfodiesteraza), pa se stoga upotreba ovog leka ne preporučuje kod ove grupepacijenata.

Vazodilatacija

Pre propisivanja sildenafila, lekari treba pažljivo da razmotre da li bi na pacijente sa drugim bolestima moglo štetno uticati blago do srednje vazodilatatorno dejstvo sildenafila, na primer kod pacijenata sa hipotenzijom, kod pacijenata sa smanjenim volumenom tečnosti, teškom opstrukcijom protoka kroz levu komoru ili autonomnom disfunkcijom (videti odeljak4.4).

Kardiovaskularni faktori rizika

Utoku postmarketinškog praćenja sildenafila kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom, zabeleženi su slučajevi ozbiljnih kardiovaskularnih događaja, vremenski povezanih sa primenom sildenafila, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris, naprasnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad, hipertenziju i hipotenziju. Kod većine ovih pacijenata, mada ne i kod svih, bili su i ranije prisutni kardiovaskularni faktori rizika. Mnogi opisani događaji odigrali su se tokom ili neposredno posle seksualnog odnosa, a izvestan broj je prijavljen i neposredno posle uzimanja sildenafila i bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ti događaji direktno povezani sa tim ili drugimfaktorima.

Prijapizam

Sildenafil treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa anatomskom deformacijom penisa (kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronieva bolest), ili kod pacijenata koji imaju stanja koja predisponiraju prijapizam (npr. anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ilileukemija).

Produžene erekcije i prijapizam su prijavljeni primenom sildenafila tokom post-marketinškog praćenja. U slučaje erekcije koja traje duže od 4 sata, pacijent treba odmah da se obrati lekaru. Ukoliko se prijapizam odmah ne leči, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajne impotencije (videti odeljak 4.8).

3 od 20

Vazo-okluzivne krize kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija

Sildenafil ne treba primenjivati kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom koja je posledica anemije srpastih ćelija. U kliničkoj studiji su kod pacijenata koji su uzimali lek sildenafil češće prijavljivani događaji vazo-okluzivnih kriza koji su povezani sa hospitalizacijom nego kod onih pacijenata koji su bili u placebo grupi, što je dovodilo do ranijeg završetka kliničkestudije.

Vizuelni događaji

Defekti vida su prijavljeni spontano kod primene sildenafila i drugih PDE5 inhibitora. Slučajevi retkog stanja, nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, prijavljenisu spontano kao i tokom opservacionihstudija, a u vezi sa primenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (videti odeljak 4.8). U slučaju pojave iznenadnog defekta vida, primenu leka Sildenafil Sandoz treba odmah prekinuti i razmotriti primenu drugeterapije(videti odeljak 4.3).

Alfa-blokatori

Savetuje se oprez tokom primene sildenafila kod pacijenata koji se leče alfa blokatorima, jer njihova istovremena primena može izazvati simptomatsku hipotenziju kod osetljivihosoba (videti odeljak 4.5). Da bi se mogućnost pojave posturalne hipotenzije svela na minimum, pacijenti moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji alfa blokatorom pre započinjanja primene sildenafila.Lekari treba da savetuju pacijente kako da postupe u slučaju nastanka simptoma posturalne hipotenzije.

Poremećaji krvarenja

Ispitivanja na humanim trombocitima ukazuju da sildenafil potencira antiagregacijski efekat natrijumnitroprusida u uslovima in vitro. Ne postoje podaci o bezbednosti primene sildenafila kod pacijenata sa krvarenjem ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga se sildenafil može primeniti kod tih pacijenata tekposle pažljive procene odnosa koristi i rizika.

Antagonisti vitamina K

Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, postoji mogućnost povećanog rizika odkrvarenja kada se sildenafil počne primenjivati kod pacijenata koji već primaju antagonist vitamina K, naročito kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijomkoja je nastala zbog oboljenja vezivnog tkiva.

Veno-okluzivna bolest

Nema raspoloživih podataka o sildenafilu kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom koja je povezana sa plućnom veno-okluzivnom bolešću. Međutim, zabeleženi su slučajevi po život opasnog plućnog edema sa primenom vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) koji se primenjuju kod tih pacijenata. Shodno tome, ako se pojave simptomi plućnog edema za vreme primene sildenafila kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom, trebalobi razmotriti mogućnostpostojanja veno-okluzivne bolesti.

Netolerancija na galaktozu

Laktoza monohidrat je prisutna u film omotaču tablete. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajima netolerancije na galaktozu, deficitom laktaze ili malapsorpcijom glukozegalaktoze ne bi smeli da uzimaju ovaj lek.

Primena sildenafila sa bosentanom

Efikasnost sildenafila kod pacijenata koji su već na terapiji bosentanom nije definitivno dokazana (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Istovremena primena sa drugim PDE5 inhibitorima

Kod pacijenata s PAH-omnije se ispitivala bezbednost i efikasnost primene sildenafila primenjenog istovremeno sa drugim PDE5 inhibitorima, uključujući i ostale lekove koji sadrže sildenafil, pa se istovremena primena ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Efekti drugih lekova na sildenafil

Studije in vitro

4 od 20

Metabolizam sildenafila se primarno odvija putem citohroma P450 (CYP), i to izoforme CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Prema tome, inhibitori ovih izoenzima mogusmanjiti klirens sildenafila, dok induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila. Za preporuku doziranja, videti odeljke4.2 i 4.3.

Studije in vivo

Ispitivana je istovremena primena sildenafila i intravenskog epoprostenola (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Efikasnost i bezbednost sildenafila pri istovremenoj primeni sa drugim lekovima za plućnu arterijsku hipertenziju (npr. ambrisentan, iloprost) nisu proučavane u kontrolisanim kliničkim studijama. Stoga se preporučuje oprez u slučaju istovremeneprimene.

Bezbednost i efikasnost sildenafila, kada se istovremeno primenjuje sa drugim PDE5 inhibitorima, nije proučavana kod pacijenata sa plućnomarterijskom hipertenzijom (videti odeljak 4.4).

Analiza podataka populacione farmakokinetike, dobijenih iz kliničkih studija plućne arterijske hipertenzije, ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila i/ili povećanje oralne biološke raspoloživosti kada se lek istovremeno primenjuje sa supstratima CYP3A4 i kombinacijom supstrata CYP3A4 i beta-blokatora.To su bili jedini faktori sa statistički značajnim uticajem na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom.Izloženost sildenafilu pacijenata na supstratima CYP3A4 bila je 43%, a na supstratima CYP3A4 u kombinaciji sa beta-blokatorima 66% veća u odnosu na pacijente koji nisu primali ove grupe lekova. Izloženost sildenafilu bila je 5 puta veća kod doze od 80 mg tri puta dnevno u odnosu na izloženost kod doze od 20 mg tri puta dnevno. Ovaj raspon koncentracije obuhvata povećanje izloženosti sildenafilu koje je primećeno u posebno dizajniranim studijama interakcije leka sa inhibitorima CYP3A4 (osim sa najsnažnijim inhibitorima CYP3A4, kao što su ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

Induktori CYP3A4 verovatno imaju značajan uticaj na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, što je potvrđeno u in vivo studiji ispitivanja interakcije sa induktorom CYP3A4,bosentanom.

Istovremena primena bosentana (srednje jak induktor CYP3A4, CYP2C9 i moguće CYP2C19) 125 mg dva puta dnevno sa sildenafilom od 80 mg tri puta dnevno (u stanju ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem površine ispod krive (PIK) sildenafila za 63%. Populaciona farmakokinetička analiza podataka iz kliničkih ispitivanja sildenafila kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, uključujući dvanaestonedeljnu studiju sa ciljem da se proceni efikasnost i bezbednost oralne primene sildenafila u dozi od 20 mg tri puta dnevno kao dodatak stabilnoj dozi bosentana (62,5 mg – 125 mg dva puta dnevno), ukazuje na smanjenje izloženosti sildenafilu prilikom istovremene primene sa bosentanom u sličnoj meri kao kodzdravih dobrovoljaca (videtiodeljke4.4 i 5.1).

Efikasnost sildenafila trebalo bi pažljivo pratiti kod pacijenata koji istovremeno koriste snažne induktore CYP3A4 kao što su karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, kantarion irifampicin.

Istovremena primena inhibitora HIV proteaze ritonavira, veoma snažnog inhibitora P450 (500 mg, dva puta dnevno) i sildenafila (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže povisila je maksimalnu koncentraciju sildenafila (Cmax) 300% (4 puta), dokje povećala 1000% (11 puta) vrednost PIK za sildenafil. Posle 24 sata, vrednosti nivoa sildenafila u plazmi su još uvek bile oko200 ng/mL, u poređenju sa vrednostima

od oko 5 ng/mL dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno.Ovo je u skladu sa izraženim efektima ritonavira na veliki broj supstrata za P450. Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, istovremena primena sildenafila i ritonavira je kontraindikovana kod plućne arterijske hipertenzije (videti odeljak4.3).

