Ruxience® 100mg/10mL koncentrat za rastvor za infuziju

4. KLINIČKI PODACI

Lek Ruxience je indikovan kod odraslih u sledećim indikacijama:

Non-Hodgkin-ov limfom (engl. Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)

Lek Ruxience je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa stadijumom III-IV folikularnog limfoma koji prethodno nisu lečeni u kombinaciji sa hemioterapijom.

Terapija održavanja lekom Ruxience indikovana je za lečenje odraslih pacijenata sa folikularnim limfomom koji reaguju na indukcionu terapiju.

Monoterapija lekom Ruxience indikovana je za lečenje odraslih pacijenata sa stadijumom III-IV folikularnog limfoma koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u fazi drugog ili još kasnijeg relapsa nakon hemioterapije.

Lek Ruxience je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkin- ovim limfomom velikih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Lek Ruxience u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan je za lečenje pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina) sa prethodno nelečenim CD20 pozitivnim difuznim limfomom velikih B-ćelija (DLBCL), Burkitovim limfomom (BL)/Burkitovom leukemijom (akutnom leukemijom zrelih B-ćelija, BAL) ili limfomom nalik na Burkitov (BLL).

Hronična limfocitna leukemija (engl. Chronic lymphocytic leukaemia, CLL)

Lek Ruxience u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan je za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenim i relapsnim/refraktornim CLL. Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata prethodno lečenih monoklonskim antitelima, uključujući rituksimab, kao i kod pacijenata refraktornih na prethodnu kombinovanu terapiju leka rituksimab sa hemioterapijom.

Za dodatne informacije, pogledajte odeljak 5.1. Reumatoidni artritis

Lek Ruxience u kombinaciji s metotreksatom indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na druge antireumatske lekove (engl. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) koji menjaju biološki tok bolesti, uključujući jednu ili više terapija inhibitorima faktora nekroze tumora (TNF).

Pokazalo se da lek Ruxience smanjuje stopu progresije oštećenja zglobova, mereno rendgenskim snimkom i poboljšava fizičke funkcije kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.

Granulomatoza sa poliangiitisom i mikroskopski poliangiitis

Lek Ruxience, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa teškom aktivnom granulomatozom sa poliangiitisom (Wegener-ova granulomatoza) (GPA) i mikroskopskim poliangiitisom (MPA).

Lek Ruxience, u kombinaciji sa glukokortikoidima, indikovan je za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 2 do < 18 godina) sa teškim, aktivnim GPA (Wegener-ova granulomatoza) i MPA.

Pemphigus vulgaris

Lek Ruxience je indikovan za lečenje pacijenata sa umerenim do teškim pemphigus vulgarisom (PV).

Lek Ruxience treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika i u okruženju gde su odmah dostupni svi uređaji za reanimaciju (videti odeljak 4.4).

Premedikacija i profilaktički lekovi

Premedikaciju, koja se sastoji od antipiretika i antihistaminika, npr. paracetamola i difenhidramina, treba primeniti pre svake primene leka Ruxience.

Kod odraslih pacijenata sa dijagnozom non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije, treba razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lek Ruxience ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa dijagnozom non-Hodgkin-ovog limfoma, premedikaciju sa paracetamolom i H1 antihistaminikom (= difenhidramin ili ekvivalent) treba primeniti 30 do 60 minuta pre početka infuzije lekom Ruxience. Pored toga, prednizon treba primenjivati kao što je navedeno u tabeli 1.

Profilaksa sa adekvatnom hidratacijom i primenom urikostatika počevši od 48 sati pre početka terapije preporučuje se pacijentima sa CLL kako bi se smanjio rizik od sindroma lize tumora. Za pacijente sa CLL čiji je broj limfocita > 25 x 109/L, preporučuje se primena 100 mg prednizona/prednizolona intravenski neposredno pre infuzije lekom Ruxience da bi se smanjila brzina i težina akutnih reakcija na infuziju i/ili sindroma oslobađanja citokina.

Kod pacijenata sa dijagnozom reumatoidnog artritisa, GPA ili MPA ili pemphigusom vulgaris, premedikaciju sa 100 mg intravenskog metilprednizolona treba završiti 30 minuta pre svake infuzije leka Ruxience da bi se smanjila učestalost i težina reakcija povezanih sa infuzijom (IRR).

Kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA preporučuje se metilprednizolon koji se daje intravenski tokom 1 do 3 dana u dozi od 1000 mg dnevno pre prve infuzije lekom Ruxience (poslednja doza metilprednizolona može se dati istog dana kada i prva infuzija lekom Ruxience). Zatim bi trebalo davati oralno prednizon 1 mg/kg/dan (ne više od 80 mg/dnevno i što je brže moguće smanjivati dozu shodno kliničkim potrebama) tokom i posle četvoronedeljnog ciklusa uvodne terapije lekom Ruxience.

Profilaksa pneumonije pneumocistis jirovecii (PJP) preporučuje se odraslim pacijentima sa GPA/MPA ili PV tokom i nakon tretmana lekom Ruxience, prema potrebi u skladu sa smernicama lokalne kliničke prakse.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA, pre prve IV infuzije lekom Ruxience, metilprednizolon treba primenjivati intravenski u tri dnevne doze od 30 mg/kg/dan (ne prelaziti 1 g dnevno) za lečenje teških simptoma vaskulitisa. Do tri dodatne dnevne doze od 30 mg/kg IV metilprednizolona mogu se primeniti pre prve infuzije lekom Ruxience.

Nakon završetka IV primene metilprednizolona, pacijenti treba da dobiju prednizon, oralnim putem, 1 mg/kg/dan (ne prelaziti 60 mg dnevno) uz što brže smanjivanje prema kliničkoj potrebi (videti odeljak 5.1).

Profilaksa pneumonije pneumocistis jirovecii (PJP) preporučuje se za pedijatrijske pacijente sa GPA ili MPA tokom i nakon tretmana lekom Ruxience, prema potrebi.

Doziranje

Veoma je važno da se proveri spoljašnje i unutrašnje pakovanje leka, kako bi se pacijentu uvek primenila

odgovarajuća formulacija kako je propisano.

Non-Hodgkin-ov limfom

Folikularni non-Hodgkin-ov limfom

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka Ruxience u kombinaciji sa hemioterapijom za početak lečenja pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom iznosi 375 mg/m2 telesne površine po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

Lek Ruxience bi trebalo primeniti 1. dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon intravenske primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je primenjivo.

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza leka Ruxience koja se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je 375 mg/m2 telesne površine jednom na svaka 2 meseca (počevši 2 meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dve godine (ukupno 12 infuzija).

Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka Ruxience koja se koristi kao terapija održavanja za pacijente sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je 375 mg/m2 telesne površine jednom na svaka 3 meseca (počevši 3 meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili tokom maksimalnog perioda od dve godine (ukupno 8 infuzija).

Monoterapija

Relapsni/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza leka Ruxience kada se primenjuje kao monoterapija pri indukcionoj terapiji za lečenje odraslih pacijenata sa stadijumom III-IV folikularnog limfoma koji su hemiorezistentni ili su u drugom ili kasnijem relapsu nakon hemioterapije je 375 mg/m2 telesne površine, primenjeno kao intravenska infuzija jednom nedeljno tokom četiri nedelje.

Kod ponovne primene leka Ruxience kao monoterapije kod pacijenata koji su odgovorili na prethodno lečenje lekom Ruxience u vidu monoterapije, za relapsni/refraktorni folikularni limfom preporučena doza je: 375 mg/m2 telesne površine, primenjeno kao intravenska infuzija jednom nedeljno tokom četiri nedelje (videti odeljak 5.1).

Difuzni non-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija kod odraslih

Lek Ruxience treba koristiti u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza je 375 mg/m2 telesne površine, primenjena 1. dana svakog ciklusa hemioterapije tokom 8 ciklusa nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP protokola. Bezbednost i efikasnost rituksimaba nisu utvrđene u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima kod difuznog non-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanja doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka Ruxience. Kada se Ruxience primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doza hemioterapijskih lekova.

Hronična limfocitna leukemija

Preporučena doza leka Ruxience u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno nelečene i relapsne/refraktorne pacijente iznosi 375 mg/m2 telesne površine nultog dana prvog terapijskog ciklusa, nakon čega sledi 500 mg/m2 telesne površine prvog dana svakog sledećeg od ukupno 6 ciklusa. Hemioterapiju treba primeniti nakon primene infuzije leka Ruxience.

Reumatoidni artritis

Pacijenti lečeni lekom Ruxience moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Jedan ciklus primene leka Ruxience sastoji se od dve intravenske infuzije od 1000 mg. Preporučena doza leka Ruxience iznosi 1000 mg primenjeno intravenskom infuzijom nakon čega sledi druga intravenska infuzija od 1000 mg nakon dve nedelje.

Potrebu za daljim ciklusima lečenja je potrebno proceniti 24 nedelje nakon prethodnog ciklusa.

Ciklus lečenja treba ponoviti ako je i dalje prisutna aktivna bolest, u suprotnom ciklus lečenja treba odložiti dok se bolest ponovo ne aktivira.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 16 - 24 nedelje nakon primene inicijalnog ciklusa lečenja. Nastavak terapije bi trebalo pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Pacijenti lečeni lekom Ruxience moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Indukcija remisije kod odraslih

Preporučena doza leka Ruxience za indukciju terapije remisije kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA iznosi 375 mg/m2 telesne površine i primenjuje se kao intravenska infuzija jednom nedeljno tokom 4 nedelje (ukupno četiri infuzije).

Terapija održavanja kod odraslih

Nakon indukcije remisije lekom Ruxience, terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA treba započeti ne ranije od 16 nedelja nakon poslednje infuzije lekom Ruxience.

Nakon indukcije remisije sa drugim standardnim imunosupresivima, terapiju održavanja lekom Ruxience treba započeti tokom perioda od 4 nedelje koji sledi nakon remisije bolesti.

Lek Ruxience treba davati kao dve IV infuzije od 500 mg u razmaku od dve nedelje, nakon čega sledi IV infuzija od 500 mg svakih 6 meseci nakon toga. Pacijenti treba da primaju lek Ruxience najmanje 24 meseca nakon postizanja remisije (odsustvo kliničkih znakova i simptoma). Za pacijente kod kojih postoji veći rizik od relapsa, lekari bi trebalo da razmotre duže trajanje terapije održavanja lekom Ruxience, do 5 godina.

Pemphigus vulgaris

Pacijenti lečeni lekom Ruxience moraju dobiti karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju.

Preporučena doza leka Ruxience za lečenje pemphigusa vulgaris iznosi 1000 mg primenjenih kao IV infuzija, a dve nedelje kasnije sledi druga IV infuzija od 1000 mg u kombinaciji sa postepenim doziranjem glukokortikoida.

Terapija održavanja

Infuziju održavanja od 500 mg intravenski treba primeniti u 12. i 18. mesecu, a zatim svakih 6 meseci nakon toga ako je potrebno, na osnovu kliničke procene.

Lečenje u slučaju relapsa

U slučaju relapsa pacijenti mogu dobiti 1000 mg intravenski. Lekar takođe treba da razmotri nastavak ili povećanje pacijentove doze glukokortikoida na osnovu kliničke procene.

Naredne infuzije se mogu primeniti najranije 16 nedelja nakon prethodne infuzije. Posebne populacije

Pedijatrijska populacija Non-Hodgkin-ov limfom

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina sa prethodno nelečenim,

uznapredovalim stadijumom CD20 pozitivnog DLBCL/BL/BAL/BLL, lek Ruxience treba koristiti u kombinaciji sa sistemskom hemioterapijom Limphome Malin B (LMB) (videti tabele 1 i 2 ). Preporučena doza leka Ruxience je 375 mg/m2 telesne površine i daje se kao IV infuzija. Nisu potrebna nikakva prilagođavanja doze leka Ruxience, osim onih na osnovu telesne površine.

Bezbednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ≥ 6 meseci do < 18 godina nije utvrđena u drugim indikacijama osim prethodno nelečenih CD20 pozitivnih DLBCL/BL/BAL/BLL u uznapredovalom stadijumu. Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Dodatne informacije potražite u odeljku 5.1.

Lek Ruxience ne treba koristiti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do < 6 meseci, sa CD20 pozitivnim difuznim limfomom velikih B-ćelija (videti odeljak 5.1).

Tabela 1 Doziranje leka Ruxience kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom

Ciklus	Dan terapije	Detalji primene
Predfaza (COP)	Lek Ruxience se ne	–
1. ciklus uvodne terapije (COPDAM1)	-2. dan	Tokom 1. ciklusa uvodne terapije, prednizon se primenjuje kao deo hemioterapije i treba ga primeniti pre leka Ruxience.
	dan	Lek Ruxience se primenjuje 48 sati nakon prve infuzije leka Ruxience.
2. ciklus uvodne terapije (COPDAM2)	-2. dan	U 2. ciklusu uvodne terapije prednizon se ne primenjuje u vreme primene leka Ruxience.
	1. dan	Lek Ruxience se primenjuje 48 sati nakon treće infuzije leka Ruxience.
1. ciklus konsolidacione terapije	1. dan	Prednizon se ne primenjuje u vreme primene leka Ruxience.
2. ciklus konsolidacione terapije	1. dan	Prednizon se ne primenjuje u vreme primene leka Ruxience.
1. ciklus terapije održavanja (M1)	Od 25. do 28. dana 2. ciklusa konsolidacione terapije (CYVE)	Počinje kada se broj zrnaca u perifernoj krvi oporavi nakon 2. ciklusa konsolidacione terapije (CYVE) uz ANC > 1,0 x 109/L i broj trombocita
2. ciklus terapije održavanja (M2)	28. dan 1. ciklusa terapije održavanja (M1)	–
ANC = apsolutni broj neutrofila; COP = ciklofosfamid, vinkristin, prednizon; COPDAM = ciklofosfamid, vinkristin, prednizolon, doksorubicin, metotreksat; CYM = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotreksat; CYVE = citarabin (Aracytine, Ara-C), Vepesid (VP16)

Tabela 2 Plan lečenja kod pedijatrijskih pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom: hemioterapija koja se primenjuje istovremeno sa lekom Ruxience

Plan lečenja	Klasifikacija pacijenata	Detalji primene
Grupa B	Bolest u fazi III i velike vrednosti LDH (> 2 puta iznad normale),	Predfaza i zatim 4 ciklusa:
Grupa C	Grupa C1:	Predfaza i zatim 6 ciklusa:
	Grupa C3:
Cikluse treba primeniti jedan za drugim čim se krvna slika oporavi, a stanje pacijenta to dopusti,
BAL = Burkitova leukemija (akutna leukemija zrelih B-limfocita); CSF = cerebrospinalna tečnost; CNS = centralni nervni sistem; HDMTX = velika doza metotreksata; LDH = laktat dehidrogenaza

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Indukcija remisije

Preporučena doza leka Ruxience za indukciju remisije kod pedijatrijskih pacijenata s teškim aktivnim GPA ili MPA iznosi 375 mg/m2 telesne površine, primenjeno intravenskom infuzijom jedanput nedeljno tokom 4 nedelje.

Bezbednost i efikasnost rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥ 2 do < 18 godina) ustanovljene su samo za indikacije teškog aktivnog GPA ili MPA.

Lek Ruxience ne treba koristiti kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine sa teškim, aktivnim GPA ili MPA, jer postoji mogućnost neadekvatnog imunološkog odgovora na vakcinaciju u detinjstvu protiv uobičajenih dečjih bolesti koje se mogu sprečiti vakcinom (npr. protiv boginja, zauški, rubela i poliomijelitisa) (videti odeljak 5.1).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (> 65 godina). Način primene

Pripremljeni rastvor leka Ruxience treba primeniti kao intravensku infuziju kroz posebnu infuzionu liniju. Lek se ne sme primenjivati u vidu brze intravenske injekcije, niti bolusa.

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave sindroma oslobađanja citokina (videti odeljak 4.4). Pacijentima kod kojih se pojave simptomi teških reakcija, posebno teške dispneje, bronhospazma ili hipoksije, infuziju treba odmah prekinuti. Pacijente sa non-Hodgkin-ovim limfomom tada bi trebalo pregledati da se identifikuju simptomi sindroma lize tumora, uključujući odgovarajuće laboratorijske analize i radiološko snimanje grudnog koša radi otkrivanja moguće plućne infiltracije. Ni kod jednog pacijenta infuziju ne treba ponovo započeti dok ne nestanu svi simptomi i dok ne dođe do normalizacije laboratorijskih parametara i rendgenskih nalaza grudnog koša. Tada se može nastaviti infuzija, ali brzinom koja iznosi najviše polovinu brzine prethodne infuzije. Ako se ista teška neželjena dejstva pojave i drugi put, odluku o potpunom prekidu ove terapije treba doneti posle ozbiljnog razmatranja okolnosti svakog pojedinog slučaja.

Blage do umerene reakcije povezane sa infuzijom (IRR) (videti odeljak 4.8) obično se povlače nakon smanjenja brzine infuzije. Brzina infuzije može da se poveća nakon poboljšanja simptoma.

Prva infuzija

Preporučena početna brzina infuzije je 50 mg/čas; nakon prvih 30 minuta može se povećavati za 50 mg/čas na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine 400 mg/čas.

Naredne infuzije

Sve indikacije

Naredne doze leka Ruxience mogu se primeniti početnom brzinom infuzije od 100 mg/čas, a brzina se može povećavati za 100 mg/čas u razmacima od 30 minuta, do najviše 400 mg/čas.

Pedijatrijski pacijenti – non-Hodgkin-ov limfom

Prva infuzija

Preporučena početna brzina infuzije je 0,5 mg/kg/čas (najviše 50 mg/čas); ako ne nastupe reakcije preosetljivosti ili reakcije na infuziju, brzina se može povećavati za 0,5 mg/kg/čas na svakih 30 minuta, do najviše 400 mg/čas.

Naredne infuzije

Naredne doze leka Ruxience mogu se primeniti početnom brzinom infuzije od 1 mg/kg/čas (najviše 50 mg/čas); brzina se može povećavati za po 1 mg/kg/čas na svakih 30 minuta, do maksimalne brzine 400 mg/čas.

Samo za indikaciju reumatoidni artritis

Alternativni raspored primene narednih infuzija većom brzinom

Ako kod pacijenata nije došlo do pojave ozbiljne reakcije vezane za infuziju, tokom inicijalne i svake naredne infuzije u dozi od 1000 mg leka Ruxience primenjene prema standardnom rasporedu primene, druga i svaka naredna infuzija mogu se primeniti većom brzinom, uz istu koncentraciju kao i u prethodnim infuzijama (4 mg/mL u zapremini od 250 mL). Infuzija se započinje brzinom od 250 mg/čas tokom prvih 30 minuta, a nastavlja brzinom od 600 mg/čas tokom narednih 90 minuta.

Ukoliko pacijent dobro podnosi bržu infuziju, opisani raspored se može koristiti i u narednim infuzijama.

Pacijentima koji imaju klinički značajnu kardiovaskularnu bolest, uključujući aritmije ili su ranije imali ozbiljnu reakciju vezanu za infuziju tokom prethodne terapije nekim biološkim lekom ili rituksimabom, ne treba primenjivati bržu infuziju.

Kontraindikacije za upotrebu kod non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Kontraindikacije za primenu kod reumatoidnog artritisa, granulomatoze sa poliangiitisom ili mikroskopskog poliangiitisa i pemphigus vulgaris

Preosetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine ili bilo koju od drugih pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

Teška srčana insuficijencija (klasa IV po klasifikaciji New York Heart Association) ili teška, nekontrolisana bolest srca (videti odeljak 4.4 za druga kardiovaskularna oboljenja).

Mogućnost praćenja

Kako bi se poboljšala mogućnost praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta potrebno je da bude jasno navedeno zaštićeno ime i broj serije leka.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Svi pacijenti sa reumatoidnim artritisom , GPA, MPA ili pemphigus vulgaris koji se leče lekom Ruxience moraju da dobiju karticu sa upozorenjima za pacijenta uz svaku infuziju. Kartica sa upozorenjima sadrži važne bezbednosne informacije za pacijente u vezi sa potencijalnim povećanim rizikom od infekcija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (engl. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

Nakon primene rituksimaba prijavljeni su vrlo retki slučajevi PML sa smrtnim ishodom. Obavezan je redovan nadzor pacijenata zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu upućivati na PML. Ako se sumnja na PML, dalju primenu treba prekinuti dok se PML ne isključi. Lekar treba da proceni pacijenta kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološke disfunkcije i, ako je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Ako je klinički indikovano, treba razmotriti konsultaciju sa neurologom.

Ako postoji bilo kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući magnetnu rezonancu, po mogućstvu sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na DNK JC virusa i ponavljanje neuroloških ispitivanja.

Lekar bi trebalo da obrati posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent može da ne primeti (npr. kognitivne, neurološke ili psihijatrijske simptome). Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili staratelje o lečenju, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

Ako se kod pacijenta razvije PML, primena leka Ruxience mora se trajno obustaviti.

Nakon ponovnog uspostavljanja funkcije imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, primećena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda. Ostaje nepoznato da li rano otkrivanje PML i obustavljanje terapije rituksimabom može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja ishoda.

Non-Hodgkin-ov limfom i hronična limfocitna leukemija

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena rituksimaba praćena je reakcijama vezanim za infuziju, koje mogu biti povezane sa oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Sindrom oslobađanja citokina možda klinički neće moći da se razlikuje od akutnih reakcija preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija koji uključuje sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti opisan je u nastavku.

