Sildenafil NORMON 20mg film tableta

Lek Sildenafil NORMON je indikovan za odrasle i decu uzrasta od 1 do 17 godina. Odrasli

Terapija kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, klasifikovanom kao funkcionalna

klasa II i III prema kriterijumima Svetske zdravstvene organizacije (SZO), za poboljšanje fizičke sposobnosti. Efikasnost je dokazana kod primarne plućne hipertenzije i plućne hipertenzije udružene sa oboljenjem vezivnog tkiva.

Pedijatrijska populacija

Terapija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina sa plućnom arterijskom hipertenzijom. Efikasnost u smislu poboljšanja fizičke sposobnosti ili plućne hemodinamike dokazana je kod primarne plućne hipertenzije i plućne hipertenzije povezane sa urođenim srčanim oboljenjem (videti odeljak 5.1).

Terapiju treba da započne i prati isključivo lekar sa iskustvom u lečenju plućne arterijske hipertenzije. U slučaju kliničkog pogoršanja bez obzira na terapiju lekom Sildenafil NORMON, treba razmotriti primenu alternativne terapije.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno. Lekar treba da savetuje pacijente koji su zaboravili da uzmu lek Sildenafil NORMON da uzmu dozu što je pre moguće i da nakon toga nastave sa uobičajenim režimom doziranja. Pacijenti ne smeju da uzimaju duplu dozu kako bi nadomestili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija (1 do 17 godina)

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina, preporučena doza za pacijente telesne mase ≤ 20 kg je 10 mg tri puta na dan, a za pacijente sa telesnom masom > 20 kg preporučena doza je 20 mg tri puta na dan. Doze koje su više od preporučenih ne treba primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata sa plućnom

arterijskom hipertenzijom (videti takođe odeljke 4.4 i 5.1). Tablete jačine 20 mg ne treba primenjivati u slučaju potrebe za primenom doze od 10 mg tri puta dnevno kod mlađih pacijenta. Drugi farmaceutski oblici su dostupni za primenu kod pacijenata telesne mase ≤ 20 kg i drugih mlađih pacijenata koji ne mogu da gutaju tablete.

Pacijenti koji uzimaju druge lekove

Uopšteno, bilo koje prilagođavanje doze treba primeniti jedino nakon pažljive procene koristi i rizika. Smanjenje doze do 20 mg dva puta dnevno treba razmotriti u slučaju kada se sildenafil istovremeno primenjuje pacijentima koji su već na terapiji inhibitorima CYP3A4 kao što je eritromicin ili sakvinavir. Smanjenje doze do 20 mg jednom dnevno se preporučuje u slučaju istovremene primene sa snažnijim inhibitorima CYP3A4 kao što su klaritromicin, telitromicin i nefazodon. Za upotrebu sildenafila sa najsnažnijim CYP3A4 inhibitorima, videti odeljak 4.3. Prilagođavanje doze sildenafila može biti potrebno pri istovremenoj primeni sa CYP3A4 induktorima (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Prilagođavanja doze nisu neophodna kod starijih pacijenata. Klinička efikasnost, koja se meri kao pređeni put nakon 6-minutnog hodanja, može biti manja kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanja početne doze nisu neophodna kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min). Prilagođavanje doze smanjenjem do 20 mg dva puta dnevno treba razmotriti nakon pažljive procene korisi i rizika samo ako se terapija ne podnosi dobro.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanja početne doze nisu neophodna kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Prilagođavanje doze smanjenjem do 20 mg dva puta dnevno treba razmotriti nakon pažljive procene korisi i rizika samo ako se terapija ne podnosi dobro.

Lek Sildenafil NORMON je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), (videti odeljak 4.3).

Pediatrijska populacija (deca mlađa od 1 godine i novorođenčad)

Sildenafil ne bi trebalo da se koristi kod novorođenčadi sa perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta (engl. persistent pulmonary hypertension of the newborn- PPHN) van odobrenih indikacija, jer rizik prevazilazi korist (videti odeljak 5.1). Bezbednost i efikasnost sildenafila u drugim stanjima kod dece mlađe od 1 godine starosti nisu ustanovljene. Nema raspoloživih podataka.

Prekid lečenja

Ograničeni podaci ukazuju da nagli prekid primene leka Sildenafil NORMON nije udružen sa povratnim pogoršanjem plućne arterijske hipertenzije. Međutim, kako bi se izbegla pojava iznenadnog kliničkog pogoršanja tokom obustave primene leka Sildenafil NORMON, treba razmotriti postepeno smanjenje doze. Preporučuje se intezivnije praćenje tokom perioda obustave terapije.

Način primene

Lek Sildenafil NORMON je isključivo namenjen za oralnu primenu. Tablete treba uzimati u razmacima od 6 do 8 sati, sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa donorima azot oksida (kao što je amil-nitrit) ili nitratima u bilo kom obliku zbog hipotenzivnog efekta nitrata (videti odeljak 5.1).

Kontraindikovana je istovremena primena sa inhibitorima fosfodiesteraze-5 (PDE5), uključujući i sildenafil, sa stimulatorima gvanilat cilklaza, kao što je riocigvat, jer je moguće da može dovesti do simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5).

Kombinacija sa najpotentnijim inhibitorima CYP3A4 (kao što su npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (videti odeljak 4.5).

Pacijenti koji imaju gubitak vida na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy- NAION), bez obzira da li je ova epizoda bila u vezi ili ne sa prethodnom izloženošću inhibitorima PDE5 (videti odeljak 4.4).

Bezbednost sildenafila nije bila ispitivana u sledećim podgrupama pacijenata i zato je njegova upotreba kontraindikovana: teško oštećenje jetre, skoriji moždani udar ili infarkt miokarda, teška hipotenzija (krvni pritisak < 90/50 mmHg) prilikom uvođenja terapije.

Efikasnost leka Sildenafil NORMON nije utvrđena kod pacijenata sa teškom plućnom arterijskom hipertenzijom (funkcionalna klasa IV). Ukoliko dođe do pogoršanja kliničke slike, treba razmotriti terapiju koja se preporučuje kod teškog stadijuma bolesti (kao što je na primer epoprostenol) (videti odeljak 4.2). Odnos korist-rizik od primene sildenafila nije utvrđen kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalne klase I prema klasifikaciji SZO.

Studije primene sildenafila sprovedene su na pacijentima sa primarnom (idiopatskom) plućnom arterijskom hipertenzijom, sa plućnom arterijskom hipertenzijom udruženom sa oboljenjem vezivnog tkiva ili sa urođenim srčanim oboljenjem (videti odeljak 5.1). Ne preporučuje se upotreba sildenafila kod drugih oblika plućne arterijske hipertenzije.

U dugoročnoj ekstenziji pedijatrijske kliničke studije, zapažen je povećan broj smrtnih ishoda kod pacijenata kod kojih je primenjena veća doza od preporučenih. Stoga, doze veće od preporučenih se ne preporučuju kod pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (takođe videti odeljak 4.2 i 5.1).

Retinitis pigmentosa

Bezbednost primene sildenafila nije ispitivana kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju nasledno degenerativno oboljenje mrežnjače kao što je retinitis pigmentosa (manji deo ovih pacijenata ima genetski poremećaj retinalnih fosfodiesteraza) pa se stoga njegova primena ne preporučuje.

Vazodilatatorno dejstvo

Prilikom propisivanja sildenafila, lekari treba pažljivo da razmotre da li na pacijente sa određenim osnovnim stanjem može negativno uticati blagi do umereni vazodilatatorni efekat sildenafila, na primer kod pacijenata sa hipotenzijom, sa smanjenim volumenom tečnosti, teškom opstrukcijom protoka kroz levu komoru ili autonomnom disfunkcijom (videti odeljak 4.4).

Kardiovaskularni faktori rizika

Na osnovu postmarketinškog iskustva primene sildenafila kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom, prijavljeni su ozbiljni kardiovaskularni događaji koji su vremenski povezani sa upotrebom sildenafila, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad, hipertenziju i hipotenziju. Kod većine ovih pacijenata, ali ne i kod svih, bili su već prisutni kardiovaskularni faktori rizika. Mnogi opisani događaji odigrali su se tokom ili neposredno posle seksualnog odnosa, a izvestan broj je prijavljen i neposredno posle uzimanja sildenafila i bez seksualnog odnosa. Nije moguće utvrditi da li su ovi događaji direktno povezani sa ovim ili sa nekim drugim faktorima.

Prijapizam

Sildenafil treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa anatomskom deformacijom penisa (kao što su angulacija, kaverozna fibroza ili Peyronie-va bolest) ili kod pacijenata koji imaju stanja koja mogu predisponirati prijapizam (kao što je anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili leukemija).

Produžena erekcija i prijapizam prijavljeni su kod upotrebe sildenafila tokom postmarketinškog ispitivanja. Pacijenti trebaju odmah potražiti medicinsku pomoć ukoliko se dogodi da erekcija traje duže od 4 sata. Ukoliko se prijapizam ne tretira odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog oštećenja potencije (videti odeljak 4.8).

Vazo-okluzivne krize kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija

Sildenafil ne treba da uzimaju pacijenti koji imaju plućnu hipertenziju kao posledicu anemije srpastih ćelija. U kliničkoj studiji, događaji vazo-okluzivnih kriza koji su zahtevali hospitalizaciju mnogo češće su se javljali kod pacijenata koji su bili na terapiji sildenafilom nego kod pacijenata koji su primali placebo, što je vodilo ka prevremenom završetku kliničke studije.