Istovremena primena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, inhibitora CYP3A4 (1200 mg, tri puta dnevno) i sildenafila (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže povisila je maksimalnu koncentraciju sildenafila (Cmax) za 140%, dok je povećala za 210% vrednost PIK za sildenafil.Sildenafil ne menja farmakokinetiku sakvinavira.Za preporuku doziranja videti odeljak 4.2

Kada je pojedinačna doza sildenafila od 100 mg bila primenjena sa eritromicinom, specifičnim inhibitorom CYP3A4 izoenzima (500 mg, dva puta dnevno, tokom 5 dana), u stanju ravnoteže je sistemska izloženost sildenafilu (PIK) bila veća za 182%. Za preporuku doziranja videti odeljak 4.2. Kod normalnih zdravih

5 od 20

dobrovoljaca muškogpola, nije bilo dokaza o dejstvima azitromicina (500 mg na dan, tokom3 dana) na PIK, Cmax i tmax, konstantu brzine eliminacije ili posledično, poluvreme eliminacije sildenafila i njegovog glavnog metabolita iz cirkulacije. Nije potrebno prilagođavanje doze. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja koncentracije sildenafila u plazmi za 56% kada je istovremeno primenjen sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Može se očekivatida najsnažniji inhibitori CYP3A4, kao što su ketokonazol i itrakonazol, imaju dejstva koja su slična ritonaviru (videti odeljak4.3). Od inhibitora CYP3A4 kao što su klaritromicin, telitromicin i nefazodon očekuje se daimaju delovanje koje je negde između delovanja ritonavira i CYP3A4 inhibitora kao što su sakvinavir ili eritromicin, otprilike sedmostruko povećanje izloženosti.Stoga se preporučuje prilagođavanje doze ukoliko se primenjuju CYP3A4 inhibitori (videti odeljak 4.2).

Analiza podataka populacione farmakokinetike kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom ukazuje da bi istovremena primena beta-blokatora i supstrata CYP3A4 mogla dodatno povećati izloženost sildenafilu u poređenju sa primenom samo supstrata CYP3A4.

Sok od grejpfruta je slabi inhibitor CYP3A4 u zidu creva i možeizazvati umereno povećanje koncentracije sildenafila u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze, ali se ne preporučuje istovremena upotreba sildenafila i soka od grejpfruta.

Pojedinačne doze antacida (magnezijumhidroksid/aluminijumhidroksid) nisu uticale na biološku raspoloživost sildenafila.

Istovremena primena oralnih kontraceptiva (30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela) nije uticala na farmakokinetiku sildenafila.

Nikorandil je hibridni lek sa svojstvima aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Usled svoje nitratne komponente, ima potencijal za ozbiljne interakcije sa sildenafilom (videti odeljak4.3).

Efekti sildenafila na druge lekove

Studije in vitro:

Sildenafil je slab inhibitor sledećih izoformi citohroma P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 150 M).

Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilini dipiridamol.

Studije in vivo:

Nije bilo značajnih interakcija kod istovremene primene sildenafila (50 mg) i tolbutamida (250 mg) ili varfarina (40 mg), koji se metabolišu putem CYP2C9.

Sildenafil nije imao značajan uticaj na izloženost atorvastatinu (PIK povećan za 11%), što ukazuje da sildenafil nema klinički relevantno dejstvo na CYP3A4.

Nikakve interakcije nisu primećene između sildenafila (100 mg pojedinačna doza) i acenokumarola.

Sildenafil (50 mg) nije doveo do produženja vremena krvarenja izazvanog acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivno dejstvo alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa srednjim vrednostima maksimalne koncentracije alkohola u krvi od 80 mg/dL.

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, sildenafil (80 mg tri puta dnevno) je u stanju ravnotežepovisio PIK bosentana (125 mg dva puta dnevno) za 50%. Populaciona farmakokinetička analiza podataka dobijenih u studiji kod odraslih pacijenata sa PAH koji su bili na terapiji bosentanom (62,5 mg – 125 mg dva puta dnevno) ukazuje da je obim povećanja PIK bosentana (20%; 95% CI: 9,8 – 30,8) prilikom istovremene primene sildenafila (20 mg tri puta dnevno) u stanju ravnoteže manji nego kod zdravih

6 od 20

dobrovoljaca koji su istovremenoprimali 80 mg sildenafila tri puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.1), što nije statistički značajno.

U specifičnoj studiji interakcije, kada je sildenafil (100 mg) istovremeno primenjen sa amlodipinom kod hipertenzivnih pacijenata, dobijeno je dodatno sniženje sistolnogpritiska u ležećem položaju od8 mm Hg. Odgovarajuće, dodatno sniženje dijastolnog pritiska u ležećem položaju bilo je 7 mm Hg. Ova dodatna sniženja krvnog pritiska bila su slična onim sniženjima dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno kod zdravihdobrovoljaca.

U tri studije specifičnih lek-lek interakcija, alfa blokator doksazosin(4 mgi 8 mg)i sildenafil(25 mg, 50 mgi 100 mg)primenjeni su istovremeno kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), koji su bili stabilni na terapiji doksazosinom. U ovoj populaciji pacijenata, zapaženo je dodatno sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg, kao i dodatno srednje sniženje pritiska u uspravnom položaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHgi4/5 mmHg. Kada su doksazosin i sildenafil primenjivani istovremeno kod pacijenata na stabilnoj terapiji doksazosinom, bilo jeretkih prijava slučajeva simptomatske posturalne hipotenzije. Ove prijave su uključivale vrtoglavicu i omaglicu, ali ne i sinkopu. Istovremena primena sildenafila i alfa blokatora može dovesti do simptomatske hipotenzije kod osetljivih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Sildenafil (pojedinačna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže, nije uticao na farmakokinetiku inhibitora HIVproteaze, sakvinavira, supstrata/inhibitora CYP3A4.

U skladu sa njegovim poznatim efektima na sistem NO/cGMP (videti odeljak 5.1), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivna dejstva nitrata, pa je stoga njegova istovremena primena sa donorima NO ili nitratima u bilo kom obliku kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Riociguat: prekliničke studije su pokazale dodatni efekat na sniženje krvnog pritiska kada se PDE5 inhibitori primenjuju istovremeno sa riociguatom. Pokazano je, u kliničkim studijama, da riociguat pojačava hipotenzivne efekte PDE5 inhibitora. Nije bilo podataka o povoljnom kliničkom efektu ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istovremena primena riociguata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil, je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Sildenafil nije imao klinički značajan uticaj na nivo oralnih kontraceptiva u plazmi (30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela).

Dodavanje jedne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa hipertenzija je bila povezana sa značajno većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primena samog sakubitril/valsartana. Zbog toga treba biti oprezan kada se koristi sildenafil započeti kod pacijenata lečenih sakubitrilom/valsartanom.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije lekova su sprovedene samo kododraslih.

Žene u reproduktivnom periodu i kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog nedostatka podataka o dejstvu leka Sildenafil Sandoz kod trudnica, ovajlek se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu osim u slučajevima kada se istovremeno koriste i odgovarajuće kontraceptivne mere.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi sildenafila kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala direktne ili indirektne štetna dejstva na trudnoću i embrionalni/fetalni razvoj. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksičnost u postnatalnom razvoju (videti odeljak5.3).

Zbog nedostatka podataka, lekSildenafil Sandoz ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako to nije krajnje neophodno.

7 od 20

Dojenje

Nije poznato da li lek izlučuje u majčino mleko. Podaci dobijeni kod jedne dojilje ukazuju da se sildenafil i njegov aktivni metabolit N-demetil sildenafil izlučuju u majčino mleko u malim količinama. Nisu dostupni klinički podaci o neželjenim događajima kod odojčadi, ali se ne očekuje da bi uneta količina sildenafila mogla da izazove neželjena dejstva. Pri propisivanju leka treba pažljivo razmotriti potrebu majke za sildenafilom kao i potencijalna neželjena dejstva na odojče.

Plodnost

Pretklinički podaci potvrđuju da nema opasnosti za ljude na osnovu konvencionalnihstudija plodnosti (videti odeljak 5.3).

Lek Sildenafil Sandoz ima umeren uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pošto su vrtoglavica i poremećaji vidaprijavljeniu kliničkimstudijama sa sildenafilom, pacijentitreba da budu svesni mogućih reakcija na lek Sildenafil Sandoz pre vožnje ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U pivotalnom, placebo-kontrolisanom ispitivanju sildenafila kod plućne arterijske hipertenzije, ukupno 207 pacijenata randomizovano je u grupe i lečeno sildenafilom u dozama od 20 mg, 40 mg, ili 80 mg tri puta dnevno, dok je 70 pacijenata randomizovano u placebo grupu. Terapija je trajala 12 nedelja. Ukupna učestalost prekida lečenja sildenafilom u dozama 20 mg, 40 mg, ili 80 mgkoje su se uzimale tri puta dnevno bila je, redom, 2,9%, 3,0% i 8,5%, u odnosu na 2,9% u placebo grupi. Od 277 pacijenata u pivotalnoj studiji, 259 je ušlo u dugoročno, produženo ispitivanje. Primenjene su doze do80 mgtri puta dnevno (četvorostruka preporučena doza od 20 mg tri puta dnevno) i posle tri godine 87% od 183 pacijenta u studiji primalo je 80 mg sildenafila tri putadnevno.