Pri primeni rituksimaba u formulaciji za intravensku primenu tokom postmarketinškog praćenja prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije rituksimaba. Reakcije su karakterisale pojave vezane za funkciju pluća i u nekim slučajevima su uključivali brzu lizu tumora i karakteristike sindroma lize tumora, pored povišene telesne temperature, drhtavice, ukočenosti, hipotenzije, urtikarije, angioedema i drugih simptoma (videti odeljak 4.8).

Sindrom ozbiljnog oslobađanja citokina karakteriše teška dispneja, često praćena bronhospazmom i hipoksijom, pored povišene telesne temperature, drhtavice, ukočenosti, urtikarije i angioedema. Ovaj sindrom može da bude povezan s nekim karakteristikama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povećana vrednost laktat dehidrogenaze (LDH), a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrtnim ishodom. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena poremećajima kao što su intersticijska infiltracija ili edem pluća, koji su vidljivi na rendgenskom snimku grudnog koša. Sindrom se često manifestuje u roku od jednog ili dva sata od početka prve infuzije. Pacijenti sa istorijom plućne insuficijencije ili oni s tumorskim infiltratom na plućima izloženi su većem riziku od lošeg ishoda i treba ih lečiti sa posebnom pažnjom. Kod pacijenata kod kojih se pojavi teški oblik sindroma oslobađanja citokina mora se odmah prekinuti primena infuzije (videti odeljak 4.2) i primeniti agresivnu simptomatsku terapiju. Pošto početno poboljšanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba pažljivo pratiti dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne razreše ili isključe. Dalje lečenje pacijenata, nakon potpunog povlačenja znakova i simptoma, retko je rezultiralo ponovljenim teškim sindromom oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥ 25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa CLL, koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina, treba lečiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente bi trebalo veoma pažljivo pratiti tokom prve infuzije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti smanjenje brzine infuzije pri primeni prve doze ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa, i svakog sledećeg ciklusa ako je broj limfocita još uvek > 25 x 109/L.

Neželjene reakcije svih vrsta u vezi sa infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih rituksimabom (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata) (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi se obično povlače nakon prekida infuzije rituksimaba i primene antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, intravenskog fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida ako je potrebno. O teškim neželjenim dejstvima možete pročitati u prethodnom odeljku o sindromu oslobađanja citokina.

Prijavljene su anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti nakon intravenske primene proteina pacijentima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti se obično javljaju u roku od nekoliko minuta nakon početka infuzije. Lekovi za lečenje reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu dostupni za brzu primenu u slučaju alergijske reakcije tokom primene rituksimaba. Kliničke manifestacije anafilakse mogu izgledati slično kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisano iznad). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti prijavljivane su ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija.

S obzirom da tokom primene rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivnih lekova 12 sati pre primene infuzije leka Ruxience.

Kardiološki poremećaji

Kod pacijenata koji su primali rituksimab javljali su se angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda. Prema tome, pacijenti koji u

anamnezi imaju srčana oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju, moraju se držati pod strogim nadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako rituksimab kada se primenjuje kao monoterapija nema mijelosupresivno dejstvo, potreban je oprez kada se razmatra lečenje pacijenata s brojem neutrofila < 1,5 x 109/L i/ili brojem trombocita

< 75 x 109/L jer je kliničko iskustvo u lečenju takvih pacijenata ograničeno. Rituksimab je korišćen kod 21 pacijenta koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji koštane srži i drugih rizičnih grupa kod kojih se pretpostavlja da imaju oslabljenu funkciju koštane srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom Ruxience potrebno je redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije rituksimabom (videti odeljak 4.8). Lek Ruxience ne treba primenjivati kod pacijenata sa aktivnim, ozbiljnim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3).

Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju upotrebe leka Ruxience kod pacijenata koji u anamnezi imaju ponavljajuće ili hronične infekcije ili sa osnovnim stanjima koja mogu dodatno da predisponiraju pacijente za ozbiljnu infekciju (videti odeljak 4.8).

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod ispitanika koji su primali rituksimab, uključujući fulminantni hepatitis sa smrtnim ishodom. Većina ovih ispitanika takođe je bila izložena citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničene informacije iz jedne studije pacijenata sa relapsnom/refraktornom CLL ukazuju na to da terapija rituksimabom takođe može pogoršati ishod primarnih infekcija hepatitisom

B. Pre početka terapije lekom Ruxience kod svih pacijenata se mora uraditi skrining na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijente sa aktivnim hepatitisom B ne treba lečiti lekom Ruxience. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba da se konsultuju sa stručnjacima za bolesti jetre pre početka terapije i treba ih pratiti i kontrolisati u skladu sa lokalnim medicinskim standardima radi prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Nakon stavljanja rituksimaba u promet prijavljeni su vrlo retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) kod pacijenata s NHL i CLL (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji s hemioterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Imunizacija

Bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima nakon terapije rituksimabom nije proučavana za pacijente sa NHL i CLL i vakcinacija vakcinama sa živim virusima se ne preporučuje. Pacijenti koji se leče lekom Ruxience mogu da prime vakcinu sa atenuisanim virusima; ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, odrasli pacijenti u relapsu NHL niskog gradusa koji su primali monoterapiju rituksimabom u poređenju sa zdravim nelečenim kontrolnim ispitanicima imali su nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% naspram 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% naspram 76% kada je procenjivano više nego dvostruko povećanje titra antitela). Za pacijente sa CLL slični rezultati su pretpostavljeni s obzirom na sličnosti između ove dve bolesti, ali to nije ispitivano u kliničkim studijama.

Srednja vrednost titara antitela na panel antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) pre terapije održala se tokom najmanje 6 meseci nakon terapije rituksimabom.

Reakcije na koži

Prijavljene su teške reakcije na koži poput toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov sindrom) i Stevens Johnson-ov sindrom, neke od njih sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U slučaju takvog događaja, ukoliko postoji sumnja da su povezani sa primenom rituksimaba, terapija se mora trajno obustaviti.

Pedijatrijska populacija

Dostupni su samo ograničeni podaci za pacijente mlađe od 3 godine. Za dodatne informacije, pogledajte odeljak 5.1.

Reumatoidni artritis, granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA) i pemphigus vulgaris

Pacijenti s reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu lečeni metotreksatom

Primena rituksimaba se ne preporučuje kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni metotreksatom jer nije utvrđen povoljan odnos koristi i rizika.

Reakcije povezane sa infuzijom

Primena rituksimaba povezuje se s reakcijama vezanim za infuziju, koje mogu biti povezane s oslobađanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora.

Tokom postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom prijavljene su teške reakcije vezane za infuziju leka sa smrtnim ishodom. Kod reumatoidnog artritisa najveći deo događaja vezanih za infuziju, prijavljenih iz kliničkih studija, su bili blagog do umerenog intenziteta. Najčešći simptomi su bile alergijske reakcije kao što su glavobolja, svrab, iritacija grla, crvenilo, osip, urtikarija, hipertenzija i pireksija. Generalno, procenat pacijenata kod kojih je došlo do bilo kakve reakcije na infuziju bio je veći nakon prve infuzije nego nakon druge infuzije u bilo kom ciklusu lečenja. Incidenca reakcija vezanih za infuziju smanjivala se u sledećim ciklusima (videti odeljak 4.8). Prijavljene reakcije obično su se povukle nakon smanjenja brzine ili prekida infuzije rituksimaba i primene antipiretika, antihistaminika i, povremeno, kiseonika, intravenskih fizioloških rastvora ili bronhodilatatora i glukokortikoida ako je potrebno. Pacijente s postojećim srčanim tegobama i one koji su ranije imali neželjene reakcije na srcu i plućima potrebno je pažljivo pratiti. U zavisnosti od težine reakcije povezane sa infuzijom i potrebnih intervencija, treba privremeno ili trajno obustaviti primenu leka Ruxience. U većini slučajeva, infuzija se može nastaviti uz smanjenje brzine za 50% (npr. sa 100 mg/h na 50 mg/h) kada se simptomi u potpunosti povuku.

Lekove za lečenje reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba imati na raspolaganju za hitnu primenu, u slučaju alergijske reakcije tokom primene leka Ruxience.

Nema podataka o bezbednosti rituksimaba kod pacijenata sa umerenom srčanom insuficijencijom (klasa III po klasifikaciji NYHA) ili teškom, nekontrolisanom kardiovaskularnom bolešću. Kod pacijenata lečenih rituksimabom, primećena je pojava simptoma već postojeće ishemijske bolesti srca, kao što je angina pektoris, kao i atrijalna fibrilacija i flater. Zato se kod pacijenata koji u anamnezi imaju srčane poremećaje i onih koji su ranije imali neželjene reakcije na srcu i plućima pre lečenja lekom Ruxience mora razmotriti rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija kao posledice reakcije na infuziju i ti pacijenti se moraju pažljivo nadzirati tokom lečenja. S obzirom na to da tokom infuzije rituksimaba može doći do hipotenzije, potrebno je razmotriti mogućnost izostavljanja antihipertenzivnih lekova 12 sati pre davanja infuzije leka Ruxience.

Reakcije povezane sa infuzijom kod pacijenata sa GPA, MPA i pemfigus vulgaris odgovarale su reakcijama koje su primećene kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kod pacijenata lečenih rituksimabom zabeleženi su angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda. Zato pacijenti sa srčanim oboljenjima u anamnezi moraju biti pod strogim nadzorom (videti iznad odeljak Reakcije povezane sa infuzijom).

Infekcije

S obzirom na mehanizam delovanja rituksimaba i činjenicu da B ćelije igraju važnu ulogu u održavanju normalnog imunskog odgovora pacijenata, postoji povećani rizik od nastanka infekcije

nakon terapije rituksimabom (videti odeljak 5.1). Ozbiljne infekcije, uključujući one sa smrtnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije rituksimabom (videti odeljak 4.8). Lek Ruxience se ne sme primenjivati kod pacijenata sa aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3) ili onima sa teško kompromitovanim imunitetom (npr. slučajevi kod kojih su nivoi CD4 ili CD8 ćelija vrlo niski). Lekari treba da budu oprezni kad razmatraju primenu rituksimaba kod pacijenata sa recidivirajućim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili sa osnovnim stanjima koja mogu dodatno da predisponiraju pacijente za ozbiljnu infekciju, na primer hipogamaglobulinemiju (videti odeljak 4.8). Preporučuje se da se pre započinjanja terapije lekom Ruxience odrede vrednosti imunoglobulina.

Pacijente kod kojih se pojave znaci i simptomi infekcije nakon terapije lekom Ruxience treba odmah pregledati i odgovarajuće lečiti. Pre primene sledećeg ciklusa leka Ruxience treba ponovo proceniti stanje pacijenta kako bi se utvrdio potencijalni rizik od infekcija.

Prijavljeni su vrlo retki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) sa smrtnim ishodom nakon primene rituksimaba u lečenju reumatoidnog artritisa i autoimunih oboljenja, uključujući sistemski lupus eritematozus (SLE) i vaskulitis.

Infekcije virusom hepatitisa B

Kod pacijenata s reumatoidnim artritisom, GPA i MPA koji su primali rituksimab prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući one sa smrtnim ishodom.

Pre početka terapije lekom Ruxience kod svih pacijenata se mora uraditi skrining na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb. Oni se mogu dopuniti drugim odgovarajućim markerima prema lokalnim smernicama. Pacijente sa aktivnim hepatitisom B ne treba lečiti rituksimabom. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba da se konsultuju sa stručnjacima za bolesti jetre pre početka lečenja i treba ih pratiti i kontrolisati u skladu sa lokalnim medicinskim standardima radi prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Odložena neutropenija

Treba određivati neutrofile u krvi pre svakog ciklusa leka Ruxience i redovno do 6 meseci nakon prestanka terapije, kao i nakon pojave znakova ili simptoma infekcije (videti odeljak 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljene su teške reakcije na koži poput toksične epidermalne nekrolize (Lyell-ov sindrom) i Stevens Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U slučaju takvog događaja, kada postoji sumnja na povezanost sa primenom leka Ruxience, terapiju treba trajno obustaviti.

Imunizacija

Lekari treba da pregledaju status vakcinacije pacijenta i pacijenti treba, ako je moguće, da prime sve imunizacije u skladu sa aktuelnim smernicama za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Ruxience. Imunizaciju treba dovršiti najmanje 4 nedelje pre prve primene leka Ruxience.

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon terapije rituksimabom nije ispitivana. Zbog toga se vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje tokom terapije lekom Ruxience ili dok je prisutna deplecija B ćelija u perifernoj krvi.

Pacijenti koji se leče lekom Ruxience mogu da prime atenuisane vakcine; međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen. U randomizovanoj studiji pacijenti sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni rituksimabom i metotreksatom imali su, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, uporedive stope odgovora na antigen tetanusa (39% u odnosu na 42%), a umanjene stope odgovora na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu (43% u odnosu na 82% za najmanje 2 serotipa pneumokoknih antitela) i KLH neoantigen (47% u odnosu na 93%), kada su primenjene 6 meseci nakon rituksimaba. Ukoliko su neophodne vakcinacije atenuisanom vakcinom tokom terapije rituksimabom, one treba da budu završene najmanje 4 nedelje pre početka sledećeg ciklusa rituksimaba.

Sveukupno iskustvo sa ponavljanim ciklusima rituksimaba tokom godinu dana u lečenju reumatoidnog artritisa pokazalo je da je udeo pacijenata koji su imali pozitivan titar antitela na S. pneumoniae, influencu, zauške, rubelu, varičelu i toksoid tetanusa bio uglavnom sličan udelu na početku terapije.

Istovremena/sekvencijalna primena drugih antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD) u lečenju reumatoidnog artritisa

Ne preporučuje se istovremena primena leka Ruxience i drugih antireumatskih lekova osim onih koji su navedeni pod indikacijama i doziranjem za reumatoidni artritis.

Postoje ograničeni podaci iz kliničkih studija da bi u potpunosti mogla da se proceni bezbednost sekvencijalne primene drugih DMARD (uključujući inhibitore TNF i ostale biološke lekove) nakon rituksimaba (videti odeljak 4.5). Dostupni podaci pokazuju da je stopa klinički značajnih infekcija nepromenjena kada se ti lekovi primenjuju kod pacijenata koji su prethodno lečeni rituksimabom, ipak, pacijente bi trebalo pažljivo posmatrati kako bi se uočili znakovi infekcije ako se nakon terapije rituksimabom koriste biološki lekovi i/ili DMARD.

Maligne bolesti

Imunomodulatorni lekovi mogu povećati rizik od maligniteta. Međutim, dostupni podaci ne ukazuju na povećan rizik od maligniteta za rituksimab koji se koristi u indikacijama za lečenje autoimunih bolesti, osim rizika od maligniteta koji je već povezan sa osnovnim autoimunim stanjem.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Trenutno su dostupni ograničeni podaci o mogućim interakcijama drugih lekova sa rituksimabom.

Kod pacijenata sa CLL, istovremena primena sa rituksimabom nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Pored toga, nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku rituksimaba.

Istovremena primena sa metotreksatom nije imala uticaj na farmakokinetiku rituksimaba kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa.

Kod pacijenata sa titrom humanih anti-mišjih antitela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili sa titrom antitela na lek (engl. anti-drug antibody, ADA), mogu nastupiti alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti prilikom primene drugih dijagnostičkih ili terapijskih monoklonskih antitela.

Nakon primene rituksimaba, 283 pacijenta sa reumatoidnim artritisom nastavila su terapiju nekim biološkim DMARD. Kod ovih pacijenata je stopa klinički značajnih infekcija za vreme primene rituksimaba iznosila 6,01 na 100 pacijent-godina, u poređenju sa 4,97 na 100 pacijent-godina nakon terapije biološkim DMARD.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i 12 meseci nakon poslednje doze leka Ruxience.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentalnu barijeru.

Nivoi B ćelija kod novorođenčadi nakon izlaganja majke rituksimabu nisu praćeni u kliničkim studijama. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, međutim, zabeležena je prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija kod neke odojčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene rituksimabu. Slični efekti su primećeni u studijama na životinjama (videti odeljak 5.3). Iz tih razloga lek Ruxience se ne sme primenjivati kod trudnica, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mleko sugerišu veoma male koncentracije rituksimaba u mleku (relativna doza kod odojčeta manja je od 0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene dece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za odojčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom lečenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni 6 meseci po okončanju terapije rituksimabom.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama nisu otkrile štetna dejstva rituksimaba na reproduktivne organe.

Nisu sprovedene studije o uticaju rituksimaba na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama, iako farmakološka aktivnost i neželjena dejstva koja su do sada prijavljena ukazuju da rituksimab nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Iskustva sa primenom kod non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije kod odraslih

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u lečenju non-Hodgkin-ovog limfoma i CLL zasniva se na podacima o pacijentima koji su učestvovali u kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju. Ovi pacijenti su lečeni rituksimabom kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije) ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali rituksimab jesu reakcije povezane sa primenom infuzije, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma povezanih sa primenom infuzije znatno se smanjuje sa narednim infuzijama i manja je od 1% nakon osam doza rituksimaba.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se tokom kliničkih studija kod približno 30-55% pacijenata sa NHL i kod 30-50% tokom kliničkih studija pacijenata sa CLL.

Najčešće prijavljivane ili primećene ozbiljne neželjene reakcije bile su:

reakcije povezane sa primenom infuzije (uključujući sindrom oslobađanja citokina i sindrom lize tumora), videti odeljak 4.4.
infekcije, videti odeljak 4.4.
kardiovaskularni događaji, videti odeljak 4.4.

Ostala prijavljena ozbiljna neželjena dejstva uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih dejstava prijavljenih pri primeni rituksimaba u monoterapiji ili u kombinaciji s hemioterapijom prikazana je u tabeli 3. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često

(≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjena dejstva koja su uočena samo tokom postmarketinškog praćenja i za koja nije moguće proceniti učestalost svrstana su u kategoriju „nepoznata učestalost“.

Tabela 3 Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i CLL koji su rituksimab primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji s hemioterapijom

MedDRA						Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije	bakterijske infekcije, virusne infekcije,	sepsa,		ozbiljna virusna infekcija2, Pneumocystis jirovecii	PML
Poremećaji krvi i limfnog sistema	neutropenija, leukopenija,	anemija,	poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija,		prolazno povećanje nivoa IgM u serumu3	odložena neutropenija3
Poremećaji imunskog sistema	reakcije povezane sa infuzijom4, angioedem	preosetljivost		anafilaksa	sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina4,	akutna reverzibilna trombocitope- nija povezana sa infuzijom4
Poremećaji metabolizma i ishrane		hiperglikemija, smanjenje telesne mase, periferni edem, edem lica, povećane koncentracije LDH,
Psihijatrijski			depresija,
Poremećaji nervnog sistema		parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica,	disgeuzija		periferna neuropatija, paraliza facijalnog nerva5	kranijalna neuropatija, gubitak drugih čula5
Poremećaji oka		poremećaj lakrimacije,			težak gubitak vida5
Poremećaji uha i labirinta		tinitus, bol u ušima				gubitak sluha5

MedDRA						Nepoznata učestalost
Kardiološki poremećaji		+infarkt miokarda4 i 6,	+insuficijenci-	teški srčani poremećaji 4 i 6	srčana insuficijencija
Vaskularni poremećaji		hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija			vaskulitis (pretežno kožni), leukocitoklas- tični
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji		bronhospazam4, respiratorna bolest, bol u grudima, dispneja, pojačan kašalj, rinitis	astma, obliteracijski bronhiolitis, poremećaj pluća,	intersticijalna bolest pluća7	respiratorna insuficijencija	infiltracija pluća
Gastrointesti- nalni poremećaji	mučnina	povraćanje, dijareja, bol u stomaku, disfagija, stomatitis, konstipacija, dispepsija, anoreksija, iritacija	povećanje abdomena		gastrointesti- nalna perforacija7
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	svrab, osip,	urtikarija, znojenje, noćno znojenje,			teške bulozne kožne reakcije, Stevens Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i		hipertonija, mijalgija, artralgija, bol u leđima, bol u
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema					bubrežna insuficijencija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	povišena telesna temperatura, jeza, astenija, glavobolja	bol u predelu tumora, crvenilo, malaksalost, sindrom prehlade,	bol na mestu primene infuzije
Ispitivanja	smanjene koncentracije IgG
Za svaku neželjenu reakciju izračunavanje učestalosti zasniva se na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagih do ozbiljnih), osim za neželjene reakcije označene znakom „+“, za koje se izračunavanje učestalosti zasniva samo na ozbiljnim

MedDRA						Nepoznata učestalost
učestalost primećena tokom studija.

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su tokom kliničkih studija, ali je njihova incidenca bila slična ili manja u grupama koje su primale rituksimab u odnosu na kontrolne grupe: hematotoksičnost, neutropenijska infekcija, infekcija urinarnog trakta, senzorni poremećaj, pireksija.

