MABTHERA® 1400mg/11.7mL rastvor za injekciju

Lek MabThera je indikovan za primenu kod odraslih pacijenata sa Non-Hodgkin-ovim limfomom (NHL).

Lek MabThera je indikovan za lečenje prethodno nelečenih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

Lek MabThera je kao terapija održavanja indikovan u terapiji pacijenata sa folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju.

Lek MabThera je indikovan za lečenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkin-ovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Lek MabThera treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog lekara spcijaliste, u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju svi uređaji za reanimaciju (videti odeljak 4.4).

Pre svake primene leka MabThera uvek treba primeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog antipiretika i jednog antihistaminika, npr. paracetamola i difenhidramina.

Potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se za lečenje non-Hodgkin-ovog limfoma lek MabThera ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Doziranje

Preporučena doza leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu za odrasle pacijente je jedna supkutana injekcija u fiksnoj dozi od 1400 mg, nezavisno od telesne površine pacijenta.

Pre početka primene supkutanih injekcija leka MabThera, svi pacijenti uvek moraju najpre intravenskom infuzijom primiti celu dozu leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu (videti odeljak 4.4).

Ako pacijenti nisu mogli da prime jednu celu dozu leka MabThera intravenskom infuzijom pre prevođenje na formulaciju za supkutanu primenu, u sledećim ciklusima moraju nastaviti sa primanjem formulacije leka MabThera za intravensku primenu sve dok se uspešno ne primeni cela intravenska doza.

Stoga je prevođenje na formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu lečenja.

Važno je proveriti tekst na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju (formulaciju za intravensku ili supkutanu primenu) i jačinu, u skladu sa onim što je propisano.

Formulacija leka MabThera za supkutanu primenu nije namenjena za intravensku primenu i sme se primeniti isključivo supkutanom injekcijom. Jačina od 1400mg je namenjena za subkutanu primenu isključivo kod non Hodgkin-ovog limfoma.

Folikularni non-Hodgkin-ov limfom (NHL)

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za početak lečenja pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom, iznosi: u prvom ciklusu primenjuje se formulacija leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 telesne površine, a zatim se u sledećim ciklusima primenjuje formulacija leka MabThera za supkutanu primenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

Lek MabThera treba primeniti prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

• Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza formulacije leka MabThera za supkutanu primenu kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 1400 mg jednom na svaka dva meseca (počevši dva meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najduže u periodu do dve godine (ukupno 12 doza).

• Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza formulacije leka MabThera za supkutanu primenu kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju, iznosi: 1400 mg jednom na svaka tri meseca (počevši tri meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) sve do progresije bolesti ili najduže u periodu do dve godine (ukupno 8 doza).

Difuzni non-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija

Lek MabThera treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza je sledeća: u prvom ciklusu primenjuje se formulacija leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 telesne površine, a zatim se u sledećim ciklusima primenjuje formulacija leka MabThera za supkutanu primenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tokom ukupno 8 ciklusa.

Lek MabThera se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a.

Bezbednost i efikasnost leka MabThera nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u lečenju difuznog non-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanja doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka MabThera. Kada se lek MabThera primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doze hemioterapijskih lekova (videti odeljak 4.8).

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka MabThera kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijeg životnog doba (> 65 godina starosti) nije potrebno prilagođavanje doze. Način primene

Supkutane injekcije:

Formulacija leka MabThera 1400mg za supkutanu primenu sme se primeniti isključivo u obliku supkutane injekcije tokom približno 5 minuta. Hipodermička igla za injekciju se sme pričvrstiti za špric samo neposredno pre primene kako bi se izbeglo moguće začepljenje igle.

Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu se primenjuje supkutano u trbušni zid, ali nikada u područjima gde je koža crvena, prekrivena modricama, osetljiva na dodir, tvrda, niti u područjima gde ima mladeža ili ožiljaka.

Nema dostupnih podataka o primeni injekcija leka na drugim mestima na telu, pa primenu injekcija treba ograničiti na trbušni zid.

Tokom ciklusa lečenja lekom MabThera u formulaciji za supkutanu primenu, druge lekove za supkutanu primenu poželjno je primenjivati na drugim mestima.

Ukoliko se primena injekcije prekine, može se nastaviti na istom mestu ili, po potrebi, na nekom drugom pogodnom mestu.

Primena intravenskom infuzijom:

Za informacije o smernicama za doziranje i načinu primene videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) za lek MabThera 100 mg i 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili mišji protein, hijaluronidazu ili na bilo koju od ostalih pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta treba da budu jasno navedeni zaštićeno ime i serijski broj primenjenog leka.

Informacije u odeljku 4.4 odnose se na primenu leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u odobrenim indikacijama Lečenje non-Hodgkin-ovog limfoma (jačina 1400 mg) i Lečenje hronične limfocitne leukemije - HLL (jačina 1600 mg) . Za informacije povezane sa drugim indikacijama videti Sažetak karakteristika leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu.

Primena leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u monoterapiji kod pacijenata obolelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u drugom odnosno sledećem relapsu nakon hemioterapije, ne može se preporučiti jer bezbednost supkutane primene jednom nedeljno nije ustanovljena.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Primena leka MabThera može biti povezana sa povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Pacijenti se moraju redovno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu ukazivati na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar specijalista treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.

Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i nuklearnu magnetnu rezonancu (NMR), poželjno sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora (engl. cerebrospinal fluid, CSF) na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke procene.

Lekar treba da obrati posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ukoliko se kod pacijenta razvije PML, dalja terapija lekom MabThera mora biti trajno obustavljena.

Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i prekid terapije lekom MabThera može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.

Reakcije na infuziju

Primena leka MabThera povezuje se sa reakcijama na infuziju, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Može se dogoditi da sindrom otpuštanja citokina ne može klinički da se razlikuje od akutnih reakcija preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija koji uključuje sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisan je u nastavku. One nisu specifično povezane sa određenim načinom primene leka MabThera pa je njihova pojava moguća kod primene obe formulacije.

Prilikom primene leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu nakon njegovog stavljanja u promet su prijavljene teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije leka MabThera. Kod ovih reakcija bili su karakteristični plućni neželjeni

događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora i obeležja sindroma lize tumora, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, drhtavicu, , hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videti odeljak 4.8).

Teški sindrom oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, drhtavicu, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude udružen sa nekim osobinama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povećane vrednosti laktat dehidrogenaze (LDH), a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji u anamnezi imaju plućnu insuficijenciju ili su imali infiltraciju tumora na plućima mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih lečiti sa povećanim oprezom. Kod pacijenata kod kojih se pojavi teški oblik sindroma otpuštanja citokina mora se prekinuti primena infuzije (videti odeljak 4.2.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da nakon inicijalnog ublažavanja kliničkih simptoma može uslediti pogoršanje, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne nestanu ili povuku. Dalje lečenje pacijenata nakon kompletnog nestanka znakova i simptoma retko dovodi do ponavljanja teškog sindroma oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥ 25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, koji mogu biti izloženi većem riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba lečiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom celokupnog trajanja primene prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti smanjenja brzine prve infuzije kod ovih bolesnika, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek > 25 x 109/L.

Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene nakon intravenske primene proteina bolesnicima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti obično nastaju u roku od nekoliko minuta nakon započinjanja infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin(adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu dostupni da se mogu odmah primeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom primene leka MabThera. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim ranije). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Budući da tokom primene leka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti o izostavljanju antihipertenzivne terapije 12 sati pre primene leka MabThera.