Poremećaji vida

Spontano su prijavljivani slučajevi oštećenja funkcije vida koji su bili povezani sa primenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora. Slučajevi retkog stanja, nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, prijavljivani su spontano kao i tokom opservacionih studija, a u vezi sa primenom sildenafila i drugih inhibitora PDE5 (videti odeljak 4.8). U slučaju pojave iznenadnog oštećenja funkcije vida, treba prekinuti sa terapijom odmah i razmotriti primenu alternativne terapije (videti odeljak 4.3).

Alfa-blokatori

Savetuje se oprez tokom primene sildenafila kod pacijenata koji su već na terapiji alfa-blokatorima, jer njihova istovremena primena može izazvati simptomatsku hipotenziju kod osetljivih osoba (videti odeljak 4.5). U cilju minimizacije mogućnosti razvoja posturalne hipotenzije, pacijenti treba da budu hemodinamički stabilni na terapiji alfa blokatorima pre započinjanja primene sildenafila. Potrebno je da lekari savetuju pacijente kako da postupe u slučaju nastanka simptoma posturalne hipotenzije.

Poremećaji krvarenja

Studije na humanim trombocitima ukazuju na to da sildenafil pojačava antiagregacijski efekat natrijum nitroprusida u in vitro uslovima. Ne postoje podaci o bezbednosti primene sildenafila kod pacijenata sa poremećajem krvarenja ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga, sildenafil treba primenjivati kod ovih pacijenata jedino nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi.

Antagonisti vitamina K

Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kada se sildenafil počne primenjivati kod pacijenata koji su već na terapiji antagonistima vitamina K, pogotovo kod pacijenata koji imaju plućnu arterijsku hipertenziju kao posledicu oboljenja vezivnog tkiva.

Veno-okluzivna bolest

Ne postoje dostupni podaci o primeni sildenafila kod pacijenata koji imaju plućnu hipertenziju koja je povezana sa plućnom veno-okluzivnom bolešću. Međutim, prijavljeni su slučajevi životno ugrožavajućeg plućnog edema pri primeni vazodilatatora (pogotovo prostaciklina) kod ovih pacijenata. Stoga, ukoliko se jave znaci plućnog edema za vreme primene sildenafila kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom, treba razmotriti moguću povezanost sa veno-okluzivnom bolešću.

Primena sildenafila sa bosentanom

Efikasnost sildenafila kod pacijenata koji su već na terapiji bosentanom nije definitivno dokazana (videti odeljak 4.5 i 5.1).

Istovremena upotreba sa ostalim inhibitorima PDE5

Bezbednost i efikasnost istovremene primene sildenafila sa drugim inhibitorima PDE5, uključujući i sildenafil koji se primenjuje u terapiji erektilne disfunkcije, nije ispitivana kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, i takva istovremena primena se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Efekti drugih lekova na sildenafil

In vitro studije

Sildenafil se primarno metaboliše preko enzima citohrom P450 (CYP) izoforma 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Stoga, inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, a induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila. Za preporuku doziranja videti odeljke 4.2 i 4.3.

In vivo studije

Ispitana je istovremena primene sildenafila (oralno primenjenog) i epoprostenola (intravenski primenjenog) (videti odeljak 4.8 i 5.1).

Bezbednost i efikasnost sildenafila pri istovremenoj primeni sa drugim lekovima koji se koriste u terapiji plućne arterijske hipertenzije (npr. ambrisentan, iloprost) nisu ispitivane u kontrolisanim kliničkim studijama. Stoga se savetuje oprez u slučaju istovremene primene.

Bezbednost i efikasnost sildenafila, kada se istovremeno primenjuje sa drugim PDE5 inhibitora, nije ispitivana kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (videti odeljak 4.4).

Populaciona farmakokinetička analiza, dobijena na osnovu podataka iz kliničkih studija plućne arterijske hipertenzije, ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila i/ili povećanje oralne biološke raspoloživosti kada se istovremeno primenjuje sa CYP3A4 supstratima i kombinacijom CYP3A4 supstrata i beta blokatora. Ovo su bili jedini faktori sa statistički značajnim uticajem na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom. Izloženost sildenafilu kod pacijenata koji su na terapiji CYP3A4 supstratima i kombinaciji CYP3A4 supstrata i beta blokatora bila je 43% odnosno 66% veća, redom, u odnosu na pacijente koji nisu bili na terapiji lekovima iz ovih grupa. Izloženost sildenafilu bila je 5 puta veća pri terapijskom režimu od 80 mg tri puta dnevno u odnosu na terapijski režim 20 mg tri puta dnevno. Ovaj opseg koncentracije obuhvata povećanje izloženosti sildenafilu koje je primećeno u posebno dizajniranim studijama interakcije leka sa CYP3A4 inhibitorima (osim kada su u pitanju najpotentniji CYP3A4 inhibitori npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

CYP3A4 induktori verovatno imaju značajan uticaj na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, što je potvrđeno u in vivo studijama interakcije sa CYP3A4 induktorom bosentanom.

Istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno (umerenog induktora CYP3A4, CYP2C9 i verovatno CYP2C19) i 80 mg sildenafila tri puta dnevno (u stanju ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca dovela je do smanjenja površine ispod krive (PIK) sildenafila za 63%.

Populaciona farmakokinetička analiza, dobijena na osnovu podataka iz kliničkih studija primene sildenafila kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom uključujući 12 nedeljnu studiju u cilju procene efikasnosti i bezbednosti oralno primenjenog sildenafila u dozi od 20 mg tri puta dnevno kao dodatak stabilnoj dozi bosentana (62,5 mg – 125 mg dva puta dnevno), ukazuje na smanjenje izloženosti sildenafilu pri istovremenoj primeni sa bosentanom, slično onom primećenom kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljkle 4.4 i 5.1).

Efikasnost sildenafila treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji istovremeno primenjuju snažne CYP3A4 induktore, kao što je karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, kantarion i rifampicin.

Istovremena primena inhibitora HIV proteaze ritonavira, veoma snažnog inhibitora P450, u stanju ravnoteže (500 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg), dovela je do povećanja Cmax sildenafila za 300 % (4 puta) i povećanja PIK sildenafila u plazmi za 1000 % (11 puta). Nakon 24 sata, vrednosti nivoa sildenafila u plazmi bili su još uvek oko 200 nanograma/mL u odnosu na vrednost od oko 5 nanograma/mL nakon samostalno primenjenog sildenafila. Ovo je u skladu sa izraženim efektima ritonavira na veliki broj

supstrata za P450. Na osnovu ovih farmakokinetičkih rezultata, istovremena primena sildenafila i ritonavira kontraindikovana je kod pacijenata sa plućnom areterijskom hipertenzijom (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, inhibitora CYP3A4, u stanju ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg), dovela je do povećanja vrednosti Cmax za 140 % i povećanja vrednosti PIK sildenafila za 210 %. Sildenafil nije imao uticaja na farmakokinetiku sakvinavira. Za preporuku doziranja, videti odeljak 4.2.

Kada je pojedinačna doza sildenafila od 100 mg bila primenjena istovremeno sa eritromicinom, umerenim CYP3A4 inhibitorom, u stanju ravnoteže (500 mg dva puta dnevano tokom 5 dana), došlo je do povećanja sistemske izloženosti sildenafila (PIK) za 182 %. Za preporuku doziranja, videti odeljak 4.2. Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, nije bilo dokaza o uticaju azitromicina (500 mg dnevno tokom 3 dana) na PIK, Cmax, i Tmax, konstantu brzine eliminacije, ili posledično poluvreme eliminacije sildenafila ili njegovog glavnog metabolita iz cirkulacije. Nije potrebno prilagođavanje doze. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični CYP3A4 inhibitor, doveo je do povećanje vrednosti koncentracije sildenafila u plazmi za 56 % kada je istovremeno primenjen sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Može se očekivati da će najsnažniji CYP3A4 inhibitori, kao što su ketokonazol i itrakonazol, imati efekte slične ritonaviru (videti odeljak 4.3). Od inhibitora CYP3A4 kao što su klaritromicin, telitromicin i nefazodon očekuje se da će imati efekat koji je negde između efekta ritonavira i CYP3A4 inhibitora kao što su sakvinavir ili eritromicin, otprilike sedmostruko povećanje izloženosti. Stoga se preporučuje prilagođavanje doze prilikom upotrebe CYP3A4 inhibitora (videti odeljak 4.2).

Analiza podataka populacione farmakokinetike kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom ukazuje da istovremena primena beta blokatora u kombinaciji sa CYP3A4 supstratima može dovesti do dodatnog povećanja izloženosti sildenafilu u poređenju sa primenom samo CYP3A4 supstratom.

Sok grejpfruta je slab inhibitor CYP3A4 u zidovima creva i može dovesti do umerenog povećanja vrednosti sildenafila u plazmi. Iako nije potrebno prilagođavanje doze, istovremena primena sildenafila i soka od grejpfruta se ne preporučuje.

Pojedinačne doze antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid) nisu uticale na biološku raspoloživost sildenafila.

Istovremena primena oralnih kontraceptiva (etinilestradiol 30 mikrograma i levonorgestrel 150 mikrograma) nije uticala na farmakokinetiku sildenafila.

Nikorandil je hibridni lek sa svojstvima aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Zbog svoje nitratne komponente, ima potencijal da izazove ozbiljne interakcije sa sildenafilom (videti odeljak 4.3).

Efikti sildenafila na druge lekove

In vitro studije

Sildenafil je slab inhibitor enzima citohrom P450 izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 mikroM).

Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.

In vivo studije

Nisu pokazane značajne interakcije pri istovremenoj primeni sildenafila (50 mg) i tolbutamida (250 mg) ili varfarina (40 mg), koji se metabolišu preko CYP2C9.

Sildenafil nije imao značajan uticaj na izloženost atorvastatinu (vrednost PIK povećana za 11%), što ukazuje na to da sildenafil nema klinički relevantan efekat na CYP3A4.