Znaci i simptomi koji upućuju na reakcije povezane sa primenom infuzije prijavljeni su kod više od 50% pacijenata u kliničkim studijama, a uglavnom su se pojavljivali tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu ili prva dva sata. Ti simptomi su uglavnom uključivali povišenu telesnu temperaturu, drhtavicu i ukočenost. Ostali simptomi obuhvatali su crvenilo, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučninu, urtikariju/osip, umor, glavobolju, iritaciju grla, rinitis, svrab, bol, tahikardiju, hipertenziju, hipotenziju, dispneju, dispepsiju, asteniju i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije (npr. bronhospazam i hipotenzija) pojavile su se u najviše 12% slučajeva.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja već postojećih srčanih stanja kao što su angina pektoris, kongestivna srčana insuficijencija ili teški srčani poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), plućni edem, insuficijencija više organa, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, insuficijencija bubrega i respiratorna insuficijencija prijavljena su s manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca pojave simptoma povezanih sa primenom infuzije značajno se smanjuje primenom narednih infuzija i iznosi <1% pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži rituksimab.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Rituksimab izaziva depleciju B-ćelija kod oko 70-80% pacijenata, ali se povezuje sa smanjenjem koncentracije serumskih imunoglobulina samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovane infekcije kandidom i herpes zoster u randomizovanim studijama prijavljeni su s većom incidencom u grupama koje su primale rituksimab. Ozbiljne infekcije su prijavljene kod oko 4% pacijenata lečenih rituksimabom primenjenim kao monoterapija. Veća sveukupna učestalost infekcija, uključujući infekcije 3. ili 4. stepena, primećena je tokom terapije održavanja rituksimabom do 2 godine u poređenju sa opservacijskom grupom. Nije primećena kumulativna toksičnost u smislu infekcija prijavljenih tokom dvogodišnje terapije. Pored toga, tokom lečenja rituksimabom prijavljene su druge ozbiljne virusne infekcije, bilo da se radi o novim, reaktivaciji ili egzacerbaciji postojećih infekcija, od kojih su neke imale smrtni ishod. Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji s hemioterapijom ili u postupku transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri takvih ozbiljnih virusnih infekcija jesu infekcije izazvane herpes virusima (citomegalovirus, varičela zoster virus i herpes simpleks virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)) i virusom hepatitisa C. Slučajevi PML sa smrtnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog lečenja prijavljeni su i u kliničkim studijama. Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, većina njih kod pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji s citotoksičnom

hemioterapijom. Kod pacijenata s relapsnom/refraktornom CLL incidenca hepatitis B infekcije nivoa 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) iznosila je 2% kod primene R-FC terapije u odnosu na 0% kod primene FC terapije. Progresija Kapoši sarkoma primećena je kod pacijenata sa već postojećim Kapoši sarkomom, koji su bili izloženi rituksimabu. Ovi slučajevi su se pojavili pri primeni u neodobrenim indikacijama, a većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa lekom rituksimab kao monoterapijom tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji su se javili kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3/4) neutropenija prijavljena je kod 4,2%, anemija kod 1,1% i trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja rituksimabom u trajanju do najviše 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepen 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepen 3/4) prijavljene su češće nego u opservacijskoj grupi. Incidenca trombocitopenije bila je niska (< 1%, stepen 3/4) i nije se razlikovala između dve grupe. Za vreme lečenja u ispitivanjima rituksimaba u kombinaciji s hemioterapijom obično su sa većom učestalošću u poređenju sa primenom samo hemioterapije prijavljene: leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R-FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, R-FC 30% u odnosu na FC 19% kod pacijenata sa prethodno nelečenom CLL) i pancitopenija (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod pacijenata sa prethodno nelečenom CLL). Međutim, veća incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih rituksimabom i hemioterapijom nije bila povezana s većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju s pacijentima lečenim samo hemioterapijom. U ispitivanjima prethodno nelečene i relapsne/refraktorne CLL utvrđeno je da je kod najviše 25% pacijenata koji su primali R-FC, neutropenija bila produžena (definisano kao broj neutrofila koji je ostao niži od 1 x 109/L između 24. i 42. dana od poslednje doze) ili se pojavila kasnije (definisano kao broj neutrofila niži od 1 x 109/L nakon više od 42 dana od poslednje doze kod pacijenata koji ranije nisu imali produženu neutropeniju ili kod onih koji su se oporavili pre 42. dana) nakon lečenja rituksimabom u kombinaciji sa FC. Nisu prijavljene razlike u učestalosti anemije. Prijavljeni su neki slučajevi odložene neutropenije koja se pojavila više od četiri nedelje nakon poslednje infuzije rituksimaba. U ispitivanju prve linije lečenja CLL, pacijenti u fazi C bolesti, prema Binetovoj klasifikaciji, koji su primali R-FC imali su više neželjenih događaja u poređenju s onima koji su primali FC (R-FC 83% u odnosu na FC 71%). U ispitivanju relapsne/refraktorne CLL, trombocitopenija stepena 3/4 prijavljena je kod 11% pacijenata u R-FC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.

U studijama rituksimaba kod pacijenata sa Valdenstromovom makroglobulinemijom (engl. Waldenstrom’s macroglobulinaemia), primećeno je prolazno povećanje koncentracije IgM u serumu nakon početka lečenja, što može biti povezano sa hiperviskozitetom i srodnim simptomima. Prolazno povećanje koncentracije IgM obično se vraćalo barem na početnu vrednost u roku od 4 meseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih studija sa lekom rituksimab kao monoterapijom prijavljene su kod 18,8% pacijenata, a najčešće prijavljeni događaji bili su hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije 3. ili 4. stepena (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja, incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je uporediva između pacijenata koji su lečeni rituksimabom i onih iz opservacijske grupe. Kardiološki događaji su prijavljeni kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore i ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih rituksimabom u poređenju sa < 1% pacijenata u opservacijskoj grupi. U studijama koje su procenjivale rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca srčanih aritmija stepena 3 i 4, pretežno supraventrikularnih aritmija, kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je veća u grupi lečenoj kombinacijom R-CHOP (14 pacijenata, 6,9%) u poređenju sa grupom koja je primala CHOP (3 pacijenta, 1,5%). Sve te aritmije su se javljale ili pri primeni infuzije rituksimaba ili su bile povezane sa predisponirajućim stanjima kao što su povišena telesna temperatura, infekcija, akutni infarkt miokarda ili već postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nisu primećene razlike između grupa koje su primale R-CHOP odnosno CHOP u incidenci drugih srčanih poremećaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolest miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. U CLL ukupna incidenca srčanih poremećaja stepena 3 ili 4 bila je niska i u studiji prve linije (4% R-FC, 3% FC) i u relapsnoj/refraktornoj studiji (4% R-FC, 4% FC).

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja (period uvodnog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa) četvoro pacijenata (2%) iz R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, doživelo je cerebrovaskularne tromboembolijske događaje tokom prvog ciklusa lečenja. Nije bilo razlike između terapijskih grupa u incidenci drugih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, a svi su se desili tokom perioda praćenja. U CLL ukupna incidenca poremećaja nervnog sistema stepena 3 ili 4 bila je niska i u studiji prve linije (4% R-FC, 4% FC) i u relapsnoj/refraktornoj studiji (3% R-FC, 3% FC).

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptičke napade i promenjeno mentalno stanje, sa pridruženom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Kod pacijenata koji su primali rituksimab za lečenje non-Hodgkin-ovog limfoma primećene su gastrointestinalne perforacije, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. U većini tih slučajeva, rituksimab je primenjen uz hemioterapiju.

Koncentracije IgG

U kliničkoj studiji koja je procenjivala terapiju održavanja lekom rituksimab kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, medijana koncentracija IgG bila je ispod donje granice normale (engl. lower limit of normal, LLN) (< 7 g/l) posle indukcione terapije i u opservacijskoj i u grupi koja je primala rituksimab. U opservacijskoj grupi medijana koncentracije IgG postepeno se povećavala iznad donje granice normalnih vrednosti, ali je ostala konstantna u grupi koja je primala rituksimab. Procenat pacijenata sa koncentracijom IgG ispod donje granice normalnih vrednosti bio je oko 60% u grupi koja je primala rituksimab tokom celokupnog dvogodišnjeg perioda lečenja, dok se u opservacijskoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).

Zabeležen je mali broj spontanih i u literaturi opisanih slučajeva hipogamaglobulinemije kod pedijatrijskih pacijenata lečenih rituksimabom, od kojih su neki bili teški i zahtevali dugotrajnu supstitucionu terapiju imunoglobulinima. Posledice dugotrajne deplecije B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nisu poznate.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens Johnson-ov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Podgrupe pacijenata - monoterapija lekom rituksimab

Pacijenti starijeg životnog doba (≥ 65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina).

Voluminozni tumori (engl. bulky disease)

Kod pacijenata sa voluminoznim tumorima incidenca neželjenih dejstava stepena 3/4 bila je veća nego kod pacijenata bez voluminoznih tumora (25,6% u odnosu na 15,4%). Incidenca neželjenih dejstava svih stepena bila je slična u te dve grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji su prijavili neželjena dejstva nakon ponovne terapije rituksimabom bio je sličan procentu pacijenata koji su prijavili neželjena dejstva nakon inicijalne terapije (bilo kog stepena i stepena 3/4).

Podgrupe pacijenata - rituksimab u kombinaciji

Pacijenti starijeg životnog doba (≥ 65 godina)

Incidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih događaja stepena 3/4 bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju s mlađim pacijentima (< 65 godina) sa prethodno nelečenim ili relapsnim/refraktornim CLL.

Iskustva sa primenom kod DLBCL/BL/B-AL/BLL pedijatrijskih pacijenata

Sažetak bezbednosnog profila

Sprovedena je multicentrična, otvorena, randomizovana studija hemioterapije LMB (engl. Lymphome Malin B) u kombinaciji sa rituksimabom ili bez rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od

≥ 6 meseci do < 18 godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/B- AL/BLL.

Ukupno 309 pedijatrijskih pacijenata primilo je rituksimab i uključeno je u populaciju za analizu bezbednosti. Pedijatrijski pacijenti randomizovani u grupu koja je primala hemioterapiju LMB u kombinaciji s rituksimabom ili oni uključeni u deo ispitivanja sa samo jednom grupom, primali su rituksimab u dozi od 375 mg/m2 telesne površine i primili su ukupno šest intravenskih infuzija rituksimaba (po dve tokom svakog od dva ciklusa uvodne terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa konsolidacione terapije protokolom LMB).

Bezbednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 6 meseci do < 18 godina) sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/B-AL/BLL u načelu je u odnosu na vrstu, prirodu i težinu neželjenih dejstava, odgovarao poznatom bezbednosnom profilu primećenom kod odraslih pacijenata sa NHL i CLL. Dodavanje rituksimaba hemioterapiji dovelo je do povećanog rizika od nekih događaja uključujući infekcije (koje obuhvataju i sepsu) u poređenju sa samom hemioterapijom.

Iskustva sa primenom kod reumatoidnog artritisa

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupan bezbednosni profil rituksimaba u lečenju reumatoidnog artritisa zasniva se na podacima o pacijentima koji su učestvovali u kliničkim studijama i praćenju nakon stavljanja leka u promet.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pacijenata sa umerenim do teškim reumatoidnim artritisom sažet je u odeljcima u nastavku. U kliničkim studijama više od 3100 pacijenata primilo je barem jedan ciklus terapije, a praćeni su u periodima od 6 meseci do više od 5 godina; približno 2400 pacijenata primilo je dva ili više ciklusa lečenja, dok je više od 1000 pacijenata primilo 5 ili više ciklusa. Informacije o bezbednosti prikupljene nakon stavljanja leka u promet odražavaju očekivani profil neželjenih dejstava koji je bio vidljiv u kliničkim studijama rituksimaba (videti odeljak 4.4).

Pacijenti su primali 2 x 1000 mg rituksimaba u razmacima od dve nedelje kao dodatak metotreksatu (10-25 mg nedeljno). Infuzije rituksimaba su davane nakon intravenske infuzije od 100 mg metilprednizolona; pacijenti su takođe primali terapiju oralnim prednizonom tokom 15 dana.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su u tabeli 4. Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Najčešće neželjene reakcije koje se smatraju posledicom primene rituksimaba bile su reakcije povezane s infuzijom. Ukupna incidenca reakcija povezanih s infuzijom u kliničkim studijama bila je 23% nakon prve infuzije, a smanjivala se sa svakom sledećom infuzijom. Ozbiljne reakcije povezane s infuzijom bile su povremene (0,5% pacijenata) i pretežno su uočene tokom početnog ciklusa. Uz neželjene reakcije na rituksimab primećene u kliničkim studijama reumatoidnog artritisa, nakon stavljanja leka u promet prijavljene su progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (videti odeljak 4.4) i reakcija slična serumskoj bolesti.

Tabela 4 Sažetak neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim studijama ili nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata s reumatoidnim artritisom koji su primali rituksimab

MedDRA Klasa sistema	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznata učestalost
Infekcije i infestacije	infekcija gornjeg respiratorno g trakta, infekcije urinarnog	bronhitis, sinuzitis, gastroenteritis, tinea pedis			PML,	ozbiljna virusna infekcija1
Poremećaji krvi i limfnog sistema		neutropenija2		odložena neutropenija3	reakcija slična
Poremećaji	4reakcije		4reakcije
imunskog	povezane sa		povezane sa
sistema	infuzijom		infuzijom
	(hipertenzija,		(generalizova
	mučnina, osip, pireksija, pruritus,		ni edem, bronhospazam
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
	iritacija grla,		i edem, opšti
	valunzi,		svrab,
	hipotenzija,		anafilaksa,
	rinitis,		anafilaktoidna
	ukočenost,		reakcija)
	tahikardija,
	umor,
	orofaringeal
	ni bol,
	periferni
	edem,
	eritem)
Poremećaji metabolizma i ishrane		hiperholesterolemi ja
Psihijatrijski poremećaji		depresija,
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja	parestezija, migrena, vrtoglavica, išijas
Kardiološki				angina	atrijalni flater
poremećaji				pektoris,
				fibrilacija,
				srčana
				insuficijencij
				a, infarkt
				miokarda

MedDRA Klasa sistema organa	Veoma često	Često	Povremeno	Retko	Veoma retko	Nepoznata učestalost
Gastrointestinal ni poremećaji		dispepsija, dijareja,
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		alopecija			toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom), Stevens Johnson-ov sindrom6
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva		artralgija/bol u kostima i mišićima, osteoartritis,
Ispitivanja	smanjena koncentracij	smanjena koncentracija IgG5
1 Pogledajte i odeljak „Infekcije“ ispod.

Višestruki ciklusi lečenja

Višestruki ciklusi lečenja povezani su sa sličnim profilom neželjenih dejstava kao i nakon prve izloženosti. Stopa učestalosti svih neželjenih dejstava nakon prve izloženosti rituksimabu bila je najveća tokom prvih 6 meseci, a potom se smanjivala. Za to su uglavnom zaslužne reakcije povezane sa infuzijom (najčešće tokom prvog ciklusa lečenja), egzacerbacija reumatoidnog artritisa i infekcije jer su se sve one javljale češće tokom prvih 6 meseci lečenja.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa infuzijom

Najčešće neželjene reakcije nakon primene rituksimaba u kliničkim studijama bile su reakcije povezane sa primenom infuzije (videti tabelu 4). Od 3189 pacijenata lečenih rituksimabom, njih 1135 (36%) je imalo barem jednu reakciju povezanu sa primenom infuzije, a 733/3189 (23%) pacijenata imalo je reakciju povezanu sa primenom infuzije nakon prve infuzije pri prvom izlaganju rituksimabu. Incidenca pojave reakcija povezanih sa prmenom infuzije smanjuje se u svim narednim infuzijama. Manje od 1% (17/3189) pacijenata u kliničkim studijama imalo je ozbiljnu reakciju povezanu sa primenom infuzije. U kliničkim studijama nisu zabeležene reakcije povezane sa primenom infuzije 4. stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria, CTC), kao ni smrtni slučajevi povezani sa primenom infuzije. Procenat događaja 3. stepena prema CTC kriterijumima i reakcija povezanih s infuzijom koje su dovele do prekida lečenja smanjivao se nakon svakog ciklusa i takvi događaji su bili retki od 3. ciklusa nadalje. Prethodna intravenska primena glukokortikoida znatno je smanjila incidencu i težinu reakcija povezanih sa primenom infuzije (videti odeljke 4.2 i 4.4). Nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi teških reakcija povezanih sa primenom infuzije sa smrtnim ishodom.

U studiji osmišljenoj da proceni bezbednost primene brže infuzije rituksimaba kod pacijenata s reumatoidnim artritisom, pacijenti s umerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom koji nisu

imali ozbiljnu reakciju povezanu sa primenom infuzije tokom ili unutar 24 sata od primene prve ispitivane infuzije smeli su da prime dvosatnu intravensku infuziju rituksimaba. U studiju nisu mogli da budu uključeni pacijenti koji su u anamnezi imali ozbiljnu reakciju povezanu sa primenom infuzije nekog biološkog leka za reumatoidni artritis. Incidenca, vrste i težina reakcija povezanih sa primenom infuzije bile su u skladu s onima primećenim u ranijim studijama. Nisu primećene ozbiljne reakcije povezane sa primenom infuzije.

Infekcije

Ukupna stopa infekcija prijavljena u kliničkim ispitivanjima iznosila je približno 94 na 100 pacijent- godina kod pacijenata koji su primali rituksimab. Infekcije su većinom bile blage do umerene i uglavnom infekcije gornjih disajnih i mokraćnih puteva. Incidenca infekcija koje su bile ozbiljne ili zahtevale intravensku primenu antibiotika iznosila je otprilike 4 na 100 pacijent-godina. Stopa ozbiljnih infekcija nije se značajno povećala nakon višestrukih ciklusa rituksimaba. Tokom kliničkih studija prijavljene su infekcije donjih disajnih puteva (uključujući upalu pluća), a incidenca im je bila slična u grupama koje su primale rituksimab i u kontrolnim grupama.

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni rituksimabom.

Nakon primene rituksimaba u lečenju autoimunih bolesti prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. To obuhvata primenu u lečenju reumatoidnog artritisa i pri neodobrenim indikacijama za lečenje autoimunih bolesti kao što su sistemski lupus eritematozus i vaskulitis.

Kod pacijenata sa non-Hodgkin-ovim limfomom koji su primali rituksimab u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B (videti non-Hodgkin-ov limfom). Reaktivacija infekcije hepatitisom B prijavljena je vrlo retko kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji primaju rituksimab (videti odeljak 4.4).

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Ozbiljne srčane neželjene reakcije prijavljene su po stopi od 1,3 na 100 pacijent-godina lečenih rituksimabom u poređenju sa 1,3 na 100 pacijent-godina kod pacijenata koji su primali placebo. Procenat pacijenata koji su doživeli srčane neželjene reakcije (sve ili samo ozbiljne) nije se povećao tokom višestrukih ciklusa.

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES), odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptične napade i izmenjeno mentalno stanje, sa pridruženom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Neutropenija

Tokom lečenja rituksimabom zabeleženi su slučajevi neutropenije koji su većinom bili prolazni i blagog do umerenog intenziteta. Neutropenija se može javiti i nekoliko meseci nakon primene rituksimaba (videti odeljak 4.4).

U placebom kontrolisanim periodima kliničkih studija kod 0,94% (13/1382) pacijenata lečenih rituksimabom i 0,27% (2/731) pacijenata koji su primali placebo razvila se teška neutropenija.

Neutropenija, uključujući slučajeve teške, odložene i perzistentne neutropenije, prijavljivana je retko nakon stavljanja leka u promet, a neki od prijavljenih slučajeva bili su povezani sa smrtonosnim infekcijama.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens Johnson-ov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Neuredni laboratorijski nalazi

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom lečenih rituksimabom zabeležena je hipogamaglobulinemija (IgG ili IgM ispod donje granice normale). Nakon smanjenja koncentracija IgG ili IgM nije se povećala stopa ukupnih infekcija ni ozbiljnih infekcija (videti odeljak 4.4).

Iskustva sa primenom kod granulomatoze sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskog poliangiitisa (MPA)

Indukcija remisije kod odraslih (1. ispitivanje kod GPA/MPA)

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA, 99 odraslih pacijenata bilo je lečeno rituksimabom (375 mg/m2, jedanput nedeljno tokom 4 nedelje) i glukokortikoidima za indukciju remisije GPA i MPA (videti odeljak 5.1).

Neželjene reakcije navedene u tabeli 5 sve su neželjene reakcije koje su se javile s incidencom od

≥ 5% u grupi koja je primala rituksimab i sa većom učestalošću nego u uporednoj grupi.

Tabela 5 Neželjene reakcije koje su se javljale tokom 6 meseci kod ≥ 5% odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u 1. ispitivanju za GPA/MPA (Rituksimab n=99) sa većom učestalošću nego u uporednoj grupi ili tokom postmarketinškog praćenja

MedDRA klasifikacija sistema organa Neželjene reakcije	Učestalost
Infekcije i infestacije
Infekcija urinarnog trakta	7%
Bronhitis	5%
Herpes zoster	5%
Nazofaringitis	5%
Ozbiljna virusna infekcija1	nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Trombocitopenija	7%
Poremećaji imunskog sistema
Sindrom oslobađanja citokina	5%
Poremećaji metabolizma i ishrane
Hiperkalemija	5%
Psihijatrijski poremećaji
Nesanica	14%
Poremećaji nervnog sistema
Vrtoglavica	10%
Tremor	10%
Vaskularni poremećaji
Hipertenzija	12%
Crvenilo	5%
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Kašalj	12%
Dispneja	11%
Epistaksa	11%
Nazalna kongestija	6%
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja	18%
Dispepsija	6%
Konstipacija	5%
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Akne	7%
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Grčevi u mišićima	18%
Artralgija	15%
Bol u leđima	10%
Slabost u mišićima	5%
Bol u kostima i mišićima	5%
Bol u udovima	5%
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Periferni edem	16%
Ispitivanja
Smanjena koncentracija hemoglobina	6%

1Zabeleženo tokom postmarketinškog praćenja. Pogledajte i odeljak „Infekcije“ ispod.