Različite neželjene reakcije povezane sa infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih intravenskom formulacijom leka MabThera (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata) videti odeljak 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni sa privremenim prekidom primene infuzije leka MabThera i davanjem antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama vidite prethodni deo o sindromu oslobađanja citokina.

Reakcije na primenu primećene su kod do 50% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima lečeni formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu. Reakcije koje su se javljale tokom 24 sata nakon supkutane injekcije prvenstveno su uključivale eritem, svrab, osip i reakcije na mestu primene injekcije, poput bola, oticanja i crvenila, a principu su bile blage ili umerene težine (stepena 1 ili 2) i prolazne prirode videti odeljak 4.8).

Lokalne kožne reakcije bile su veoma česte kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu. Simptomi su uključivali bol, oticanje, induraciju, krvarenje, eritem, svrab i osip (videti odeljak 4.8). Neke lokalne kožne reakcije su se pojavile više od 24 sata nakon supkutane primene leka MabThera. Većina lokalnih kožnih reakcija zabeleženih nakon primene

formulacije leka MabThera za supkutanu primenu bila je blage ili umerene težine i povukla se bez posebnog lečenja.

Pre početka primene supkutanih injekcija leka MabThera, svi pacijenti uvek moraju najpre primiti intravenskom infuzijom celu dozu leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu. Najveći rizik od pojave reakcija na primenu generalno je primećen u prvom ciklusu lečenja. Započinjanje lečenja intravenskom infuzijom leka MabThera omogućuje bolje zbrinjavanje reakcija na primenu leka usporavanjem ili prekidom intravenske infuzije.

Ako pacijenti nisu mogli da prime jednu celu dozu leka MabThera intravenskom infuzijom pre prevođenja na formulaciju za supkutanu primenu, u sledećim ciklusima moraju nastaviti sa primanjem formulacije leka MabThera za intravensku primenu sve dok se uspešno ne primeni cela intravenska doza. Stoga je prevođenje na formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu moguće tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu lečenja.

Kao i kod formulacije za intravensku primenu, formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu treba primenjivati u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju svi uređaji za reanimaciju i pod strogim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika. Pre svake primene leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu uvek treba primeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog analgetika/antipiretika i jednog antihistaminika. Potrebno je razmotriti i premedikaciju glukokortikoidima.

Pacijente treba nadzirati najmanje 15 minuta nakon supkutane primene leka MabThera. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od reakcija preosetljivosti može biti potreban i duži period praćenja.

Pacijente treba uputiti da se odmah obrate svom lekaru koji ih leči ako se u bilo kom trenutku nakon primene leka pojave simptomi koji ukazuju na tešku preosetljivost ili sindrom otpuštanja citokina.

Kardiološki poremećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda uočeni su kod pacijenata koji su lečeni lekom MabThera. Prema tome, pacijente koji su bolovali od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju treba pažljivo nadgledati.

Hematološka toksičnost

Iako lek MabThera ne deluje mijelosupresivno kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o lečenju pacijenata koji imaju manje od 1,5 x109/L neutrofila i/ili broj trombocita < 75x109/L, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Intravenska formulacija leka MabThera je primenjivana kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom MabThera treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa fatalnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije lekom MabThera (videti odeljak 4.8). Lek MabThera se ne sme primenjivati kod pacijenata sa aktivnom teškom infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom ili oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3).

Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka MabThera kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili sa postojećim stanjem koje za pacijenta može biti predispozicija za ozbiljnu infekciju (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji su primali intravensku formulaciju leka MabThera zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Pre početka terapije lekom MabThera treba uraditi

skrining na hepatitis B virus kod svih pacijenata. Ovo bi najmanje trebalo da obuhvati HBsAg-status i HBcAb-status. Ovo može biti dopunjeno ostalim odgovarajućim markerima, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijente sa aktivnom infekcijom hepatitis B virusom ne treba lečiti lekom MabThera.

Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba da se konsultuju sa lekarom specijalistom za bolesti jetre pre početka terapije i treba ih redovno pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima radi prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Nakon stavljanja leka u promet su prijavljeni vrlo retki slučajevi PML tokom primene intravenske formulacije leka MabThera u terapiji NHL (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.

Imunizacija

Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima nakon terapije lekom MabThera kod pacijenata sa NHL i vakcinacija vakcinama sa živim virusima se ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom MabThera mogu da prime vakcinu sa inaktivisanim virusima. Ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, pacijenti sa relapsom NHL niskog stepena malignosti koji su primili intravensku formulaciju leka MabThera kao monoterapiju imali su nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% prema 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% prema 69% kada je mereno više nego dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi.

Srednja vrednost titara antitela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela i varičela) pre terapije održala se tokom najmanje 6 meseci nakon terapije lekom MabThera.

Kožne reakcije

Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens- Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, kada se sumnja na povezanost sa lekom MabThera, terapiju treba trajno prekinuti.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lekova sa lekom MabThera su ograničeni.

Istovremena primena sa lekom MabThera nije uticala na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Isto tako, nije bilo uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku leka MabThera.

Pacijenti sa titrima humanih anti-mišjih antitela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitela na lek (engl. Anti-Drug Antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, reproduktivno sposobne žene moraju koristiti efektivne mere kontracepcije tokom terapije i još najmanje 12 meseci nakon terapije lekom MabThera.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Brojevi B ćelija kod novorođenčadi nakon izlaganju majki leku MabThera nisu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija sa trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod neke odojčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene leku MabThera. Slična dejstva su primećena i u ispitivanjima sprovedenim na životinjama (videti odeljak 5.3). Zbog toga lek MabThera ne bi trebalo primenjivati kod trudnica, osim ukoliko moguća korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u majčinom mleku. Međutim, budući da se IgG majke izlučuje u mleku, a rituksimab se mogao registrovati u mleku ženki majmuna u fazi laktacije, žene ne smeju da doje dok primaju lek MabThera, niti 12 meseci po okončanju terapije lekom MabThera.

Fertilitet

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala štetna dejstva rituksimaba ili rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka MabThera na sposobnosti za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjene reakcije koje su do danas zabeležene ukazuju na to da lek MabThera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Informacije navedene ovom odeljku odnose se na primenu leka MabThera u onkologiji.

Za informacije u vezi sa primenom leka u indikacijama autoimunih bolesti videti Sažetak karakteristika leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu.

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom razvojnog programa, bezbednosni profil formulacije leka MabThera za supkutanu primenu bio je uporediv sa bezbednosnim profilom formulacije za intravensku primenu, uz izuzetak lokalnih kožnih reakcija. Lokalizovane kožne reakcije, uključujući reakcije na mestu primene injekcije, bile su vrlo česte kod pacijenata koji su primali formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu. U ispitivanju faze 3, SABRINA (BO22334) prijavljene su lokalizovane kožne reakcije kod do 20% pacijenata koji su primali supkutanu formulaciju leka MabThera. Najčešće lokalizovane kožne reakcije u grupi pacijenata koja je primala supkutanu formulaciju leka MabThera bile su eritem na mestu primene injekcije (13%), bol na mestu primene injekcije (7%) i edem na mestu primene injekcije (4%). Događaji primećeni nakon supkutane primene bili su blage ili umerene težine, izuzev jednog pacijenta kod kojeg je prijavljena lokalizovana kožna reakcija 3. stepena (osip na mestu injekcije) nakon prve primene supkutane formulacije leka MabThera (ciklus 2). U grupi pacijenata lečenoj supkutanom formulacijom leka MabThera lokalizovane kožne reakcije bilo kog stepena bile su najčešće tokom prvog ciklusa supkutane primene (ciklus 2), a zatim tokom drugog ciklusa dok se incidenca smanjivala sa narednim injekcijama.