Nije bilo primećenih interakcija između sildenafila (pojedinačna doza od 100 mg) i acenokumarola.

Sildenafil (50 mg) nije potencirao produžetak vremena krvarenja prouzrokovanog acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivni efekat alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa srednjom vrednošću maksimalnog nivoa alkohola u krvi od 80 mg/dL.

U studiji na zdravim dobrovoljcima, sildenafil je u stanju ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) doveo do povećanja vrednosti PIK bosentana za 50 % (125 mg dva puta dnevno). Podaci dobijeni iz populacione farmakokinetičke analize iz kliničke studije sprovedene na odraslim pacijentima sa plućnom arterijskom hipertenzijom koji su već na terapiji bosentanom (62,5 mg – 125 mg dva puta dnevno), ukazuju da je povećanje vrednosti PIK bosentana (20 % (95% CI: 9,8 – 30,8)) istovremeno primenjenog sa sildenafilom u stanju ravnoteže (20 mg tri puta na dan) manje nego kod zdravih dobrovoljaca koji su primali 80 mg sildenafila tri puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

U specifičnoj studiji interakcije, kada je sildenafil (100 mg) istovremeno primenjen sa amlodipinom kod pacijenata sa hipertenzijom, došlo je do dodatnog sniženja sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 8 mmHg. Shodno tome, došlo je do dodatnog sniženja dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 7 mmHg. Ova dodatna sniženja krvnog pritiska bila su sličnog opsega onim sniženjima dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno kod zdravih dobrovoljaca.

U tri specifične studije lek-lek interakcije, alfa blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) bili su istovremeno primenjeni pacijentima sa benignom hiperplazijom prostate stabilizovanih na terapiju doksazinom. U ovoj populacionoj studiji bilo je zapaženo, srednje dodatno sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, redom, i srednje dodatno sniženje krvnog pritiska u uspravnom položaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg, redom. Kada su se sildenafil i doksazosin primenjivali istovremeno pacijentima stabilizovanim na terapiju doksazinom, bilo je retkih slučajeva prijave simptomatske posturalne hipotenzije. Ove prijave su uključivale vrtoglavicu i ošamućenost, ali ne i sinkopu.

Primena sildenafila pacijentima koji su na terapiji alfa blokatorima može dovesti do simptomatske hipotenzije kod osetljivih osoba (videti odeljak 4.4).

Primena sildenafila (100 mg pojedinačna doza) nije uticala na farmakokinetiku ravnotežnog stanja inhibitora HIV proteaze sakvinavira, koji je CYP3A4 supstrat/inhibitor.

U skladu sa njegovim poznatim efektima na signalni put azot oksid/cGMP (videti odeljak 5.1), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivni efekat nitrata, a da je njegova istovremena primena sa donorima azot oksida ili nitrata u bilo kom obliku kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Riocigvat: Pretkliničke studije su pokazale dodatni efekat sniženja sistemskog krvnog pritiska pri kombinovanju inhibitora PDE5 i riocigvata. U kliničkim studijama, pokazano je da riocigvat pojačava hipotenzivni efekat PDE5 inhibitora. Nije bilo dokaza o povoljnom kliničkom efektu ove kombinacije u populacionoj kliničkoj studiji. Istovremena primena riocigvata i inhibitora PDE5, uključujući i sildenafil, je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Sildenafil nije imao klinički značajan uticaj na nivoe oralnih kontraceptiva u plazmi (30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu i kontracepcija kod muškaraca i žena

Usled nedostatka podataka o efektima sildenafila kod trudnica, lek Sildenafil NORMON se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu, osim u slučajevima kada se primenjuju adekvatne kontraceptivne mere.

Trudnoća

Nema podataka o primeni sildenafila kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu trudnoće i embrio/fetalnog razvoja. Studije na životinjama pokazala su toksičnost u postnatalnom razvoju (videti odeljak 5.3).

Zbog nedostatka podataka, lek Sildenafil NORMON ne treba primenjivati kod trudnica, osim ukoliko je krajnje neophodno.

Dojenje

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane kliničke studije sprovedene na dojiljama. Podaci dobijeni od jedne dojilje ukazuju na to da se sildenafil i njegov aktivni metabolit N-desmetilsildenafil izlučuju u mleko u vrlo malim količinama. Nema dovoljno dostupnih kliničkih podataka o neželjenim događajima kod dojenčeta, ali se ne očekuje da količina oralno unetog sildenafila preko majčinog mleka može izazvati neželjene efekte. Propisivači trebaju pažljivo proceniti kliničke potrebe majke za sildenafilom i bilo koje potencijalne neželjene efekte na dojenče.

Plodnost

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja plodnosti ukazuju da nema opasnosti pri primeni leka kod ljudi (videti odeljak 5.3).

Lek Sildenafil NORMON ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

S obzirom da su vrtoglavica i poremećaj vida bili prijavljeni tokom kliničke studije primene sildenafila, pre upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, pacijenti treba da budu upoznati sa tim na koji način lek Sildenafil NORMON može uticati na njih.

Sažetak bezbednosnog profila

U pivotalnoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji primene sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, ukupno 207 pacijenata bilo je randomizovano na primenu sildenafila u dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg tri puta na dan, i ukupno 70 pacijenata je bilo randomizovano na primenu placeba. Dužina trajanja terapije bila je 12 nedelja. Ukupna učestalost prekida terapije sildenafilom u dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg tri puta na dan bila je 2,9 %; 3,0 % i 8,5 % redom, u poređenju sa 2,9 % u placebo grupi. Od ukupno 277 pacijenata koji su učestvovali u pivotalnoj studiji, 259 je ušlo u dugoročno, produženo ispitivanje. Primenjivane su doze do 80 mg tri puta na dan (četvorostruka preporučena doza od 20 mg tri puta na dan) i nakon 3 godine 87 % od 183 pacijenta u kliničkoj studiji bilo je na terapiji sildenafilom od 80 mg tri puta na dan.

U placebo kotrolisanoj kliničkoj studiji primene sildenafila kao pomoćne terapije intravenski primenjenom epoprostenolu kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, sildenafil je primenjen kod ukupno 134 pacijenta (u fiksnoj titraciji počevši od 20 mg, do 40 mg a onda i do 80 mg, tri puta na dan, u skladu sa podnošljivošću terapijskog režima) i epoprostenol, a 131 pacijent bio je na režimu placebom i epoprostenolom. Terapija je trajala 16 nedelja. Ukupna učestalost prekida terapije zbog neželjenih događaja bila je 5,2 % u grupi pacijenata na terapijskom režimu sildenafil/epoprostenol u poređenju sa 10,7 % u grupi pacijenata na terapijskom režimu placebo/epoprostenol. Novoprijavljene neželjene reakcije, koje su se javljale češće u grupi koja je primala sildenafil/epoprostenol bile su okularna hiperemija, zamućen vid,

nazalna kongestija, noćno znojenje, bol u leđima i suvoća usta. Poznate neželjene reakcije kao što su glavobolja, naleti crvenila, bol u ekstremitetima i edem zabeleženi su sa većom učestalošću kod pacijenata lečenih sildenafilom/epoprostenolom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni placebom/epoprostenolom. Od ukupog broja pacijenata koji su završili inicijalnu studiju, 242 ispitanika ušlo je u dugoročno, produženo ispitivanje. Primenjivane su doze do 80 mg tri puta dnevno i nakon 3 godine 68 % od 133 pacijenta u kliničkoj studiji primali su 80 mg sildenafila tri puta na dan.

U dve placebo-kontrolisane kliničke studije neželjeni događaji su po ozbiljnosti bili generalno blagi do umereni. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije koje su se javljale (veće ili jednake 10 %) tokom primene sildenafila u poređenju sa placebom bile su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, dijareja i bol u ekstremitetima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su se javile kod > 1 % pacijenata lečenih silfenafilom i koje su bile učestalije (sa > 1% razlike) kod pacijenata u pivotalnoj studiji primene sildenafila ili u udruženim podacima obe placebo- kontrolisane kliničke studije plućne arterijske hipertenzije, pri terapijskom režimu od 20 mg, 40 mg ili 80 mg tri puta dnevno, prikazani su u sledećoj tabeli prema klasi organskog sistema i učestalosti (veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)). U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Izveštaji postmarketinškog praćenja prikazani su italic.

*Ovi neželjeni događaji/reakcije prijavljeni su kod pacijenata muškog pola koji su koristili sildenafil za lečenje erektilne disfunkcije.

Pedijatrijska populacija

U placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji primene sildenafila kod pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina sa plućnom arterijskom hipertenzijom, ukupno 174 pacijenta je lečeno tri puta na dan sa niskim (10 mg kod pacijenata > 20 kg, nijedan pacijent ≤ 20 kg nije dobio nisku dozu), srednjim (10 mg kod pacijenata ≥ 8 – 20 kg; 20 mg kod pacijenata ≥ 20 – 45 kg; 40 mg kod pacijenata > 45 kg) ili visokim (20 mg kod pacijenata ≥ 8 – 20 kg; 40 mg kod pacijenata ≥ 20 – 45 kg; 80 mg kod pacijenata > 45 kg) dozama sildenafila, dok je 60 pacijenata primenjivalo placebo.

Profil neželjenih reakcija zabeležen u ovoj pedijatrijskoj kliničkoj studiji generalno je bio u skladu sa onim kod odraslih pacijenata (videti tabelu iznad). Najčešće neželjene reakcije (sa učestalošću ≥ 1 %) koje su se javile kod pacijenata tokom primene sildenafila (kombinovane doze) i sa učestalošću > 1 % u odnosu na pacijente koji su primenjivali placebo bile su pireksija (11,5%), infekcije gornjeg dela respiratornog trakta (11,5%), povraćanje (10,9%), pojačana erekcija (uključujući spontanu erekciju penisa kod pacijenata muškog pola) (9,0%), mučnina (4,6%), bronhitis (4,6%), faringitis (4,0%), rinoreja (3,4%), pneumonija (2,9%) i

rinitis (2,9%).