U placebo-kontrolisanom ispitivanju primene sildenafila kao pomoćne terapije intravenski datom epoprostenolu u lečenju plućne arterijske hipertenzije, ukupno 134 pacijenata je lečeno sildenafilom (fiksnom titracijom doze, počevši od 20 mg, do 40 mg, a zatim 80 mgtri putadnevno,u skladusa tim kako se podnosi terapija) i epoprostenolom,a 131 pacijent je lečenplacebomi epoprostenolom. Terapija jetrajala 16 nedelja. Ukupna učestalost prekida lečenja kodpacijenata lečenih sildenafilom/ epoprostenolom zbog neželjenih događaja bila je 5,2% u odnosu na 10,7% kod pacijenata lečenih placebom/epoprostenolom. Novoprijavljene neželjene reakcije, koje su se javljale češće u grupikoja je dobijala sildenafil/epoprostenol, bile su okularna hiperemija, zamućen vid, kongestija sluzokože nosa,

noćno znojenje, bol u leđima i suva usta. Poznate neželjene reakcije kao što su glavobolja, naleti crvenila, bol u ekstremitetima i edem zabeleženi su sa većom učestalošću kod pacijenata lečenih sildenafilom/epoprostenolom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni placebom/epoprostenolom. Od ukupnogbroja pacijenata koji su završilisa inicijalnim kliničkimispitivanjem, 242 pacijenta je ušlou dugoročno, produženo ispitivanje. Primenjenesu doze od 80 mg tri puta dnevno,i posle tri godine 68% od 133 pacijenta u studiji primalo je 80 mg sildenafila tri putadnevno.

U dva placebo-kontrolisana ispitivanja, neželjeni događaji su bili uglavnom blagi do umereni. Najčešće prijavljene neželjene reakcije (veće ili jednake 10%) koje su se javile na sildenafil u poređenju sa placebom bile su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, dijareja i bol u ekstremitetima.

U studiji za procenu efekata različitih nivoa doze sildenafila podaci o bezbednosti za sildenafil 20 mg TID (tri puta dnevno) (preporučena doza) i za sildenafil 80 mg tri puta dnevno (4 puta više od preporučene doze),

u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom sildenafila u prethodnim studijama PAH kod odraslih.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su se javile kod > 1% pacijenata lečenih sildenafilom i koje su bile učestalije (sa > 1% razlike) na sildenafil u pivotalnoj studiji ili u udruženim podacima obe placebo-kontrolisane kliničke studije plućne arterijske hipertenzije, pri dozama od 20, 40 ili 80 mg tri puta dnevno, navedene

8 od 20

su u tabeli prema klasi organskog sistema i učestalosti (veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100) i nepoznata učestalost (ne može seproceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Izveštaji postmarketinškog praćenja prikazani su italic (u kurzivu).

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene kododraslih osoba u placebom kontrolisanim ispitivanjima primene sildenafila kod PAH-a i nakon stavljanja leka u promet

9 od 20

*Ovi neželjeni događaji prijavljeni su kod pacijenata muškog pola koji su uzimali sildenafil za lečenje erektilne disfunkcije

Pedijatrijska populacija

U placebo-kontrolisanom ispitivanju sildenafila kod pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa plućnom arterijskom hipertenzijom,ukupno 174 pacijentaje lečeno tri puta dnevno sa niskim (10 mg kod pacijenata > 20 kg, nijedan pacijent ≤ 20 kg nije dobio nisku dozu), srednjim (10 mg kod pacijenata ≥ 8-20 kg; 20 mg kod pacijenata ≥ 20-45 kg; 40 mg kod pacijenata > 45 kg) ili visokim (20 mg kod pacijenata ≥ 8-20 kg; 40 mg kod pacijenata ≥ 20-45 kg;80 mgkodpacijenata >45kg)režimimadoziranja lekasldenafil, dokje 60 pacijenata lečeno sa placebom.

Profil neželjenih reakcija u ovom ispitivanju kod pedijatrijskihpacijenata bio je generalno u skladu sa onim kod odraslih pacijenata (videti tabelu u prethodnom tekstu). Najčešće neželjene reakcije kojesu se javile (sa učestalošću ≥ 1%) kod pacijenata lečenih sildenafilom (kombinovanedoze) i sa učestalošću> 1% u odnosu na pacijente na placebu bile su pireksija (11,5%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (11,5%), povraćanje (10,9%), pojačana erekcija (uključujućispontanuerekciju penisa kod pacijenata muškog pola) (9,0%), mučnina(4,6%), bronhitis (4,6%), faringitis (4,0%), rinoreja (3,4%), pneumonija (2,9%)i

rinitis (2,9%).

Od 234 pedijatrijska pacijenta koji su lečeni u kratkoročnoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 220 je ušlo u dugoročni produžetak studije. Pacijenti koji su već bili na aktivnoj terapiji lekom sildenafil nastavili su sa istim režimom terapije, dok su oni u placebo grupi kratkoročne studije bili nasumično preraspoređeni na terapiju sildenafilom.

Najčešće neželjene reakcije koje su prijavljene u toku trajanja kratkoročne i dugoročne studije bile su generalno slične.Neželjene reakcije koje su prijavljene kod >10% od 229 pacijenata lečenih lekom sildenafil (grupa sa kombinovanim dozama, uključujući 9 pacijenata koji nisu ušli u dugoročnu studiju) bile su infekcije gornjih respiratornih puteva (31%), glavobolja (26%), povraćanje (22%), bronhitis (20%),

faringitis (18%), pireksija (17%), dijareja (15%), influenca (12%) i epistaksa (12%). Većina ovih neželjenih reakcija je blage do umerene ozbiljnosti.

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljenasu kod 94 (41%) od 229 pacijenata koji su lečenilekom sildenafil. Od 94 pacijenta kod kojih su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva, 14/55 (25,5%) pacijenata bilo je u grupikojaje dobijala nižu dozu, 35/74 (47,3%) bilo je u grupi koja je dobijala srednju dozu,dok je 45/100 (45%) bilo u grupi koja je dobijala visoku dozu leka. Najčešća ozbiljna neželjena dejstva kojasu se javila sa učestalošću od ≥ 1% kod pacijenata lečenih sildenafilom (kombinovne doze) bila su pneumonija (7,4%), srčana insuficijencija (5,2%), plućna hipertenzija (5,2%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,1%), insuficijencija desne srčane komore (2,6%), gastroenteritis (2,6%), sinkopa (2,2%), bronhitis (2,2%), bronhopneumonija(2,2%), plućna arterijska hipertenzija (2,2%), bolugrudima (1,7%), zubnikarijes (1,7%), kardiogenišok (1,3%), virusnigastroenteritis (1,3%), infekcija urinarnog trakta (1,3%).

Smatra se da su sledeća ozbiljna neželjena dejstva povezana sa lečenjem: enterokolitis, konvulzije,

10 od20

hipersenzitivnost, stridor, hipoksija, neurosenzornigubitak sluha i ventrikularna aritmija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U studiji na dobrovoljcima sa primenom pojedinačne doze sildenafila do 800 mg, neželjena dejstva bila su slična onima koja su opisana posle primene manjih doza, ali su njihova učestalost i težina bile povećane. Učestalost neželjenih dejstava pri pojedinačnoj dozi od 200 mg bila je povećana (glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, kongestija sluzokože nosa i poremećen vid).

U slučaju predoziranja, po potrebi, treba preduzeti opšte potporne medicinske mere. Pošto se sildenafil vezuje za proteine plazme u velikom procentu i ne eliminiše se urinom, ne očekuje se da će renalna dijaliza ubrzati klirens leka.

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi; lekovi koji se koriste kod erektilnedisfunkcije

ATC šifra: G04BE03

Mehanizam dejstva

Sildenafil je snažni i selektivni inhibitor cikličnog guanozin monofosfata (cGMP) specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), enzima koji je odgovoran za razgradnju cGMP. Enzim PDE5 se osim u kavernoznom telu nalazi i u plućnim krvnimsudovima.

Sildenafil, stoga, povećava količinu cGMP plućnih vaskularnih glatkih mišićnih ćelija i dovodi do relaksacije.Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, to može dovesti do vazodilatacije plućnogvaskularnog sistema i u manjoj meri do vazodilatacije sistemskecirkulacije.

Farmakodinamski efekti

Ispitivanja izvedena u uslovima in vitro pokazala su da je sildenafilselektivanza PDE5. Njegovo delovanje na PDE5je snažnije nego na ostale poznatefosfodiesteraze. Poseduje10 puta veću selektivnost zaPDE5 negoza PDE6, kojaučestvujeu procesima fototransdukcijeu retini. Poseduje 80 puta veću selektivnost zaPDE5 u odnosuna PDE1, a više od 700 puta veću u odnosuna PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno treba naglasiti da sildenafil ima 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE3, cAMP specifičnu izoformu fosfodiesteraze koja je uključena u kontrolu kontraktilnosti srca.

Sildenafil izaziva blago i prolazno sniženje sistemskog krvnog pritiska, koje u većinislučajeva nema kliničke efekte. Srednje sniženjesistolnog i dijastolnogkrvnogpritiska nakon hroničneterapije sildenafila od 80 mgtri puta dnevno kod pacijenata sa sistemskom hipertenzijom, bilo je 9,4 mm Hg i 9,1 mm Hg.