Neželjene reakcije prijavljene pri primeni formulacije leka MabThera za supkutanu primenu

Rizik od akutnih reakcija koji se dovodi u vezu sa primenom formulacije leka MabThera za supkutanu primenu procenjen je u dva otvorena ispitivanja kod pacijenata sa folikularnim limfomom tokom indukcione terapije i terapije održavanja (SABRINA BO22334) i samo tokom terapije održavanja (SparkThera BP22333). U ispitivanju SABRINA, teške reakcije povezane sa primenom (≥3 stepena) prijavljene su kod dva pacijenta (2%) nakon primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu. Ovi događaji su uključivali osip na mestu primene stepena 3 i suva usta. U ispitivanju SparkThera nisu prijavljene teške reakcije povezane sa primenom.

Neželjene reakcije prijavljene pri primeni leka MabThera za intravensku primenu

Iskustva sa primenom kod Non-Hodgkin-ov limfoma (NHL) i hronične limfocitne leukemije (HLL)

Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili lekom MabThera kao monoterapijom (kao indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije) ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali lek MabThera bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza leka MabThera.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama sa pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničke studije na pacijentima sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:

• reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti odeljak 4.4;
• infekcije, videti odeljak 4.4;
• kardiovaskularni poremećaji, videti odeljak 4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak 4.4).

Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih sa lekom MabThera kao monoterapijom ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazane su u Tabeli 1. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalosti su definisane kao veoma često ( 1/10), često ( 1/100 do

< 1/10), povremeno ( 1/1000 do < 1/100), retko ( 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjene reakcije na lek koje su zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije mogla biti procenjena, svrstane su u kategoriju „nepoznato“.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1 Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL koji su lek MabThera primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bila prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata koja je primala leko MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeležene su u više od 50% pacijenata u kliničkim studijama koje uključuju lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu, a uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije, obično tokom prvih sat ili dva. Ovi simptomi su uglavnom uključivali povišenu telesnu temperaturu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: crvenilo, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javile su se u najviše 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški kardiološki poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, insuficijencija više organa, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljeni su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih intravenskih infuzija i iznosi < 1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lek MabThera.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

Lek MabThera je indukovao depleciju B ćelija kod oko 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim koncentracijama imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih lekom MabThera kao monoterapijom. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su sa lekom MabThera u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije lekom MabThera. Većina pacijenata je primala lek MabThera sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (PML) i hepatitis C virusom.U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi PML sa fatalnim ishodom koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja. Prijavljeni su i slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni leka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Progresija Kaposi sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su primali lek MabThera, a već su imali Kaposi sarkom pre lečenja. Ovi slučajevi su se javili pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim studijama sa primenom leka MabThera kao monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (3 ili 4 stepena) neutropenija zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% pacijenata, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja lekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je mala (< 1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, veća incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih lekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki

slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije leka MabThera.

U ispitivanjima leka MabThera kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom posle iniciranja terapije primećena su prolazna povećanja koncentracije IgM u serumu koja mogu biti povezana sa hiperviskozitetom i srodnim simptomima. Prolazno povećanje koncentracije IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u roku od 4 meseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne reakcije tokom kliničkih studija sa lekom MabThera kao monoterapijom su zabeležene kod 18,8% pacijenata, pri čemu su najčešće prijavljeni događaji bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih lekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih lekom MabThera u poređenju sa < 1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca kardijalnih aritmija stepena 3 i 4, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije leka MabThera ili su bile povezane sa predisponirajućim stanjima kao što su povišena telesna temperatura, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti.

Respiratorni sistem

Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja (faza indukcionog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) iz R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja.

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, epileptičke napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su primali lek MabThera u terapiji non–Hodgkin–ovog limfoma (NHL). U većini ovih slučajeva, lek MabThera je primenjivan sa hemioterapijom.

Koncentracije IgG

U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lekom MabThera kod pacijenata sa relapsnim/rafraktornim folikularnim limfomom, medijana koncentracija IgG je bila ispod donje granice normalne (DGN) vrednosti (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala lek MabThera. U kontrolnoj grupi, medijana koncentracije IgG postepeno se povećavala do preko DGN vrednosti, a u grupi koja je primala lek MabThera ostala je konstantna. Udeo pacijenata sa IgG koncentracijama manjim od DGN vrednosti bio je oko 60% u grupi koja je primala lek MabThera tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine).

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Subpopulacije pacijenata - monoterapija lekom MabThera

Pacijenti starijeg životnog doba ( 65 godina):

Incidenca svih neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (< 65 godina).

Prošireni tumori (bulky disease)

Postojala je veća incidenca neželjenih rakcija stepena 3/4 kod pacijenata sa proširenim tumorom nego kod pacijenata koji nisu imali prošireni tumor (25,6 % u odnosu na 15,4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije nakon ponovne terapije lekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje nakon inicijalnog izlaganja (neželjene reakcije na lek bilo kog stepena i neželjene reakcije stepena 3/4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iz kliničkih ispitivanja sa ljudima je dostupno ograničeno iskustvo o primeni većih doza od odobrenih leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu. Najveća do sada ispitivana intravenska doza leka MabThera kod ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenta sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu primećeni dodatni bezbednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih pratiti.

U SABRINA (BO22334) ispitivanju formulacije leka MabThera za supkutanu primenu, kod tri pacijenta je, slučajno, intravenskim putem primenjena formulacija za supkutanu primenu u dozi koja je sadržavala najviše do 2280 mg rituksimaba, ali nisu zabeležena štetna dejstva.

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja ili medicinske greške treba pažljivo pratiti.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lekom MabThera. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i respiratorna insuficijencija sa smrtnim ishodom, pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, monoklonska antitela

ATC šifra: L01XC02

Formulacija leka MabThera za supkutanu primenu sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzibilnosti i apsorpcije istovremeno primenjenih lekova kada se oni primenjuju supkutano.

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen CD20, neglikolizilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na > 95% svih B ćelijskih non-Hodgkin-ovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro- B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje nakon vezivanja antitela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitela.

Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može pokrenuti efektorske funkcije imunskog sistema na posredovanje lize B ćelija. U moguće mehanizme efektorski posredovane lize ćelije spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (eng. complement-dependent cytotoxicity, CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitela (eng. antibody-depenent cellular cytotoxicity, ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.

Broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrednost ispod normalne po završetku primene prve doze leka MabThera. Kod pacijenata koji su lečeni od hematoloških maligniteta, oporavak B ćelija započinje u roku od 6 meseci nakon terapije i uglavnom se vraća se na normalne vrednosti u roku od 12 meseci nakon završetka terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati duže (do medijane vremena oporavka od 23 meseca nakon indukcione terapije). Kod obolelih od reumatoidnog artritisa, neposredna deplecija B ćelija u perifernoj krvi beleži se posle primene dve infuzije od 1000 mg leka MabThera koje se primenjuju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedelje, a kod većine pacijenata dokazi o repopulaciji se registruju do 40. nedelje, bilo da se lek MabThera primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Kliničko iskustvo sa primenom supkutane formulacije leka MabThera u non-Hodgkin-ovom limfomu

Kliničko iskustvo sa primenom leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u lečenju non-Hodgkin- ovog limfoma zasnovano je na podacima iz kliničkog ispitivanja faze III (SABRINA BO22334) kod pacijenata sa folikularnim limfomom (FL) i ispitivanja faze Ib namenjenog utvrđivanju/potvrđivanju doze (SparkThera BP22333) kod pacijenata sa FL-om. Rezultati iz ispitivanja

BP22333 prikazani su u odeljku 5.2.

Ispitivanje BO22334 (SABRINA)

Međunarodno, multicentrično, randomizovano, kontrolisano, otvoreno ispitivanje faze III u dva dela sprovedeno je sa pacijentima sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom kako bi se ispitala neinferiornost farmakokinetičkog profila, zajedno sa efikasnošću i bezbednošću leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u kombinaciji sa CHOP-om ili CVP-om u odnosu na lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu u kombinaciji sa CHOP-om ili CVP-om.

Cilj prvog dela ispitivanja bio je da se utvrdi supkutana doza rituksimaba koja će dovesti do uporedivih vrednosti najmanjih koncentracija u serumu kod primene leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u poređenju sa formulacijom za intravensku primenu, kada se primenjuju kao deo indukcione terapije svake

3 nedelje (videti odeljak 5.2). U 1. delu bili su uključeni prethodno nelečeni pacijenti (n=127) sa CD20- pozitivnim folikularnim limfomom (FL) stepena 1, 2 ili 3a.

Cilj 2. dela bio je pružiti dodatne podatke o efikasnosti i bezbednosti za supkutanu formulaciju rituksimaba u poređenju sa intravenskom formulacijom, primenom supkutane doze od 1400 mg utvrđene u 1. delu. U 2. deo bili su uključeni prethodno nelečeni pacijenti sa CD20-pozitivnim folikularnim limfomom (FL) stepena 1, 2 ili 3a (n=283).

Celokupan dizajn studije bio je identičan u oba dela i pacijenti su randomizovani u sledeće dve terapijske grupe:

• Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu (n=205): u prvom ciklusu primenjivan je

lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu, a zatim je usledilo još 7 ciklusa u kojima je primenjivan lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u kombinaciji sa najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP hemioterapije primenjene na svake 3 nedelje.

Lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu primenjivan je u standardnoj dozi od 375 mg/m2 telesne površine.

Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu primenjivan je u fiksnoj dozi od 1400 mg. Pacijenti koji su postigli barem delimičan odgovor započeli su terapiju održavanja lekom MabThera u formulaciji za supkutanu primenu jedanput na svakih 8 nedelja tokom 24 meseca.

• Lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu (n=205): 8 ciklusa leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu u kombinaciji sa najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP hemioterapije primenjene na svake 3 nedelje.

Lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu primenjivan je u standardnoj dozi od 375 mg/m2 telesne površine.

Pacijenti koji su postigli barem delimičan odgovor započeli su terapiju održavanja lekom MabThera u formulaciji za intravensku primenu jedanput na svakih 8 nedelja tokom 24 meseca.

Ključni rezultati efikasnosti dobijeni na osnovu analize objedinjenih podataka za 410 pacijenata u delovima 1 i 2 ispitivanja SABRINA prikazani su u tabeli 2.

Tabela 2. Rezultati efikasnosti u ispitivanju SABRINA (BO22334) populacija koja je predviđena za lečenje

ORR – stopa ukupnog odgovora (engl. Overall Response Rate) CRR – stopa potpunog odgovora (engl. Complete Response Rate)

PFS – preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival) - udeo pacijenata sa događajem, progresija bolesti/relaps ili smrt bilo kog uzroka

a- na kraju indukcione terapije

b- za vreme sprovođenja završne analize (medijana trajanja praćenja: 58 meseci)

Eksploratorne analize pokazale su da se stope odgovora u podgrupama prema telesnoj površini, hemioterapiji i polu nisu značajno razlikovale od onih zabeleženih u populaciji koja je predviđena da se leči.

Imunogenost

Podaci iz razvojnog programa formulacije leka MabThera za supkutanu primenu ukazuju na to da je nastanak antitela na rituksimab nakon supkutane primene uporediv sa onim primećenim nakon intravenske primene. U ispitivanju SABRINA (BO22334), incidenca lečenjem izazvanog/pospešenog stvaranja antitela na rituksimab bila je mala i slična u grupi koja je primala intravensku formulaciju i grupi koja je primala supkutanu formulaciju (1.9% u odnosu na 2%). Incidenca lečenjem izazvanog/pospešenog stvaranja antitela na rHuPH20 iznosila je 8% u grupi lečenoj intravenskom formulacijom u poređenju sa 15% u grupi koja je primala supkutanu formulaciju, a nijedan od pacijenata sa pozitivnim nalazom antitela na rHuPH20 nije bio pozitivan na neutralizujuća antitela.

Ukupan udeo pacijenata kod kojih su pronađena antitela na rHuPH20 u principu je ostao konstantan tokom perioda praćenja u obe grupe. Klinički značaj razvoja antitela na rituksimab ili antitiela na rHuPH20 nakon lečenja formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu nije poznat.

Nije postojao očigledan uticaj prisustva anti-rituksimab ili anti-rHuPH20 antitela na bezbednost i efikasnost.

Klinička iskustva sa primenom leka MabThera koncentrata za rastvor za infuziju u lečenju non-Hodgkin- ovog limfoma

Folikularni limfom

Inicijalna terapija u kombinaciji sa hemioterapijom

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno nelečena pacijenta sa folikularnim limfomom su randomizovani da primaju ili CVP hemioterapiju (ciklofosfamid u dozi od 750 mg/m2, vinkristin u dozi od 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon u dozi od 40 mg/m2/dan prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom 8 ciklusa terapije ili lek MabThera u dozi od 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP (R-CVP). Lek MabThera je primenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijenata (162 R-CVP, 159 CVP) primilo je terapiju i analizirana je efikasnost. Medijana trajanja praćenja pacijenata iznosila je 53 meseca. R-CVP terapija je dovela do značajnije koristi u odnosu na CVP hemioterapiju u pogledu postizanja primarnog parametra praćenja ishoda studije, vremena do neuspeha tretmana (27 meseci u poređenju sa 6,6 meseci, p< 0,0001, log-rank test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na terapiju (potpunog odgovora, potpunog nepotvrđenog odgovora i delimičnog odgovora) bio je značajno veći (p<0,0001 Hi-kvadrat test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom (57,2%). Lečenje sa R-CVP terapijom značajno je produžilo vreme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP hemioterapijom, 33,6 meseci u poređenju sa 14,7 meseci (p<0,0001, log-rank test). Medijana trajanja odgovora bila je 37,7 meseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13,5 meseci u CVP grupi (p<0,0001, log-rank test).

Razlika među terapijskim grupama u pogledu ukupnog preživljavanja bila je klinički značajna (p=0,029, log- rank test stratifikovan po centrima): procenat preživljavanja posle 53 meseca bio je 80,9% u grupi pacijenata na R-CVP terapiji u poređenju sa 71,1% kod pacijenata u CVP grupi.

Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je lek MabThera primenjivan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimom osim CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati sva četiri ispitivanja prikazani su u tabeli 3.

Tabela 3. Pregled ključnih rezultata četiri randomizovana ispitivanja faze III koje su procenjivale korist od primene leka MabThera u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma

EFS – Preživljavanje bez pojave događaja (engl. Event Free Survival)

TTP - Vreme do progresije bolesti ili smrti (engl. Time to progression od death) PFS - Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression free survival) TTF - Vreme do neuspeha terapije (engl. Time to Treatment Failure)

Stope OS – stope preživljavanja u vreme analize rezultata (engl. Overall Survival rates)

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

U jednoj prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno nelečenim, uznapredovalim folikularnim limfomom, primilo je indukcionu terapiju R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ili R-FCM (n=44), prema izboru istraživača. Ukupno 1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018 randomizacijom podeljeno u dve grupe: da primaju terapiju održavanja lekom MabThera (n=505) ili da budu u kontrolnoj grupi (n=513). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. Terapija održavanja lekom

MabThera se sastojala u primeni jedne infuzije leka MabThera u dozi od 375 mg/ m2 telesne površine svaka dva meseca do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Unapred utvrđena primarna analiza je urađena nakon medijane perioda praćenja od 25 meseci od randomizacije, terapija održavanja lekom MabThera kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja primarnog parametra praćenja ishoda studije - preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), procenjeno od strane istraživača u poređenju sa kontrolnom grupom (Tabela 5).

Značajna korist od terapije održavanja lekom MabThera je primećena u primarnoj analizi i u pogledu sekundarnih parametara praćenja ishoda studije: preživljavanje bez pojave događaja (engl. event-free survival, EFS), vreme do sledeće anti-limfomske terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment, TNLT), vreme do sledeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy, TNCT) i ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate, ORR) (Tabela 5).

Podaci koji su prikupljeni iz produženog praćenja pacijenata koji su učestvovali u studiji (medijana vremena praćenja od 9 godina) potvrđjuju dugoročnu korist od terapije održavanja lekom Mabthera u pogledu PFS-a, EFS-a, TLNT-a i TNCT-a (Tabela 5).

Tabela 4. Pregled rezultata efikasnosti terapije održavanja lekom MabThera u odnosu na kontrolnu grupu u protokolom definisanoj primarnoj analizi i nakon medijane praćenja od 9 godina (finalna analiza)

*na kraju perioda održavanja/praćenja; rezultati finalne analize na osnovu medijane vremena praćenja od 73 meseca. NR: nije postignuto za vreme trajanja studije (engl. not riched), TNCT: vreme do sledeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy treatment); TLNT: vreme do sledeće antilimfomske terapije (engl. time to next antilymphoma treatment).

Terapija održavanja lekom MabThera donela je jednaku korist svim prethodno definisanim grupama koje su testirane: pol (muški, ženski), starosna dob (< 60 godina, ≥ 60 godina), FLIPI skor ( ≤ 1,2 ili ≥3), indukciona terapija (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i nezavisno od kvliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR, CRu ili PR). Istraživačka analiza koristi od terapije održavanja pokazala je manje izražen efekat kod starijih pacijenata (> 70 godina starosti), ipak, veličine uzoraka su bile male.

Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom

U jednoj potencijalnoj otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 465 pacijenata sa relapsirajućim/refraktortnim folikularnim limfomom randomizovano je u prvom delu da primaju indukcionu terapiju bilo CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n=231) ili lek MabThera u kombinaciji sa CHOP (R-CHOP, n=234). Ove dve terapijske grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu statusa i karakteristika bolesti pre početka terapije. Ukupno 334 pacijenata koji su postigli kompletnu ili delimičnu remisiju nakon indukcione terapije podeljeni su u drugom delu u grupu koja je primala terapiju održavanja lekom MabThera (n=167) ili kontrolnu grupu (n=167). Terapija održavanja lekom MabThera sastojala se od pojedinačne infuzije leka MabThera u dozi od 375 mg/m2 telesne površine na svaka 3 meseca do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente koji su randomizovani u oba dela ovog ispitivanja. Posle medijane perioda praćenja od 31 mesec za pacijente koji su randomizovani u fazi indukcije, terapija R- CHOP je značajano popravila ishod za pacijente sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom u poređenju sa terapijom CHOP (videti Tabelu 5):

Tabela 5. Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti za CHOP terapiju u poređenju sa R-CHOP terapijom (medijana vremena praćenja je 31 mesec)

1)Procene su izračunavane na osnovu vrednosti hazard ratio

2)Poslednji odgovor na tumor koji je procenjivao ispitivač. „Primarni“ statistički test za „odgovor“ bio je trend test za CR u poređenju sa PR prema odsustvu odgovora (p<0,0001).

Skraćenice: NP - nema podataka; ORR – opšta stopa odgovora (engl. overall response rate); CR – potpun odgovor (engl. complete response); PR – delimični odgovor (engl. partial response).

Za pacijente koji su randomizovani u fazu održavanja u ovoj studiji, medijana trajanja praćenja iznosila je 28 meseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja lekom MabThera je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja primarnog parametra praćenja ishoda studije, PFS (vreme od randomizacije za terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa kontrolnom grupom (p<0,001 log-rank test). Medijana PFS-a iznosila je 42,2 meseca u grupi koja je primala terapiju održavanja sa lekom MabThera, u poređenju sa 14,3 meseci u kontrolnoj grupi. Korišćenjem cox regresione analize, rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen je za 61% terapijom održavanja lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom (95% CI; 45%-72%). Stope preživljavanja bez progresije bolesti, procenjene po Kaplan- Meier-u posle 12 meseci, iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja lekom MabThera, u poređenju sa 57% u kontrolnoj grupi. Analiza ukupnog preživljavanja potvrdila je značajnu korist od terapije održavanja sa lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom (p=0,0039 log-rank test). Terapija održavanja lekom MabThera smanjila je rizik od smrti za 56% (95% CI; 22%-75%).

Tabela 6: Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti u grupi koja je primala lek MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom (medijana vremena praćenja je 28 meseci)

ND – nije dostignut; a) primenjuje se samo na pacijente koji dostignu CR

Korist od terapije održavanja lekom MabThera potvrđena je u svim analiziranim podgrupama, nezavisno od indukcionog režima (CHOP ili R-CHOP) ili kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (Tabela 6). Terapija održavanja lekom MabThera značajno produžava medijanu PFS kod pacijenata koji reaguju na indukcionu terapiju CHOP (medijana PFS 37,5 meseci prema 11,6 meseci, p<0,0001) kao i kod onih koji

reaguju na indukciju R-CHOP (medijana PFS 51,9 meseci prema 22,1 meseci, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja lekom MabThera je donosila značajnu korist u smislu ukupnog preživljavanja i za pacijente koji reaguju na CHOP i za pacijente koji reaguju na R-CHOP, iako je za potvrdu ovog opažanja potrebno duže vreme.

Difuzni non-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno nelečenih bolesnika starijeg životnog doba (starosti od 60 do 80 godina) obolelih od difuznog limfoma krupnih B ćelija primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanja 8 ciklusa ili lek MabThera 375 mg/m2 u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom (R-CHOP). Lek MabThera je primenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa.