Od 234 pedijatrijska ispitanika koja su lečena u kratkoročnoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 220 ispitanika je ušlo u dugoročno, produženo ispitivanje. Ispitanici koji su već bili na aktivnoj terapiji sildenafilom nastavili su sa istim terapijskim režimom, dok su oni koji su bili u placebo grupi u kratkoročnoj studiji bili nasumično preraspoređeni na terapiju sildenafilom.

Najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom trajanja kratkoročnih i dugoročnih studija bile su generalno slične onima zapaženim tokom kratkoročne studije. Neželjene reakcije prijavljene kod > 10 % od 229 ispitanika na terapiji sildenafilom (grupa sa kombinovanim dozama, uključujući 9 pacijenta koji nisu ušli u

dugoročnu studiju) bile su infekcije gornjih respiratornih puteva (31%), glavobolja (26%), povraćanje (22%), bronhitis (20%), faringitis (18%), pireksija (17%), dijareja (15%), influenca (12%) i epistaksa (12 %). Većina ovih neželjenih reakcija bila je blage do umerene ozbiljnosti.

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljena su kod 94 (41%) od 229 ispitanika koji su lečeni sildenafilom. Od 94 ispitanika kod kojih su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva, 14/55 (25,5%) ispitanika bilo je u grupi koja je dobijala nižu dozu, 35/74 (47,3%) bilo je u grupi koja je dobijala srednju dozu, dok je 45/100 (45%) bilo u grupi koja je dobijala visoku dozu leka. Najčešća ozbiljna neželjena dejstva koja su se javila sa učestalošću od ≥ 1% kod pacijenata lečenih sildenafilom (kombinovne doze) bila su pneumonija (7,4%), srčana insuficijencija (5,2%), plućna hipertenzija (5,2%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,1%), insuficijencija desne srčane komore (2,6%), gastroenteritis (2,6%), sinkopa (2,2 %), bronhitis (2,2%),

bronhopneumonija (2,2%), plućna arterijska hipertenzija (2,2%), bol u grudima (1,7%), zubni karijes (1,7%), kardiogeni šok (1,3%), virusni gastroenteritis (1,3%), infekcija urinarnog trakta (1,3%).

Smatra se da su sledeći ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom: enterokolitis, konvulzije, hipersenzitivnost, stridor, hipoksija, neurosenzorni gubitak sluha i ventrikularna aritmija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U studiji na dobrovoljcima sa primenom pojedinačne doze sildenafila do 800 mg, neželjene reakcije bile su slične onima koje su opisane posle primene manjih doza, ali su njihove incidenca i ozbiljnost bile pojačane. Pri pojedinačnim dozama od 200 mg incidenca neželjenih reakcija bila je povećana (glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, nazalna kongestija, i poremećen vid).

U slučaju predoziranja, treba preduzeti standardne suportivne mere po potrebi. Ne očekuje se da će renalna dijaliza ubrzati klirens sildenafila s obzirom da se sildenafil vezuje za proteine plazme u velikom procentu i ne eliminiše se urinom.

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi; Lekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije

ATC šifra: G04BE03 Mehanizam dejstva

Sildenafil je snažni i selektivni inhibitor cikličnog guanozin monofosfata (cGMP), specifične fosfodiesteraze 5 (PDE5), enzima koji je odgovoran za razgradnju cGMP. Pored prisustva ovog enzima u kaveroznom telu penisa, PDE5 je takođe prisutna i u krvnim sudovima pluća. Sildenafil, stoga, povećava nivo cGMP u ćelijama glatkih mišića krvnih sudova u plućima, što dovodi do relaksacije mišića. Kod pacijenata sa

plućnom arterijskom hipertenzijom ovo može dovesti do vazodilatacije plućnog vaskularnog sistema, a u manjem stepenu i do vazodilatacije sistemske cirkulacije.

Farmakodinamsko dejstvo

Studije in vitro su pokazale da je sildenafil selektivan za PDE5 enzim. Njegovo delovanje na PDE5 je snažnije nego na ostale poznate fosfodiesteraze. Poseduje 10 puta veću selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE6 koji učestvuje u putevima fototransdukcije u retini. Sildenafil ima 80 puta veću selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE1, i 700 puta u odnosu na PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Naročito, sildenafil poseduje više od 4000 puta veću selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3- cAMP specifične izoforme fosfodiesteraze uključene u kontrolu kontraktilnosti srca.

Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniženje sistemskog krvnog pritiska, koje, u većini slučajeva, ne oslikava kliničke efekte. Nakon hronične terapije sildenafilom od 80 mg tri puta na dan kod pacijenata sa sistemskom hipertenzijom, prosečno sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska bilo je 9,4 mmHg i 9,1 mmHg redom. Nakon hronične terapije sildenafilom od 80 mg tri puta na dan kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, zapaženi su manji efekti na smanjenje krvnog pritiska (smanjenje i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska bilo je za 2 mmHg). Pri preporučenom doziranju od 20 mg tri puta na dan nije zapaženo sniženje ni sistolnog ni dijastolnog krvnog pritiska.

Pojedinačna doza oralno primenjenog sildenafila do 100 mg kod zdravih dobrovoljaca nije pokazala klinički relevantan efekat na EKG. Nakon hronične terapije sildenafilom od 80 mg tri puta na dan kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, nisu prijavljeni klinički relevantni efekti na EKG.

U studiji hemodinamskih efekata pojedinačno primenjene oralne doze od 100 mg sildenafila kod 14 pacijenata sa teškim koronarnim arterijskim oboljenjem (engl. coronary artery disease- CAD) (> 70 % stenoza na najmanje jednoj koronarnoj arteriji), srednji sistolni i dijastolni krvni pritisak u stanju mirovanja bili su sniženi za 7% i 6%, redom, u odnosu na početne vrednosti. Srednji sistolni krvni pritisak u plućnoj arteriji bio je snižen za 9%. Sildenafil nije uticao na minutni volumen, i nije smanjivao protok krvi kroz stenozirane koronarne arterije.

Blage i prolazne razlike u raspoznavanju boja (plava/zelena) bile su zapažene kod nekih ispitanika primenom Farnsworth-Munsell 100 hue testa boja 1 sat posle uzimanja doze od 100 mg sildenafila, a bez očiglednog efekta nakon 2 sata. Pretpostavljeni mehanizam ove promene u razlikovanju boja je povezan sa PDE6 inhibicijom, koji je uključen u kaskadu fototransdukcije u retini. Sildenafil nema efekta na oštrinu vida ili na senzitivnost kontrasta. U maloj placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa potvrđenom ranom makularnom degeneracijom povezanom sa godinama starosti (n=9), sildenafil (pojedinačna doza, 100 mg) nije izazvao značajne promene u sprovedenim vizuelnim testovima (oštrina vida, Amsler-ova rešetka, razlikovanje boja pri simulaciji svetla semafora, Hamphrey-ov perimetar i fotostres).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom

Randomizovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana klinička studija sprovedena je kod 278 pacijenta sa primarnom plućnom hipertenzijom, sa plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva i plućnom arterijskom hipertenzijom nakon hirurške intervencije urođenih srčanih mana. Pacijenti su bili randomizovani u jednu od 4 terapijske grupe: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg ili sildenafil 80 mg, tri puta na dan. Od 278 randomizovanih pacijenata, 277 pacijenta je primilo najmanje jednu dozu ispitivanog leka. Populacija kliničke studije sastojala se od 68 (25%) pacijenta muškog pola i 209 (75%) pacijenta ženskog pola sa prosečnom starošću od 49 godina (opseg: 18–81 godina) uz test merenja početne pređene udaljenosti nakon 6 minuta hoda (engl. 6-minute walk distance- 6MWD) između 100 i 450 metara (srednja vrednost: 344 metara). Kod 175 (63%) pacijenta bila je dijagnostifikovana primarna plućna hipertenzija, kod 84 (30%) pacijenta bila je dijagnostifikovana plućna arterijska hipertenzija povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva i kod 18 (7%) pacijenata bila je dijagnostifikovana plućna arterijska hipertenzija nakon hirurške intervencije urođenih srčanih mana. Većina pacijenata je prema kriterijumima SZO pripadala funkcionalnoj klasi II (107/277, 39%) ili III (160/277, 58%) sa srednjom početnom vrednošću 6MWD od 378 metara i 326 metara, redom; a manji broj pacijenata na početku je pripadao funkcionalnoj klasi I (1/277,

0,4%) ili IV (9/277, 3%). Pacijenti sa ejakcionom frakcijom leve komore < 45% ili skraćenom frakcijom leve komore < 0,2 nisu bili uključeni u studiju.

Sildenafil (ili placebo) je dodat osnovnoj terapiji pacijenata koja je mogla uključiti kombinaciju antikoagulanasa, digoksina, blokatora kalcijumovih kanala, diuretika ili kiseonika. Upotreba prostaciklina, analoga prostaciklina i antagonista endotelnih receptora nije bila dozvoljena kao dodatna terapija, a ni suplementacija argininom. Pacijentima kod kojih prethodno nije bilo uspešno lečenje bosentanom isključeni su iz ispitivanja.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je promena 6MWD u 12. nedelji u odnosu na početnu vrednost. Statistički značajno povećanje 6MWD bilo je zapaženo u svakoj od 3 terapijske grupe sa sildenafilom u poređenju sa placebo grupom. Placebo-korigovana povećanja u 6MWD bila su 45 metara (p < 0,0001), 46 metara (p < 0,0001) i 50 metara (p < 0,0001) za sildenafil 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjeni tri puta na dan, redom. Nije bilo značajne razlike u efektima među različitim dozama sildenafila. Kod pacijenata sa osnovnim 6MWD < 325 m povećana efikasnost bila je zapažena pri višim dozama (placebo-korigovana povećanja od 58 m, 65 m i 87 m za doziranje od 20 mg, 40 mg i 80 mg, primenjeni tri puta dnevno, redom).