11 od20

Primećeno je manje sniženje krvnog pritiska nakon hronične terapije sildenafila od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata saplućnomarterijskom hipertenzijom (smanjenjeisistolnogi dijastolnogpritiska bilo je

za 2 mm Hg). Pri preporučenim dozama sildenafila od 20 mg tri puta dnevno nije bilo uočeno smanjenje ni sistolnog niti dijastolnog krvnog pritiska.

Pojedinačne oralne doze sildenafila do 100 mg kod zdravih dobrovoljaca nisu izazvale klinički relevantna dejstva na EKG. Nakon hronične terapije sildenafila od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata sa plućnom arterijskomhipertenzijom nisu prijavljena klinički relevantna dejstva na EKG.

U studiji hemodinamskih efekata, pojedinačne oralne doze sildenafila od 100 mg kod 14 pacijenata sateškom koronarnom bolesti srca (CAD) ( od 70% stenoze bar jedne koronarne arterije), srednji sistolni i dijastolni krvni pritisak u miru bili su sniženi za 7% i 6% u odnosu na početne vrednosti. Srednji sistolni krvni pritisak u plućnoj arteriji bio je snižen za 9%. Sildenafil nije uticao na minutni volumen, a nije ni smanjivao protok krvikroz stenozirane koronarnearterije.

Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) otkrivene su kod nekih osoba primenom Farnsworth-Munsell-ovog testa boja 1 sat posle uzimanja doze od 100 mg sildenafila, dok posle 2 sata nije bilo vidnog efekta.Pretpostavlja se da je mehanizam promene u razlikovanju bojapovezan sa inhibicijom PDE6, koja je uključena u kaskadu fototransdukcijeu retini. Sildenafilne menjaoštrinu vida ili senzitivnost kontrasta. U maloj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa dokazanom ranom makularnom degeneracijom zavisnom od starosti (n = 9), sildenafil (pojedinačna doza od 100 mg) nije izazvao značajne promene u urađenim vizualnim testovima (npr. oštrina vida, Amsler-ova rešetka, razlikovanjeboja u simulacijisemafora, Humphrey-ov perimetar ifotostres).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH)

Randomizovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana kliničkastudija sprovedena je na278 pacijenata sa primarnom plućnom hipertenzijom, PAH povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva, i PAH nakon hirurške intervencije urođene srčane mane. Pacijenti su bili randomizovani u jednu od četiri grupe: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ilisildenafil 80 mg,triputa dnevno. Od278 randomizovanih pacijenata, 277 pacijenata je primilo najmanje jednu dozu ispitivanog leka.Populacija kliničkestudije sastojala se od 68 (25%) muškaracai 209 (75%) žena prosečne starosti 49 godina (raspon: 18-81 godine), uz test merenja početne pređene udaljenosti nakon 6 minuta hoda između 100 i 450 metara (srednja vrednost: 344 metra). Kod ukupno 175 pacijenata (63%) dijagnostikovana je plućna arterijska hipertenzija, kod 84 (30%) dijagnostikovana je PAH povezana sa oboljenjem vezivnog tkiva i kod 18 (7%) pacijenata dijagnostikovana je PAH usled hirurške intervencije urođene srčane mane. Većina pacijenata pripadala je SZO Funkcionalnoj klasi II (107/277, 39%) ili III (160/277, 58%) sa srednjom početnomvrednošću pređene udaljenosti za 6 minuta hoda od 378 metara i 326 metara. Manji broj pacijenata je na početku pripadao klasi I (1/277, 0,4%) ili IV (9/277, 3%). Pacijenti sa ejekcionomfrakcijom leve komore < 45% ili skraćenom frakcijom leve komore < 0,2 nisuispitivani.

Sildenafil (ili placebo) je dodat osnovnoj terapiji pacijenata koja je mogla uključiti kombinaciju antikoagulanasa, digoksina, blokatora kalcijumovih kanala, diuretika ili kiseonika. Upotreba prostaciklina, lekova analognih prostaciklinu i antagonista endotelnih receptora kao dodatna terapija nije bila dozvoljena, kao ni suplementacija argininom. Pacijenti kod kojih prethodno nije bilo uspešno lečenje bosentanom isključeni su iz ispitivanja.

Primarni parametar efikasnosti bio je promena od polazne vrednostu pređene udaljenosti za 6 minuta hoda u 12. nedelji (6MWD). Statistički značajan porast u pređenoj udaljenosti za 6 minuta hoda primećen je u sve tri grupe sildenafila u poređenju sa placebo grupom. Placebo-korigovana povećanja pređeneudaljenosti za 6 minuta hoda bila su 45 metara (p < 0,0001), 46 metara (p < 0,0001) i 50 metara(p <0,0001) za sildenafil od 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjenogtriputa dnevno. Dozesildenafila nisu značajno uticale na razlike u delovanju. Kod pacijenata kod kojih je polazna pređena udaljenost za 6minuta hodabila < 325 metara primećena je veća efikasnost pri višim dozama (placebo-korigovana

12 od20

poboljšanja od 58 metara, 65 metara i 87 metara kod doza od 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjenih tri puta dnevno).

Prilikom analize pomoću SZO funkcionalne klase, statistički značajno povećanje pređene udaljenosti za 6 minuta hoda bilo je primećeno u grupi sa dozom od 20 mg. Za Klasu II i Klasu III, primećena su placebo-korigovana povećanja od 49 metara (p = 0,0007) i 45 metara (p =0,0031).

Povećanje pređene udaljenosti za 6 minuta hoda bilo je očigledno nakon četiri nedelje terapije što se održalo i u 8. i 12. nedelji. Rezultati su bili generalno konzistentni u podgrupama u skladu sa etiologijom(primarne i PAH povezane sa oboljenjem vezivnog tkiva), funkcionalnom klasifikacijom prema SZO, polom, rasom, mestom prebivališta, srednjim vrednostima plućnog arterijskog pritiska (PAP) i indeksa plućnog vaskularnog otpora (PVRI).

Pacijenti na svim dozama sildenafila postigli su statistički značajno smanjenje srednjeg plućnog arterijskog pritiska (mPAP) i plućnog vaskularnog otpora (PVR) u poređenju sa onima u placebo grupi.Placebo-korigovano dejstvo na mPAP bilo je -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mm Hg (p = 0,01) i -5,1 mm Hg (p < 0,0001) za sildenafil od 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjen tri puta dnevno. Placebo-korigovana dejstva na PVR bila su -178 dyne.sec/cm5 (p = 0,0051),-195 dyne.sec/cm5 (p = 0,0017) i -320 dyne.sec/cm5(p < 0,0001) za sildenafil od 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjen tri puta dnevno. Procentualno smanjenje PVR u 12.nedelji za sildenafil od 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjenog tri puta dnevno (11,2%, 12,9%, 23,3%) bilo je proporcionalno veće od smanjenja sistemskog vaskularnog otpora (SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Uticaj sildenafila na mortalitet nije poznat.

Značajniji procenat pacijenata koji su primali različite doze sildenafila (28%, 36% i 42% pacijenata koji su primali 20 mg, 40 mg i 80 mg sildenafila tri puta dnevno) pokazao je poboljšanje u okviru bar jedne SZO Funkcionalne klase u 12.nedelji u poređenju sa placebom (7%). Odnosi verovatnoće bili su redom, 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).

Podaci o dugotrajnom preživljavanju kod populacije koja prethodno nije bila na terapiji

Pacijenti kojisu učestvovali u pivotalnoj studiji ispunili su kriterijume uključivanja u dugoročni produžetak studije otvorenog dizajna. Ukupno 87% pacijenata je u trećoj godini primalo doze od 80 mg tri puta dnevno. U pivotalnom ispitivanju ukupno 207 pacijenata lečeno je sildenafilom, i njegov efekat je ispitivan na njihovo dugotrajno preživljavanjenajmanje tri godine. U ovoj populaciji, Kaplan-Meier procene preživljavanja u 1., 2. i 3. godini bile su 96%, 91% i 82%. Preživljavanje kod pacijenata SZO Funkcionalne klase II na početku terapije u 1., 2., ili 3 godini bilo je 99%, 91%i84%, dokje kod pacijenata SZO funkcionalne klaseIII na početku terapije bilo 94%, 90% i 81%.

Efikasnost kod odraslih pacijenata sa PAH (uz istovremenu primenu sa epoprostenolom)

Randomizovano, dvostruko-slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje sprovedeno je na 267 pacijenata sa PAH koji su bili stabilizovani na intravenskom epoprostenolu. Pacijenti sa PAH obuhvatali su one sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom (212/267, 79%) isa PAHkojaje povezana sa oboljenjem vezivnog tkiva (55/267, 21%). Najvećibrojpacijenata jepripadaoSZO Funkcionalnoj klasi II (68/267, 26%) iliIII (175/267, 66%); manjepacijenata pripadaloje u klasiI (3/267,1%) ili IV (16/267,6%) na početku terapije; kod nekoliko pacijenata (5/267,2%) SZOfunkcionalnaklasa nije bilapoznata. Pacijentisu bili randomizovaniu placeboili sildenafil grupu(sa fiksnomtitracijomdoze,

polazeći od 20 mg, preko 40 mg do 80 mg, tri puta dnevno, u skladu sa tim kako se terapija podnosi) uz istovremenu primenu sa intravenskim epoprestenolom.