Terapija održavanja kod odraslih (2. ispitivanje kod GPA/MPA)

U 2. ispitivanju za GPA/MPA ukupno 57 odraslih pacijenata sa teškim aktivnim GPA i MPA primalo je rituksimab za održavanje remisije (videti odeljak 5.1).

Tabela 6 Neželjene reakcije koje su nastupile kod ≥ 5% odraslih pacijenata koji su primali rituksimab u 2. ispitivanju za GPA/MPA (Rituksimab n=57) sa većom učestalošću nego u uporednoj grupi ili tokom postmarketinškog praćenja

MedDRA klasifikacija sistema organa	Učestalost
Infekcije i infestacije
Bronhitis	14%
Rinitis	5%
Ozbiljna virusna infekcija1	nepoznato
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Dispneja	9%
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja	7%
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Pireksija	9%
Bolest slična gripu	5%
Periferni edem	5%
Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije
Reakcije povezane sa primenom infuzije2	12%
1Zabeleženo tokom postmarketinškog praćenja. Pogledajte i odeljak „Infekcije“ ispod.

Ukupan bezbednosni profil bio je u skladu s dobro poznatim bezbednosnim profilom rituksimaba u odobrenim indikacijama za lečenje autoimunih bolesti, uključujući GPA/MPA. Ukupno 4% pacijenata u grupi lečenoj rituksimabom imalo je neželjene događaje koji su doveli do prekida lečenja. Većina štetnih događaja u grupi pacijenata lečenih rituksimabom bila je blagog ili umerenog intenziteta. Ni kod jednog pacijenta u grupi koja je primala rituksimab nije zabeležena neželjena reakcija sa smrtnim ishodom.

Najčešće prijavljeni događaji koji su se smatrali neželjenim reakcijama na lek bili su reakcije povezane s infuzijom i infekcije.

Dugoročno praćenje (3. ispitivanje kod GPA/MPA)

U dugoročnom opservacijskom ispitivanju bezbednosti, 97 pacijenata s GPA/MPA primalo je rituksimab (srednja vrednost broja infuzija 8 [raspon: 1–28]) tokom perioda do 4 godine, u skladu sa standardnom praksom i odlukom svog lekara. Ukupan bezbednosni profil odgovarao je dobro poznatom bezbednosnom profilu rituksimaba za RA i GPA/MPA i nije prijavljena nijedna nova neželjena reakcija leka.

Pedijatrijska populacija

Sprovedeno je otvoreno, neuporedno ispitivanje koje je obuhvatilo 25 pedijatrijskih pacijenata sa teškim aktivnim GPA ili MPA. Celokupan period ispitivanja sastojao se od šestomesečne faze indukcije remisije uz minimalno 18 meseci praćenja i ukupno je trajalo do 4,5 godina. Tokom faze praćenja rituksimab se primenjivao prema odluci ispitivača (17 od 25 pacijenata primilo je dodatnu terapiju rituksimabom). Pacijenti su istovremeno mogli da prime i drugu imunosupresivnu terapiju (videti odeljak 5.1).

Neželjenim reakcijama su se smatrali štetni događaji čija je incidenca bila ≥ 10%. Oni su uključivali: infekcije (17 pacijenata [68%] u fazi indukcije remisije; 23 pacijenta [92%] tokom celokupnog perioda ispitivanja), reakcije na primenu infuzije (15 pacijenata [60%] u fazi indukcije remisije; 17 pacijenata [68%] tokom celokupnog perioda ispitivanja) i mučninu (4 pacijenta [16%] u fazi indukcije remisije; 5 pacijenata [20%] tokom celokupnog perioda ispitivanja).

Bezbednosni profil rituksimaba tokom celokupnog perioda ispitivanja bio je u skladu sa onim prijavljenim tokom faze indukcije remisije.

Bezbednosni profil rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA odgovarao je po vrsti, prirodi i težini neželjenih reakcija poznatom bezbednosnom profilu kod odraslih pacijenata utvrđenom u odobrenim indikacijama za lečenje autoimunih bolesti, uključujući GPA ili MPA kod odraslih.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa primenom infuzije

U 1. ispitivanju kod GPA/MPA (ispitivanje primene leka za indukciju remisije kod odraslih osoba) reakcije povezane s infuzijom definisale su se kao bilo koji štetni događaj koji je nastupio u okviru 24 sata nakon infuzije i koji je ispitivač populacije u ispitivanju bezbednosti leka smatrao povezanim sa primenom infuzije. Od 99 pacijenata lečenih rituksimabom, 12 (12%) imalo je barem jednu reakciju povezanu sa primenom infuzije. Sve reakcije povezane sa primenom infuzije bile su 1. ili 2. stepena prema CTC kriterijumima. Najčešće reakcije povezane sa primenom infuzije bile su sindrom oslobađanja citokina, naleti crvenila, iritacija grla i tremor. Rituksimab se primenjivao u kombinaciji sa intravenskim glukokortikoidima, što može da smanji incidencu i težinu tih događaja.

U 2. ispitivanju za GPA/MPA (ispitivanje primene leka za terapiju održavanja kod odraslih osoba) 7/57 (12%) pacijenata u grupi lečenoj rituksimabom imalo je najmanje jednu reakciju povezanu sa primenom infuzije. Incidenca simptoma reakcija povezanih sa primenom infuzije bila je najveća tokom ili nakon prve infuzije (9%), da bi se sa sledećim infuzijama smanjivala (< 4%). Svi simptomi reakcija povezanih sa primenom infuzije bili su blage ili umerene težine i većinom se radilo o respiratornim, torakalnim i medijastinalnim poremećajima, kao i poremećajima kože i potkožnog tkiva.

U kliničkoj studiji sprovedenoj kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA, reakcije na primenu infuzije prvenstveno su zabeležene pri prvoj infuziji (8 pacijenata [32%]), da bi se sa sledećim infuzijama rituksimaba njihova učestalost smanjivala (20% kod druge infuzije, 12% kod treće infuzije i 8% kod četvrte infuzije). Najčešći simptomi reakcija na infuziju prijavljeni tokom faze indukcije remisije bili su: glavobolja, osip, rinoreja i pireksija (8% za svaki simptom). Primećeni simptomi reakcija na primenu infuzije bili su slični poznatim simptomima kod odraslih pacijenata sa GPA ili MPA lečenih rituksimabom. Većina reakcija na primenu infuzije bila je 1. i 2. stepena težine, a prijavljene su i dve reakcije na primenu infuzije 3. stepena koje nisu bile ozbiljne. Nije zabeležena nijedna reakcija na primenu infuzije 4. ili 5. stepena. Kod jednog pacijenta je prijavljena jedna ozbiljna reakcija na primenu infuzije 2. stepena težine (generalizovani edem koji se povukao uz lečenje) (videti odeljak 4.4).

Infekcije

U 1. ispitivanju za GPA/MPA, ukupna stopa infekcija iznosila je približno 237 na 100 pacijent-godina (95% CI 197 - 285) u trenutku primarne mere ishoda nakon 6 meseci. Infekcije su većinom bile blage do umerene i uglavnom infekcije gornjih disajnih puteva, herpes zoster i infekcije mokraćnih puteva. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je približno 25 na 100 pacijent-godina. Najčešće prijavljena ozbiljna infekcija u grupi koja je primala rituksimab bila je pneumonija, sa učestalošću od 4%.

U 2. ispitivanju za GPA/MPA, infekcije su zabeležene kod 30/57 (53%) pacijenata lečenih rituksimabom. Incidenca infekcija bilo kog nivoa težine bila je slična u obe lečene grupe. Infekcije su pretežno bile blage do umerene težine. Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab uključivale su infekcije gornjih disajnih puteva, gastroenteritis, infekcije urinarnog trakta i herpes zoster. Incidenca ozbiljnih infekcija bila je slična u obe lečene grupe (približno 12%). Najčešće prijavljivana ozbiljna infekcija u grupi koja je primala rituksimab bila je blagi ili umereni bronhitis.

U kliničkoj studiji koja je obuhvatila pedijatrijske pacijente sa teškim aktivnim GPA i MPA, 91% prijavljenih infekcija nije bilo ozbiljno, a njih 90% bilo je blage do umerene težine.

Najčešće infekcije tokom čitavog perioda ispitivanja bile su: infekcije gornjih disajnih puteva (48%), grip (24%), konjunktivitis (20%), nazofaringitis (20%), infekcije donjih disajnih puteva (16%), sinuzitis (16%), virusne infekcije gornjih disajnih puteva (16%), infekcija uha (12%), gastroenteritis (12%), faringitis (12%) i infekcija mokraćnih puteva (12%). Ozbiljne infekcije prijavljene su kod 7

pacijenata (28%), a uključivale su: grip (2 pacijenta [8%]) i infekciju donjih disajnih puteva (2 pacijenta [8%]), kao najčešće prijavljene događaje.

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije kod pacijenata sa GPA/MPA koji su lečeni rituksimabom.

Maligne bolesti

U 1. ispitivanju za GPA/MPA incidenca malignih bolesti kod pacijenata lečenih rituksimabom u kliničkoj studiji u indikacijama GPA i MPA iznosila je 2,00 na 100 pacijent-godina na dan završetka ispitivanja (kada je poslednji pacijent završio period praćenja). Na osnovu standardizovanih odnosa incidence, čini se da je incidenca malignih bolesti podjednaka prethodno zabeleženoj incidenci kod pacijenata sa ANCA-vaskulitisom.

U kliničkoj studiji sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata, koje je uključivalo period praćenja u trajanju do 54 meseca, nije prijavljen nijedan slučaj maligne bolesti.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

U 1. ispitivanju za GPA/MPA, srčani događaji prijavljeni su u stopi od oko 273 na 100 pacijent-godina (95% CI 149 - 470) u trenutku primarne mere ishoda nakon 6 meseci. Stopa ozbiljnih srčanih događaja iznosila je 2,1 na 100 pacijent-godina (95% CI 3-15). Najčešće prijavljivani događaji bili su tahikardija (4%) i atrijalna fibrilacija (3%) (videti odeljak 4.4).

Neurološki događaji

Prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES), odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) u autoimunim stanjima. Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptične napade i izmenjeno mentalno stanje, sa pridruženom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Infekcije virusom hepatitisa B

Kod pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab prilikom postmarketinškog praćenja leka prijavljen je mali broj slučajeva reaktivacije hepatitisa B, ponekad sa smrtnim ishodom.

Hipogamaglobulinemija

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa GPA i MPA lečenih rituksimabom primećena je hipogamaglobulinemija (IgA, IgG ili IgM ispod donje granice normalnih vrednosti).

U 1. ispitivanju za GPA/MPA nakon 6 meseci u grupi koja je primala rituksimab vrednosti IgA, IgG i IgM bile su snižene kod 27%, 58% odnosno 51% pacijenata koji su na početku ispitivanja imali normalne vrednosti imunoglobulina, u poređenju sa 25%, 50% odnosno 46% pacijenata u grupi koja je primala ciklofosfamid. Stopa svih infekcija i ozbiljnih infekcija nije se povećala nakon pojave niskih vrednosti IgA, IgG ili IgM.

U 2. ispitivanju za GPA/MPA ni u jednom trenutku nisu opažene klinički značajne razlike između dve lečene grupe, kao ni sniženja vrednosti ukupnog imunoglobulina, IgG, IgM ili IgA.

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata tokom celokupnog perioda ispitivanja 3/25 (12%) pacijenata prijavilo je hipogamaglobulinemiju, a 18 pacijenata (72%) imalo je dugotrajno (definisano kao koncentracije Ig ispod donjeg granice normale tokom najmanje 4 meseca) smanjene koncentracije IgG (među njima je 15 pacijenata imalo i dugotrajno smanjenje koncentracije IgM). Tri pacijenta su primala intravenski imunoglobulin (IV-IG). Na osnovu ograničenih podataka, ne mogu se doneti pouzdani zaključci o tome da li su dugotrajno smanjene koncentracije IgG i IgM dovele do povećanog rizika od ozbiljne infekcije kod ovih pacijenata. Posledice dugotrajne deplecije B ćelija kod pedijatrijskih pacijenata nisu poznate.

Neutropenija

U 1. ispitivanju za GPA/MPA kod 24% pacijenata koji su primali rituksimab (jedan ciklus) i 23% pacijenata u grupi lečenoj ciklofosfamidom razvila se neutropenija 3. ili višeg stepena prema CTC kriterijumima. Neutropenija nije bila povezana s primećenim porastom ozbiljnih infekcija kod pacijenata lečenih rituksimabom.

U 2. ispitivanju za GPA/MPA, incidenca neutropenije bilo kog nivoa iznosila je 0% kod pacijenata lečenih rituksimabom i 5% kod pacijenata lečenih azatioprinom.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens Johnson-ov sindrom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Iskustva sa primenom kod oboljenja pemphigus vulgaris

Sažetak bezbednosnog profila u 1. ispitivanju za PV (ML22196) i 2. ispitivanju za PV (WA29330) Bezbednosni profil rituksimaba u kombinaciji sa kratkoročnom terapijom niskom dozom glukokortikoida u lečenju pacijenata sa oboljenjem pemphigus vulgaris ispitivan je u randomizovanom, kontrolisanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 među pacijentima sa pemphigusom, u kojem je 38 pacijenata koji su imali pemphigus vulgaris (PV) bilo randomizovano u grupu lečenu rituksimabom (1. ispitivanje za PV). Pacijenti randomizovani u grupu lečenu rituksimabom primili su početnu dozu od 1000 mg intravenski na 1. dan ispitivanja i drugu dozu od 1000 mg intravenski na 15. dan ispitivanja. Doza održavanja od 500 mg IV primenjena je u 12. i 18. mesecu. Pacijenti su mogli da prime dozu od 1000 mg IV u trenutku relapsa (videti odeljak 5.1).

U 2. ispitivanju za PV, koje je bilo randomizovano, dvostruko slepo, dvostruko maskirano, multicentrično ispitivanje kontrolisano aktivnim uporednim lekom, u kojem su se ocenjivale efikasnost i bezbednost rituksimaba u odnosu na mofetilmikofenolat (MMF) kod pacijenata s umerenim do teškim PV, kojima je bilo potrebno lečenje kortikosteroidima oralnim putem, 67 pacijenata sa PV bilo je lečeno rituksimabom (početna doza od 1000 mg IV na 1. dan ispitivanja i druga doza od 1000 mg IV na 15. dan ispitivanja, koja je ponovno primenjena u 24. i 26. nedelji) tokom do 52 nedelje (videti odeljak 5.1).

Bezbednosni profil rituksimaba kod PV odgovarao je poznatom bezbednosnom profilu utvrđenom u drugim odobrenim indikacijama za lečenje autoimunih bolesti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija iz 1. i 2. ispitivanja za PV

Neželjene reakcije iz 1. i 2. ispitivanja za PV navedene su u tabeli 7. U 1. ispitivanju za PV neželjene reakcije su se definisale kao štetni događaji čija je stopa među pacijentima sa PV lečenim rituksimabom iznosila ≥ 5% i za koje je apsolutna razlika u incidenci između grupe lečene rituksimabom i one lečene standardnom dozom prednizona iznosila ≥ 2% do 24. meseca. U 1. ispitivanju za PV nijedan pacijent nije prekinuo lečenje zbog neželjenih reakcija. U 2. ispitivanju za PV neželjene reakcije su definisane kao štetni događaji koji su se javili kod ≥ 5% pacijenata u grupi lečenoj rituksimabom za koje je ocenjeno da su povezani s lečenjem.

Tabela 7 Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata sa oboljenjem pemphigus vulgaris lečenih rituksimabom u 1. ispitivanju za PV (do 24. meseca) i u 2. ispitivanju za PV (do 52. nedelje) ili tokom postmarketinškog praćenja

MedDRA klasifikacija sistema organa	Veoma često	Često	Nepoznato
Infekcije i infestacije	infekcije gornjih disajnih puteva	infekcija virusom herpesa, herpes zoster, oralni herpes, konjuktivitis, nazofaringitis, oralna kandidijaza, infekcija	ozbiljna virusna infekcija1
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)		kožni papilom
Psihijatrijski poremećaji	perzistentan depresivni	velika depresija,
Poremećaji nervnog sistema	glavobolja	vrtoglavica
Kardiološki poremećaji		tahikardija
Gastrointestinalni poremećaji		bol u gornjem delu
Poremećaji kože i potkožnog	alopecija	pruritus, urtikarija,
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva		bol u kostima i mišićima,
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene		umor, astenija, pireksija
Povrede, trovanja i	reakcije povezane sa
1Zabeleženo tokom postmarketinškog praćenja. Pogledajte i odeljak „Infekcije“ ispod.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa primenom infuzije

U 1. ispitivanju kod PV reakcije povezane sa primenom infuzije bile su česte (58%). Gotovo sve reakcije povezane sa primenom infuzije bile su blage do umerene težine. Procenat pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa primenom infuzije iznosio je 29% (11 pacijenata) kod prve infuzije, 40% (15 pacijenata) kod druge, 13% (5 pacijenata) kod treće i 10% (4 pacijenta) kod četvrte infuzije. Nijedan pacijent nije prekinuo lečenje zbog reakcija povezanih sa primenom infuzije. Vrsta i težina simptoma reakcija povezanih sa primenom infuzije bile su slične kao i kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom i GPA/MPA.

U 2. ispitivanju za PV reakcije povezane sa primenom infuzije prvenstveno su se javljale kod prve infuzije i njihova učestalost se smanjivala sa daljim infuzijama: procenat pacijenata koji su imali reakciju povezanu sa primenom infuzije iznosio je 17,9% kod prve infuzije, 4,5% kod druge, 3% kod treće i 3% kod četvrte infuzije. Kod 11/15 pacijenata koji su doživeli najmanje jednu reakciju povezanu sa primenom infuzije, te reakcije bile su 1. ili 2. stepena težine. Kod 4/15 pacijenata prijavljene su reakcije na primenu infuzije ≥ 3. stepena, koje su dovele do prekida lečenja rituksimabom, a kod tri od ta četiri pacijenta reakcije na primenu infuzije bile su ozbiljne (opasne po život). Ozbiljne reakcije na primenu infuzije javile su se pri prvoj (2 pacijenta) ili drugoj (1 pacijent) infuziji i povukle su se uz simptomatsko lečenje.

Infekcije

U 1. ispitivanju za PV infekcije povezane sa lečenjem zabeležene su kod 14 pacijenata (37%) u grupi lečenoj rituksimabom i 15 pacijenata (42%) u grupi lečenoj standardnom dozom prednizona. Najčešće infekcije u grupi koja je primala rituksimab bile su herpes simplex i herpes zoster, bronhitis, infekcije

urinarnog trakta, gljivične infekcije i konjunktivitis. Kod tri pacijenta (8%) iz grupe lečene rituksimabom zabeleženo je ukupno 5 ozbiljnih infekcija (pneumonija koju je uzrokovao Pneumocystis jirovecii, infektivna tromboza, infekcija intervertebralnog diska, plućna infekcija, stafilokokna sepsa), dok je u grupi lečenoj standardnom dozom prednizona ozbiljnu infekciju (pneumoniju koju je uzrokovao Pneumocystis jirovecii) imao jedan pacijent (3%).

U 2. ispitivanju za PV infekcije su se javile kod 42 pacijenta (62,7%) lečena rituksimabom. Najčešće infekcije u grupi lečenoj rituksimabom bile su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, oralna kandidijaza i infekcija urinarnog trakta. Šest pacijenata (9%) u grupi lečenoj rituksimabom imalo je ozbiljne infekcije.

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljene su ozbiljne virusne infekcije kod pacijenata sa PV infekcijom koji su lečeni rituksimabom.

Neuredni laboratorijski nalazi

U 2. ispitivanju za PV u grupi lečenoj rituksimabom nakon infuzije vrlo često su primećena prolazna smanjenja broja limfocita izazvana smanjenjem populacija perifernih T-ćelija, kao i prolazno smanjenje koncentracija fosfora. Smatra se da su ta smanjenja uzrokovana IV infuzijom metilprednizolona kao premedikacije.

U 2. ispitivanju za PV često su opažane smanjene koncentracije IgG, a vrlo često su zabeležene i smanjene koncentracije IgM; međutim, nije bilo dokaza povećanog rizika od ozbiljnih infekcija nakon razvoja smanjenih koncentracija IgG ili IgM.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iz kliničkih ispitivanja kod ljudi dostupno je ograničeno iskustvo sa primenom većih doza intravenske formulacije rituksimaba od odobrenih. Najviša do sada ispitivana intravenska doza rituksimaba kod ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenata sa CLL. Nisu uočeni dodatni bezbednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih nadzirati.

U postmarketinškom praćenju, prijavljeno je pet slučajeva predoziranja rituksimabom. Za tri slučaja nije prijavljen nijedan neželjen događaj. Dva prijavljena neželjena događaja odnosila su se na simptome slične gripu pri dozi od 1,8 g rituksimaba i na respiratornu insuficijenciju sa smrtnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitela

ATC šifra: L01FA01

Lek Ruxience je biološki sličan lek.

Rituksimab se specifično vezuje za transmembranski antigen CD20, neglikozilirani fosfoprotein smešten na pre-B i zrelim B limfocitima. Antigen je izražen u > 95% svih B-ćelijskih non-Hodgkin- ovih limfoma.

CD20 se može pronaći i na zdravim i na malignim B ćelijama, ali ne i na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, zdravim plazma ćelijama ili u drugom zdravom tkivu. Nakon vezivanja antitela ovaj antigen se ne internalizuje i ne odvaja od ćelijske površine. Budući da ne cirkuliše plazmom kao slobodni antigen, CD20 nije u kompeticiji za vezivanje antitela.