Prilikom analize uz pomoć SZO funkcionalnih klasa, statistički značajno povećanje u 6MWD bilo je primećeno u grupi sa dozom od 20 mg. Za klasu II i klasu III, bilo je primećeno placebo-korigovano povećanje od 49 metara (p = 0,0007) i 45 m (p = 0,0031), redom.

Povećanje u 6MWD bilo je očigledno nakon 4 nedelje terapije i ovaj efekat je zadržan i u 8. i 12. nedelji. Rezultati su bili generalno konzistentni u podgrupama u skladu sa etiologijom (primarne i plućne arterijske hipertenzije povezane sa oboljenjem vezivnog tkiva), SZO funkcionalnom klasifikacijom, polom, rasom, mestom prebivališta, srednjim vrednostima plućnog arterijskog pritiska i indeksa plućnog vaskularnog otpora.

Pacijenti koji primenjuju sve doze sildenafila dostigli su ststistički značajno smanjenje srednje vrednosti plućnog arterijskog pritiska (engl. mean pulmonary arterial pressure- mPAP) i plućnog vaskularnog otpora (engl. pulmonary vascular resistance- PVR) u poređenju sa placebo grupom. Placebo-korigovani efekti na mPAP bili su -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) i -5,1 mmHg (p < 0,0001) za sildenafil 20 mg, 40 mg i 80 mg, primenjeni tri puta na dan, redom. Placebo-korigovani efekti na PVP bili su -178 dyne.sec/cm5 (p = 0,0051), -195 dyne.sec/cm5 (p = 0,0017) i -320 dyne.sec/cm5 (p < 0,0001) za sildenafil 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjeni tri puta na dan, redom. Procentualno smanjenje PVR u 12. nedelji za sildenafil 20 mg, 40 mg i 80 mg primenjen tri puta na dan (11,2%; 12,9%; 23,3%) bilo je proporcionalno veće u odnosu na smanjenje sistemskog vaskularnog otpora (engl. systemic vascular resistance- SVR) (7,2%; 5,9%; 14,4%). Uticaj sildenafila na mortalitet nije poznat.

Veći procenat pacijenata koji su primali različite doze sildenafila (npr. 28%, 36% i 42% ispitanika koji su primali doze sildenafila 20 mg, 40 mg i 80 mg tri puta na dan, redom) pokazao je poboljšanje u okviru najmanje jedne funkcionalne klase SZO u 12. nedelji u poređenju sa placebom (7%). Odnosi verovatnoće bili su redom 2,92 (p = 0,0087); 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).

Podaci o dugotrajnom preživljavanju kod populacije koja prethodno nije bila na terapiji

Pacijenti koji su učestvovali u pivotalnoj kliničkoj studiji ispunili su kriterijume za ulazak u dugoročni produžetak kliničke studije otvorenog dizajna, dugoročne prirode. U 3. godini 87% pacijenata je primalo dozu od 80 mg sildenafila tri puta na dan. Ukupno 207 pacijenata bilo je na terapiji sildenafilom u pivotalnoj studiji, i njihov status dugoročnog preživljavanja bio je procenjivan tokom najmanje 3 godine. U ovoj populaciji, Kaplan-Meier procene preživljavanja u 1., 2., i 3. godini bile su 96%, 91% i 82%, redom. Preživljavanje kod pacijenata SZO funkcionalne klase II na početku terapije, u 1., 2., i 3. godini bilo je 99%, 91% i 84%, redom, a kod pacijenata SZO funkcionalne klase III na početku terapije bilo je 94%, 90% i 81%, redom.

Efikasnost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (uz istovremenu primenu sa epoprostenolom)

Randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana klinička studija bila je sprovedena kod 267 pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom koji su bili stabilozovani na intravenskom epoprostenolu. Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom obuhvatali su one sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom (212/267, 79%) i plućnom arterijskom hipertenzijom udruženom sa oboljenjem vezivnog tkiva (55/267, 21%). Najveći broj pacijenata pripadalo je SZO funkcionalnoj klasi II (68/267, 26%) ili III (175/267, 66%), manji broj pacijenata pripadao je SZO funkcionalnoj klasi I (3/267, 1%) ili IV (16/267, 6%) na početku terapije, a za manji broj pacijenata (5/267, 2%) SZO funkcionalna klasa bila je nepoznata. Pacijenti su bili randomizovani na primenu placeba ili sildenafila (sa fiksnom titracijom doze počevši od 20 mg, preko 40 mg i do 80 mg, tri puta na dan, u skladu sa podnošljivošću terapije) u kombinaciji sa intravenski primenjenim epoprostenolom.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promena u 6MWD u 16. nedelji od početka primene terapije. Došlo je do statistički značajne koristi od primene sildenafila u poređenju sa placebom u pogledu 6MWD. Prosečno placebo-korigovano povećanje pređene udaljenosti za 26 metara bilo je primećeno u korist primene sildenafila (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Za pacijente sa početnom pređenom udaljenošću ≥ 325 metara, efekat terapije bio je 38,4 metara u korist sildenafila, za pacijente sa početnom pređenom udaljenošću < 325 metara, efekat terapije bio je 2,3 metara u korist placeba. Kod pacijenata sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom efekat terapije bio je 31,1 metar u odnosu na 7,7 metara kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva. Razlika u rezultatima između ovih randomizovanih podgrupa možda je nastala slučajno, ako se uzme u obzir ograničen broj ispitanika u uzorku.

Pacijenti koji su primali sildenafil ostvarili su statistički značajno smanjenje srednjeg plućnog arterijskog pritiska (mPAP) u poređenju sa onima iz placebo grupe. Srednja vrednost placebo-korigovanog terapijskog efekta od -3,9 mmHg zapaženo je u korist sildenafila (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Vreme do kliničkog pogoršanja bio je sekundarni parametar praćenja definisano kao vreme od randomizacije do prve pojave događaja kliničkog pogoršanja (smrt, transplantacija pluća, započinjanje terapije bosentanom ili kliničko pogoršanje koje zahteva promenu u terapiji epoprostenolom). Terapija sildenafilom značajno je odložila vreme do kliničkog pogoršanja plućne arterijske hipertenzije u poređenju sa placebom (p = 0,0074). Kod 23 ispitanika u placebo grupi javili su se događaji kliničkog pogoršanja (17,6%) u poređenju sa 8 ispitanika u grupi koja je primala sildenafil (6,0%).

Podaci o dugoročnom preživljavanju u studiji sa dodatnom terapijom epoprostenolom

Pacijenti koji su učestvovali u kliničkoj studiji dodatne terapije epoprostenolom ispunili su kriterijume za ulazak u dugoročni produžetak kliničke studije, otvorenog dizajna. Tokom 3 godine, 68 % pacijenata je primalo dozu od 80 mg tri puta dnevno. Ukupno 134 pacijenta bilo je na terapiji sildenafilom u inicijalnoj studiji, i njihov status dugoročnog preživljavanja bio je procenjivan tokom minimum 3 godine. U ovoj populaciji, Kaplan-Meier procene preživljavanja u 1., 2. i 3. godini bile su 92%, 81% i 74%, redom.

Efikasnost i bezbednost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom (kada se primenjuje zajedno sa bosentanom)

Randomizovana, dvostruko slepa, placebo konrolisana klinička studija bila je sprovedena na 103 klinički stabilna ispitanika sa plućnom arterijskom hipertenzijom (SZO funkcionalna klasa II i III) koji su bili na terapiji bosentanom najmanje 3 meseca. Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom obuhvatali su one sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom i one sa plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva. Pacijenti su bili randomizovani na primenu placeba ili sildenafila (20 mg tri puta na dan) u kombinaciji sa bosentanom (62,5 – 125 mg dva puta na dan). Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je promena u 12. nedelji u odnosu na početne vrednosti u pogledu 6MWD. Rezultati ukazuju na to da ne postoji značajna razlika u prosečnoj promeni u odnosu na početne vrednosti 6MWD za sildenafil (20 mg tri puta na dan) i za placebo; 13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12 ) i 14,08 m (95% CI: -1,78 do 29,95), redom.

Razlike u 6MWD bile su primećene između pacijenata sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom i plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa oboljenjem vezivnog tkiva. Kod ispitanika sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom (67 ispitanika), prosečne vrednosti promene u odnosu na početne vrednosti bile su 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08) i 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52) u sildenafil grupi i placebo grupi, redom. Ipak, kod ispitanika sa plućnom arterijskom hipertenzijom udruženom sa oboljenjem

vezivnog tkiva (36 ispitanika) prosečne vrednosti promene u odnosu na početne vrednosti bile su -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02) i 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41) u sildenafil grupi i placebo grupi, redom.