Primarni parametar efikasnosti bio je da se početne vrednostipređene udaljenostiza6 minuta hoda promene u 16. nedelji.Postojala jestatističkiznačajna korist sildenafila u odnosuna placebo kada se uzme u obzir pređena udaljenost za 6 minuta hoda. Prosečno placebo-korigovano povećanje pređene udaljenosti za 26 metara primećeno je u korist sildenafila (95% CI:10,8;41,2)(p =0,0009). Kod pacijenata čijaje početna pređena udaljenost bila ≥ 325 metara, efekat terapije bio je 38,4 metara u koristsildenafila; kod pacijenata čija je početna pređena udaljenost bila < 325 metara,efekat terapijebioje 2,3 metra u korist placeba. Kod pacijenata sa primarnom PAH, efekat terapijebio je 31,1 metaru poređenju sa7,7 metara kodpacijenata sa

13 od20

PAH kojaje povezana sa oboljenjem vezivnog tkiva. Razlika u rezultatima između ovih randomizovanih podgrupa možda je nastala slučajno, ako se uzme u obzir ograničen broj ispitanika u uzorku.

Pacijenti koji su primali sildenafil ostvarili su statistički značajno smanjenje srednjeg plućnog arterijskog pritiska (mPAP) u poređenju sa onima iz placebo grupe. Prosečni placebo-korigovani terapijski efekat iznosio je -3,9 mmHg u korist sildenafila (95% CI:-5.7, -2.1) (p=0,00003). Sekundarni parametar efikasnosti bio je praćenje vremenskog perioda do kliničkog pogoršanja, koje je definisano kao proteklo vreme od randomizacije do pojave prvog događaja kliničkog pogoršanja (smrt, transplantacija pluća, započinjanje terapije bosentanom ili kliničko pogoršanje koje zahteva promenu u terapiji epoprostenolom). Terapija sildenafilom značajno je odložila kliničko pogoršanje PAH u poređenju sa placebom (p =0,0074). Kod ukupno 23 ispitanika javili su se događaji kliničkog pogoršanja u placebo grupi (17,6%) u poređenju sa 8 ispitanika u sildenafil grupi (6,0%).

Podaci o dugotrajnom preživljavanju u studiji sa dodatnom terapijom epoprostenolom

Pacijenti koji su učestvovali u studiji sa dodatnom terapijom epoprostenolom ispunili su kriterijume uključivanja u dugoročni produžetak kliničke studije otvorenog dizajna. U trećoj godini 68% pacijenata je primalo dozu sildenafila od 80 mg tri puta dnevno. Ukupno 134 pacijenta je bilo na terapiji sildenafilom u inicijalnoj studiji, i njegov efekat na dugotrajno preživljavanje ispitivan je tokom najmanje tri godine. U ovoj populaciji, Kaplan-Meier procene preživljavanja u 1., 2. i 3. godini bile su 92%, 81% i74%.

Efikasnost i bezbednost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom(kada se koristi u kombinaciji sa bosentanom)

Randomizovano, dvostruko-slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje sprovedeno je na 103 klinički stabilna ispitanika sa PAH (SZO funkcionalna klasa II iIII) koji subili naterapijibosentanomtokomnajmanjetri meseca. Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom obuhvatali su one sa primarnom PAH i sa PAH koja je povezana sa oboljenjem vezivnogtkiva. Pacijentisu randomizovani da primaju placeboili sildenafil(20 mgtri puta dnevno) u kombinacijisa bosentanom(62,5 - 125 mg dvaputadnevno).

Primarni parametar efikasnosti bio je promena u odnosu na početne vrednosti u 12. nedelji (6MWD). Rezultati ukazuju da ne postoji značajna razlika u prosečnoj promeni u odnosu na početne vrednosti 6MWD za sildenafil (20 mgtriputa dnevno) 13,62 m (95% CI: -3,89 do31,12) iplacebo 14,08 m(95% CI: -1,78 do 29,95).

Uočenesu razlikeu vrednostima 6MWD izmeđupacijenata sa primarnomPAH i PAH kojaje povezana sa oboljenjem vezivnog tkiva. Kod ispitanika sa primarnom PAH (67 ispitanika) prosečne promene u odnosu na početne vrednosti bile su 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08)u sildenafil grupii11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52) u placebo grupi. Kod ispitanika sa PAH povezanom sa oboljenjem vezivnogtkiva (36 ispitanika) prosečne promene u odnosu na početne vrednostibile su -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02) u sildenafil grupi i 17,50 m (95% CI: -9,41 to 44,41) u placebo grupi.

Neželjeni događaji bili su generalno slični između dve terapijske grupe (sildenafil plus bosentan vs. samo bosentan) i u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom sildenafila kada se koristi kao monoterapija (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Efekti na mortalitet kod odraslih sa PAH

Studija za ispitivanje uticaja različitih doza sildenafila na mortalitet kod odraslihsa PAH je sprovedeno nakon uočavanja većeg rizika od mortaliteta kod pedijatrijskih pacijenta koji uzimaju visoku dozu sildenafila tri puta dnevno, na osnovu telesne mase, u poređenju sa onima koji su uzimali nižu dozu u dugotrajnom produžetku pedijatrijske kliničke studije (videti u nastavku teksta Pedijatrijska populacija -Plućna arterijska hipertenzija - Podaci iz dugotrajnog produžetka studije).

Studija je bila randomizovana, dvostruko slepa sa paralelnim grupama, sprovedena kod 385 odraslih osoba sa PAH. Pacijenti su nasumično raspoređeni u odnosu 1:1:1 u jednu od tri grupe sa doznim režimom (5 mg tri puta dnevno (4 puta niže odpreporučena doza), 20 mg tri puta dnevno (preporučena doza) i 80 mg tri puta dnevno (4 puta više od preporučene doze)). Sveukupno, većina ispitanika ranije nije bila na terapiji za PAH (83,4). Kod većine ispitanika etiologija PAH je bila idiopatska (71,7%). Najčešća se radilo o SZO funkcionalnoj klasi III (57,7% ispitanika). Sve tri terapijske grupe bile su

14 od20

dobro uravnotežene s obzirom na početne demografske karakteristike koje se odnose na lečenje i etiologiju PAH, kao i kategorije SZO funkcionalnih klasa.

Stope mortaliteta su bile 26,4% (n=34) za dozu od 5 mg tri puta dnevno, 19,5% (n=25) za dozu od 20 mg tri puta dnevno i 14,8% (n=19) sa dozom od 80 mg tri puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Plućna arterijska hipertenzija

Ukupno 234 pacijenta uzrasta 1 do 17 godina bilo je lečeno u randomizovanom, dvostruko slepom, multicentričnom, placebo-kontrolisanom ispitivanju sa rasponom dozau paralelnim grupama. Ispitanici (38% muškog pola i 62% ženskog) imali su telesnu masu ≥ 8 kgi primarnu plućnu hipertenziju (PPH) [33%], ili PAH kao posledicu urođene srčane mane [sistemski-do-plućni šant 37%, hirurška korekcija 30%]. U ovom ispitivanju 63 od 234 (27%) pacijenata bilo je uzrasta < 7 godina (niska doza sildenafila = 2; srednja doza = 17; visoka doza = 28; placebo = 16) dok je 171 od 234 (73%) pacijenta bilo uzrasta od 7 ili više godina (niska doza sildenafila = 40; srednjadoza=38;visoka doza= 49; placebo= 44).

Najveći broj ispitanika pripadao je SZO funkcionalnoj klasi I (75/234, 32%) ili II (120/234, 51%) na početku; manji broj pacijenata je pripadao klasi III (35/234,15%) ili IV (1/234, 0,4%); kod nekoliko pacijenata (3/234, 1,3%) SZO funkciona klasa nije bila poznata.

Pacijenti prethodno nisu primali specifičnu PAH terapiju, a upotreba prostaciklina, lekova analognih prostaciklinu i antagonista endotelnih receptora nije bila dozvoljena u ispitivanju,kao ni primena suplemenata arginina, nitrata, alfa-blokatora i snažnih CYP450 3A4 inhibitora.

Primarni cilj ispitivanja bio je da se kod pedrijatrijskih ispitanika proceni efikasnost šesnaestonedeljne hronične terapije oralnim sildenafilom u poboljšanju fizičke spremnosti, što je mereno testom kardiopulmonalnog opterećenja (CPET)kodpacijenata kojisutokomispitivanja bilirazvojnosposobni da urade test (n=115). Sekundarniparametri efikasnosti obuhvatalisu hemodinamski monitoring, procenu simptoma, SZO funkcionalnu klasu, promenu postojeće terapije i merenje kvaliteta života.

Pacijenti su svrstani u jednu odtrisildenafil grupe,gde se sprovoderežimi doziranja sa niskom (10 mg), srednjom (10-40 mg) ili visokom dozom (20-80 mg) sildenafila tri puta dnevno, ili placeba. Stvarne doze koje su se primenjivale unutar grupe zavisile su od telesne mase (videti odeljak 4.8). Proporcija ispitanika koji su na početku primali suportivnu terapiju (antikoagulanse, digoksin, blokatore kalcijumovih kanala, diuretike i/ili kiseonik) bila je slična u grupi na kombinovanojterapiji sildenafilom (47,7%) iplacebo grupi (41,7%).