Fab domen rituksimaba vezuje se za antigen CD20 na B-limfocitima, a Fc domen može da pokrene efektorske funkcije imunskog sistema koje posreduju u lizi B ćelija. Mogući mehanizmi efektorski posredovane ćelijske lize uključuju citotoksičnost zavisnu od komplementa, nastalu kao rezultat vezivanja C1q, i ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitela, posredovanu jednim ili više Fc receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Takođe se pokazalo da vezivanje rituksimaba za antigen CD20 na B limfocitima može indukovati ćelijsku smrt apoptozom.

Broj perifernih B ćelija nakon primene prve doze rituksimaba smanjio se ispod granice normale. Kod pacijenata lečenih zbog hematoloških malignih bolesti, oporavak B ćelija počeo je u periodu od 6 meseci od lečenja, a njihov broj se vratio na normalne vrednosti u periodu od 12 meseci nakon završetka lečenja, iako kod nekih pacijenata to može trajati i duže (do medijane vremena oporavka od 23 meseca nakon uvođenja terapije). Kod obolelih od reumatoidnog artritisa uočena je trenutna deplecija B ćelija u perifernoj krvi nakon dve infuzije od 1000 mg rituksimaba u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedelje, a dokaz repopulacije ćelija kod većine pacijenata primećuje se do 40. nedelje, pri monoterapiji rituksimabom i u kombinaciji sa metotreksatom. Mali procenat pacijenata imao je dugotrajnu depleciju perifernih B ćelija u trajanju od 2 godine ili više nakon poslednje doze rituksimaba. Kod pacijenata sa GPA i MPA, broj perifernih B ćelija smanjio se na < 10 ćelija/mikrolitru nakon dve nedelje infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 i održao se na toj vrednosti kod većine pacijenata tokom 6 meseci. Većina pacijenata (81%) pokazala je znakove povećanja B ćelija, uz vrednosti od > 10 ćelija/mikrolitru do 12. meseca, što se povećalo na 87% pacijenata do 18. meseca.

Klinička iskustva u lečenju non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije

Folikularni limfom

Monoterapija

Početno lečenje, jedanput nedeljno tokom 4 nedelje

U pivotalnom ispitivanju, 166 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim, niskog stepena malignosti ili folikularnim B-ćelijskim non-Hodgkin-ovim limfomom primalo je rituksimab u dozi od 375 mg/m2 putem intravenske infuzije jedanput nedeljno tokom četiri nedelje. Stopa ukupnog odgovora na lečenje (engl. overall response rate, ORR) u populaciji svih randomizovanih pacijenata (engl. intent-to-treat, ITT) iznosila je 48% (CI95% 41% - 56%), od čega 6% čini potpun odgovor (engl. complete response, CR), a 42% delimičan odgovor (engl. partial response, PR). Kod pacijenata koji su odgovorili na lečenje procenjena medijana vremena do progresije bolesti (engl. time to progression, TTP) iznosila je 13,0 meseci. Analizom podgrupa pokazalo se da je ORR bio veći kod pacijenata sa histološkim podtipovima IWF B, C i D u odnosu na podtip IWF A (58% u odnosu na 12%), veći kod pacijenata

kod kojih je najveći prečnik najvećih lezija bio < 5 cm u odnosu na > 7 cm (53% u odnosu na 38%) i veći kod pacijenata u relapsu koji su odgovorili na hemioterapiju u odnosu na hemiorezistentne pacijente (definisane trajanjem odgovora < 3 meseca) u relapsu (50% u odnosu na 22%). ORR kod pacijenata prethodno lečenih autolognom transplantacijom koštane srži iznosio je 78% u odnosu na 43% kod pacijenata koji nisu bili podvrgnuti tom postupku. Starost, pol, stepen malignosti limfoma, početna dijagnoza, prisutnost ili odsutnost proširenosti tumora, normalan ili povišeni LDH i ekstranodalna bolest nisu (prema Fišerovom testu verovatnosti) statistički značajno uticali na odgovor na lečenje rituksimabom. Statistički značajna korelacija primećena je između stopa odgovora i zahvaćenosti koštane srži. Odgovor je bio prisutan kod 40% pacijenata sa zahvaćenošću koštane srži, u odnosu na 59% pacijenata kod kojih nije bila zahvaćena koštana srž (p = 0,0186). Ovaj nalaz nije potvrđen postepenom logističkom regresionom analizom u kojoj su sledeći faktori identifikovani kao prognostički: histološka vrsta, pozitivnost na bcl-2 na početku lečenja, rezistencija na poslednju hemioterapiju i proširenost tumora.

Početno lečenje, jedanput nedeljno tokom 8 nedelja

U multicentričnoj, nekomparativnoj studiji, 37 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim, niskog stepena malignosti ili folikularnim B-ćelijskim non-Hodgkin-ovim limfomom, primalo je rituksimab u dozi od 375 mg/m2 putem intravenske infuzije jedanput nedeljno tokom osam nedelja. ORR je iznosio 57% (95% CI; 41% – 73%; CR 14%, PR 43%), a procenjena medijana TTP kod pacijenata koji su odgovorili na lečenje bila je 19,4 meseci (raspon od 5,3 do 38,9 meseci).

Početno lečenje, prošireni tumor, jednom nedeljno tokom 4 nedelje

U objedinjenim podacima iz tri studije, 39 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim proširenim non-Hodgkin-ovim limfomom (prečnik jedne lezije ≥ 10 cm) niskog stepena malignosti ili folikularnim B-ćelijskim non-Hodgkin-ovim limfomom primalo je rituksimab u dozi od 375 mg/m2 putem intravenske infuzije jednom nedeljno tokom četiri nedelje. ORR je iznosio 36% (CI95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%), a medijana TTP kod pacijenata koji su odgovorili na lečenje bila je 9,6 meseci (raspon od 4,5 do 26,8 meseci).

Ponovljeno lečenje, jedanput nedeljno tokom 4 nedelje

U multicentričnoj, nekomparativnoj studiji, 58 pacijenata sa relapsnim ili hemiorezistentnim, niskog stepena malignosti ili folikularnim B-ćelijskim non-Hodgkin-ovim limfomom, kod kojih je postignut očekivan klinički odgovor na prethodno lečenje rituksimabom, ponovo je lečeno rituksimabom u dozi od 375 mg/m2 putem intravenske infuzije jednom nedeljno tokom četiri nedelje (četiri doze). Tri pacijenta su već primila dva ciklusa lečenja rituksimabom pre uključivanja u studiju pa su u studiji bila podvrgnuta trećem ciklusu lečenja. Dva pacijenta su u studiji dvaput primila ponovljeno lečenje. U 60 ponovljenih lečenja u studiji, ORR je iznosio 38% (CI95% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) a procenjena medijana TTP kod pacijenata koji su odgovorili na lečenje bila je 17,8 meseci (raspon od 5,4 do 26,6). To je povoljnije u odnosu na TTP postignut nakon prethodnog ciklusa lečenja rituksimabom (12,4 meseca).

Početno lečenje u kombinaciji sa hemioterapijom

U otvorenoj randomizovanoj studiji, ukupno su 322 prethodno nelečena pacijenta sa folikularnim limfomom randomizovana su za primanje CVP hemioterapije (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do najviše 2 mg prvog dana lečenja, prednizolon 40 mg/m2/dan od prvog do petog dana lečenja) svake 3 nedelje u 8 ciklusa lečenja ili rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP hemioterapijom (R-CVP). Rituksimab je primenjen prvog dana svakog ciklusa lečenja. Terapiju je primio ukupno 321 pacijent (162 R-CVP, 159 CVP), koji su zatim analizirani kako bi se odredila efikasnost. Medijana praćenja pacijenata iznosila je 53 meseca. R-CVP se u odnosu na CVP pokazao značajno boljim u postizanju primarnog parametra praćenja, vremena do neuspeha lečenja (27 meseci u odnosu na 6,6 meseci, p < 0,0001, log-rang test). Procenat pacijenata sa tumorskim odgovorom (CR, CRu ili PR) bio je znatno veći (p < 0,0001, hi-kvadrat test) u grupi lečenoj R-CVP (80,9%) nego u grupi lečenoj CVP (57,2%). Lečenje R-CVP je u poređenju s lečenjem CVP znatno produžilo vreme do progresije bolesti ili smrti na 33,6 meseci u odnosu na 14,7 meseci (p < 0,0001, log-rang test). Medijana odgovora iznosila je 37,7 meseci u grupi lečenoj R-CVP i 13,5 meseci u grupi lečenoj CVP (p < 0,0001, log-rang test).

S obzirom na ukupno preživljavanje, razlika između lečenih grupa bila je klinički značajna (p = 0,029, log-rang test stratifikovan prema centru): stope preživljavanja nakon 53 meseca bile su 80,9% za pacijente u R-CVP grupi u poređenju sa 71,1% za pacijente u CVP grupi.

Rezultati ostale tri randomizovane studije u kojima je rituksimab primenjivan u kombinaciji s hemioterapijskim režimom koji nije bio CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon-α) takođe su pokazali znatno poboljšanje stopa odgovora, parametara zavisnih od vremena i ukupnog preživljavanja. Najvažniji rezultati sve četiri studije sažeti su u tabeli 8.

Tabela 8 Sažetak najvažnijih rezultata četiri randomizovane studije faze III u kojima se procenjivala korist lečenja folikularnog limfoma rituksimabom u kombinaciji sa različitim režimima hemioterapije

Studija	Terapija, N	Medijana	ORR,	CR,	Medijana za TTF/PFS/EFS,	OS OS,
	CVP, 159		57	10	Medijana TTP: 14,7	53-meseci 71,1
	CHOP, 205		90	17	Medijana TTF: 2,6 godine	18-meseci 90
	MCP, 96		75	25	Medijana PFS: 28,8	48-meseci 74
	CHVP-IFN, 183		85	49	Medijana EFS: 36	42-meseci 84

EFS – preživljavanje bez pojave događaja (engl. Event Free Survival)

TTP – vreme do progresije bolesti ili smrti (engl. Time to progression or death) PFS – preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival) TTF – vreme do neuspeha lečenja (engl. Time to Treatment Failure)

OS stope – stope preživljavanja u trenutku analize (engl. Overall Survival rates)

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno nelečenim uznapredovalim folikularnim limfomom primalo je početnu terapiju R-CHOP (n

= 881), R-CVP (n = 268) ili R-FCM (n = 44), po izboru ispitivača. Na početno lečenje odgovorilo je ukupno 1078 pacijenata, od kojih je njih 1018 randomizovano u grupu koja je primala terapiju održavanja rituksimabom (n = 505) ili u opservacijsku grupu (n = 513). Dve terapijske grupe bile su dobro uravnotežene u pogledu osnovnih karakteristika i stanja bolesti. Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od jedne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 telesne površine svaka 2 meseca do progresije bolesti ili najduže dve godine.

Unapred utvrđena primarna analiza sprovedena je nakon medijane posmatranja od 25 meseci od randomizacije. Terapija održavanja rituksimabom kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom dovela je do klinički i statistički značajnog poboljšanja u primarnom parametru praćenja, tj. preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) prema proceni ispitivača, u poređenju sa opservacijskom grupom (tabela 9).

U primarnoj analizi uočena je i značajna korist od terapije održavanja rituksimabom u pogledu sekundarnih parametara praćenja: preživljavanja bez pojave događaja (EFS), vremena do sledećeg

lečenja limfoma (engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), vremena do sledeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy, TNCT) i stope ukupnog odgovora (ORR) (tabela 9).

Podaci prikupljeni tokom produženog praćenja pacijenata u studiji (medijana praćenja 9 godina) potvrdili su dugoročnu korist terapije održavanja rituksimabom s obzirom na PFS, EFS, TNLT i TNCT (tabela 9).

Tabela 9 Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja rituksimabom u odnosu na opservacijsku grupu u primarnoj analizi prema planu ispitivanja i nakon medijane od 9 godina praćenja (završna analiza)

	Primarna analiza	Završna analiza
	Opservacija Rituksimab	Opservacija Rituksimab
Primarna efikasnost
Preživljavanje bez progresije bolesti	ND ND	4,06 godina 10,49 godina
(medijana)
log-rang p vrednost	< 0,0001	< 0,0001
hazard ratio (95% CI)	0,50 (0,39; 0,64)	0,61 (0,52; 0,73)
smanjenje rizika	50%	39%
Sekundarna efikasnost
Ukupno preživljavanje (medijana)	ND ND	ND ND
log-rang p vrednost	0,7246	0,7948
hazard ratio (95% CI)	0,89 (0,45; 1,74)	1,04 (0,77; 1,40)
smanjenje rizika	11%	-6%
Preživljavanje bez pojave događaja	38 meseci ND	4,04 godina 9,25 godina
(medijana)
log-rang p vrednost	< 0,0001	< 0,0001
hazard ratio (95% CI)	0,54 (0,43; 0,69)	0,64 (0,54; 0,76)
smanjenje rizika	46%	36%
TNLT (medijana)	ND ND	6,11 godina ND
log-rang p vrednost	0,0003	< 0,0001
hazard ratio (95% CI)	0,61 (0,46; 0,80)	0,66 (0,55; 0,78)
smanjenje rizika	39%	34%
TNCT (medijana)	ND ND	9,32 godina ND
log-rang p vrednost	0,0011	0,0004
hazard ratio (95% CI)	0,60 (0,44; 0,82)	0,71 (0,59; 0,86)
smanjenje rizika	40%	39%
Ukupna stopa odgovora*	55% 74%	61% 79%
p-vrednost iz hi-kvadrat testa	< 0,0001	< 0,0001
odnos verovatnoće (95% CI)	2,33 (1,73; 3,15)	2,43 (1,84; 3,22)
Stopa potpunog odgovora	48% 67%	53% 67%
(CR/CRu)*
p-vrednost iz hi-kvadrat testa	< 0,0001	< 0,0001
odnos verovatnoće (95% CI)	2,21 (1,65; 2,94)	2,34 (1,80; 3,03)

*Na kraju održavanja/opservacije; rezultati završne analize zasnovani su na medijani praćenja od 73 meseca.

ND: nije dostignuto u trenutku prekida kliničkog posmatranja; TNCT: vreme do sledeće hemioterapije; TNLT: vreme do sledećeg lečenja limfoma.

Terapija održavanja rituksimabom donela je doslednu korist u svim unapred definisanim ispitanim podgrupama s obzirom na pol (muški, ženski), uzrast (< 60 godina, ≥60 godina), FLIPI indeks (≤ 1, 2 ili ≥ 3) i početnu terapiju (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i bez obzira na kvalitet odgovora na početnu terapiju (CR, CRu ili PR). Eksplorativne analize koristi od terapije održavanja pokazale su manje izražen efekat kod starijih pacijenata (> 70 godina), ali su uzorci bili mali.

Relapsni/refraktorni folikularni limfom

U prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj kliničkoj studiji faze III, 465 pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom randomizovano je u prvom koraku u grupu koja je primala početno lečenje CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n = 231) odnosno u grupu koja je primala rituksimab u kombinaciji sa CHOP (R-CHOP, n = 234). Dve terapijske grupe bile su dobro uravnotežene u pogledu osnovnih karakteristika i stanja bolesti. Ukupno 334 pacijenta kod kojih je nakon indukcione terapije došlo do potpune ili delimične remisije, u drugom koraku randomizovano je u grupu koja je primala terapiju održavanja rituksimabom (n = 167) ili u opservacijsku grupu (n = 167). Terapija održavanja rituksimabom sastojala se od jedne infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 telesne površine svaka 3 meseca do progresije bolesti ili najduže dve godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente randomizovane u oba dela studije. Nakon medijane vremena posmatranja od 31 meseca za pacijente randomizovane u indukcionu fazu, R-CHOP je u poređenju sa CHOP znatno poboljšao ishod bolesti kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom (videti tabelu 10).

Tabela 10 Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti za CHOP u poređenju sa R-CHOP (medijana vremena posmatranja je 31 mesec)

	CHOP	R-CHOP	p-vrednost	Smanjenje rizika1)
Primarna efikasnost	74%	87%	0,0003	Nd Nd

1) Procene su izračunate prema odnosima rizika

2) Poslednji tumorski odgovor koji je procenio ispitivač. „Primarni“ statistički test za „odgovor“ bio je trend test: CR u odnosu na PR u odnosu na izostanak odgovora (p < 0,0001)

Skraćenice: ND: nije dostupno, ORR: stopa ukupnog odgovora na lečenje, CR: potpun odgovor, PR: delimičan odgovor

Za pacijente randomizovane u fazu održavanja u ovoj studiji medijana vremena posmatranja bila je 28 meseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja rituksimabom dovela je do klinički relevantnih i statistički značajnih poboljšanja u primarnom parametru praćenja, što je bio PFS (vreme od randomizacije na terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti), u poređenju sa opservacijskom grupom (p < 0,0001, log-rang test). Medijana PFS iznosila je 42,2 meseca u grupi koja je primala terapiju održavanja rituksimabom u poređenju sa 14,3 meseca u opservacijskoj grupi. Koksova regresiona analiza pokazala je da terapija održavanja rituksimabom smanjuje rizik od progresije bolesti i smrti za 61% u poređenju sa opservacijskom grupom (95% CI; 45%-72%). Prema Kaplan Meier-ovoj proceni, stope bez progresije bolesti nakon 12 meseci iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja rituksimabom u poređenju sa 57% u opservacijskoj grupi. Analiza ukupnog preživljavanja potvrdila je značajnu korist terapije održavanja rituksimabom u odnosu na opservacijsku grupu (p = 0,0039, log-rang test). Terapija održavanja rituksimabom smanjila je rizik od smrti za 56% (95% CI; 22% - 75%).

Tabela 11 Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti rituksimaba u odnosu na opservacijsku grupu (medijana vremena posmatranja je 28 meseci)

Parametar efikasnosti	Kaplan Meier-ova procena medijane vremena do pojave događaja (meseci)	Smanjenje rizika
	Opservacija	Rituksimab	Log-rang
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)	14,3	42,2	< 0,0001	61%
Ukupno preživljavanje	ND	ND	0,0039	56%
Vreme do novog lečenja	20,1	38,8	< 0,0001	50%
Preživljavanje bez bolestia	16,5	53,7	0,0003	67%

Parametar efikasnosti	Kaplan Meier-ova procena medijane vremena do	Smanjenje rizika
	Opservacija (N = 167)	Rituksimab (N = 167)	Log-rang p–vrednost
Analiza podgrupa PFS

ND: nije dostignuto; a: primenjivo samo kod pacijenata koji su postigli CR

Korist od terapije održavanja rituksimabom potvrđena je u svim analiziranim podgrupama nezavisno od uvodnog režima lečenja (CHOP ili R-CHOP) ili kvaliteta odgovora na uvodno lečenje (CR ili PR) (tabela 11). Terapija održavanja rituksimabom znatno je produžila medijanu PFS kod pacijenata koji su odgovorili na uvodnu terapiju CHOP (medijana PFS 37,5 meseci u odnosu na 11,6 meseci, p < 0,0001), kao i kod onih koji su odgovorili na indukciju R-CHOP (medijana PFS 51,9 meseci u odnosu na 22,1 mesec, p = 0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja rituksimabom donela je značajnu korist u smislu ukupnog preživljavanja kako pacijentima koji su odgovorili na CHOP tako i onima koji su odgovorili na R-CHOP. Ipak, za potvrdu tog opažanja potrebno je duže praćenje.

Difuzni non-Hodgkin-ov limfom velikih B ćelija kod odraslih

U randomizovanoj otvorenoj studiji ukupno 399 prethodno nelečenih starijih pacijenata (od 60 do 80 godina) sa difuznim limfomom velikih B ćelija primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do najviše 2 mg prvog dana lečenja i prednizolon 40 mg/m2 dnevno od prvog do petog dana lečenja) svake 3 nedelje u osam ciklusa lečenja ili rituksimab u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji s CHOP hemioterapijom (R-CHOP). Rituksimab je primenjen prvog dana svakog ciklusa lečenja.

Završna analiza efikasnosti obuhvatila je sve randomizovane pacijente (197 CHOP, 202 R-CHOP), a medijana praćenja iznosila je približno 31 mesec. Dve terapijske grupe bile su dobro uravnotežene u pogledu osnovnih karakteristika i stanja bolesti. Završna analiza potvrdila je da je lečenje R-CHOP povezano sa klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez pojave događaja (primarni parametar efikasnosti; događajem su se smatrali smrt, relaps ili progresija limfoma odnosno početak novog lečenja limfoma) (p = 0,0001). Prema Kaplan Meier-ovoj proceni, medijana preživljavanja bez događaja iznosila je 35 meseci za R-CHOP grupu odnosno 13 meseci za CHOP grupu, što predstavlja smanjenje rizika za 41%. Nakon 24 meseca, procene ukupnog preživljavanja iznosile su 68,2% za R-CHOP grupu odnosno 57,4% za CHOP grupu. Kasnija analiza trajanja ukupnog preživljavanja, sprovedena nakon medijane praćenja od 60 meseci, potvrdila je prednost lečenja R-CHOP u odnosu na lečenje CHOP (p = 0,0071), što predstavlja smanjenje rizika za 32%.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije bolesti, preživljavanja bez bolesti, trajanja odgovora) potvrdila je pozitivno dejstvo lečenja R-CHOP u odnosu na lečenje CHOP. Stopa potpunog odgovora nakon 8. ciklusa iznosila je 76,2% u grupi lečenoj R-CHOP, a 62,4% u grupi lečenoj CHOP (p = 0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od relapsa za 51%. U svim podgrupama pacijenata (s obzirom na pol, godine, uzrasno prilagođen međunarodni prognostički indeks (engl. International Prognostic Index, IPI), Ann Arbor klasu, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), koncentraciju β2-mikroglobulina, koncentraciju LDH, koncentraciju albumina, B simptome, proširenost tumora, ekstranodalna mesta, zahvaćenost koštane srži), odnos rizika za preživljavanje bez događaja (R-CHOP u odnosu na CHOP) bio je manji od 0,83, a za ukupno preživljavanje manji od 0,95. Lečenje R-CHOP dovelo je do

poboljšanja ishoda i za visokorizične i za niskorizične pacijente prema uzrasno prilagođenom međunarodnom prognostičkom indeksu.