Uopšteno, neželjeni događaji bili su generalno slični između dve terapijske grupe (sildenafil plus bosentan u odnosu na bosentan primenjen sam), i u skladu sa poznatim sigurnosnim profilom sildenafila kada se koristi kao monoterapija (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Ukupno 234 ispitanika uzrasta od 1 do 17 godina bilo je lečeno u randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji raspona doziranja u paralelnim grupama. Ispitanici (38 % muškog pola i 62% ženskog pola) bili su telesne mase ≥ 8 kg i sa primarnom plućnom hipertenzijom [33 %], ili plućnom arterijskom hipertenzijom povezanom sa urođenim srčanim oboljenjem [sistemski-do- plućni šant 37%, hirurška korekcija 30%]. U ovoj kliničkoj studiji, 63 od 234 pacijenta (27%) bilo je uzrasta

< 7 godina (niska doza sildenafila = 2; srednja doza = 17, visoka doza = 28, placebo = 16 pacijenata) dok je 171 od 234 pacijenta (73%) bilo je uzrasta od 7 godina ili više (niska doza sildenafila = 40, srednja doza = 38, visoka doza = 49, i placebo = 44 pacijenta). Najveći broj ispitanika pripadao je SZO funkcionalnoj klasi I (75/234, 32%) ili klasi II (120/234, 51%) na početku; nekoliko pacijenata pripadalo je klasi III (35/234; 15

%) ili IV (1/234; 0,4%); a kod nekoliko pacijenata (3/234; 1,3%), SZO funkcionalna klasa bila je nepoznata.

Pacijenti prethodno nisu primali specifičnu terapiju za plućnu arterijsku hipertenziju a upotreba prostaciklina, analoga prostaciklina i antagonista endotelnih receptora nije bila dozvoljena u kliničkoj studiji, kao ni primena suplemenata arginina, nitrata, alfa blokatora i snažnih CYP450 3A4 inhibitora.

Primarni cilj ispitivanja bio je procena efikasnosti 16-nedeljne hronične terapije oralno primenjenog sildenafila kod pedijatrijskih ispitanika kako bi se poboljšala fizička spremnost, što je mereno testom kardiopulmonalnog opterećenja (engl. Cardiopulmonary Exercise Test- CPET) kod ispitanika koji su razvojno bili sposobni da izvedu test (n = 115). Sekundarni parametri praćenja efikasnosti obuhvatali su hemodinamski monitoring, procenu simptoma, SZO funkcionalnu klasu, promenu postojeće terapije i merenje kvaliteta života.

Ispitanici su bili svrstani u jednu od tri sildenafil terapijske grupe, sa režimom doziranja niskom (10 mg), srednjom (10 - 40 mg) ili visokom dozom (20 – 80 mg) primene sildenafila tri puta na dan, ili u placebo grupu. Stvarne doze koje su se primenjivale unutar grupa zavisile su od telesne mase (videti odeljak 4.8). Procenat ispitanika koji su na početku bili na suportivnoj terapiji (antikoagulansima, digoksinom, blokatorima kalcijumovih kanala, diureticima i/ili kiseonikom) bio je sličan u grupi na kombinovanoj terapiji sildenafilom (47,7%) i placebo grupi (41,7%).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je placebo-korigovan procenat promene maksimalne vrednosti potrošenog kiseonika (VO2) od početka do 16 nedelje procenjeno CPET testom u grupama sa kombinovanim dozama (Tabela 2). Ukupno 106 od 234 ispitanika (45%) bilo je ocenjivano u CPET testu, što je podrazumevalo decu uzrasta ≥ 7 godina koja su bila razvojno sposobna da urade test. Deca uzrasta < 7 godina (kombinovana doza sildenafila = 47; placebo = 16) mogla su biti procenjena jedino u odnosu na sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Prosečna početna maksimalna vrednost VO2 bila je uporediva u svim grupama primene sildenafila (17,37 do 18,03 mL/kg/min), i blago povišena u placebo grupi (20,02 mL/kg/min). Rezultati glavne analize (grupe sa kombinovanom dozom u odnosu na placebo) nisu bile statistički značajne (p = 0,056) (videti Tabelu 2). Procenjena razlika između srednje doze sildenafila i placeba iznosila je 11,33% (95% CI: 1,72 do 20,94) (videti Tabelu 2).

Tabela 2: Placebo-korigovan % promene početnih maksimalnih vrednosti VO2 grupe na aktivnoj terapiji

n=29 za placebo grupu

Procene zasnovane na ANCOVA (engl. Analysis of Covariance) metodi sa podešavanjima kovarijanse početne maksimalne vrednosti VO2, etiologija i grupa prema telesnoj masi

Poboljšanja povezana sa dozom zapažena su preko indeksa plućnog vaskularnog otpora (engl. pulmonary vascular resistance index- PVRI) i srednjeg plućnog arterijskog pritiska (engl. mean pulmonary arterial pressure- mPAP). Obe grupe, sa srednjom dozom sildenafila i sa visokom dozom pokazale su smanjenje PVRI u poređenju sa placebom, od 18% (95% CI: 2% do 32%) i 27% (95 % CI: 14% do 39%), redom; dok grupa sa niskom dozom nije pokazala značajnu razliku u odnosu na placebo (razlika od 2%). Grupe sa srednjom i visokom dozom sildenafila pokazale su promene početne vrednosti mPAP u odnosu na placebo i to od -3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1,9) i -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1), redom, dok su grupe sa niskom dozom sildenafila pokazale malu razliku u odnosu na placebo (razlika od 1,6 mmHg). Poboljšanja srčanog indeksa zapažena su u sve 3 grupe koje su primale sildenafil u odnosu na placebo, i to 10%, 4% i 15% za grupu sa niskom, srednjom i visokom dozom sildenafila, redom.

Značajna poboljšanja u funkcionalnoj klasi javila su se samo kod ispitanika na visokoj dozi sildenafila u poređenju sa placebom. Odnosi verovatnoće za grupe sa niskom, srednjom i visokom dozom sildenafila u poređenju sa placebom iznosila su 0,6 (95% CI: 0,18; 2,01); 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) i 4,52 (95% CI: 1,56;

13,10), redom.

Podaci iz dugotrajnog produžetka studije

Od ukupno 234 pedijatrijska pacijenta koji su bili lečeni u kratkoročnoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji, 220 ispitanika je ušlo u dugoročni produžetak studije. Ispitanici koji su bili u placebo grupi u kratkoročnoj studiji nasumično su preraspoređeni na terapiju sildenafilom; ispitanici telesne mase ≤ 20 kg ušli su u grupe sa srednjom ili visokom dozom (1:1), dok su ispitanici telesne mase > 20 kg ušli u grupu sa niskom, srednjom ili visokom dozom sildenafila (1:1:1). Od ukupno 229 ispitanika koji su primali sildenafil, 55, 74 i 100 ispitanika je bilo u grupi sa niskom, srednjom i visokom dozom, redom. Ukupno trajanje terapije tokom kratkoročne i dugoročne studije (računato od početka dvostruko-slepe faze) bilo je u rasponu od 3 do 3129 dana za svakog ispitanika ponaosob. Prosečno trajanje terapije sildenafilom bilo je 1696 dana u grupi koja je lečena sildenafilom (izuzimajući 5 ispitanika koji su primali placebo u dvostruko-slepoj studiji i nisu bili lečeni u dugoročnom produžetku kliničke studije).

Kaplan-Meier procene preživljavanja u 3. godini kod pacijenata telesne mase > 20 kg na početku studije iznosile su 94%, 93% i 85% u grupama sa niskom, srednjom i visokom dozom, redom; a za pacijente telesne mase ≤ 20 kg na početku studije procene preživljavanja bile su 94% i 93% za ispitanike u grupi sa srednjom i visokom dozom, redom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Tokom izvođenja kliničke studije, prijavljeno je ukupno 42 smrtna slučaja, prijavljena ili tokom primene terapije ili u okviru praćenja preživljavanja. Ukupno 37 smrtna slučaja su se javila pre donošenja odluke Komisije za praćenje podataka da se smanji doza, na osnovu zapaženog variranja mortaliteta usled povećanja doze sildenafila. U okviru ova 37 smrtna slučaja, broj (%) smrtnih slučajeva bio je 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5

%) i 22/100 (22%) u grupama sa niskom, srednjom i visokom dozom sildenafila, redom. Naknadno je prijavljeno još 5 smrtnih slučajeva. Uzrok smrti bio povezan sa plućnom arterijskom hipertenzijom. Kod pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, ne smeju se primenjivati veće doze od preporučenih (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Maksimalna vrednost VO2 procenjivana je godinu dana nakon početka placebo-kontrolisane studije. Od ispitanika na terapiji sildenafilom koji su bili razvojno sposobni da urade CPET test, 59/114 ispitanika (52%) nije pokazalo bilo kakvo pogoršanje maksimalne vrednosti VO2 od početka terapije sildenafilom. Slično tome, 191 od 229 ispitanika (83%) koji su primili sildenafil, zadržao je ili poboljšao svoju SZO funkcionalnu klasu tokom procene u prvoj godini.

Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta

Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje sa dve paralelne grupe sprovedeno je kod

59 novorođenčeta sa perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta (PPHN), ili hipoksičnom respiratornom insuficijencijom (engl. hypoxic respiratory failure, HRF) sa rizikom od razvoja PPHN sa indeksom oksigenacije (engl. oxygenation index, OI) >15 i <60. Primarni cilj je bio procena bezbednosti i efikasnosti intravenski primenjenog sildenafila kad je dodat inhalacionom nitratnom oksidu (iNO) u odnosu kad je iNO primenjen sam.

Primarni parametri praćenja efikasnosti bili su stopa terapijskog neuspeha, definisanog kao potreba za dodatnom terapijom PPHN, potreba za ekstrakorporealnom membranskom oksigenacijom (engl. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), ili smrt tokom trajanja studije; kao i trajanje terapije iNO nakon početka intravenske primene ispitivanog leka kod pacijenata koji nisu imali neuspeh u lečenju. Razlika u stopi terapijskog neuspeha nije bila statistički značajna između dve terapijske grupe (27,6% i 20,0%, u grupi koja je primala iNO + intravenski sildenafil i u grupi koja je primala iNO + placebo, redom). Kod pacijenata bez terapijskog neuspeha, prosečno vreme trajanja terapije iNO nakon početka intravenske primene ispitivanog leka je bilo isto, otprilike 4,1 dan, za obe terapijske grupe.