Primarni parametar efikasnosti bio je placebo-korigovana procentualnapromena maksimalnevrednosti VO2 od početka do 16. nedelje,što je procenjivanotestomCPET u grupama koje su primale kombinovane doze (tabela 2). Ukupno 106 od234 (45%) pacijenata mogloje dase procenitestom CPET, a to subiladecauzrasta ≥7 godina koja su tokom ispitivanja bila razvojno sposobna da urade test. Kod dece uzrasta < 7 godina (kombinovanadozasildenafila = 47; placebo= 16) moglaje da se uradi procenasamo u odnosu na sekundarni parametar efikasnosti. Prosečnapočetna maksimalna vrednost volumena potrošenog kiseonika (VO2) bila je uporediva u svim grupama koje su bile na terapiji sildenafilom(17,37 do 18,03 mL/kg/min),i blago povećana u placebogrupi(20,02 mL/kg/min). Rezultati glavne analize (grupe sa kombinovanom dozom u odnosu na placebo) nisu bile statistički značajne (p = 0,056) (videti tabelu 2). Procenjena razlika između srednje doze sildenafila i placeba iznosila je 11,33% (95% CI: 1,72 do 20,94) (videti tabelu 2).

Tabela 2: Placebo-korigovana % promena početnih maksimalnih vrednosti VO2 grupe na aktivnoj terapiji

15 od20

N=29 za placebo grupu

Procene zasnovane na ANCOVA metodi sa podešavanjima za kovarijanse: početne maksimalne vrednosti VO2, etiologija i grupa prema telesnoj masi

Poboljšanja povezana sa dozom primećena suprekoindeksa plućnog vaskularnogotpora (PVRI) i srednjeg plućnog arterijskog pritiska (mPAP). Obe grupe, i sa srednjom i sa visokom dozom sildenafila pokazale su smanjenja PVRI u odnosu na placebo, tako da je smanjenje PVRI u grupi sa srednjom dozom bilo 18% (95% CI: 2% do32%), dokjesmanjenjePVRI u grupisa visokomdozombilo27% (95% CI: 14% do 39%); grupa sa niskomdozomnije pokazala značajnu razliku u odnosu naplacebo (razlika od 2%). Grupe sa srednjom i visokom dozomsildenafila pokazale supromene početne vrednostimPAPu odnosu na placebo i to od -3,5 mmHg(95% CI:-8,9, 1,9) u grupisa srednjom dozomi-7,3 mHg (95% CI:-12,4, -2,1) ugrupisa visokomdozom, dokjegrupa sa niskomdozompokazala malu razliku u odnosu na placebo(razlika od1,6 mmHg). Poboljšanja srčanog indeksa su registrovana u sve tri sildenafil grupe u odnosu na placebo, i to za 10% za grupu sa niskom, za 4% za grupu sa srednjom i za 15% za grupu sa visokomdozom.

Značajna poboljšanja u funkcionalnoj klasi javila su se samo kod ispitanika na visokoj dozi sildenafila u poređenju sa placebom. Odnosi verovatnoće za grupe sa niskom, srednjom i visokom dozom sildenafila u poređenju sa placebomiznosili su, redom, 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6,69) i 4,52

(95% CI:1,56, 13,10).

Podaci iz dugotrajnog produžetka studije

Od 234 pedijatrijska pacijenta koji su lečeni u kratkoročnoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 220 je ušlo u dugoročni produžetak studije. Pacijenti koji su bili u placebo grupi kratkoročne studije bili su nasumično preraspoređeni na terapiju sildenafilom; pacijenti telesne mase ≤ 20 kg ušli su u grupu koja je dobijala srednju ili visoku dozu (1:1), dok su pacijenti telesne mase > 20 kg ušli u grupu koja je dobijala nisku, srednju ili visoku dozu (1:1:1). Od ukupno229 pacijenata koji su lečenisildenafilom, 55 pacijenata primalo je nisku, 74 srednju i 100 visoku dozu. Ukupno trajanje terapije tokom kratkoročne i dugoročne studije (računato odpočetka dvostruko-slepefaze) za svakog ispitanika ponaosob bilo je u rasponu od3

- 3129 dana. U grupi koja je lečena sildenafilom prosečno trajanje lečenja sildenafilom iznosilo je 1696 dana (isključujući 5 pacijenata koji su primali placebo u dvostruko-slepoj studiji i nisu bili lečeni u dugoročnom produžetku studije).

Kaplan-Meier procene preživljavanja u trećoj godini, kod pacijenata sa telesnom masom > 20 kg na početku studije, iznosile su 94% u grupisa niskom, 93% u grupisa srednjomi 85% u grupisa visokom dozom; kod pacijenata sa telesnom masom ≤ 20 kg na početku studije, procene preživljavanja iznosile su 94% za pacijente u grupi sa srednjom i 93% u grupi sa visokom dozom (videti odeljak 4.4 i 4.8).

U toku studijezabeleženo je ukupno42 smrtna slučaja,kojasu prijavljena ili tokom sprovođenja terapije, ili u okviru praćenja preživljavanja. Ukupno 37 smrtnih slučajeva dogodilose predonošenja odluke Komisije za praćenje podataka da se primenjena doza smanji, nakon što je primećeno variranje mortaliteta kod povećanja doze sildenafila. Uokvirutih37 smrtnih slučajeva, broj(%) smrtnih slučajeva u grupi sa niskom doz om sildenafila iznosio je 5/55 (9,1%), u grupi sa srednjom dozom 10/74 (13,5%), dok je u grupi sa visokom dozom iznosio 22/100 (22%). Nakontoga jeprijavljeno još 5 smrtnih slučajeva. Uzrok smrti bio je povezan sa plućnom arterijskom hipertenzijom. Kod pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom ne smeju se primenjivativeće doze od preporučenih (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Maksimalna vrednost VO2 procenjivana je godinu dana nakon početka placebo-kontrolisane studije. Od ispitanika lečenih sildenafilom koji su tokom ispitivanja bili razvojno sposobni da urade test CPET, kod 59/114 ispitanika (52%) nije zabeleženo pogoršanje maksimalne vrednosti VO2 u odnosu na početak terapije sildenafilom. Slično tome, 191 od 229 ispitanika (83%) koji su primili sildenafil zadržalo je ili poboljšalo svoju SZO funkcionalnu klasu u prvoj godini.

Perzistentna plućna hipertenzija kod novorođenčadi

16 od20

U randomizovanojdvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studijiu dve paralelne grupe, bilo je ispitivano59 novorođenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta (engl. persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) ili hipoksičnim oštećenjem pluća (engl. hypoxic respiratory failure, HRF) u riziku za PPHN s oksigenacijskim indeksom (OI) >15 i <60.

Primarni cilj je bio procena efikasnosti i sigurnostii.v. sildenafila kad je dodat inhalacijskom azotovomoksidu u poređenju sa azotovim oksidom kad je primenjen sam.

Koprimarne mere ishoda bile su procenat neuspeha u lečenju, definisanog kao potreba za dodatnim lečenjem PPHN, potreba za vantelesnom membranskom oksigenacijom (engl. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), ili smrt tokom trajanja ispitivanja; kao i trajanje lečenja inhalacijskimazotovimoksidom(iNO) nakon početka i.v. primene ispitivanog leka kod pacijenata koji nisu imali neuspeh u lečenju. Razlika u procentu neuspeha u lečenju nije bila statistički značajna između dve lečene grupe (27,6% u grupi koja je primala iNO + i.v. sildenafil i 20,0% u grupi

koja je primala iNO + placebo). Za pacijente koji nisu imali neuspeh u lečenju, srednja vrednost trajanja primene iNO terapije nakon početka i.v. primene ispitivanog leka bila je ista, otprilike 4,1 dan, za obe grupe.

Neželjeni događaji nastali tokom lečenja i ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 22 (75,9%) odnosno 7 (24,1%) ispitanika u grupi lečenoj sa iNO + i.v. sildenafil, i kod 19 (63,3%) odnosno

2 (6,7%) ispitanika u grupi lečenoj sa iNO + placebo. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji nastali tokom lečenja u grupi lečenoj sa iNO + i.v. sildenafil bili su hipotenzija (8 [27,6%]

ispitanika), hipokalemija (7 [24,1%] ispitanika), anemija i sindrom apstinencije od leka (4 [13,8%] ispitanika) bradikardija (3 [10,3%] ispitanika), dok su u grupi lečenoj sa iNO + placebo

prijavljeni neželjeni događaji bili pneumotoraks (4 [13,3%] ispitanika), anemija, edem, hiperbilirubinemija, povećane vrednosti C-reaktivnog proteina i hipotenzija (3 [10,0%] ispitanika)

(videti odeljak 4.2).

Resorpcija

Sildenafil se brzo resorbuje. Zapažene maksimalne koncentracije u plazmipostižu se u toku 30 do120 min (medijana - prosečno 60 min) posle oralne primene leka na prazan želudac. Srednja vrednost apsolutne

bioraspoloživosti je 41% (raspon 2563%). Posle oralne primene sildenafila tri puta dnevno, vrednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi u preporučenom rasponu doza 2040 mg. Nakon oralnih doza od 80 mg tri puta dnevno, primećeno je više nego proporcionalno povećanjenivoa sildenafila u plazmi. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, oralna bioraspoloživost sildenafila nakon doze od 80 mg tri puta dnevno bila je u proseku 43% (90% CI: 27% -60%) viša u odnosu na niže doze.