Klinički laboratorijski nalazi

Kod 67 pacijenata ispitivanih na prisutnost humanog anti-mišjeg antitela (HAMA) nije prijavljena ni jedna reakcija. Od 356 pacijenata ispitivanih na antitela na lek, pozitivno je bilo njih 1,1% (4 pacijenta).

Hronična limfocitna leukemija

U dve otvorene randomizovane kliničke studije ukupno 817 prethodno nelečenih pacijenata i 552 pacijenta sa relapsnom/refraktornom CLL randomizovano je da prima FC hemioterapiju (fludarabin 25 mg/m2, ciklofosfamid 250 mg/m2, prva tri dana) svake 4 nedelje kroz 6 ciklusa ili rituksimab u kombinaciji sa FC hemioterapijom (R-FC). Rituksimab se primenjivao u dozi od 375 mg/m2 u prvom ciklusu jedan dan pre hemioterapije i u dozi od 500 mg/m2 1. dana svakog sledećeg ciklusa. Pacijenti su isključeni iz ispitivanja relapsne/refraktorne CLL ako su prethodno lečeni monoklonskim antitelima ili ako nisu odgovorili (nisu postigli delimičnu remisiju tokom najmanje 6 meseci) na fludarabin ili bilo koji nukleozidni analog. Analizom efikasnosti obuhvaćeno je ukupno 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) u ispitivanju prve linije lečenja (tabela 12a i tabela 12b) i 552 pacijenta (276 R-FC, 276 FC) u ispitivanju relapsne/refraktorne bolesti (tabela 13).

U ispitivanju u prvoj liniji lečenja, nakon medijane posmatranja od 48,1 meseca, medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 55 meseci u R-FC grupi i 33 meseca u FC grupi (p < 0,0001, log-rang test). Analiza ukupnog preživljavanja pokazala je značajnu korist R-FC terapije u odnosu na primenu samo FC hemioterapije (p = 0,0319, log-rang test) (tabela 12a). Korist u smislu PFS dosledno je primećena kod većine podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom riziku bolesti (Binet stadijumi A-C) (tabela 12b).

Tabela 12a Prva linija lečenja hronične limfocitne leukemije

Pregled rezultata efikasnosti za rituksimab + FC u odnosu na samo FC (medijana vremena posmatranja 48,1 mesec)

Parametar efikasnosti	Kaplan Meier-ova procena medijane	Smanjenje rizika
	FC	R-FC	Log-rang
Preživljavanje bez progresije	32,8	55,3	< 0,0001	45%
Ukupno preživljavanje	ND	ND	0,0319	27%
Preživljavanje bez pojave događaja	31,3	51,8	< 0,0001	44%
Stopa odgovora (CR, nPR ili PR)	72,6%	85,8%	< 0,0001	n.p.
Trajanje odgovora*	36,2	57,3	< 0,0001	44%
Preživljavanje bez bolesti (DFS)**	48,9	60,3	0,0520	31%
Vreme do novog lečenja	47,2	69,7	< 0,0001	42%

Stopa odgovora i CR stope analizirani su pomoću hi-kvadrat testa. ND: nije dostignuto; n.p.: nije primenjivo

*: primenjivo samo za pacijente koji su postigli CR, nPR ili PR

**: primenjivo samo za pacijente koji su postigli CR

Tabela 12b Prva linija lečenja hronične limfocitne leukemije

Hazard ratio za preživljavanje bez progresije bolesti prema Binetovim stadijumima (ITT populacija) – medijana vremena posmatranja je 48,1 mesec

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS)	Broj pacijenata	Hazard ratio (95% CI)	p-vrednost (Valdov test,
	FC	R-FC
Binetov stadijum A	22	18	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Binetov stadijum B	259	263	0,52 (0,41; 0,66)	< 0,0001
Binetov stadijum C	126	126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224

CI: interval pouzdanosti

U ispitivanju relapsno/refraktorne CLL, medijana preživljavanja bez progresije bolesti (primarni parametar praćenja) bila je 30,6 meseci u grupi R-FC i 20,6 meseci u grupi FC (p = 0,0002, log-rang test). Korist u smislu PFS bila je uočena u gotovo svim podgrupama pacijenata analiziranim prema početnom riziku bolesti. Prijavljeno je blago ali ne značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja u R-FC grupi u poređenju sa FC grupom.

Tabela 13 Lečenje relapsne/refraktorne hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata efikasnosti za rituksimab + FC u odnosu na samo FC (medijana vremena posmatranja je 25,3 meseca)

Parametar efikasnosti	Kaplan Meier-ova procena medijane vremena	Smanjenje rizika
	FC	R-FC	Log-rang
Preživljavanje bez progresije	20,6	30,6	0,0002	35%
Ukupno preživljavanje	51,9	ND	0,2874	17%
Preživljavanje bez pojave događaja	19,3	28,7	0,0002	36%
Stopa odgovora (CR, nPR ili PR)	58,0%	69,9%	0,0034	n.p.
Stope CR	13,0%	24,3%	0,0007	n.p.
Trajanje odgovora *	27,6	39,6	0,0252	31%
Preživljavanje bez bolesti (DFS)**	42,2	39,6	0,8842	-6%
Vreme do novog lečenja CLL	34,2	ND	0,0024	35%

Stopa odgovora i CR stope analizirani su pomoću hi-kvadrat testa.

*: primenjivo samo za pacijente koji su postigli CR, nPR ili PR; ND: nije dostignuto; n.p.: nije primenjivo

**: primenjivo samo za pacijente koji su postigli CR;

Rezultati iz ostalih ispitivanja u kojima se primenjivao rituksimab u kombinaciji s drugim hemioterapijskim protokolima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i kladribin) u lečenju prethodno nelečenih pacijenata i/ili pacijenata s relapsnom/refraktornom CLL takođe su pokazali visoke stope ukupnog odgovora i korist lečenja u smislu PFS stopa, iako s nešto većom toksičnošću (posebno mijelotoksičnošću). Ta ispitivanja podržavaju primenu rituksimaba sa bilo kojom hemioterapijom.

Podaci o približno 180 pacijenata prethodno lečenih rituksimabom pokazali su kliničku korist lečenja (uključujući CR) i podržavaju ponovno lečenje rituksimabom.

Pedijatrijska populacija

Sprovedena je multicentrična, otvorena, randomizovana studija hemioterapije LMB (Lymphome Malin B) (kortikosteroidi, vinkristin, ciklofosfamid, visokodozni metotreksat, citarabin, doksorubicin, etopozid i trojna intratekalna terapija [metotreksat/citarabin/kortikosteroid]) primenjene samostalno ili u kombinaciji s rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata sa prethodno nelečenim uznapredovalim CD20 pozitivnim DLBCL/BL/B-AL/BLL. Uznapredovala bolest definiše se kao bolest faze III praćena povećanim vrednostima LDH (LDH > duplo iznad gornje granice normale za odrasle osobe

prema kriterijumima ustanove (> Nx2)), bilo koja bolest faze IV ili B-AL. Pacijenti su bili randomizovani za primanje hemioterapije LMB ili šest IV infuzija rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 telesne površine u kombinaciji sa hemioterapijom LMB (po dve tokom svakog od dva ciklusa uvodne terapije i po jednu tokom svakog od dva ciklusa konsolidacione terapije) na osnovu protokola za LMB. Ukupno je u analize efikasnosti bilo uključeno 328 randomizovanih pacijenata, među kojima je jedan pacijent mlađi od 3 godine primao rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom LMB.

Obe lečene grupe – LMB (hemioterapija LMB) i R-LMB (hemioterapija LMB u kombinaciji sa rituksimabom) – bile su dobro balansirane s obzirom na početne karakteristike. Medijana uzrasta pacijenata iznosila je 7 godina u grupi koja je primala LMB i 8 godina u onoj koja je primala R-LMB. Približno polovina broja pacijenata pripadalo je grupi B (50,6% onih iz grupe koja je primala LMB i 49,4% pacijenata iz grupe koja je primala R-LMB), 39,6% pacijenata iz obe grupe pripadalo je grupi C1, a 9,8% onih koji su primali LMB i 11,0% onih koji su primali R-LMB pripadalo je grupi C3. Prema Marfijevoj klasifikaciji za određivanje faze bolesti, većina pacijenata imala je ili BL faze III (45,7% u grupi koja je primala LMB i 43,3% onih u grupi koja je primala R-LMB) ili B-AL koji nije zahvatao CNS (21,3% u grupi koja je primala LMB i 24,4% onih u grupi koja je primala R-LMB). Kod manje od polovine pacijenata (45,1% u obe grupe) bolest je zahvatala koštanu srž, a kod većine pacijenata (72,6% u grupi koja je primala LMB i 73,2% onih u grupi koja je primala R-LMB) nije zahvatala CNS. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je EFS, pri čemu se događaj definisao kao progresija bolesti, relaps, druga maligna bolest, smrt iz bilo kog uzroka ili izostanak odgovora utvrđen pronalaženjem rezidualnih održivih ćelija nakon drugog ciklusa protokola CYVE, zavisno od toga šta je nastupilo prvo. Sekundarni parametri praćenja efikasnosti bili su OS i potpuna remisija.

U trenutku sprovođenja unapred određene interim analize nakon medijane praćenja od približno godinu dana opaženo je klinički značajno poboljšanje EFS kao primarnog parametra praćenja, čija je procenjena jednogodišnja stopa iznosila 94,2% (95% CI: 88,5% – 97,2%) u grupi koja je primala R- LMB naspram 81,5% (95% CI: 73,0% – 87,8%) u onoj koja je primala LMB, uz prilagođeni Koksov HR od 0,33 (95% CI: 0,14 – 0,79). Nakon preporuke nezavisnog tela za praćenje podataka zasnovane na tom rezultatu, randomizacija je obustavljena i pacijentima koji su primali LMB dopušteno je da pređu u drugu grupu kako bi primali rituksimab.

Primarne analize podataka o efikasnosti sprovedene su kod 328 randomizovanih pacijenata nakon medijane praćenja od 3,1 godine. Rezultati su opisani u tabeli 14.

Tabela 14 Pregled rezultata primarne analize podataka o efikasnosti (ITT populacija)

Analiza	LMB (N = 164)	R-LMB (N = 164)
EFS	28 događaja	10 događaja
	Jednostrana p-vrednost prema log-rang testu: 0,0006
	Prilagođeni Koksov HR: 0,32 (90% CI: 0,17; 0,58)
Trogodišnje stope EFS	82,3%	93,9%
OS	20 smrtih ishoda	8 smrtih ishoda
	Jednostrana p-vrednost prema log-rang testu: 0,0061
	Prilagođeni Koksov model HR: 0,36 (95% CI: 0,16; 0,81)
Trogodišnje stope OS	87,3%	95,1%
Stopa CR	93,6% (95% CI: 88,2%; 97,0%)	94,0% (95% CI: 88,8%; 97,2%)

Skraćenice: EFS: preživljavanje bez pojave događaja (engl. event free survival); OS: ukupno preživljavanje (engl. overall

survival); CR: potpuna remisija (engl. complete remission)

Primarna analiza podataka o efikasnosti pokazala je koristan uticaj na EFS kod dodavanja rituksimaba hemioterapijskom protokolu LMB u odnosu na primenu samo hemioterapije LMB, uz HR za EFS od 0,32 (90% CI: 0,17 – 0,58), utvrđen Koksovom regresionom analizom prilagođenom za nacionalnu pripadnost, histološke karakteristike i lečenu grupu. Iako između dve lečene grupe nisu primećene velike razlike u broju pacijenata koji su postigli potpunu remisiju, korisno dejstvo dodavanja rituksimaba hemioterapiji LMB primećeno je i za sekundarni parametar praćenja – OS, uz HR za OS od 0,36 (95% CI: 0,16 – 0,81).

Evropska agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka rituksimab u svim podgrupama pedijatrijske populacije s folikularnim limfomom i CLL i u pedijatrijskoj populaciji dece mlađe od 6 meseci sa CD20 pozitivnim difuznim limfomom velikih B-ćelija. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Klinička iskustva u lečenju reumatoidnog artritisa

Efikasnost i bezbednost rituksimaba u ublažavanju simptoma i znakova reumatoidnog artritisa kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lečenje TNF-inhibitorima dokazane su u pivotalnoj, randomizovanoj, kontrolisanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj kliničkoj studiji (studija 1).

Studija 1 obuhvatila je 517 pacijenata koji nisu dovoljno dobro odgovorili na jednu ili više terapija TNF inhibitorima ili ih nisu podnosili. Uključeni pacijenti su bolovali od aktivnog reumatoidnog artritisa, dijagnostikovanog prema kriterijumima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR). Rituksimab su primali u obliku dve zasebne intravenske infuzije u razmaku od 15 dana. Pacijenti su intravenskom infuzijom primili 2 x 1000 mg rituksimaba ili placebo u kombinaciji sa metotreksatom. Svi pacijenti su istovremeno primali prednizon oralnim putem u dozi od 60 mg od 2. do 7. dana i u dozi od 30 mg od 8. do 14. dana nakon prve infuzije. Primarni parametar praćenja bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR20 do 24. nedelje. Pacijenti su praćeni duže od 24 nedelje radi utvrđivanja dugoročnih parametara praćenja, uključujući i radiološku procenu u 56. i 104. nedelji. Tokom tog perioda 81% pacijenata iz grupe koja je prvobitno primala placebo, prema protokolu za otvoreno produženje studije, od 24. do 56. nedelje primalo je rituksimab.

U studijama primene rituksimaba kod pacijenata sa ranim artritisom (pacijenata koji prethodno nisu lečeni metotreksatom i pacijenata koji nisu dovoljno dobro odgovorili na metotreksat, ali još nisu lečeni inhibitorima TNF-alfa) postignuti su primarni parametri praćenja. Rituksimab nije indikovan za te pacijente jer nema dovoljno podataka o bezbednosti dugotrajnog lečenja rituksimabom, posebno u pogledu rizika od razvoja malignih bolesti i PML.

Ishodi ispitivanja aktivnosti bolesti

Rituksimab je u kombinaciji sa metotreksatom znatno povećao procenat pacijenata koji su postigli najmanje 20% poboljšanja ACR rezultata u poređenju sa pacijentima koji su lečeni samo metotreksatom (tabela 15). U svim razvojnim ispitivanjima korist lečenja za pacijente bila je slična, nezavisno od godina, pola, telesne površine, rase, broja prethodnih lečenja i stanja bolesti.

Klinički i statistički značajno poboljšanje primećeno je i u svim pojedinačnim komponentama ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, opšta procena stanja od strane pacijenta i lekara, rezultat indeksa onesposobljenosti (Upitnik za procenu zdravlja, engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ), procena bola i vrednosti C-reaktivnog proteina (mg/dL).

Tabela 15 Klinički odgovor za primarni parametar praćenja studije 1 (ITT populacija)

	Ishod†	Placebo + MTX	Rituksimab + MTX (2 x 1000 mg)
Studija 1		N = 201	N = 298
	ACR20	36 (18%)	153 (51%)***

Ishod†	Placebo + MTX	Rituksimab + MTX (2 x 1000 mg)
ACR70	3 (1%)	37 (12%)***
EULAR odgovor	44 (22%)	193 (65%)***
Srednja vrednost promene	-0,34	-1,83***

† Ishod nakon 24 nedelje

Značajna razlika u odnosu na placebo + metotreksat u trenutku primarnog parametra praćenja: ***p ≤ 0,0001

Kod pacijenata lečenih rituksimabom u kombinaciji s metotreksatom došlo je do znatno većeg smanjenja aktivnosti bolesti (DAS28 (engl. Disease Activity Score)) nego kod pacijenata koji su lečeni samo metotreksatom (tabela 15). Slično tome, dobar do umeren EULAR (engl. European League Against Rheumatism) odgovor postiglo je znatno više pacijenata lečenih rituksimabom i metotreksatom nego onih koji su lečeni samo metotreksatom (tabela 15).

Radiološki odgovor

Strukturno oštećenje zglobova procenjeno je radiološki i iskazano kao promena u prilagođenom ukupnom rezultatu u Šarpovoj klasifikaciji (engl. Modified Total Sharp Score, mTSS) i njegovim komponentama, stepenu erozije i stepenu suženja zglobnog prostora.

U ispitivanju 1, sprovedenom kod pacijenata koji nisu zadovoljavajuće odgovorili na jednu ili više terapija TNF inhibitorima ili ih nisu dobro podnosili, bolest je, sudeći prema radiološkim pokazateljima, nakon 56 nedelja napredovala znatno manje kod pacijenata lečenih rituksimabom u kombinaciji s metotreksatom nego kod pacijenata koji su prvobitno primali samo metotreksat. Od pacijenata koji su prvobitno primali samo metotreksat, njih 81% primilo je rituksimab ili kao

„zaštitnu“ terapiju između 16. i 24. nedelje ili tokom produženja ispitivanja, pre 56. nedelje. Takođe, tokom tih 56 nedelja erozija nije napredovala kod većeg procenta pacijenata koji su od početka lečeni rituksimabom i metotreksatom (tabela 16).

Tabela 16 Radiološki ishodi nakon 1 godine (prilagođena ITT populacija)

	Placebo + MTX	Rituksimab + MTX
Ispitivanje 1	(n = 184)	(n = 273)
Srednja vrednost promene u odnosu na početne
vrednosti:
Prilagođen ukupni rezultat u Šarpovoj	2,30	1,01*
klasifikaciji
Stepen erozije	1,32	0,60*
Stepen suženja zglobnog prostora	0,98	0,41**
Procenat pacijenata bez radioloških promena	46%	53%, NZ
Procenat pacijenata bez erozivnih promena	52%	60%, NZ

150 pacijenata prvobitno nasumično raspodeljenih u grupu koja je primala placebo + metotreksat u ispitivanju 1 primilo je barem jedan ciklus terapije rituksimab + metotreksat do kraja jedne godine ispitivanja

* p < 0,05, ** p < 0,001. Skraćenica: NZ, nije značajno

Posmatrano je i dugoročno usporavanje napredovanja oštećenja zglobova. Radiološka analiza nakon 2 godine u ispitivanju 1 pokazala je znatno smanjenje napredovanja strukturnog oštećenja zglobova kod pacijenata koji su primali rituksimab u kombinaciji s metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, kao i znatno veći procenat pacijenata kod kojih oštećenje zglobova uopšte nije napredovalo tokom te 2 godine.

Ishodi vezani za fizičku funkciju i kvalitet života

Kod pacijenata lečenih rituksimabom uočeno je znatno smanjenje indeksa onesposobljenosti (engl.

Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI ) i zamora (engl. Functional Assessment

of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) u odnosu na pacijente lečene samo metotreksatom. Procenat pacijenata lečenih rituksimabom koji su pokazivali minimalnu klinički značajnu razliku (engl. Minimal Clinically Important Difference, MCID) u HAQ-DI (definisano kao individualno smanjenje ukupnog rezultata za > 0,22) bio je veći nego procenat takvih pacijenata koji su primali samo metotreksat (tabela 17).

Značajno poboljšanje kvaliteta života vezanog za zdravlje takođe je potvrđeno značajnim poboljšanjem rezultata fizičkog zdravstvenog skora (engl. Physical Health Score, PHS) i mentalnog zdravstvenog skora (engl. Mental Health Score, MHS) dobijenih upitnikom SF-36. Pored toga, znatno veći procenat pacijenata postigao je MCID za ove rezultate (tabela 17).

Tabela 17 Ishodi vezani za fizičku funkciju i kvalitet života u 24. nedelji u ispitivanju 1

Ishod†	Placebo + MTX	Rituksimab + MTX (2 x 1000 mg)
	n = 201	n = 298
Srednja vrednost promene HAQ-DI	0,1	-0,4***
% pacijenata sa HAQ-DI MCID	20%	51%
Srednja vrednost promene FACIT-T	-0,5	-9,1***
	n = 197	n = 294
Srednja vrednost promene SF-36 MHS	1,3	4,7**
% pacijenata sa SF-36 MHS MCID	20%	38%*

† Ishod nakon 24 nedelje

Značajna razlika u odnosu na placebo u trenutku procene primarnog parametra praćenja: * p < 0,05, **p < 0,001

***p ≤ 0,0001

MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Efikasnost kod pacijenata seropozitivnih na autoantitela (RF i/ili anti-CCP)

Pacijenti seropozitivni na reumatoidni faktor (RF) i/ili antitela na ciklične citrulinirane peptide (anti-CCP) koji su lečeni rituksimabom i metotreksatom na lečenje su odgovorili bolje nego pacijenti koji su bili negativni na oba antitela.