Neželjeni događaji nastali tokom terapije i ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod 22 (75,9%) i 7 (24,1%) ispitanika u grupi koja je primala iNO i intravenski sildenafil, redom, odnosno 19 (63,3%) i 2 (6,7%) ispitanika u grupi koja je primala iNO i placebo, redom. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji nastali tokom terapije bili su hipotenzija (8 [27,6%] ispitanika), hipokalemija (7 [24,1%]) ispitanika),

anemija (4 [13,8%] ispitanika), apstinencijalni sindrom (4 [13,8%] ispitanika) i bradikardija (3 [10,3%] ispitanika) u grupi koja je primala iNO + intravenski sildenafil, odnosno pneumotoraks (4 [13,3%] ispitanika), anemija (3 [10,0%] ispitanika), edem (3 [10,0%] ispitanika), hiperbilirubinemija (3 [10,0%]

ispitanika), povećane vrednosti C-reaktivnog proteina (3 [10,0%] ispitanika), i hipotenzija (3 [10,0%] ispitanika) u grupi koja je primala iNO i placebo (videti odeljak 4.2).

Resorpcija

Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalne zapažene koncentracije u plazmi dostižu se u roku od 30 do 120 minuta (u proseku 60 minuta) posle oralne primene leka na prazan želudac. Srednja vrednost apsolutne oralne bioraspoloživosti je 41 % (raspon 25-63%). Nakon oralne primene sildenafila tri puta na dan, PIK i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi u preporučenom rasponu doza 20 – 40 mg. Nakon oralnih doza od 80 mg tri puta na dan, primećeno je više nego proporcionalno povećanje nivoa sildenafila u plazmi. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, oralna bioraspoloživost sildenafila nakon doziranja od 80 mg tri puta na dan bila je u proseku 43% (90% CI: 27% - 60%) viša u odnosu na niže doze.

Kada se sildenafil primenjuje sa hranom, brzina resorpcije se smanjuje sa srednjom vrednošću odlaganja Tmax od 60 minuta i srednjom redukcijom vrednosti Cmax od 29%, iako to nije značajno uticalo na obim resorpcije (PIK smanjen za 11%).

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije sildenafila u stanju ravnoteže (Vss) je 105 L, što ukazuje na prelazak leka u tkiva. Nakon oralne primene sildenafila u dozi od 20 mg tri puta na dan, srednja vrednost maksimalne koncentracije sildenafila u plazmi u stanju ravnoteže je u proseku 113 nanog/mL. Sildenafil i njegov glavni N-demetil metabolit u cirkulaciji su vezani za proteine plazme približno 96%. Vezivanje za proteine plazme ne zavisi od ukupne koncentracije leka.

Biotransformacija

Sildenafil se pretežno eliminiše preko hepatičkih mikrozomalnih izoenzima CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni metabolit u cirkulaciji nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit poseduje profil selektivnosti za fosfodiesterazu sličan sildenafilu dok je njegova potentnost u in vitro uslovima za PDE5 približno 50% od matičnog leka. N-demetil metabolit se dalje metaboliše, a njegovo terminalno poluvreme eliminacije je približno 4 sata. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, koncentracije N-demetil metabolita u plazmi iznose približno 72% onih kod sildenafila nakon primene doze od 20 mg tri puta dnevno (što se prenosi na doprinos od 36% na farmakološko delovanje sildenafila). Naknadni uticaj na efikasnost nije poznat.

Eliminacija

Ukupni klirens sildenafila u organizmu je 41 L/h sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 3 – 5 sati. Posle oralne ili intravenske primene, sildenafil se eliminiše u obliku metabolita pretežno preko fecesa (približno 80% od oralno primenjene doze) i u manjem obimu preko urina (približno 13% od oralno primenjene doze).

Farmakokinetika u specijalnim grupama pacijenata

Stariji pacijenti

Zdravi stariji dobrovoljci (65 godina i stariji) imali su smanjen klirens sildenafila, što je za posledicu imalo povećanu koncentraciju sildenafila i aktivnog N-demetil metabolita u plazmi za približno 90% u odnosu na one primećene kod zdravih mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog razlika u vezivanju za proteine plazme u zavisnosti od uzrasta, odgovarajuće povišenje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi bilo je približno 40%.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod dobrovoljaca sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina = 30–80 mL/min), nakon primene pojedinačne oralne doze od 50 mg farmakokinetika sildenafila nije bila promenjena. Kod dobrovoljaca sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), klirens sildenafila bio je smanjen, što je za posledicu imalo srednje povećanje vrednosti PIK i Cmax od 100% i 88%, redom, u odnosu na dobrovoljce odgovarajuće starosti bez oštećenja bubrega. Dodatno, vrednosti PIK i Cmax N- demetil metabolita značajno su se povećale za 200% i 79%, redom, kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod dobrovoljaca sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh klase A ili B) klirens sildenafila bio je smanjen, što je za posledicu imalo povećanje vrednosti PIK ( 85%) i Cmax (47%) u poređenju sa dobrovoljcima odgovarajuće starosti bez oštećenja funkcije jetre. Dodatno, vrednosti PIK i Cmax N-demetil metabolita značajno su se povećale za 154% i 87%, redom, kod ispitanika sa cirozom u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Nije ispitivana farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Populaciona farmakokinetika

Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, prosečne koncentracije u stanju ravnoteže bile su 20 – 50% veće od ispitivanog opsega doze od 20 – 80 mg tri puta na dan u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Došlo je do udvostručenja vrednosti Cmin u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Oba podatka ukazuju na niži klirens i/ili veću oralnu biološku raspoloživost sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Pedijatrijska populacija

Na osnovu analize farmakokinetičkog profila sildenafila kod pacijenata koji su učestvovali u pedijatriskoj kliničkoj studiji, pokazano je da je telesna masa dobar pokazatelj izloženosti leku kod dece. Vrednosti poluvremena eliminacije sildenafila u plazmi bile su u rasponu od 4,2 do 4,4 sata za raspon telesne mase od 10 do 70 kg i nisu uočene razlike koje bi mogle biti od kliničkog značaja. Nakon oralno primenjene pojedinačne doze od 20 mg sildenafila procenjena vrednost Cmax bila je 49, 104 i 165 nanog/mL kod pacijenata telesne mase 70, 20 i 10 kg, redom. Nakon oralno primenjene pojedinačne doze od 10 mg

sildenafila procenjena vrednost Cmax bila je 24, 53 i 85 nanog/mL kod pacijenata telesne mase 70, 20 i 10 kg, redom. Procenjen Tmax je približno jedan sat i skoro je nezavistan od telesne mase.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti nisu ukazali na postojanje posebne opasnosti od primene leka kod ljudi.

Kod novorođenih pacova koji su prenatalno i postnatalno primali sildenafil u dozi od 60 mg/kg, primećeno je smanjenje veličine legla, smanjena težina mladunca prvog dana rođenja kao i smanjeno preživljavanje do četvrtog dana kod izloženosti leku u dozi koja je do pedeset puta veća od one koja je uobičajena kod ljudi (20 mg tri puta na dan). U pretkliničkim studijama primećeni su efekti pri dozama dovoljno većim od maksimalnog nivoa izloženosti za ljude, ali sa malim kliničkim značajem.

Kod životinja nije bilo neželjenih reakcija uz moguću povezanost sa kliničkom primenom, što je zapaženo pri klinički relevantnim nivoima izloženosti, a što takođe nije primećeno u kliničkim studijama.

Jezgro tablete:

kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat celuloza, mikrokristalna magnezijum-stearat

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni kroskarmeloza-natrijum

Film tablete hipromeloza

titan-dioksid (E171) makrogol 6000

talk

Nije primenljivo.

4 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijumski/PVC blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Sildenafil NORMON sadrži aktivnu supstancu sildenafil koja pripada grupi lekova poznatoj pod nazivom inhibitori fosfodiesteraze tip 5 (PDE5).

Sildenafil NORMON snižava krvni pritisak u plućima tako što širi krvne sudove u plućima. Ovaj lek se koristi kod odraslih, dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina za lečenje plućne arterijske hipertenzije (visok krvni pritisak u krvnim sudovima u plućima).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sildenafil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako uzimate lekove koji u sebi sadrže nitrate, ili donore azot-oksida kao što je amil-nitrat. Ovi lekovi se obično primenjuju kod angine pektoris (u cilju olakšanja bola u grudima). Lek Sildenafil NORMON može ozbiljno pojačati dejstva ovih lekova. Recite Vašem lekaru ukoliko uzimate neki od ovih lekova. Ukoliko niste sigurni, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta;
• ako uzimate riocigvat. Ovaj lek se koristi za lečenje plućne arterijske hipertenzije (tj. visok krvni pritisak u plućima) i hronične tromboembolijske plućne hipertenzije (tj. visok krvni pritisak u plućima kao posledica zagrušavanja krvi). Pokazano je da inhibitori PDE5, kao što je lek Sildenafil NORMON, pojačavaju hipotenzivne efekte ovih lekova (dodatno snižavaju krvni pritisak). Ukoliko uzimate riocigvat ili niste sigurni da li ga uzimate, recite Vašem lekaru;
• ako ste nedavno imali moždani udar (šlog) ili srčani udar, ili ukoliko imate tešku bolest jetre ili veoma nizak krvni pritisak (< 90/50 mmHg);
• ako uzimate lekove za lečenje gljivičnih infekcija kao što su ketokonazol ili itrakonazol, ili lekove koji sadrže ritonavir (lek koji se primenjuje za lečenje HIV infekcije);
• ako ste ikada imali gubitak vida usled problema sa dotokom krvi do očnog nerva poznatog pod nazivom nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija (engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neurophaty-NAION).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Sildenafil NORMON ako:

• imate oboljenje koje je posledica začepljenja ili suženja vene u plućima, a ne začepljenja ili suženja arterije;
• imate ozbiljne srčane tegobe;
• imate problem sa Vašim srčanim komorama koje pumpaju krv;
• imate visok krvni pritisak u krvnim sudovima pluća;
• imate nizak krvni pritisak u stanju mirovanja;
• izgubite veliku količinu telesne tečnosti (dehidratacija) što se može desiti kad se pojačano znojite ili ne pijete dovoljno tečnosti. Ovo se može dogoditi ako ste bolesni i imate povišenu telesnu temperaturu, povraćate ili imate dijareju (proliv);
• imate retinitis pigmentosa (retku naslednu bolest oka);
• imate anemiju srpastih ćelija (poremećaj crvenih krvnih zrnaca), leukemiju (rak krvnih ćelija), multipli mijelom (rak koštane srži) ili bilo kakvo oboljenje ili deformaciju penisa;
• trenutno imate čir na želucu, poremećaj krvarenja (kao što je hemofilija) ili probleme sa krvarenjem iz nosa;
• uzimate lekove za erektilnu disfunkciju.