Kada se sildenafil uzima sa hranom, brzina resorpcije se smanjuje sa srednjim odlaganjem od Tmax 60 minuta i srednjom redukcijom Cmax od 29%, iako to nije uticalo na obim resorpcije (PIK se smanjio za 11%).

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije (Vd) sildenafila u stanju ravnoteže je 105 litara, što ukazuje da lek prelazi u tkiva. Posle oralnih doza od 20 mg tri puta dnevno, srednja vrednost maksimalne koncentracije sildenafila u plazmi u stanju ravnoteže je oko 113 ng/mL.Sildenafil i njegov glavni metabolit u cirkulaciji N-demetil metabolit su vezani za proteine plazme oko 96%. Vezivanje za proteine plazme ne zavisi od ukupne koncentracije leka.

Biotransformacija

Sildenafil se pretežno biotransformiše putem mikrozomalnih izoenzima jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni metabolit u cirkulaciji nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit poseduje profil selektivnosti za fosfodiesterazu sličan sildenafilu, dok je u uslovima in vitronjegova

17 od20

potencija za inhibiciju PDE5 oko 50% potencijematičnog molekula. N-demetil metabolit se dalje metaboliše, a njegovo terminalno poluvreme eliminacije je otprilike 4 sata. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, koncentracije N-demetil metabolita u plazmiiznosepribližno72% onih kod sildenafila nakon davanja doze 20 mg tri puta dnevno (što se prenosi na doprinos od 36% na farmakološkodelovanjesildenafila). Naknadniuticaj na efikasnost je nepoznat.

Eliminacija

Ukupni klirens sildenafila iz organizma je 41 L/sat sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 35 sati. Posle bilo oralne ili intravenske primene, sildenafil se izlučuje pretežno u obliku metabolita fecesom (oko 80% primenjene oralne doze), a u manjem stepenu urinom (oko 13% primenjene oralnedoze).

Farmakokinetika u specijalnim grupama pacijenata

Starije osobe

Zdravi stariji dobrovoljci (65 godina i stariji) imali su smanjeniklirenssildenafila, što je kao posledicu imalo povećanje koncentracije sildenafila i njegovog aktivnog N-demetil metabolita za oko 90% u poređenju sa zdravim mlađim dobrovoljcima (1845 godina). Usled razlike u vezivanju za proteine plazme u zavisnosti od uzrasta, odgovarajuće povećanje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi bilo je oko 40%.

Insuficijencijabubrega

Kod dobrovoljaca sa blagim do umerenim oštećenjem funkcijebubrega (klirens kreatinina=3080 mL/min), farmakokinetika sildenafila nije bila promenjena posle primene jedneoralnedoze od 50 mg. Kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijombubrega (klirens kreatinina 30 mL/min), klirens sildenafila je bio smanjen, štoje dovelodosrednjegpovećanja vrednosti PIK i Cmax od 100%, odnosno 88%, u poređenju sa vrednostima istih parametara koddobrovoljaca odgovarajućestarosti, ali bez bubrežne insuficijencije. Pored toga, vrednosti za PIK i Cmax N-demetilovanog metabolita bile su značajno povećane, za 200%, odnosno79% kodispitanika sa teškom insuficijencijom bubrega u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijombubrega.

Insuficijencija jetre

Kod dobrovoljaca sa blagom i umerenom cirozom jetre (ChildPugh A i B), klirens sildenafila bio je smanjen, što je dovelo do povećanja vrednosti PIK za 85%, a Cmax za 47%u poređenju sa dobrovoljcima odgovarajuće starosti, ali bez insuficijencijejetre.

Pored toga, vrednosti PIK i Cmax N-demetil metabolita bile su značajno povećane za 154% i 87% kod ispitanika sa cirozom u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije izučavana.

Populacionafarmakokinetika

Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, prosečne koncentracije u stanju ravnoteže bile su 20-50% veće od istraživanog raspona doze od 20-80 mg tri puta dnevno,u odnosuna zdrave dobrovoljce. Došlo je do udvostručenja Cmin u odnosu na zdrave dobrovoljce.Oba podatkaukazuju naniži klirens i/ili veću oralnu bioraspoloživost sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Pedijatrijskapopulacija

Iz analize farmakokinetičkog profila sildenafila kod pacijenata koji su učestvovaliu pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, pokazalo se da je telesna masa dobar pokazatelj izloženosti leku koddece. Dobijene vrednosti poluvremena eliminacije sildenafila u plazmi bile su u rasponu od4,2 do 4,4 sata za telesnu masu u rasponu od 10 do 70 kg i nisu uočenerazlike koje bi mogle biti od kliničkog značaja. Procenjuje se da nakon jedne oralne doze sildenafila od 20 mg Cmax iznosi 49 ng/mL kod pacijenta telesne mase 70 kg, 104 ng/mL kod pacijenata telesne mase 20 kg i 165 ng/mL kod pacijenata telesne mase 10 kg. Procenjuje se da nakon jedne oralne doze sildenafila od 10 mg Cmax iznosi 24 ng/mL kod pacijenata telesne mase 70 kg, 53 ng/mL kod pacijenata telesne mase 20 kg i 85 ng/mL kod pacijenata telesne mase 10 kg. Procenjuje se da Tmax iznosi približno jedan sat i da je skoro nezavisan od telesne

18 od20

mase.

Pretklinički podaci zasnovani na studijama bezbednosti, toksičnosti posle ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala, reproduktivne toksičnosti itoksičnosti razvoja, nisu ukazali na postojanje posebne opasnosti od primene leka kodljudi.

Kod novorođenih pacova koji su prenatalno i postnatalno primali sildenafil od 60 mg/kg, primećeno je smanjenje brojnosti legla, manja težina mladunca prvog dana života, kao i smanjeno preživljavanje do četvrtog dana kod izloženosti leku u dozi koja je približno pedeset puta veća od one uobičajene kod ljudi (20 mg tri puta dnevno). U pretkliničkim studijama primećeni su efekti pri dozama dovoljno većim od maksimalnog nivoa izloženostiza ljude, ali su imali mali kliničkiznačaj.

Kod životinja nije bilo neželjenih reakcija uz moguću povezanost sa kliničkom primenom, sa klinički značajnim nivoima izloženosti, što isto tako nije primećeno u kliničkimispitivanjima.

Sildenafil Sandoz, film tableta, 20 mg

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; kopovidon;

magnezijum- stearat

Film tablete:

hipromeloza;

titan-dioksid (E171); makrogol 4000;

Nema podataka o inkompatibilnosti.

5 godina.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar/Alu blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi devet blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

19 od20

Lek Sildenafil Sandoz sadrži aktivnu supstancu sildenafil koji pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE 5).Lek Sildenafil Sandoz snižava krvni pritisak u plućima tako što širi krvne sudove u plućima. Lek Sildenafil Sandoz se koristi za lečenje odraslih, dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina koji imaju visok pritisak u krvnim sudovima pluća (plućnu arterijsku hipertenziju).

• ako ste alergični (preosetljivi) na sildenafil ili bilo koji sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6.);
• ako koristite lekove koji sadrže nitrate, ili donore azot oksida kao što je amil nitrat („donori azot oksida“). Ti se lekovi često daju za ublažavanje bola u grudima („angine pektoris“). Lek Sildenafil Sandoz može uzrokovati ozbiljno pojačanje delovanja ovih lekova. Recite Vašem lekaru ukoliko uzimate neki od ovih lekova. Ukoliko niste sigurni, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta;
• ako istovremeno uzimate lek iz grupe stimulatora guanilat ciklaze (kao što je riociguat);
• ako ste nedavno imali moždani udar ili srčani udar, ili ako imate tešku bolest jetre ili veoma nizak krvni pritisak (< 90/50 mmHg);
• ako uzimate lekove za lečenje gljivičnih infekcija, kao što su ketokonazol ili itrakonazol, ili lekove koji sadrže ritonavir (za lečenje HIV infekcije);
• ako ste ikada imali gubitak vida zbog problema sa dotokom krvi u očni živac – bolest koja se zove nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy

 NAION).

Upozorenja i mere opreza

Molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ukoliko imate:

• bolest koja je posledica začepljenja ili suženja vene u plućima, a ne začepljenja ili suženja arterije;
• teške srčane tegobe;
• problema sa srčanim komorama koje pumpaju krv;
• visok krvni pritisak u krvnim sudovima u plućima;
• nizak krvni pritisak u mirovanju;
• ako izgubite veliku količinu telesne tečnosti (dehidracija), što se može desiti kad se pojačano znojite ili ne pijete dovoljno tečnosti. To se može dogoditi ako ste bolesni i imate temperaturu, povraćate ili imate proliv;
• imate retku naslednu bolest oka (retinitis pigmentosa);
• imate poremećaj broja crvenih krvnih ćelija (anemiju srpastih ćelija), rak krvnih ćelija (leukemiju), rak kostne srži (multipli mijelom) ili bilo kakvu bolest ili deformaciju penisa;
• trenutno čir na želucu, ili imate poremećaj krvarenja (kao što je hemofilija) ili probleme sa krvarenjem iz nosa.