Konačna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente (197 na CHOP hemioterapiji, 202 R- CHOP terapiji) i imala medijanu vremena praćenja od približno 31 mesec. Dve terapijske grupe bile su ujednačene prema osnovnim karakteristikama bolesti i stanju bolesti. Finalna analiza je potvrdila da je terapija R-CHOP praćena klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez pojave događaja (primarni parametar praćenja efikasnosti; ovde se pod događajima podrazumevaju smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv limfoma (p=0,0001)). Kaplan-Meier-ova analiza procenjuje medijanu trajanja preživljavanja bez pojave događaja na 35 meseci u grupi R-CHOP u poređenju sa 13 meseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika za 41%. Posle 24 meseca, procena ukupnog preživljavanja iznosila je 68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja sprovedena sa medijanom trajanja praćenja od 60 meseci potvrdila je korist od R-CHOP terapije u poređenju sa grupom CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.

Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je dejstvo terapije R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP. Stopa potpunog odgovora posle 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP i 62,4% u grupi CHOP (p=0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od recidiva za 51%.

U svim podgrupama bolesnika (prema polu, starosnoj dobi, vrednosti IPI (engl. International Prognostic Index) podešenoj prema starosnoj dobi, stadijumu An Arbor, ECOG statusu (engl. Eastern Cooperative Oncology group), 2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, prošireni tumori, ekstranodalne lokacije, zahvaćenost koštane srži), koeficijenti rizika za ukupno preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP) bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. R-CHOP terapija je bila povezana sa poboljšanjem ishoda za pacijente velikog i malog rizika u skladu sa vrednošću IPI podešenom za starosnu dob.

Klinički laboratorijski nalazi

Ni kod jednog od 67 pacijenata ispitivanih na HAMA nije zabeležen odgovor. Od 356 bolesnika procenjivanih na antitela na lek, pozitivno je bilo 1,1% (4 pacijenta).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa folikularnim limfomom. Videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Apsorpcija

Farmakokinetika rituksimaba nakon primene jedne doze leka MabThera formulacije za supkutanu primenu od 375 mg/m2, 625 mg/m2 i 800 mg/m2 upoređena je sa farmakokinetikom nakon primene leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 kod pacijenata sa FL-om. Nakon supkutane primene apsorpcija rituksimaba je spora pa se maksimalne koncentracije dostižu približno 3 dana nakon primene. Na osnovu

populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi 71%. Izloženost rituksimabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu supkutanih doza od 375 mg/m2 do 800 mg/m2. Farmakokinetički parametri poput klirensa, volumena distribucije i poluvremena eliminacije bili su uporedivi za obe formulacije.

Ispitivanje BP22333 (SparkThera)

Ispitivanje faze Ib u dva dela, u kom su se ispitivale farmakokinetika, bezbednost i podnošljivost primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu kao dela terapije održavanja kod pacijenata sa folikularnim limfomom (FL). U 2. delu ispitivanja se lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu primenjivao u fiksnoj dozi od 1400 mg supkutanom injekcijom tokom terapije održavanja, nakon najmanje jednog ciklusa lečenja formulacijom leka MabThera za intravensku primenu, kod pacijenata sa FL-om koji su prethodno odgovorili na uvodno lečenje lekom MabThera u formulaciji za intravensku primenu.

Poređenje predviđene medijane Cmax za formulacije leka MabThera za supkutanu i intravensku primenu sažeto su prikazani u tabeli 7.

Tabela 7: Ispitivanje BP22333 (SparkThera): Apsorpcija – Farmakokinetički parametri leka

Lek MabThera za supkutanu primenu (s.c.) u poređenju sa formulacijom za intravensku primenu (i.v.)

Medijana Tmax kod primene leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu iznosila je približno 3 dana, dok je kod primene formulacije za intravensku primenu Tmax nastupio na kraju ili pri kraju primene infuzije.

Ispitivanje BO22334 (SABRINA)

U indukcionoj terapiji kod prethodno nelečenih pacijenata sa FL-om, nakon prvog ciklusa u kom je primenjen lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu, primenjivan je lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu, u fiksnoj dozi od 1400 mg supkutano tokom 6 ciklusa u tronedeljnim intervalima u kombinaciji sa hemioterapijom. U 7. ciklusu Cmax rituksimaba u serumu bila je slična u obe terapijske grupe, pri čemu je geometrijska srednja vrednost (CV%) za intravensku formulaciju iznosila 250,63 (19,01) mikrograma/mL, a za supkutanu formulaciju 236,82 (29,41) mikrograma/mL; pritom je odnos geometrijskih srednjih vrednosti (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) iznosila 0,941 (90% CI: 0,872, 1,015).

Distribucija/eliminacija

Geometrijska srednja vrednost Ctrough i geometrijska srednja vrednost PIKτ iz ispitivanja BP22333 i BO22334 sažeto su prikazane u Tabeli 8.

Tabela 8: Distribucija/eliminacija – Farmakokinetički parametri leka MabThera za supkutanu primenu u odnosu na lek MabThera za intravensku primenu

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 403 pacijenta sa folikularnim limfomom koji su primali lek MabThera u formulaciji za supkutanu i/ili intravensku primenu, jednu ili više infuzija leka MabThera, samostalno ili u kombinaciji sa hemioterapijom, procene za tipičnu populaciju pacijenata bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,194 L/dan, početni specifični klirens (CL2) kom su verovatno doprinele B-ćelije ili zahvaćenost tumorom 0,535 L/dan, a za volumen distribucije u centralnom prostoru (V1) 4,37 L/dan. Procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu iznosila je 29,7 dana (raspon: 9,9 do 91,2 dana). Skup podataka za analizu sadržao je 6003 merljiva uzorka prikupljena od 403 pacijenta koji su primali rituksimab za supkutanu i/ili intravensku primenu u ispitivanjima BP22333 (3736 uzoraka od 277 pacijenata) i BO22334 (2267 uzoraka od 126 pacijenata). Dvadeset devet (0,48%) rezultata nakon primene doze (svi iz ispitivanja BP22333) bilo je ispod granice merljivosti. Nije nedostajala nijedna kovarijantna vrednost osim broja B-ćelija na početku ispitivanja. Zahvaćenost tumorom na početku ispitivanja bila je dostupna samo u ispitivanju BO22334.

Posebne populacije

U kliničkom ispitivanju BO22334 tokom 7. ciklusa, zabeležen je uticaj veličine tela na stepen izloženosti rituksimabu između rituksimaba supkutane formulacije u dozi od 1400 mg jedanput svake 3 nedelje i rituksimaba intravenske formulacije u dozi od 375 mg/m2 jedanput svake 3 nedelje pri čemu je stepen Ctrough iznosio 2,29; 1,31 i 1,41 kod pacijenata sa malom, srednjom i velikom telesnom površinom, redom (mala telesna površina ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 < srednja telesna površina < 1,90 m2; velika telesna površina ≥ 1,90 m2). Odgovarajuće stope PIKτ iznosile su 1,66; 1,17 i 1,32.

Nije bilo dokaza za klinički značajne zavisnosti između farmakokinetike rituksimaba i starosne dobi i pola.