Kod primene inhibitora PDE5, uključujući sildenafil, za lečenje erektilne disfunkcije (ED) kod muškaraca, prijavljena su sledeća neželjena dejstva na nivou oka nepoznate učestalosti: delimično, iznenadno ili trajno smanjenje ili gubitak vida na jednom ili oba oka.

Ako osetite iznenadno smanjenje ili gubitak vida, prestanite sa uzimanjem leka Sildenafil NORMON i odmah se obratite Vašem lekaru (videti i odeljak 4).

Prijavljeni su slučajevi produžene i ponekad bolne erekcije kod muškaraca nakon uzimanja sildenafila. Ako imate erekciju, koja traje neprekidno duže od 4 sata, prestanite sa uzimanjem leka Sildenafil NORMON i odmah se obratite Vašem lekaru (videti i odeljak 4).

Posebne predostrožnosti za primenu kod pacijenata sa poremećajima funkcije bubrega i jetre

Recite Vašem lekaru ako imate probleme sa bubrezima ili jetrom, jer će možda biti potrebno da Vam se prilagodi doza leka.

Deca

Sildenafil NORMON ne treba primenjivati kod dece mlađe od 1 godine.

Drugi lekovi i Sildenafil NORMON

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući:

• lekove koji u sebi sadrže nitrate, ili donore azot-oksida kao što je amil-nitrat. Ovi lekovi se obično primenjuju za ublažavanje angine pektoris ili „bola u grudima“ (videti odeljak 2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Sildenafil NORMON);
• riocigvat;
• lekove za lečenje plućne hipertenzije (npr. bosentan, iloprost);
• lekove koji sadrže kantarion (biljne lekove), rifampicin (primenjuje se za lečenje bakterijskih infekcija), karbamazepin, fenitoin ili fenobarbiton (koriste se, između ostalog, za lečenje epilepsije);
• lekove koji se koriste za razređivanje krvi (kao što je na primer varfarin), iako zajednička primena nije dovodila do neželjenih dejstava;
• lekove koji sadrže eritromicin, klaritromicin, telitromicin (antibiotici koji se koriste za lečenje određenih bakterijskih infekcija), sakvinavir (lek koji se koristi za lečenje HIV infekcije) ili nefazodon (koristi se za lečenje depresije), jer će možda biti potrebno da Vam se prilagodi doza;
• alfa blokatore (npr. doksazosin) za lečenje povišenog krvnog pritiska ili problema sa prostatom, jer njihova kombinacija sa sidenafilom može izazvati simptome zbog sniženja krvnog pritiska kao što su na primer vrtoglavica ili omaglica.

Uzimanje leka Sildenafil NORMON sa hranom i pićima

Ne treba da pijete sok od grejpfruta dok ste na terapiji lekom Sildenafil NORMON.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Sildenafil NORMON ne treba da primenjujete za vreme trudnoće, osim ukoliko je to krajnje neophodno.

Lek Sildenafil NORMON ne treba davati ženama u reproduktivnom periodu, osim u slučajevima kada se primenjuju adekvatne kontraceptivne mere.

Lek Sildenafil NORMON prelazi u majčino mleko u veoma malim količinama i ne očekuje se da može naškoditi Vašoj bebi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Sildenafil NORMON može izazvati vrtoglavicu i poremećaj vida. Morate biti svesni toga kako reagujete na lek pre nego što se odlučite da upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza za odrasle je 20 mg tri puta na dan (uzeto u razmaku od 6 do 8 sati). Ovaj lek se može uzimati sa ili bez hrane.

Primena kod dece i adolescenata

Preporučena doza kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina je ili 10 mg tri puta na dan kod dece i adolescenata telesne mase ≤ 20 kg ili 20 mg tri puta na dan kod dece i adolescenata telesne mase > 20 kg, kada se uzima sa ili bez hrane. Veće doze ne treba primenjivati kod dece. Ovaj lek se sme primenjivati jedino u dozi od 20 mg tri puta na dan. Kod pacijenata telesne mase ≤ 20 kg i drugih mlađih pacijenata koji ne mogu da gutaju tablete, drugi farmaceutski oblici mogu biti prikladniji za primenu.

Ako ste uzeli više leka Sildenafil NORMON nego što treba

Ne treba da uzimate veći broj tableta nego što vam je objasnio Vaš lekar.

Ako uzmete veći broj tableta nego što Vam je rečeno, odmah obavestite Vašeg lekara. Uzimanje više leka Sildenafil NORMON nego što treba može povećati rizik od pojave već poznatih neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sildenafil NORMON

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sildenafil NORMON, uzmite dozu leka čim se setite, i nakon toga nastavite da uzimate lek u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Sildenafil NORMON

Nagli prekid terapije lekom Sildenafil NORMON može dovesti do pogoršanja simptoma. Nemojte prekidati sa uzimanjem leka Sildenafil NORMON osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar. Vaš lekar Vam može reći da smanjite dozu nekoliko dana pre nego što potpuno prestanete sa uzimanjem leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se desi da iskusite neko od sledećih neželjenih dejstava prestanite sa uzimanjem leka Sildenafil NORMON i odmah se javite Vašem lekaru (takođe videti i odeljak 2):

• ako osetite iznenadno smajenje ili gubitak vida (nepoznata učestalost);
• ako imate erekciju koja traje neprekidno više od 4 sata. Produžene i ponekad bolne erekcije su prijavljene kod muškaraca nakon uzimanja sildenafila (nepoznata učestalost).

Odrasli

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) bila su: glavobolja, naleti crvenila lica, poremećaj varenja, dijareja i bol u rukama i nogama.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključivala su: potkožnu infekciju, simptome slične gripu, zapaljenje sinusa, anemiju (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca), zadržavanje tečnosti, teškoće sa spavanjem, anksiozost (uznemirenost), migrenu, drhtavicu, osećaj „bockanja

i trnjenja“, osećaj žarenja, smanjen osećaj za dodir, krvarenje u zadnjem delu oka, uticaj na vid, zamućen vid i osetljivost na svetlost, uticaj na raspoznavanje boja, iritaciju oka, zakrvavljene oči/crvene oči, vertigo, bronhitis, krvarenje iz nosa, curenje iz nosa, kašalj, začepljen nos, zapaljenje želuca, gastroenteritis, gorušicu, hemoroide, nadutost, suva usta, gubitak kose, crvenilo kože, noćno znojenje, bolove u mišićima, bol u leđima i povišenu telesnu temperaturu.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) uključivala su: smanjenu oštrinu vida, duple slike, neuobičajen osećaj u oku, krvarenje u penisu, krv u spermi i/ili urinu i povećanje dojki kod muškaraca.

Prijavljeni su i kožni osip, iznenadno smanjenje ili gubitak sluha i sniženje krvnog pritiska, sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Deca i adolescenti

Sledeća ozbiljna neželjena dejstva su prijavljivana često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje pluća, insuficijencija srca (slabost srca), slabost desne komore srca, kardiogenii šok, visok krvni pritisak u plućima, bol u grudima, nesvestica, infekcija disajnih puteva, bronhitis, virusna infekcija želuca i creva, infekcije mokraćnih puteva i zubni karijes.

Sledeća ozbiljna neželjena dejstva za koja se smatra da su bila povezana sa terapijom, a prijavljena su povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) bila su: alergijska reakcija (kao što su na primer osip kože, oticanje lica, usana i jezika, zviždanje u grudima prilikom disanja, teškoće u disanju i gutanju), grčevi, nepravilan rad srca, oštećenje sluha, kratak dah, zapaljenje digestivnog trakta, zviždanje u grudima zbog otežanog protoka vazduha.

Neželjena dejstva koja su se javljala veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) bila su: glavobolja, povraćanje, infekcija grla, groznica, dijareja, grip i krvarenje iz nosa.

Neželjena dejstva koja su prijavljivana često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) bila su mučnina, pojačana erekcija, zapaljenje pluća i curenje nosa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Sildenafil NORMON posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je sildenafil-citrat.

Jedna film tableta sadrži 20 mg sildenafila u obliku sildenafil-citrata.

Pomoćne supstance Jezgro tablete

kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat celuloza, mikrokristalna magnezijum-stearat

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni kroskarmeloza- natrijum

Film tablete hipromeloza

titan-dioksid (E171) makrogol 6000

talk

Kako izgleda lek Sildenafil NORMON i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Bele ili skoro bele, okrugle, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom „20“ sa jedne strane, bez oznake sa druge strane

Unutrašnje pakovanje je Aluminijumski/PVC blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd

Proizvođač: LABORATORIOS NORMON S.A., Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, Madrid, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02419-18-001 od 20.07.2020.