Kod primene inhibitora PDE5, uključujući sildenafil, u lečenju erektilne disfunkcije muškaraca (ED) prijavljena su sledeća neželjena dejstva na nivou oka sa nepoznatom učestalošću: delimično, iznenadno, privremeno ili trajno smanjenje ili gubitak vida na jednom ili oba oka.

Ako osetite iznenadno smanjenje ili gubitak vida, prekinite uzimanje leka Sildenafil Sandoz i odmah se obratite Vašem lekaru (videti i odeljak 4).

Posebne predostrožnosti za primenu kod pacijenata sa poremećajima funkcije bubrega i jetre

Treba da kažete Vašem lekaru ako imate probleme sa bubrezima ili jetrom, jer će možda biti potrebno da Vam se prilagodi doza leka.

Deca

Lek Sildenafil Sandoz ne treba da se primenjuje kod dece uzrasta ispod 1 godine.

Drugi lekovi i Sildenafil Sandoz

Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

• Lekove koji sadrže nitrate ili donore azot oksida kao što je amil nitrat (tzv. donori azot oksida). Ti se lekovi često daju za ublažavanje angine pektoris, odnosno „bola u grudima“ (videti odeljak 2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Sildenafil Sandoz);
• lekove koji pripadaju grupi stimulatora guanilat ciklaze (npr. riociguat);
• lekove za lečenje plućne hipertenzije (na primer, bosentan, iloprost);
• lekove koji sadrže kantarion (biljni lek), rifampicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija), karbamazepin, fenitoin i fenobarbiton (koriste se, između ostalog, za lečenje epilepsije);
• lekove za razređivanje krvi (kao što je varfarin) iako oni nisu izazvali neželjena dejstva;
• lekove koji sadrže eritromicin, klaritromicin, telitromicin (to su lekovi koji se koriste za lečenje određenihbakterijskih infekcija), sakvinavir (za lečenje HIV infekcije) ili nefazodon (za lečenje depresije), jer će možda biti potrebno da Vam se prilagodi doza;
• alfa-blokatore (na primer doksazosin) za lečenje visokog krvnog pritiska ili bolesti prostate, jer kombinacija ova dva leka može izazvati simptome usled snižavanja krvnog pritiska (npr, vrtoglavicu, omaglicu).

Uzimanje leka Sildenafil Sandoz sa hranom, pićima i alkoholom

Ne treba da pijete sok od grejpfruta dok ste na terapiji lekom Sildenafil Sandoz.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnću obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Sildenafil Sandoz se ne sme primenjivati u trudnoći osim ako to nije krajnje neophodno.

Lek Sildenafil Sandoz ne treba davati ženama u reproduktivnom periodu, osim u slučajevima kad istovremeno koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Podaci iz jedne laktacije pokazuju da se sildenafil i njegov aktivni metabolit N-desmetilsildenafil izlučuju u mleko u malim koncentracijama. Treba pažljivo proceniti kliničku potrebu majke za upotrebom sildenafila i moguće štetne efekte na odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Sildenafil Sandoz može izazvati vrtoglavicu i može uticati na vid. Morate se uveriti kako reagujete na lek pre nego što odlučite da upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Lek Sildenafil Sandoz uvek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje

Lek Sildenafil Sandoz, film tableta, 20 mg, namenjen je za primenu kod odraslih i dece telesne mase veće od 20 kg.

Za odrasle, preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno (u razmaku od 6-8 sati), a može se uzimati sa ili bez hrane.

Primena kod dece i adolescenata

Kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina preporučena doza je ili 10 mg tri puta dnevno za decu i adolescente ≤ 20 kg ili 20 mg tri puta dnevno za decu i adolescente > 20 kg. Lek se može uzimati sa ili bez hrane. Kod dece se ne smeju primenjivati veće doze. Ovaj lek se koristi samo kod primene doze od 20 mg tri puta dnevno. Drugi farmaceutski oblici su pogodniji za primenu kod pacijenata sa telesnom masom ≤ 20 kg i drugih mlađih pacijenata koji ne mogu da progutaju tabletu.

Ako ste uzeli više leka Sildenafil Sandoz nego što treba

Ne treba da uzimate veći broj tableta nego što Vam je rekao Vaš lekar.

Ako uzmete veći broj tableta nego što Vam je rečeno, odmah obavestite Vašeg lekara. Uzimanje više tableta leka Sildenafil Sandoz nego što je potrebno može povećati rizik od poznatih neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sildenafil Sandoz

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek!

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sildenafil Sandoz, uzmite dozu leka čim se setite, a zatim nastavite da uzimate lek u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati duplu dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Sildenafil Sandoz

Ukoliko osetite poboljšanje, ne prekidajte lečenje lekom Sildenafil Sandoz bez saveta Vašeg lekara.

Nagli prekid terapije lekom Sildenafil Sandoz može dovesti do pogoršanja simptoma. Nemojte prekinuti sa uzimanjem leka Sildenafil Sandoz osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar. Lekar će Vam možda reći da smanjite dozu nekoliko dana pre nego što potpuno prestanete sa uzimanjem leka.

Ukoliko imate bilo kakva pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako iskusite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, prestanite da uzimate lek Sildenafil Sandoz i odmah se javite lekaru (videti i odeljak 2):

• ako Vam se javi iznenadno smanjenje ili gubitak vida (učestalost nepoznata);
• ako imate erekciju koja traje neprekidno duže od 4 sata. Kod muškaraca su nakon uzimanja sildenafila prijavljene dugotrajne i ponekad bolne erekcije (učestalost nepoznata).

Odrasli

Neželjena dejstva koja su prijavljena veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) bila su: glavobolja, naleti crvenila lica, poremećaj varenja, proliv i bol u rukama ili nogama.

Neželjena dejstva koja su prijavljena često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: infekciju ispod kože, simptome nalik gripu, zapaljenje sinusa, smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija), zadržavanje tečnosti, teškoće sa spavanjem, anksioznost, migrenu, drhtavicu, „osećanje bockanja i trnjenja“, osećaj žarenja, smanjen osećaj za dodir, krvarenje u zadnjem delu oka, uticaj na vid, zamućen vid i osetljivost na svetlost, uticaj na raspoznavanje boja, iritaciju oka, zakrvavljene oči/crvene oči, vertigo, bronhitis, krvarenje iz nosa, curenje nosa, kašalj, začepljen nos, zapaljenje želuca, gastroenteritis, gorušicu, hemoroide, nadutost, suva usta, gubitak kose, crvenilo kože, noćno znojenje, bolove u mišićima, bol u leđima i povišenu telesnu temperaturu.

Neželjena dejstva koja su prijavljena povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju: smanjenu oštrinu vida, duple slike, neuobičajeni osećaji u oku, krvarenje u penisu, krv u spermi i/ili mokraći i povećanje dojki kod muškaraca.

Prijavljeni su i kožni osip, iznenadno smanjenje ili gubitak sluha i sniženje krvnog pritiska. Njihova je učestalost nepoznata (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka).

Deca i adolescenti

Ozbiljna neželjena dejstva koja su prijavljena često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) bila su: zapaljenje pluća, insuficijencija srca, slabost desne komore srca, kardiogeni šok, visok pritisak u krvnim sudovima pluća, bol u grudima, nesvestica, respiratorna infekcija, bronhitis, virusna infekija želuca i creva, infekcija urinarnog trakta i zubni karijes.

Ozbiljna neželjena dejstva za koja se smatra da su bila povezana sa terapijom, a prijavljena su povremeno (mogu se javiti kod 1 na 100 ljudi) bila su: alergijska reakcija (kao što je osip kože, otok lica, usana i jezika, sviranje u grudima, teško disanje ili gutanje), grčevi, nepravilan srčani rad, oštećen sluh, kratak dah, zapaljenje probavnog trakta, sviranje u grudima usled otežanog protoka vazduha.

Neželjena dejstva koja su prijavljena veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) bila su: glavobolja, povraćanje, infekcija grla, groznica, proliv, grip i krvarenje iz nosa. Neželjena dejstva koja su prijavljena često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) bila su: mučnina, pojačana erekcija, zapaljenje pluća i curenje nosa.

Ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo, obavestite o tome lekara. To uključuje i neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Sildenafil Sandoz, film tablete posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju („Važi do‟). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su:

Sildenafil Sandoz, 20 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži: 20 mg sildenafila (odgovara 28,090 mg sildenafil-citrata)

Pomoćne supstance su:

Sildenafil Sandoz, 20 mg, film tablete

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; kalcijum-hidrogenfosfat,dihidrat; hipromeloza; magnezijum stearat

Film tablete: hipromeloza 6cP; titan-dioksid (E171); triacetin;

Kako izgleda lek Sildenafil Sandoz i sadržaj pakovanja

Sildenafil Sandoz, 20 mg, film tablete

Bele, okrugle (dijametar 7,1 mm) bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom “20” sa jedne strane tablete.

Unutrašnje pakovanje je Aclar/Alu blister u kome se nalazi 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi devet blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

SALUTAS PHARMA GMBH,

Otto-von-Guericke Allee 1, Nemačka Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Oktobar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03407-17-001 od 03.10.2018.