Antitela na rituksimab pronađena su kod samo 13 pacijenata i nisu uzrokovala klinički značajna povećanja klirensa u stanju dinamičke ravnoteže.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti kod Cynomolgus majmuna pokazala su da nema drugog dejstva osim očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na Cynomolgus majmunima u dozama do 100 mg/kg (primena od 20. do 50. dana gestacije) i nisu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim, zabeležena je dozno zavisna farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po rođenju i bila praćena smanjenjem koncentracije IgG kod novorođenih životinja. Broj B

ćelija se vraćao na normalne vrednosti kod ovih životinja u roku od 6 meseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Standardni testovi za ispitivanje mutagenosti nisu obavljeni, jer takvi testovi nisu relevantni za ovaj molekul. Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da bi se utvrdio karcinogeni potencijal rituksimaba.

Nisu sprovedena specifična ispitivanja kojima bi se utvrdilo dejstvo rituksimaba ili rHuPH20 na plodnost. U istraživanjima opšte toksičnosti na Cynomolgus majmunima nisu primećena štetna dejstva na reproduktivne organe mužjaka ili ženki. Takođe, nisu primećena ni dejstva rHuPH20 na kvalitet sperme.

U istraživanjima embriofetalnog razvoja na miševima, rHuPH20 je uzrokovao smanjenje telesne mase ploda i gubitak zametaka pri sistemskoj izloženosti znatno većoj od terapijske izloženosti kod ljudi. Nema dokaza o dismorfogenezi (tj. teratogenezi) kao posledici sistemske izloženosti rHuPH20.

Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20); L-histidin;

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; Alfa, alfa-trehaloza, dihidrat;

L-metionin; Polisorbat 80; Voda za injekcije.

Nisu primećene inkompatibilinosti između leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala za špriceve, kao ni igala za izvlačenje i injektovanje od nerđajućeg čelika i polietilenskih „Luer cone“ čepova.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

30 meseci.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije leka MabThera za supkutanu primenu je fizički i hemijski stabilan tokom 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C i difuznoj dnevnoj svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebljava odmah, lek treba pripremiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.Trajanje i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja leka nakon prvog otvaranja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (bezbojno staklo tipa I) zapremine 15 mL zatvorena butil-gumenim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa ružičastim sigurnosnim plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 1400 mg/11,7 mL rituksimaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Lek MabThera je dostupan u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu, bez konzervansa. Na bočicama se nalazi nalepnica sa podacima o jačini, načinu primene i indikacijama. Ovu nalepnicu treba skinuti sa bočice i zalepiti na špric pre upotrebe. Treba se strogo pridržavati sledećih smernica u vezi upotrebe i odlaganja špriceva i drugih oštrih medicinskih predmeta:

• Igle i špricevi se nikada ne smeju ponovno upotrebljavati.
• Sve upotrebljene igle i špriceve treba odložiti u kontejner za oštre predmete (neprobojan kontejner za jednokratnu upotrebu).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek MabThera

Lek MabThera sadrži aktivnu supstancu koja se zove rituksimab. To je vrsta proteina koji se naziva

,,monoklonsko antitelo”. Rituksimab se vezuje za površinu jedne vrste belih krvnih ćelija, koje se nazivaju

,,B limfociti”. Kada se rituksimab veže za površinu ove ćelije, ona umire.

Lek MabThera je dostupan kao lek koji se daje putem intravenske infuzije - kap po kap u venu (to su lek MabThera 100 mg ili lek MabThera 500 mg, u obliku koncentrata za rastvor za infuziju) i kao lek koji se primenjuje supkutano - ubrizgavanjem pod kožu (to su lek MabThera u dozi od 1400 mg ili lek MabThera u dozi od 1600 mg, u obliku rastvora za injekciju).

Za šta se lek MabThera koristi

Lek MabThera u dozi od 1400 mg se koristi za lečenje non-Hodgkin-ovog limfoma kod odraslih.

• Non-Hodgkin-ov limfom je bolest limfnog tkiva (dela imunog sistema) koja zahvata jednu vrstu belih krvnih ćelija, koje se nazivaju B-limfociti.

Lek MabThera u dozi od 1400 mg se može primenjivati samostalno ili sa drugim lekovima koji se nazivaju

„hemioterapijski lekovi“.

Na početku lečenja, lek MabThera ćete uvek primati intravenskom infuzijom.

Nakon toga, lek MabThera ćete primati supkutanom injekcijom. Lekar će odlučiti kada da započnete primenu injekcija leka MabThera.

Kod pacijenata kod kojih se lečenje pokaže efikasnim, lek MabThera se može primenjivati kao terapija održavanja tokom 2 godine nakon završetka početnog lečenja.

• ste alergični na rituksimab, na druge belančevine koje su slične rituksimabu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ste alergični na hijaluronidazu (enzim koji pomaže da se poveća apsorpcija ubrizgane aktivne supstance);
• trenutno imate aktivnu, tešku infekciju;
• imate oslabljen imunski sistem.

Nemojte uzimati lek MabThera ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek MabThera.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek MabThera ukoliko:

• ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju virusom hepatitisa. Naime, u nekim slučajevima lek MabThera može ponovo da aktivira hepatitis B, što u veoma retkim slučajevima može biti smrtonosno. Lekar će pažljivo nadzirati pacijente koji su imali infekciju virusom hepatitisa B kako bi uočio moguće znakove infekcije.
• ste ikada imali srčane tegobe (poput angine pektoris, osećaja lupanja srca ili srčane slabosti) ili probleme sa disanjem.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek MabThera. Lekar će možda morati posebno pažljivo da Vas prati tokom lečenja lekom MabThera.

Deca i adolescenti

Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite ovaj lek ukoliko ste Vi ili Vaše dete mlađi od 18 godina. Naime, nema mnogo informacija o primeni leka MabThera kod dece i mladih osoba.

Drugi lekovi i lek MabThera

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se dobijaju bez lekarskog recepta i biljne lekove. To je važno jer lek MabThera može da utiče na način delovanja nekih drugih lekova. Isto tako neki drugi lekovi mogu uticati na način delovanja leka MabThera.

Posebno je važno da obavestite lekara:

• ukoliko uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska. Možda nećete smeti da uzimate te lekove 12 sati pre primene leka MabThera zato što nekim pacijentima može smanjiti krvni pritisak tokom primene leka MabThera.
• ukoliko ste ikada uzimali lekove koji mogu da utiču na imunski sistem, kao što su hemioterapija ili lekovi koji smanjuju odgovor imunskog sistema (imunosupresivi).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek MabThera.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri za savet pe nego što primite ovaj lek. To je potrebno zato što lek MabThera može da prođe kroz posteljicu i naškodi detetu.

Ako ste u periodu kada možete da ostanete trudni, Vi i Vaš partner morate koristiti efikasne mere kontracepcije tokom lečenja lekom MabThera. Morate to činiti i još 12 meseci nakon poslednje primene leka MabThera.

Ne smete da dojite dete tokom lečenja lekom MabThera i još 12 meseci nakon poslednje primene leka jer lek MabThera može da pređe u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije poznato da li lek MabThera utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilom ili da koristite alate i mašine.

Lek MabThera sadrži natrijum

Lek MabThera 1400 mg sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek MabThera će Vam primeniti lekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primeni te vrste lekova. Pažljivo će Vas nadzirati dok budete primali lek kako bi uočili pojavu mogućih neželjenih dejstava.

Na početku lečenja, uvek ćete primati lek MabThera intravenskom infuzijom.

Nakon toga ćete lek MabThera primati supkutanom injekcijom tokom pibližno 5 minuta. Na staklenoj bočici se nalazi nalepnica sa podacima o leku. Vaš lekar ili medicinska sestra će zalepiti ovu nalepnicu na špric pre upotrebe.