Ishodi efikasnosti kod pacijenata lečenih rituksimabom analizirani su na osnovu statusa autoantitela pre početka lečenja. Pacijenti koji su bili seropozitivni na RF i/ili anti-CCP na početku lečenja, u 24. nedelji su imali značajno veću verovatnoću da će postići odgovor ACR20 i ACR50 u poređenju sa seronegativnim pacijentima (p = 0,0312 i p = 0,0096) (tabela 18). Ti nalazi su ponovljeni u 48. nedelji, kada je seropozitivnost na autoantitela takođe uzrokovala značajno veću verovatnost postizanja odgovora ACR70. Seropozitivni pacijenti imali su 2-3 puta veću verovatnost postizanja ACR odgovora u 48. nedelji nego seronegativni pacijenti. Seropozitivni pacijenti takođe su pokazali znatno veće smanjenje indeksa DAS28-ESR (engl. Eritrocite Sedimentation Rate) u poređenju sa seronegativnim pacijentima (slika 1).

Tabela 18 Sažetak efikasnosti prema početnom statusu autoantitela

	24. nedelja	48. nedelja
	Seropozitivni (n = 514)	Seronegativni (n = 106)	Seropozitivni (n = 506)	Seronegativni (n = 101)
ACR20 (%)	62,3*	50,9	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
EULAR odgovor (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3
Srednja vrednost promene	-1,97**	-1,50	-2,48***	-1,72

Stepeni značajnosti definisani su kao * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Slika 1: Promena DAS28-ESR indeksa od početne vrednosti, prema početnom statusu autoantitela

Dugoročna efikasnost višestrukih ciklusa terapije

Lečenje rituksimabom u kombinaciji sa metotreksatom u više ciklusa dovelo je do trajnih poboljšanja kliničkih znakova i simptoma reumatoidnog artritisa, što je vidljivo po ACR, DAS28-ESR i EULAR odgovorima u svim populacijama pacijenata koje su obuhvaćene ispitivanjem (Slika 2). Zapaženo je održivo poboljšanje fizičke funkcije, na šta upućuju HAQ-DI indeks i procenat pacijenata koji su postigli MCID za HAQ-DI.

Slika 2: ACR odgovori tokom 4 ciklusa lečenja mereni 24 nedelje nakon svakog ciklusa (intraindividualno, pri poseti) kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na TNF-inhibitore (n = 146)

Klinički laboratorijski nalazi

U kliničkim studijama nakon terapije rituksimabom ukupno 392/3095 (12,7%) obolelih od reumatoidnog artritisa bilo je pozitivno na antitela na lek. Pojava antitela na lek kod većine pacijenata nije bila povezana sa kliničkim pogoršanjem ni povećanim rizikom od reakcija na dalje infuzije. Prisutnost antitela na lek može biti povezana sa pojačanim reakcijama na primenu infuzije ili alergijskim reakcijama nakon druge infuzije u daljim ciklusima lečenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa autoimunim artritisom. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Klinička iskustva u lečenju granulomatoze sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopskog poliangiitisa (MPA)

Indukcija remisije kod odraslih

U 1. ispitivanju za GPA/MPA ukupno 197 pacijenata uzrasta 15 ili više godina sa teškim aktivnim GPA (75%) i MPA (24%) učestvovalo je i lečeno u randomizovanom, dvostruko slepom, multicentričnom, aktivnim lekom kontrolisanom ispitivanju neinferiornosti.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 tako da primaju ili ciklofosfamid oralnim putem (2 mg/kg/dan) svakodnevno tokom 3-6 meseci ili rituksimab (375 mg/m2) jedanput nedeljno tokom 4 nedelje. Svi pacijenti u grupi lečenoj ciklofosfamidom primali su terapiju održavanja azatioprinom tokom perioda praćenja. Pacijenti u obe grupe su tokom 1 do 3 dana primali pulsnu intravensku (IV) terapiju metilprednizolonom u dozi od 1000 mg na dan (ili drugi glukokortikoid u ekvivalentnoj dozi), a zatim oralni prednizon (1 mg/kg/dan, ali ne više od 80 mg na dan). Postupno smanjivanje doze prednizona moralo je da se dovrši do isteka 6 meseci od prve primene ispitivanog leka.

Primarni parametar praćenja bilo je postizanje potpune remisije nakon 6 meseci, definisano kao BVAS/WG indeks 0 (engl. Birmingham Vasculitis Activity Score za Wegener-ovu granulomatozu) i bez primene glukokortikoida. Prethodno određena granica neinferiornosti za razliku između terapija bila je 20%. Ispitivanje je pokazalo neinferiornost rituksimaba u odnosu na ciklofosfamid u postizanju potpune remisije nakon 6 meseci (tabela 19).

Efikasnost je primećena i kod pacijenata sa novodijagnostikovanom bolešću i kod pacijenata sa relapsnom bolešću (tabela 20).

Tabela 19 Procenat odraslih pacijenata koji su postigli potpunu remisiju nakon 6 meseci (populacija predviđena za lečenje, engl. Intent to treat *)

	Rituksimab (n = 99)	Ciklofosfamid (n = 98)	Razlika između terapija (Rituksimab- ciklofosfa-
Stopa	63,6%	53,1%	10,6%
CI = interval pouzdanosti.

Tabela 20 Potpuna remisija nakon 6 meseci prema statusu bolesti

	Rituksimab	Ciklofosfamid	Razlika (CI 95%)
Svi pacijenti Novodijagnostikovani	n = 99	n = 98
Potpuna remisija
Svi pacijenti	63,6%	53,1%	10,6% (-3,2; 24,3)
Novodijagnostikovani	60,4%	64,6%	− 4,2% (− 23,6; 15,3)
Relaps	66,7%	42,0%	24,7% (5,8; 43,6)

Za pacijente za koje nedostaju podaci primenjuje se pretpostavka najgoreg slučaja

Potpuna remisija nakon 12 i 18 meseci

U grupi lečenoj rituksimabom 48% pacijenata postiglo je potpunu remisiju nakon 12 meseci, a 39% pacijenata postiglo je potpunu remisiju nakon 18 meseci. Od pacijenata lečenih ciklofosfamidom (a zatim azatioprinom radi održavanja potpune remisije) njih 39% postiglo je potpunu remisiju nakon 12 meseci, a 33% pacijenata postiglo je potpunu remisiju nakon 18 meseci. Od 12. do 18. meseca zabeleženo je 8 relapsa u grupi koja je primala rituksimab u poređenju sa četiri u grupi lečenoj ciklofosfamidom.

Laboratorijski nalazi

Ukupno 23/99 (23%) pacijenata lečenih rituksimabom u ispitivanju primene leka za indukciju remisije do 18. meseca bilo je pozitivno na antitela na lek. Nijedan od 99 pacijenata lečenih rituksimabom nije bio pozitivan na antitela na lek na testiranju. Nije opažen primetan trend ni negativan uticaj prisutnosti antitela na lek na bezbednost ili efikasnost u ispitivanju primene leka za indukciju remisije.

Terapija održavanja kod odraslih

Ukupno 117 pacijenata (88 pacijenata sa GPA, 24 sa MPA i 5 sa ANCA vaskulitisom ograničenim na bubrege) kod kojih je bolest bila u remisiji bilo je randomizovano da primi azatioprin (59 pacijenata) ili rituksimab (58 pacijenata) u prospektivnoj, multicentričnoj, kontrolisanoj, otvorenoj studiji. Uključeni pacijenti su bili uzrasta od 21 do 75 godina i imali su novodijagnostikovanu ili relapsnu bolest koja je bila u potpunoj remisiji nakon lečenja glukokortikoidima u kombinaciji sa pulsnom terapijom ciklofosfamidom. Većina pacijenata je bila ANCA-pozitivna pri dijagnozi ili tokom bolesti i imala je histološki potvrđen nekrotizirajući vaskulitis malih krvnih sudova i klinički fenotip GPA ili MPA, ANCA vaskulitis ograničen na bubrege ili oboje.

Terapija za indukciju remisije uključivala je IV prednizon, koji se primenjivao prema odluci ispitivača i kojem je kod nekih pacijenata prethodila pulsna terapija metilprednizolonom, i pulsnu terapiju ciklofosfamidom do postizanja remisije nakon 4 do 6 meseci. Nakon postizanja remisije, a u roku od najviše mesec dana od primene poslednje pulsne doze ciklofosfamida, pacijenti su bili randomizovani da prime rituksimab (dve IV infuzije od 500 mg u razmaku od dve nedelje [1. dana i 15. dana], a zatim 500 mg IV svakih 6 meseci tokom 18 meseci) ili azatioprin (primenjenog oralnim putem u dozi od 2 mg/kg/dan tokom 12 meseci, zatim u dozi od 1,5 mg/kg/dan tokom 6 meseci i na kraju u dozi od 1 mg/kg na dan tokom 4 meseca (prekid lečenja nakon ta 22 meseca)). Doza prednizona postupno se smanjivala, a potom održavala na niskom nivou (približno 5 mg na dan) tokom najmanje 18 meseci nakon randomizacije. Odluke o postupnom smanjenju doze prednizona i prekidu njegove primene nakon 18 meseci donosio je ispitivač.

Svi pacijenti su bili praćeni do 28. meseca (10 meseci nakon poslednje infuzije rituksimaba odnosno 6 meseci nakon poslednje doze azatioprina). Svi pacijenti kod kojih je broj CD4+ T-limfocita bio manji od 250 po kubnom milimetru morali su da primaju profilaksu za pneumoniju koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii.

Primarni parametar praćenja bio je stopa teškog relapsa u 28. mesecu.

Rezultati

U 28. mesecu teški relaps (definisan kao ponovni nastup kliničkih i/ili laboratorijskih znakova aktivnosti vaskulitisa [BVAS > 0] koji bi mogao da dovede do insuficijencije ili oštećenja organa odnosno da ugrozi život) nastupio je kod 3 pacijenta (5%) u grupi lečenoj rituksimabom i 17 pacijenata (29%) u grupi lečenoj azatioprinom (p = 0,0007). Blagi relapsi (koji nisu bili opasni po život niti su doveli do većeg oštećenja organa) zabeleženi su kod sedam pacijenata u grupi lečenoj rituksimabom (12%) i osam pacijenata u grupi lečenoj azatioprinom (14%).

Krive kumulativne stope incidence pokazuju duže vreme do prvog teškog relapsa kod pacijenata lečenih rituksimabom, počevši od 2. meseca, a trend se održao do 28. meseca (slika 3).

Slika 3: Kumulativna incidenca prvog teškog relapsa kroz vreme

Procenat pacijenata sa prvim teškim relapsom

Azatioprin Rituksimab

Cenzurisani

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Vreme preživljavanja (meseci)

Broj ispitanika sa teškim relapsom
Azatioprin	0	0	3	3	5	5	8	8	9	9	9	10	13	15	17
Rituksimab	0	0	0	0	1	1	1	1	1	1	1	1	3	3	3
Broj ispitanika pod rizikom
Azatioprin	59	56	52	50	47	47	44	44	42	41	40	39	36	34	0
Rituksimab	58	56	56	56	55	54	54	54	54	54	54	54	52	50	0

Napomena: Ako kod pacijenata nije zabeležen nijedan događaj, bili su cenzurisani u 28. mesecu.

Laboratorijski nalazi

Kod ukupno 6/34 (18%) pacijenata lečenih rituksimabom u sklopu kliničke studije primene leka za terapiju održavanja razvila su se antitela na lek. Nije opažen primetan trend ni negativan uticaj prisutnosti antitela na lek na bezbednost ili efikasnost u kliničkoj studiji primene leka u terapiji održavanja.

Pedijatrijska populacija

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Studija WA25615 (PePRS) bila je multicentrična, otvorena, neuporedna, nekontrolisana studija koja je obuhvatila 25 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od ≥ 2 do < 18 godina) sa teškim aktivnim GPA ili MPA. Medijana uzrasta pacijenata koji su učestvovali u studiji iznosila je: 14 godina (opseg: 6– 17 godina), a većina pacijenata (20/25 [80%]) bila je ženskog pola. Na početku studije ukupno 19 pacijenata (76%) imalo je GPA, dok je njih 6 (24%) imalo MPA. Pri uključivanju u studiju osamnaest pacijenata (72%) imalo je novodijagnostikovanu bolest (13 pacijenata sa GPA i 5 pacijenata sa MPA), dok je 7 pacijenata imalo relapsnu bolest (6 pacijenata sa GPA i 1 pacijent sa MPA).

Studija se sastojala od početne šestomesečne faze indukcije remisije uz minimalno 18 meseci praćenja i ukupno je trajalo do 54 meseca (4,5 godina). Pacijenti su pre prve intravenske infuzije rituksimaba morali primiti minimalno 3 intravenske doze metilprednizolona (30 mg/kg/dan, ali ne više od 1 g/dan). Ako je to bilo klinički indikovano, intravenski su mogle da se primene i dodatne (najviše tri) dnevne doze metilprednizolona. Režim lečenja za indukciju remisije sastojao se od četiri intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 telesne površine primenjene jednom nedeljno, 1., 8., 15. i 22. dana studije, u kombinaciji sa prednizolonom ili prednizonom oralnim putem u dozi od 1 mg/kg/dan (maksimalno 60 mg/dan), koja se do 6. meseca postepeno smanjivala do minimalne doze od 0,2 mg/kg/dan (maksimalno 10 mg/dan). Nakon faze indukcije remisije, pacijenti su u 6. mesecu ili nakon njega mogli prema odluci ispitivača da prime dodatne infuzije rituksimaba radi održavanja

remisije prema PVAS rezultatu i kontrole aktivnosti bolesti (uključujući progresiju ili razbuktavanje bolesti) ili radi postizanja prve remisije.

Svih 25 pacijenata primilo je sve četiri nedeljne intravenske infuzije u sklopu šestomesečne faze indukcije remisije. Ukupno 24 od 25 pacijenata dovršilo je najmanje 18 meseci praćenja.

Ciljevi ove studije bili su procena bezbednosti, farmakokinetičkih parametara i efikasnosti rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA i MPA (uzrasta od ≥ 2 do < 18 godina). Ciljevi povezani s efikasnošću bili su eksploratorni i prvenstveno su se ocenjivali na osnovu indeksa aktivnosti vaskulitisa kod pedijatrijskih pacijenata (engl. Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (tabela 21).

Ukupna doza glukokortikoida (intravenska i oralna) do 6. meseca

Kod 24 od 25 pacijenata (96%) iz studije WA25615 oralna doza glukokortikoida je u 6. mesecu ili do njega smanjena na 0,2 mg/kg na dan (ili ≤ 10 mg na dan, što god je bilo manje) u sklopu postupnog smanjivanja oralne doze glukokortikoida definisanog planom studije.

Primećeno je smanjenje medijane ukupne oralno primenjene doze glukokortikoida od 1. nedelje (medijana = doza ekvivalentna 45 mg prednizona [interkvartilni raspon: 35–60]) do 6. meseca (medijana = 7,5 mg [interkvartilni raspon: 4–10]), koje se potom održalo do 12. meseca (medijana = 5 mg [interkvartilni raspon: 2–10]) i 18. meseca (medijana = 5 mg [interkvartilni raspon: 1–5]).

Lečenje tokom perioda praćenja

Tokom celokupnog perioda studije pacijenti su primili između 4 i 28 infuzija rituksimaba (tokom perioda do 4,5 godina [53,8 meseci]). Pacijenti su primali do 4 doze rituksimaba od 375 mg/m2 približno svakih 6 meseci prema odluci ispitivača. Do fiksnog datuma završetka praćenja za sve pacijente, ukupno 17 od 25 (68%) pacijenata primilo je dodatnu terapiju rituksimabom u 6. mesecu ili nakon njega, a 14 od tih 17 pacijenata primilo je dodatnu terapiju rituksimabom između 6. i 18. meseca.

Tabela 21 Studija WA25615 (PePRS) – remisija prema PVAS rezultatu u 1., 2., 4., 6., 12. i 18. mesecu

Poseta u sklopu studije	*Broj pacijenata koji su postigli odgovor u smislu remisije prema PVAS rezultatu (stopa odgovora [%])**	95% CIα
1. mesec	0	0,0%; 13,7%
2. mesec	1 (4,0%)	0,1%; 20,4%
4. mesec	5 (20,0%)	6,8%; 40,7%
6. mesec	13 (52,0%)	31,3%; 72,2%
12. mesec	18 (72,0%)	50,6%; 87,9%
18. mesec	18 (72,0%)	50,6%; 87,9%
*PVAS rezultat 0 uz smanjenje doze glukokortikoida na 0,2 mg/kg/dan (ili 10 mg/dan, što god je manje) u trenutku sprovođenja ocene.

Laboratorijski nalazi

Tokom celokupnog perioda studije antitela na lek razvila su se kod ukupno 4/25 pacijenata (16%). Ograničeni podaci pokazuju da nije opažen trend povezan s neželjenim reakcijama prijavljenim kod pacijenata pozitivnih na antitela na lek.

Nije opažen primetan trend ni negativan uticaj prisutnosti antitela na lek na bezbednost ili efikasnost u kliničkim studijama kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA i MPA.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja rituksimaba u pedijatrijskoj populaciji u uzrastu od < 2 godine za indikacije teškog aktivnog GPA ili MPA. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Klinička iskustva u lečenju oboljenja pemphigus vulgaris

ispitivanje za PV (ML22196)

Efikasnost i bezbednost rituksimaba u kombinaciji sa kratkoročnom terapijom malom dozom glukokortikoida (prednizona) procenjivale su se kod novodijagnostikovanih pacijenata sa umerenim do teškim pemphigusom (74 pacijenta sa pemphigusom vulgaris [PV] i 16 pacijenata koji su imali pemphigus foliaceus [PF]) u randomizovanom, otvorenom, kontrolisanom, multicentričnom ispitivanju. Pacijenti su imali od 19 do 79 godina i nisu prethodno primali terapiju za pemphigus. U populaciji pacijenata sa PV, 5 (13%) pacijenata lečenih rituksimabom i 3 (8%) pacijenta lečena standardnom dozom prednizona imala su umereni oblik bolesti, dok su 33 (87%) pacijenta lečena rituksimabom i 33 (92%) pacijenta lečena standardnom dozom prednizona imala težak oblik bolesti prema Harmanovim kriterijumima za procenu težine bolesti.

Pacijenti su bili stratifikovani prema težini bolesti na početku ispitivanja (umerena ili teška) i bili su randomizovani u odnosu 1:1 za primanje rituksimaba i male doze prednizona ili standardne doze prednizona. Pacijenti randomizovani u grupu lečenu rituksimabom primili su početnu intravensku infuziju rituksimaba u dozi od 1000 mg na 1. dan ispitivanja i primali su prednizon oralnim putem u dozi od 0,5 mg/kg/dan, koja se postepeno smanjivala tokom 3 meseca ako su imali umerenu bolest, odnosno oralnim putem u dozi od 1 mg/kg/dan, koja se postepeno smanjivala tokom 6 meseci ako su imali tešku bolest. Drugu intravensku infuziju rituksimaba u dozi od 1000 mg primili su 15. dana ispitivanja. Infuzije rituksimaba u dozi od 500 mg za terapiju održavanja primenjene su u 12. i 18. mesecu. Pacijenti randomizovani u grupu lečenu standardnom dozom prednizona primali su prednizon u početnoj dozi, oralnim putem, od 1 mg/kg/dan, koja se postepeno smanjivala tokom 12 meseci ako su imali umerenu bolest, odnosno u početnoj dozi, oralnim putem, od 1,5 mg/kg/dan, koja se postepeno smanjivala tokom 18 meseci ako su imali tešku bolest. Kod pacijenata u grupi lečenoj rituksimabom koji su doživeli relaps mogla se primeniti dodatna infuzija rituksimaba u dozi od 1000 mg i ponovno uvesti prednizon ili povećati njegova doza. Infuzije za terapiju održavanja ili lečenje relapsa primenjivale su se najranije 16 nedelja nakon prethodne infuzije.

Primarni cilj ispitivanja bila je potpuna remisija (potpuna epitelizacija i odsutnost novih i/ili od ranije postojećih lezija) u 24. mesecu bez primene prednizona tokom dva ili više meseci (potpuna remisija bez primene kortikosteroida tokom ≥ 2 meseca).

Rezultati 1. ispitivanja kod PV

U 24. mesecu ispitivanja kombinacija rituksimaba i niske doze prednizona ostvarila je statistički značajne rezultate u odnosu na standardnu dozu prednizona s obzirom na postizanje potpune remisije bez primene kortikosteroida tokom ≥ 2 meseca kod pacijenata sa PV (videti tabelu 22).

Tabela 22 Procenat pacijenata sa PV koji su u 24. mesecu ostvarili potpunu remisiju bez primene kortikosteroida tokom dva ili više meseci (populacija predviđena za lečenje – PV)

Rituksimab

Prednizon

p-vrednosta

95% CIb

	N = 38
Broj pacijenata sa odgovorom (stopa odgovora [%])	34 (89,5%)	10 (27,8%)	< 0,0001	61,7% (38,4; 76,5)

ap-vrednost dobijena je Fišerovim egzaktnim testom uz korekciju srednje p-vrednosti

bInterval pouzdanosti od 95% je korigovani Newcombe interval

Broj pacijenata lečenih rituksimabom i malom dozom prednizona, koji nisu primali prednizon ili su primali minimalnu dozu prednizona (10 mg ili manje na dan), u odnosu na pacijente koji su primali standardnu dozu prednizona tokom 24-mesečnog perioda lečenja pokazuje da primena rituksimaba smanjuje potrebu za primenu steroida (slika 4).