Vaš lekar će odlučiti kada treba započeti sa primenom injekcija leka MabThera.

Kada se ubrizgava pod kožu, lek se primenjuje u predelu stomaka i ne sme se primenjivati ni na jednom drugom mestu na telu, kao ni na onim područjima na stomaku gde je koža crvena, prekrivena modricama, osetljiva na dodir, tvrda ili prekrivena mladežima ili ožiljcima.

Lekovi koji se daju pre svake primene leka MabThera

Pre nego što primite lek MabThera, primićete druge lekove (premedikaciju) koji sprečavaju ili ublažavaju moguća neželjena dejstva.

Koliko leka ćete primiti i koliko često će Vam biti primenjena terapija

• Lek MabThera ćete primiti istog dana kada i hemioterapiju. Lek se obično primenjuje svake 3 nedelje, najviše 8 puta.
• Ukoliko dobro odgovorite na lečenje, možda ćete lek MabThera primati kao terapiju održavanja svaka 2 ili 3 meseca tokom dve godine.

Vaš lekar to može da promeni, u zavisnosti od Vašeg odgovora na lečenje.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najveći broj neželjenih dejstava su blaga do umerena, ali neka mogu biti i ozbiljna i zahtevati terapiju. Retko, neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti sa smrtnim ishodoma.

Reakcije na mestu primene leka

Kod mnogih pacijenata javljaju se lokalna neželjena dejstva na mestu gde je lek MabThera primenjen. Ona uključuju: bol, oticanje, nastanak modrica, krvarenje, crvenilo kože, svrab i osip.

Vaš lekar može da odluči da prekine lečenje lekom MabThera ako su te reakcije ozbiljne.

Infekcije

Odmah obavestite svog lekara ako dobijete znakove infekcije, uključujući:

• povišenu telesnu temperaturu, kašalj, bol u grlu, bolno peckanje prilikom mokrenja, slabost ili loše opšte stanje;
• gubitak pamćenja, smetnje pri razmišljanju, poteškoće pri hodu ili gubitak vida – ova neželjena dejstva mogu biti posledica vrlo retke i ozbiljne infekcije mozga sa smrtnim ishodom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).

Tokom lečenja lekom MabThera možda ćete biti podložniji infekcijama. Često je reč o prehladama, ali bilo je i slučajeva upale pluća ili infekcije mokraćnih puteva. One se navode u odeljku „Ostala neželjena dejstva“.

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• bakterijske ili virusne infekcije, bronhitis;
• mali broj belih krvnih ćelija, sa ili bez povišene telesne temperature, mali broj krvnih pločica koje se zovu „trombociti“;
• mučnina;
• mestimičan gubitak kose, jeza , glavobolja;
• oslabljen imunitet –kao posledica niskog nivoa antitela zvanih „imunoglobulini“ (IgG) u krvi koji pomažu u zaštiti od infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

• infekcije krvi (sepsa), upala pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, zapaljenje sinusa, hepatitis B;
• mali broj crvenih krvnih ćelija (anemija), mali broj svih krvnih ćelija;
• alergijske reakcije (preosetljivost);
• povećana koncentracija šećera u krvi, gubitak telesne mase, oticanje lica i tela, povećane vrednosti

„LDH“ u krvi, mala koncentracija kalcijuma u krvi;

• neuobičajeni osećaj na koži, kao što je utrnulost, trnjenje, bockanje, žarenje, osećaj mravinjanja, smanjen osećaj dodira;
• nemir, teškoće sa uspavljivanjem;
• jako crvenilo u licu i na drugim delovima kože kao posledica proširenja krvnih sudova;
• osećaj vrtoglavice ili napetosti;
• pojačano lučenje suza, problemi sa suznim kanalima, zapaljenje oka (konjuktivitis);
• zvonjenje u ušima, bol u uhu;
• srčane tegobe - kao što su srčani udar, nepravilni ili ubrzani otkucaji srca;
• visok ili nizak krvni pritisak (pad krvnog pritiska posebno nakon podizanja u uspravan položaj);
• stezanje mišića u disajnim putevima koje uzrokuje zviždanje pri disanju (bronhospazam), zapaljenje, nadraženost pluća, grla ili sinusa, nedostatak vazduha, curenje iz nosa;
• povraćanje, dijareja, bol u stomaku, nadraženost ili pojava rana u grlu i ustima, otežano gutanje, otežano pražnjenje creva, otežano varenje;
• poremećaji u ishrani, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka telesne mase;
• koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje;
• problemi sa mišićima - kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima ili mišićima, bol u vratu i leđima;
• bol u predelu tumora;
• opšta nelagodnost, osećaj uznemirenosti ili zamora, drhtanje, znakovi gripa;
• slabljenje funkcije više organa.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek):

• problemi sa zgrušavanjem krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih ćelija i pojačano uništavanje crvenih krvnih ćelija (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili uvećani limfni čvorovi;
• loše raspoloženje i gubitak interesovanja ili zadovoljstva u obavljanju aktivnosti, osećaj nervoze;
• problemi sa čulom ukusa - poput izmenjenog u ukusa;
• srčane tegobe - kao što su usporeno kucanje srca ili bol u grudima (angina);
• astma, dotok premale količine kiseonika u organe;
• oticanje stomaka.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek ):

• kratkotrajno povećanje količine nekih vrsta antitiela u krvi (imunoglobulina – IgM), hemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadanjem mrtvih ćelija raka;
• oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica;
• srčana slabost;
• zapaljenje krvnih sudova, uključujući one koje izazivaju kožne simptome;
• poremećaj disanja;
• oštećenje zidova creva (perforacija);
• teški problemi sa kožom, uz stvaranje mehurića na koži, koji mogu biti ugrožavajući po život;
• slabost bubrega;
• težak gubitak vida (znak oštećenja moždanih nerava).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• smanjenje broja belih krvnih ćelija koje ne nastupa odmah;
• smanjenje broja krvnih pločica neposredno nakon infuzije – može se povući, ali u retkim slučajevima može biti sa smrtnim ishodom;
• gubitak sluha, gubitak drugih čula.

Lek MabThera može uzrokovati i promene u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš lekar.

Ako lek MabThera primate zajedno sa drugim lekovima, neka od neželjenih dejstava koja će se možda pojaviti mogu biti uzrokovana drugim lekovima.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek MabThera posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor za injekciju leka MabThera je fizički i hemijski stabilan tokom 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C i difuznoj dnevnoj svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah nakon izvlačenja u špric. Ako se ne upotrebljava odmah, lek treba pripremiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Trajanje i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek MabThera

• Aktivna supstanca je rituksimab.
• Jedna bočica sadrži 1400 mg rituksimaba u 11,7 mL rastvora za injekciju. Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 120 mg rituksimaba.
• Pomoćne supstance su: rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20); L-histidin; L-histidin- hidrohlorid, monohidrat; alfa, alfa-trehaloza, dihidrat; L-metionin; polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lek MabThera i sadržaj pakovanja

Lek MabThera je bezbojan do žućkast, bistar do opalescentan rastvor namenjen za supkutanu primenu, spreman za upotrebu.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (bezbojno staklo tipa I) zapremine 15 mL zatvorena butil gumenim čepom i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa ružičastim sigurnosnim plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a Beograd

Proizvođač:

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD.

Wurmisweg, Kaiseraugst Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-03608-19-001 od 02.06.2020.