Slika 4: Broj pacijenata koji nisu primali kortikosteroide ili su primali minimalnu dozu kortikosteroida (≤ 10 mg na dan) s vremenom

Post-hoc retrospektivna laboratorijska procena

Ukupno 19/34 (56%) pacijenata sa PV lečenih rituksimabom bilo je pozitivno na antitela na lek u 18. mesecu. Klinički značaj pojave antitela na lek kod pacijenata sa PV lečenih rituksimabom nije jasan.

ispitivanje za PV (WA29330)

U randomizovanoj, dvostruko slepoj, dvostruko maskiranoj, multicentričnoj studiji kontrolisanoj aktivnim uporednim lekom procenjivale su se efikasnost i bezbednost rituksimaba u odnosu na mofetilmikofenolat (MMF) kod pacijenata sa umerenim do teškim PV koji su pri uključivanju u studiju uzimali oralni prednizon u dozi od 60-120 mg na dan ili ekvivalent (1,0–1,5 mg/kg na dan) i kojima je ta doza postupno smanjivana da bi 1. dana iznosila 60 ili 80 mg na dan. Pacijentima je dijagnoza PV bila potvrđena u prethodna 24 meseca i imali su dokaze umerene do teške bolesti (koja je definisana kao ukupan rezultat za aktivnost bolesti prema indeksu zahvaćenosti pemphigusom [engl. Pemphigus Disease Area Index, PDAI]  15).

Sto trideset i pet pacijenata randomizovano je za lečenje rituksimabom u dozi od 1000 mg primenjenoj

i 15. dana i u 24. i 26. nedelji ili za oralnu primenu MMF u dozi od 2 g na dan tokom 52 nedelje u kombinaciji sa prednizonom, oralnim putem u dozi od 60 ili 80 mg, pri čemu je cilj bio postupno smanjiti dozu prednizona na 0 mg na dan do 24. nedelje.

Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bilo je proceniti efikasnost rituksimaba u odnosu na MMF u 52. nedelji u postizanju održavanja potpune remisije, koja je definisana kao potpuno izlečenje lezija bez novih aktivnih lezija (tj. PDAI rezultat za aktivnost bolesti 0) uz 0 mg na dan prednizona ili ekvivalenta i održavanje tog odgovora tokom najmanje 16 uzastopnih nedelja za vreme perioda lečenja od 52 nedelje.

Rezultati 2. ispitivanja kod PV

Ispitivanje je pokazalo da je rituksimab bio superioran u odnosu na MMF u kombinaciji sa kortikosteroidima primenjenim oralnim putem, čija se doza postepeno smanjivala s obzirom na postizanje potpune remisije bez primene kortikosteroida u trajanju od  16 nedelja u 52. nedelji među pacijentima sa PV (tabela 23). Kod većine pacijenata iz prilagođene ITT populacije bolest je bila novodijagnostikovana (74%), dok je kod njih 26% bila dijagnostikovana ranije (trajanje bolesti  6 meseci i primljeno prethodno lečenje za PV).

Tabela 23 Procenat pacijenata sa PV koji su u 52. nedelji ostvarili održanu potpunu remisiju bez primene kortikosteroida u trajanju od 16 nedelja ili više (modifikovana populacija predviđena za lečenje)

	Rituksimab	MMF	Razlika (95% CI)	p-
Broj pacijenata sa odgovorom (stopa odgovora [%])	25 (40,3%)	6 (9,5%)	30,80% (14,70%; 45,15%)	< 0,0001
	19 (39,6%)	4 (9,1%)
	6 (42,9%)	2 (10,5%)
MMF = mofetilmikofenolat. CI = interval pouzdanosti.

Analiza svih sekundarnih parametara (uključujući kumulativnu oralnu dozu kortikosteroida, ukupan broj epizoda razbuktavanja bolesti i promenu kvaliteta života vezanu za zdravlje, merene indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti [engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI]) potvrdila je statistički značajne rezultate lečenja rituksimabom u odnosu na MMF. Testiranje sekundarnih parametara praćenja bilo je kontrolisano za multiplicitet.

Izloženost glukokortikoidima

Kumulativna doza oralnih kortikosteroida bila je znatno manja kod pacijenata lečenih rituksimabom. Medijana kumulativne doze prednizona (minimalna, maksimalna) u 52. nedelji iznosila je 2775 mg (450, 22180) u grupi lečenoj rituksimabom, a 4005 mg (900, 19920) u grupi koja je primala MMF (p = 0,0005).

Razbuktavanje bolesti

Ukupan broj epizoda razbuktavanja bolesti kod pacijenata lečenih rituksimabom bio je znatno manji nego kod onih koji su primali MMF (6 naspram 44, p < 0,0001), a u grupi lečenoj rituksimabom bilo je i manje pacijenata koji su imali najmanje jednu epizodu razbuktavanja bolesti (8,1% naspram 41,3%).

Laboratorijski nalazi

Do 52. nedelje ukupno je 20/63 (31,7%) pacijenata sa PV lečenih rituksimabom bilo pozitivno na antitela na lek (nastanak antitela je u 19 slučajeva bio izazvan lečenjem, a u 1 slučaju pospešen lečenjem). Prisutnost antitela na lek nije imala vidljivog negativnog učinka na bezbednost ni efikasnost u 2. ispitivanju za PV.

Non-Hodgkin-ov limfom kod odraslih osoba

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod 298 pacijenata sa NHL koji su primili jednu ili više infuzija rituksimaba, kao monoterapiju ili u kombinaciji s CHOP terapijom (primenjene doze

rituksimaba bile su u rasponu od 100 do 500 mg/m2), procene za tipičnu populaciju pacijenata bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,14 L/dan, specifični klirens (CL2) kojem su verovatno doprinele B- ćelije ili zahvaćenost tumorom 0,59 L/dan, a za volumen distribucije u centralnom prostoru (V1) 2,7 L/dan. Procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije rituksimaba iznosi 22 dana (raspon od 6,1 do 52 dana). Početni broj CD19-pozitivnih ćelija i veličina merljivih tumorskih lezija doprineli su nekim varijabilnostima CL2 rituksimaba u podacima prikupljenim od 161 pacijenta koji su primali 375 mg/m2 leka intravenskom infuzijom jedanput nedeljno tokom 4 nedelje. Pacijenti sa većim brojem CD19-pozitivnih ćelija ili većim tumorskim lezijama imali su veći CL2. Međutim, velika varijabilnost vrednosti CL2 između pojedinih pacijenata utvrđena je i nakon izuzimanja CD19-pozitivnih ćelija i veličine tumorskih lezija. V1 se menjao u zavisnosti od telesne površine i primene CHOP terapije. Ova varijabilnost V1 (27,1% i 19,0%) u zavisnosti od raspona telesne površine (1,53 do 2,32 m2) i istovremeno primenjene CHOP terapije bila je relativno mala.Godine, pol i procena sposobnosti za svakodnevni život prema kriterijumima Svetske zdravstvene organizacije nisu uticali na farmakokinetiku rituksimaba. Ova analiza upućuje na zaključak da prilagođavanje doze rituksimaba prema bilo kojoj od testiranih kovarijanti verovatno neće znatno smanjiti njegove farmakokinetičke varijabilnosti.

Srednja vrednost Cmax nakon 4. intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 , u razmacima od nedelju dana kod 203 pacijenta sa NHL koji prethodno nisu primali rituksimab, iznosila je 486 mikrograma/mL (raspon od 77,5 do 996,6 mikrograma/mL). Rituksimab je bilo moguće otkriti u serumu pacijenata 3–6 meseci nakon završetka lečenja.

Nakon primene rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 u obliku intravenske infuzije, 8 puta u razmacima od nedelju dana kod 37 pacijenata sa NHL, srednja vrednost Cmax povećavala se sa svakom sledećom infuzijom, a vrednosti su se kretale od prosečnih 243 mikrograma/mL (raspon 16– 582 mikrograma/mL) nakon prve infuzije do 550 mikrograma/mL (raspon 171–1177 mikrograma/mL) nakon osme infuzije.

Farmakokinetički profil rituksimaba nakon primene 6 infuzija u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa 6 ciklusa CHOP hemioterapije sličan je profilu rituksimaba kada se primenjuje kao monoterapija.

DLBCL/BL/B-AL/BLL kod pedijatrijskih pacijenata

U kliničkoj studiji koje je sprovedena sa pedijatrijskim pacijentima sa DLBCL/BL/B-AL/BLL farmakokinetika se procenjivala u podgrupi koja je uključivala 35 pacijenata uzrasta od 3 ili više godina. Farmakokinetika je bila uporediva u obe starosne grupe (≥ 3 do  12 godina naspram ≥ 12 do

< 18 godina). Nakon dve IV infuzije rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 tokom svakog od dva ciklusa uvodne terapije (1. i 2. ciklus), nakon kojih je usledila po jedna infuzija rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 u svakom od dva ciklusa konsolidacijske terapije (3. i 4. ciklus), maksimalna koncentracija bila je najviša nakon četvrte infuzije (2. ciklus), pri čemu je geometrijska srednja vrednost iznosila 347 mikrograma/mL. Nakon toga je geometrijska srednja vrednost maksimalnih koncentracija bila niža (4. ciklus: 247 mikrograma/mL). Tim režimom doziranja održale su se najniže koncentracije (geometrijske srednje vrednosti: 41,8 mikrograma/mL (pre doze u 2. ciklusu; nakon 1 ciklusa), 67,7 mikrograma/mL (pre doze u 3. ciklusu, nakon 2 ciklusa) i 58,5 mikrograma/mL (pre doze u 4. ciklusu, nakon 3 ciklusa)). Medijana poluvremena eliminacije kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 ili više godina iznosila je 26 dana.

Farmakokinetičke karakteristike rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa DLBCL/BL/B-AL/BLL bile su slične onima opaženim kod odraslih pacijenata sa NHL.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za uzrasnu grupu od ≥ 6 meseci do < 3 godine, ali predviđene vrednosti farmakokinetičkih parametara u toj populaciji govore u prilog uporedivoj sistemskoj izloženosti (PIK, Ctrough) u toj uzrasnoj grupi i grupi uzrasta od ≥ 3 godine (tabela 24). Manja početna veličina tumora povezana je s većom izloženošću zbog manjeg klirensa zavisnog od vremena; međutim, vrednosti sistemske izloženosti uslovljene različitim veličinama tumora i dalje su u rasponu izloženosti koja je bila efikasna i imala prihvatljiv bezbednosni profil.

Tabela 24 Predviđene vrednosti farmakokinetičkih parametara nakon režima lečenja rituksimabom kod pedijatrijskih pacijenata s DLBCL/BL/B-AL/BLL

Starosna grupa	≥ 6 meseci do < 3 godine	≥ 3 do < 12 godina	≥ 12 do < 18 godina
Ctrough (mikrograma/mL)	47,5 (0,01–179)	51,4 (0,00–182)	44,1 (0,00–149)
PIK1-4 ciklusa	13501 (278–31070)	11609 (135–31157)	11467 (110–27066)

Rezultati su prikazani kao medijana (min – maks); Ctrough se odnosi na vrednost pre primene doze u 4. ciklusu.

Hronična limfocitna leukemija

Rituksimab je primenjen intravenskom infuzijom u dozi od 375 mg/m2 u prvom ciklusu, koja je povećana na 500 mg/m2 u svakom od narednih 5 ciklusa, u kombinaciji s fludarabinom i ciklofosfamidom kod pacijenata sa CLL. Prosečni Cmax (N = 15) nakon pete infuzije od 500 mg/m2 iznosio je 408 mikrograma/mL (raspon od 97–764 mikrograma/mL), dok je prosečno terminalno poluvreme eliminacije bilo 32 dana (raspon od 14–62 dana).

Reumatoidni artritis

Nakon dve intravenske infuzije rituksimaba u dozi od 1000 mg u razmaku od dve nedelje prosečno terminalno poluvreme eliminacije bilo je 20,8 dana (raspon od 8,58 do 35,9 dana), prosečan sistemski klirens 0,23 L/dan (raspon od 0,091 do 0,67 L/dan), a prosečni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 4,6 L (raspon od 1,7 do 7,51 L). Populacionom farmakokinetičkom analizom istih podataka dobijene su slične srednje vrednosti sistemskog klirensa 0,26 L/dan i poluvremena eliminacije 20,4 dana. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da su telesna površina i pol bili najvažnije kovarijate za objašnjenje varijabilnosti u farmakokinetičkim parametrima između ispitanika. Nakon prilagođavanja na osnovu telesne površine muški ispitanici su imali veći volumen distribucije i brži klirens od ispitanica. Farmakokinetičke razlike zasnovane na polu ne smatraju se klinički značajnima pa nije potrebno prilagođavati dozu. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Farmakokinetika rituksimaba ispitana je nakon dve intravenske (IV) doze od 500 mg i 1000 mg, primenjene 1. i 15. dana u četiri ispitivanja. U svim tim ispitivanjima farmakokinetička svojstva rituksimaba bila su proporcionalna dozi u ograničenom ispitivanom rasponu doza. Prosečna vrednost Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije kretala se između 157 i 171 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 500 mg odnosno između 298 i 341 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije prosečna vrednost Cmax kretala se između 183 i 198 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 500 mg odnosno između 355 i 404 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je od 15 do 16 dana u grupi koja je primala dozu od 2 x 500 mg i 17 do 21 dan u grupi koja je primala dozu od 2 x 1000 mg. Prosečna vrednost Cmax za obe doze bila je 16% do 19% veća nakon druge infuzije u poređenju sa prvom infuzijom.

Ispitana su farmakokinetička svojstva rituksimaba nakon dve intravenske doze od 500 mg i 1000 mg primenjene u ponovnom lečenju u drugom ciklusu. Prosečni Cmax rituksimaba u serumu nakon prve infuzije bio je 170 do 175 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 500 mg odnosno 317 do 370 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 1000 mg. Nakon druge infuzije vrednost Cmax iznosila je 207 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 500 mg i 377 do 386 mikrograma/mL pri dozi od 2 x 1000 mg. Srednje terminalno poluvreme eliminacije nakon druge infuzije i drugog ciklusa iznosilo je 19 dana za dozu od 2 x 500 mg i od 21 do 22 dana za dozu od 2 x 1000 mg. Farmakokinetički parametri za rituksimab bili su slični tokom dva ciklusa lečenja.

Farmakokinetički parametri u populaciji koja nije zadovoljavajuće odgovorila na lečenje TNF-inhibitorom su uz isti režim doziranja (2 x 1000 mg, intravenski, u razmaku od 2 nedelje) bili slični, uz prosečnu najveću koncentraciju u serumu od 369 mikrograma/mL i srednje terminalno poluvreme eliminacije od 19,2 dana.

Granulomatoza sa poliangiitisom (GPA) i mikroskopski poliangiitis (MPA)

Odrasli pacijenti

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka za 97 pacijenata sa granulomatozom sa poliangiitisom i mikroskopskim poliangiitisom koji su primali rituksimab u dozi od 375 mg/m2 jednom nedeljno tokom četiri nedelje, procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije bila je 23 dana (raspon od 9 do 49 dana).

Srednja vrednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,313 L/dan (raspon: 0,116 do 0,726 L/dan), a volumena distribucije 4,50 L (raspon: 2,25 do 7,39 L). Maksimalna koncentracija leka tokom prvih 180 dana (Cmax) iznosila je (medijana [raspon]) 372,6 (252,3–533,5) mikrograma/mL, minimalna koncentracija 180. dana (C180) bila je 2,1 (0–29,3) mikrograma/mL, dok je kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (PIK180) iznosila 10302 (3653–21874) mikrograma/mL*dan. Čini se da su farmakokinetički parametri rituksimaba kod odraslih pacijenata sa GPA i MPA slični onima opaženim kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom.

Pedijatrijska populacija

Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 25 dece (uzrasta od 6 do 17 godina) sa GPA i MPA koja su primila četiri doze rituksimaba od 375 mg/m2 jednom nedeljno, procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 22 dana (raspon od 11 do 42 dana). Srednja vrednost klirensa rituksimaba iznosila je 0,221 L/dan (raspon od 0,0996 do 0,381 L/dan), a srednja vrednost volumena distribucije 2,27 L (raspon od 1,43 do 3,17 L). Maksimalna koncentracija leka tokom prvih 180 dana (Cmax) iznosila je (medijana [raspon]) 382,8 (270,6–513,6) mikrograma/mL, minimalna koncentracija 180. dana (C180) bila je 0,9 (0–17,7) mikrograma/mL, dok je kumulativna površina ispod krive tokom 180 dana (PIK180) iznosila 9787 (4838–20446) mikrograma/mL*dan. Farmakokinetički parametri rituksimaba kod pedijatrijskih pacijenata sa GPA ili MPA bili su slični onima kod odraslih sa GPA ili MPA, uzimajući u obzir uticaj telesne površine na klirens i zapreminu distribucije.

Pemphigus vulgaris

Farmakokinetički parametri kod odraslih pacijenata sa PV koji su primili rituksimab u dozi od 1000 mg 1., 15., 168. i 182. dana sažeto su prikazani u tabeli 25.

Tabela 25 Farmakokinetički parametri u populaciji odraslih pacijenata sa PV iz 2. ispitivanja za PV

Parametar	Ciklus infuzije
	ciklus primene doze od 1000 mg	2. ciklus primene doze od 1000 mg 168. dan i
Terminalno poluvreme eliminacije (dani) Medijana (opseg)
Klirens (L/dan) Srednja vrednost (opseg)
Volumen distribucije u centralnom prostoru (L) Srednja vrednost (opseg)

Nakon prve dve primene rituksimaba (1. i 15. dana, što odgovara 1. ciklusu) farmakokinetički parametri rituksimaba kod pacijenata sa PV bili su slični onima kod pacijenata sa GPA/MPA i pacijenata koji su imali RA. Nakon poslednje dve primene (168. i 182. dana, što odgovara 2. ciklusu) klirens rituksimaba se smanjio, dok je volumen distribucije u centralnom prostoru ostao nepromenjen.

Rituksimab se pokazao visoko specifičnim za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti na cinomolgus majmunima nisu pokazala druge efekte osim očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti koja su sprovedena na cinomolgus majmunima pri dozama do 100 mg/kg (primena od 20. do 50. dana gestacije) nisu pokazala znakove toksičnosti za fetus koju bi uzrokovao rituksimab. Ipak, primećena je farmakološka deplecija B ćelija zavisna od doze u limfoidnim organima fetusa, koja se nastavila postnatalno i bila propraćena smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B ćelija kod tih životinja vratio se na normalan nivo u roku od 6 meseci od rođenja i nije ugrozio reakciju na imunizaciju.

Nisu sprovedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti, jer takvi testovi nisu relevantni za ovaj molekul. Nisu sprovedena dugoročna istraživanja na životinjama kako bi se ustanovio kancerogeni potencijal rituksimaba.

Nisu sprovedena specifična istraživanja kojima bi se utvrdio uticaj rituksimaba na plodnost. U istraživanjima opšte toksičnosti na cinomolgus majmunima nisu primećeni štetni uticaji na reproduktivne organe mužjaka ili ženki.

6. FARMACEUTSKI PODACI

L-Histidin

L-Histidin-hidrohlorid, monohidrat Dinatrijum-edetat

Polisorbat 80 Saharoza

Voda za injekciju

Nisu uočene inkompatibilnosti između leka Ruxience i polivinilhloridnih ili polietilenskih kesa ili kompleta za infuziju.

Neotvorena bočica

2 godine

Rok upotrebe nakon razblaživanja

Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog sa natrijum-hloridom 9 mg/mL (0,9%) dokazana je za period najviše do 35 dana nakon razblaživanja ako se čuva na temperaturi od 2° C do 8° C, a nakon toga još dodatno najviše do 24 sata ako se čuva na temperaturi do 30 °C.

Hemijska i fizička stabilnost rastvora pripremljenog sa 5% rastvorom D-glukoze dokazana je za period najviše do 24 sata nakon razblaživanja ako se čuva na temperaturi od 2° C do 8° C, a nakon toga još dodatno najviše do 24 sata ako se čuva na temperaturi do 30 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba odmah upotrebiti. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja do primene predstavljaju odgovornost korisnika i obično ne smeju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2° C do 8° C, osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Ruxience, 100 mg/10 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 15 mL, sa 10 mL koncentrata, od stakla tipa 1 (providno borsilikatno staklo) sa hlorobutilnim gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom (ETFE) i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Ruxience, 500 mg/50 mL, koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bočica zapremine 50 mL, sa 50 mL koncentrata, od stakla tipa 1 (providno borsilikatno staklo) sa hlorobutilnim gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom (ETFE) i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Lek Ruxience se dostavlja u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez konzervansa.

Za pripremu leka Ruxience koristite sterilnu iglu i špric. U aseptičnim uslovima izvucite potrebnu količinu leka Ruxience i razblažite do izračunate koncentracije od 1 do 4 mg/mL rituksimaba u kesi za infuziju koja sadrži sterilni apirogeni rastvor natrijum-hlorida za injekciju od 9 mg/mL (0,9%) ili 5% vodeni rastvor D-glukoze. Lagano okrenite kesu kako bi se izmešao sadržaj i izbeglo stvaranje pene. Potrebna je posebna pažnja da bi se obezbedila sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lek ne sadrži antimikrobni konzervans ni bakteriostatska sredstva, neophodno je primeniti aseptičnu tehniku. Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno pregledati pre primene na prisustvo čestica i promenu boje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Ruxience® 100mg/10mL koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Ruxience® 100mg/10mL koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

koncentrat za rastvor za infuziju; 100mg/10mL; bočica staklena, 1x10mL

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primere

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene leka

1. Šta je lek Ruxience® i čemu je namenjen

2. Šta je treba da znate pre nego što primite lek Ruxience®

3. Kako se primenjuje lek Ruxience®

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek Ruxience®

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta