MABTHERA® 1400mg rastvor za injekciju

Lek MabThera je indikovan za primenu kod odraslih pacijenata sa Non-Hodgkin-ovim limfomom (NHL):

Lek MabThera je indikovan za lečenje prethodno nelečenih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.

Lek MabThera je kao terapija održavanja indikovan u terapiji pacijenata sa folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju.

Lek MabThera je indikovan za lečenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkin-ovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.

Lek MabThera treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog lekara specijaliste, u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju svi uređaji za reanimaciju (videti odeljak 4.4).

Pre svake primene leka MabThera uvek treba primeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog antipiretika i jednog antihistaminika, npr. paracetamola i difenhidramina.

Potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se za lečenje non-Hodgkin-ovog limfoma lek MabThera ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.

Doziranje

Preporučena doza leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu za odrasle pacijente je jedna supkutana injekcija u fiksnoj dozi od 1400 mg, nezavisnood telesne površine pacijenta.

Pre početka primene supkutanih injekcija leka MabThera, svi pacijenti uvek moraju najpre intravenskom infuzijom primiticelu dozu leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu (videti odeljak4.4).

Ako pacijenti nisu mogli da prime jednu celu dozu leka MabThera intravenskom infuzijom pre prelaska na formulaciju za supkutanu primenu, u sledećim ciklusima moraju nastaviti sa primanjem formulacije leka MabThera za intravensku primenu sve dok se uspešno ne primeni cela intravenska doza. Stoga je prevođenje na formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu moguće tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu lečenja.

Važno je proveriti tekst na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju (formulaciju za intravensku ili supkutanu primenu) i jačinu, u skladu sa onimšto jepropisano.

Formulacija leka MabThera za supkutanu primenu nije namenjena za intravensku primenu i sme se primeniti isključivo supkutanom injekcijom. Jačina 1400mg je namenjena za supkutanu primenu isključivo kod non-Hodgkin-ovoglimfoma.

Folikularni non-Hodgkinov limfom (NHL)

Kombinovana terapija

Preporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za početak lečenja pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom, iznosi: u prvom ciklusu primenjuje se formulacija leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 telesne površine, a zatim se u sledećim ciklusima primenjuje formulacija leka MabThera za supkutanu primenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.

Lek MabThera se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

Preporučena doza formulacije leka MabThera za supkutanu primenu kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 1400 mg jednom na svaka dva meseca (počevši dva meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najduže u periodu do dve godine(ukupno 12 doza).

Relaps/refraktorni folikularni limfom

Preporučena doza formulacije leka MabThera za supkutanu primenu kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju, iznosi: 1400 mg jednom na svaka tri meseca (počevši tri meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) sve do progresije bolesti ili najduže u periodu do dve godine (ukupno 8 doza).

Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija

Lek MabThera treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza je sledeća: u

prvom ciklusu primenjuje se formulacija leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 telesne površine, a zatim se u sledećim ciklusima primenjuje formulacija leka MabThera za supkutanu primenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tokom ukupno 8 ciklusa.

Lek MabThera se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a.

Bezbednost i efikasnost leka MabThera nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u lečenju difuznog non-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.

Prilagođavanja doze tokom lečenja

Ne preporučuje se smanjivanje doze leka MabThera. Kada se lek MabThera primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doze hemioterapijskih lekova (videti odeljak 4.8).

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka MabThera kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata životnog doba od65 i više godina nije potrebno prilagođavanje doze.

Način primene

Supkutane injekcije:

Formulacija leka MabThera 1400mg za supkutanu primenu sme se primeniti isključivo u obliku supkutane injekcije tokom približno 5 minuta. Hipodermička igla za injekciju se sme pričvrstiti za špric samo neposredno pre primene kako bi se izbeglo moguće začepljenje igle.

Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu se primenjuje supkutano u trbušni zid, ali nikada u područjima gde je koža crvena, prekrivena modricama, osetljiva na dodir, tvrda, niti u područjima gde ima mladeža ili ožiljaka.

Nema dostupnih podataka o primeni injekcija leka na drugim mestima na telu, pa primenu injekcija treba ograničiti na trbušni zid.

Tokom ciklusa lečenja lekom MabThera u formulaciji za supkutanu primenu, poželjno je davati druge lekove za supkutanu primenu na drugim mestima.

Ukoliko se injekcija prekine, njena primena se može nastaviti na istom mestu ili, po potrebi, na nekom drugompogodnom mestu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili mišji protein, hijaluronidazu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Aktivne, teške infekcije(videtiodeljak4.4).

Pacijentiu teškom, imunokompromitovanomstanju.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.

Informacije u odeljku 4.4 odnose se na primenu leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u odobrenim indikacijama Lečenje non-Hodgkin-ovog limfoma (jačina 1400 mg) i Lečenje hronične limfocitne leukemije – HLL (jačina 1600 mg). Za informacije povezane sa drugim indikacijama videti Sažetak karakteristika leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu.

Primena leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u monoterapiji kod pacijenata obolelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u drugom odnosnosledećem relapsu nakon hemioterapije, ne može se preporučiti jer bezbednost supkutane primene jednom nedeljno nije ustanovljena.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Primena leka MabThera može biti povezana sa povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Pacijenti se moraju redovno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar specijalista treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.

Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i NMR, poželjno sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora (engl. cerebrospinal fluid, CSF) na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke procene.

Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.

Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom MabThera mora biti trajno obustavljena. Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lekom MabThera može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.

Reakcije na infuziju/primenu

Primena leka MabThera povezuje se sa reakcijama na infuziju/primenu, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Može se dogoditi da sindrom otpuštanja citokina ne može klinički da se razlikuje od akutnih reakcija preosetljivosti.

Ovaj skup reakcija koji uključuje sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisan je u nastavku. One nisu specifično povezane sa određenim putem primene leka MabThera pa je njihova pojava moguća kod primene obe formulacije.

Prilikom primene leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu nakon njegovog stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije leka MabThera. Kod ovih reakcija bili su karakteristični plućni neželjeni događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora i obeležja sindroma lize tumora, uz groznicu, drhtavicu, trešenje, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videti odeljak 4.8).

Teški sindrom oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija,

hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povećane vrednosti laktat dehidrogenaze (LDH), a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih lečiti sa povećanim oprezom.

Kod pacijenata kod kojih se pojavi teški oblik sindroma otpuštanja citokina mora se odmah prekinuti primena infuzije (videti odeljak 4.2.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da nakon inicijalnog ublažavanja kliničkih simptoma može uslediti pogoršanje, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne nestanu ili povuku. Dalje lečenje pacijenata nakon kompletnog povlačenja znakova i simptoma retko dovodi do ponavljanja teškog sindroma oslobađanja citokina.

Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥ 25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, koji mogu biti izloženi velikom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba lečiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom celokupnog trajanja prve infuzije. Treba razmisliti o mogućnosti smanjenja brzine prve infuzije kod ovih bolesnika, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek > 25 x 109/L.

Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene nakon intravenske primene proteina bolesnicima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta nakon započinjanja infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom primene leka MabThera. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim u prethodnom tekstu). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.

Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.

Budući da tokom primene leka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti o izostavljanju od antihipertenzivne terapije 12 satipre primene leka MabThera.

Različite neželjene reakcije povezane sa infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih intravenskom formulacijom leka MabThera (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata) videti odeljak 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni sa privremenim prekidom primene infuzije leka MabThera i davanjem antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate u prethodnom tekstu deo o sindromu oslobađanja citokina.

Reakcije na primenu uočene su kod do 50% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima lečeni formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu. Reakcije koje su se javljale unutar 24 sata nakon supkutane injekcije prvenstveno su uključivale eritem, svrab, osip i reakcije na mestu injekcije, poput bola, oticanja i crvenila, a u načelu su bile blage ili umerene težine (stepena 1 ili 2) i prolazne prirode(videti odeljak 4.8).

Lokalne reakcije na koži bile su veoma česte kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu. Simptomi su uključivali bol, oticanje, induraciju, krvarenje, eritem, svrab i osip (videti odeljak 4.8). Neke lokalne reakcije na koži pojavile su se više od 24 sata nakon supkutane primene leka MabThera. Većina lokalnih kožnih reakcija zabeleženih nakon primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu bila je blage ili umerene težine i povukla se bez posebnog lečenja.

Pre početka primene supkutanih injekcija leka MabThera, svi pacijenti uvek moraju najpre primiti intravensku infuzijom celu dozu leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu. Najveći rizik od pojave reakcija na primenu generalno je primećen u prvom ciklusu lečenja. Započinjanje lečenja

intravenskom infuzijom leka MabThera omogućuje bolje zbrinjavanje reakcija na primenu leka usporavanjem ili prekidom intravenske infuzije.

Ako pacijenti nisu mogli da prime jednu celu dozu leka MabThera intravenskom infuzijom pre prevođenja na formulaciju za supkutanu primenu, u sledećim ciklusima moraju nastaviti sa primanjem formulacije leka MabThera za intravensku primenu sve dok se uspešno ne primeni cela intravenska doza. Stoga je prevođenje na formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu lečenja.

Kao i kod formulacije za intravensku primenu, formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu treba primenjivati u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju svi uređaji za reanimaciju i pod strogim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika. Pre svake primene leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu uvek treba primeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog analgetika/antipiretika i jednog antihistaminika. Potrebnojerazmotritiipremedikaciju glukokortikoidima.

Pacijente treba nadzirati najmanje 15 minuta nakon supkutane primene leka MabThera. Kod pacijenata sa povećanimrizikomodreakcija preosetljivosti možebiti potrebanidužiperiodpraćenja.

Pacijentetreba uputiti da se odmah obratesvomlekaru koji ihlečiakoseu bilo komtrenutku nakonprimene leka pojavesimptomi kojiukazuju na tešku preosetljivost ilisindromotpuštanja citokina.

Kardiološkiporemećaji

Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Prema tome, pacijenti sa srčanim oboljenjima u anamnezii/ilisu primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju sedržatipodstrogimnadzorom.

Hematološka toksičnost

Iako MabThera nije mijelosupresivna kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o lečenju pacijenata koji imaju < 1,5 x109/L neutrofila i/ili broj trombocita < 75x109/L, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Intravenska formulacija leka MabThera je primenjivana kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostnesrži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.

Tokom terapije lekom MabThera treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila itrombocita.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije lekom MabThera (videti odeljak 4.8). Lek MabThera se ne sme primenjivati kod pacijenata sa aktivnim ozbiljnim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsomilioportunističkiminfekcijama, videtiodeljak4.3).

Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka MabThera kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili sa postojećim stanjem koje može biti predispozicija za ozbiljnu infekciju (videtiodeljak4.8).

Kod pacijenata koji su primali intravensku formulaciju leka MabThera zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa smrtnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Pre početka terapije lekom MabThera treba uraditi skrining na hepatitis B kod svih pacijenata. Ovo bi najmanje trebalo da obuhvati HBsAg-status i HBcAb-status. Ovo može biti dopunjeno ostalim odgovarajućim markerima, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijente sa aktivnom bolešću ne treba lečiti lekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba da potraže mišljenje specijaliste za bolesti jetre pre početka

terapije i treba ih redovno pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim smernicama radi prevencije reaktivacije hepatitisa B.

Vrlo retki slučajevi PML prijavljeni su tokom primene intravenske formulacije leka MabThera u terapiji NHL nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinacijisa hemioterapijomiliu okviru transplantacije hematopoetskih matičnihćelija.

Nakon primene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajevesa smrtnim ishodom.

Lažno negativni rezultati seroloških testova na infekcije

Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je razmotriti druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na retku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom ZapadnogNila i neuroboreliozu.

Imunizacija

Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima nakon terapije lekom MabThera kod pacijenata sa NHL i vakcinacija vakcinama sa živim virusima se ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom MabThera mogu da prime vakcinu sa atenuisanimvirusima. Ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, pacijenti sa relapsom NHL niskog stepena malignosti koji su primili intravensku formaulaciju leka MabThera kao monoterapiju imali su manju stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% prema 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% prema 69% kada je mereno više nego dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenimispitanicima u kontrolnoj grupi.

Srednja vrednost titara antitela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela i varičela) preterapijeodržala setokomnajmanje6 mesecinakonterapije lekomMabThera.

Reakcije na koži

Prijavljene su teške reakcije na koži kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, kada se sumnja na povezanost sa lekom MabThera,terapiju treba trajno prekinuti.

U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lekova sa lekom MabThera su ograničeni.

Istovremena primena sa lekom MabThera nije uticala na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Isto tako, nije bilo uočeno da fludarabin i ciklofosfamidutiču na farmakokinetiku leka MabThera.

Pacijenti sa titrima humanih anti-mišjih antitela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitela na lek (engl. Anti-Drug Antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti odgovarajuće mere kontracepcije tokom terapije i još najmanje 12 meseci nakon terapije lekomMabThera.

Trudnoća

Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.

Broj B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majkileku MabThera nijepraćen u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene leku MabThera. Slična dejstva su primećena i u ispitivanjima sprovedenim na životinjama (videti odeljak 5.3). Zbog toga lek MabThera ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.

Dojenje

Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mleko ukazuju na vrlo male koncentracije leka u mleku (relativna doza u odojčeta manja je od0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene dece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za odojčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom lečenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni narednih 6 meseci nakon lečenja rituksimabom.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala štetna dejstva rituksimaba ili rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.

Nisu obavljana ispitivanja dejstva leka MabThera na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjene reakcije koje su do danas zabeležene ukazuju na to da lek MabThera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Informacije u ovom odeljku odnose se na primenu leka MabThera u onkologiji.

Za informacije u vezi sa primenom leka u indikacijama autoimunih bolesti videti Sažetak karakteristika leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu.

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom razvojnog programa, bezbednosni profil formulacije leka MabThera za supkutanu primenu bio je uporediv sa bezbednosnim profilom formulacije za intravensku primenu, uz izuzetak lokalnih reakcija na koži. Lokalizovane kožne reakcije, uključujući reakcije na mestu primene injekcije, bile su vrlo česte kod pacijenata koji su primali formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu. U ispitivanju faze 3, SABRINA (BO22334) prijavljene su lokalizovane reakcije na koži kod do 20% pacijenata koji su primali supkutanu formulaciju leka MabThera. Najčešće lokalizovane reakcije na koži u grupi pacijenata koja je primala supkutanu formulaciju leka MabThera bile su eritem na mestu primene injekcije (13%), bol na mestu primene injekcije (7%) i edem na mestu primene injekcije (4%). Događaji primećeni nakon supkutane primene bili su blage ili umerene težine, izuzev jednog pacijenta kod kojeg je prijavljena lokalizovana reakcija na koži 3. stepena (osip na mestu injekcije) nakon prve primene supkutane formulacije leka MabThera (ciklus 2). U grupi pacijenata lečenoj supkutanom formulacijom leka MabThera lokalizovane reakcije na koži bilo kog stepena bile su najčešće tokom prvog ciklusa supkutane primene (ciklus 2), a zatim tokom drugog ciklusa dok se incidenca smanjivala sa narednim injekcijama.

Neželjene reakcije prijavljene pri upotrebi leka MabThera za supkutanu primenu

Rizik od akutnih reakcija koji se dovodi u vezu sa formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu procenjen je u dva otvorena ispitivanja kod pacijenata sa folikularnim limfomom tokom indukcione terapije i terapije održavanja (SABRINA BO22334) i samo tokom terapije održavanja (SparkThera BP22333).

U ispitivanju SABRINA, teške reakcije povezane sa primenom (≥ stepena 3) prijavljene su kod dva pacijenta (2%) nakon primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu. Ovi događaji su uključivali osip na

mestu primene stepena 3 i suva usta. U ispitivanju SparkThera nisu prijavljene teške reakcije povezane sa primenom.

Neželjene reakcije prijavljene pri upotrebi leka MabThera za intravensku primenu

Iskustva sa primenom kod Non-Hodgkin-ov limfoma i hronična limfocitna leukemija (HLL)

Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili lekom MabThera kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije) ili u kombinaciji sa hemioterapijom.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali lek MabThera bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza leka MabThera.

Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkestudijesprovedene kod pacijenata sa HLL.

Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:

reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti odeljak 4.4;

infekcije, videti odeljak4.4;

kardiovaskularni poremećaji, videti odeljak4.4.

Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak4.4).

Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih sa lekom MabThera kao monoterapijom ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazane je u Tabeli 1. Učestalosti su definisane kao veoma česta ( 1/10), česta ( 1/100 do < 1/10), povremena ( 1/1000 do < 1/100), retka (1/10 000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10 000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije na lek zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije procenjena, svrstanesu u kategoriju „nepoznato“, videti fusnote.

Tabelarniprikaz neželjenihreakcija

Tabela1 Neželjene reakcije na lekprijavljene ukliničkimstudijama ilitokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL koji su lek MabThera primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili ukombinacijisa hemioterapijom

MedDRA

Klasa sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metaboliz ma i ishrane

Psihijatrijs ki poremećaji

Veoma česta

bakterijske infekcije, virusne infekcije, +bronhitis

neutropenija, leukopenija, +febrilna neutropenija, +trombocitop enija

reakcije na infuziju5, angioedem

Česta

sepsa, +pneumonija, +febrilna infekcija, +herpes zoster, +infekcija respiratornog trakta, gljivična infekcija, infekcije nepoznate etiologije, +akutni bronhitis, +sinuzitis, hepatitis B1

anemija, +pancitopenija, +granulocitope nija

hiperosetljivos

t

hiperglikemija, smanjenje telesne mase, periferni edem, edem lica, povećanje LDH, hipokalcemija

Povremena

poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija, limfadenopat ija

depresija, nervoza

Retka

ozbiljna virusna infekcija2

anafilaksa

Veoma retka

prolazno povećanje koncentra cije IgM u serumu4

sindrom lize tumora, sindrom oslobađan ja citokina5, serumska bolest

Nepoznata

enterovirusni meningoence falitis2, 3

kasna neutropenija4

akutna reverzibilna trombocitope nija povezana sa infuzijom5

MedDRA

Klasa sistema organa Poremećaji

nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološk i poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respirator ni, torakalni i medijastin alni poremećaji

Gastrointes tinalni poremećaji

Veoma česta

mučnina

Česta

parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica, anksioznost poremećaji u izlučivanju suza, konjunktivitis tinitus, bol u uhu

+infarkt miokarda5, 7, aritmija, +atrijalna fibrilacija, tahikardija, +srčani poremećaji

hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija

bronhospazam 5, respiratorni poremećaji, bol u grudima, dispneja, pojačan kašalj, rinitis

povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, disfagija, stomatitis, konstipacija, dispepsija, anoreksija, iritacija grla

Povremena

disgeuzija

+insuficijenci ja leve komore, +supraventrik ularna tahikardija, +ventrikularn a tahikardija, +angina, +ishemija miokarda, bradikardija

astma, bronhiolitis obliterans, poremećaji pluća, hipoksija

povećanje abdomena

Retka

teški kardiološ ki poremećaj i5 i 7

intersticij alna bolest pluća8

Veoma retka

periferna neuropatij a, paraliza nerva facijalisa6

ozbiljan gubitak vida6

srčana insuficije ncija5i 7

vaskulitis (predomin antno kutani), leukocito klastični vaskulitis respirator na insuficije ncija5

gastro-intestinaln e perforacij e8

Nepoznata

kranijalna neuropatija, gubitak drugih čula6

gubitak sluha6

plućna infiltracija

MedDRA

Klasa sistema organa Poremećaji

kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Veoma česta

svrab, osip, +alopecija

groznica, jeza, astenija, glavobolja

smanjenje koncentracije IgG

Česta

urtikarija, znojenje, noćno znojenje, +poremećaji kože

hipertonija, mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u vratu, bol

tumorski bol, naleti crvenila, malaksalost, sindrom sličan prehladi, +zamor, +drhtavica, +insuficijencija više organa5

Povremena

bol na mestu primene infuzije

Retka Veoma

retka Nepoznata

ozbiljne bulozne reakcije na koži, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermal na nekroliza (Lyell-ov sindrom)8

bubrežna insuficije ncija5

Za svaku neželjenu reakciju, navedena učestalost pojave zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagog do ozbiljnog), osim kod stanja označenih sa "+", gde je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim (≥ stepena 3 prema opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer) reakcijama. Prijavljena je samo najveća učestalost zabeležena tokom ispitivanja.

1uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa relaps/refraktarnim HLL

2 videti takođe deo Infekcijedalje u tekstu

3 primećeno tokom praćenja leka nakon stavljanja leka u promet 4videti takođe deo Hematološke neželjene reakcijedalje u tekstu

5 videti takođe deo Reakcije na infuzijudalje u tekstu. Retko su prijavljeni smrtni ishodi.

6 znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije lekom MabThera

7 primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa reakcijama na infuziju

8 uključuju i slučajeve sa smrtnim ishodom

Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bila prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.

Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeležene su u više od 50% pacijenata u kliničkim studijama koje uključuju lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu, a uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije, obično tokom prvih sat ili dva. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: naleti crvenila, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javile su se u najviše 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški kardiološki poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, insuficijencija više organa, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih intravenskihinfuzija i iznosi < 1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lek MabThera.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

MabThera je indukovala depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim koncentracijama imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.

Lokalizovana infekcija kandidom, kao i herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u randomizovanim studijama. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih monoterapijom lekom MabThera. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su tokom terapije održavanja lekom MabThera do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom terapije lekom MabThera. Većina pacijenata primala je lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (PML), enterovirusom (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom(videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi PML sa smrtnim ishodom koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja. Prijavljeni su i slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni leka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su primali lek MabThera, a već su imali Kapoši sarkom pre lečenja. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.

Hematološke neželjene reakcije

U kliničkim ispitivanjima primene leka MabThera kao monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% pacijenata, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja lekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenijebila je mala (< 1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, veća incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih lekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki

slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije leka MabThera.

U ispitivanjima leka MabThera kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom posle iniciranja terapije primećena su prolazna povećanja koncentracije IgM u serumu koja mogu biti povezana sa hiperviskozitetom i srodnim simptomima. Prolazno povećanje koncentracije IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u roku od 4 meseca.

Kardiovaskularne neželjene reakcije

Kardiovaskularne rakcije tokom kliničkih studija sa lekom MabThera kao monoterapijom zabeležene su kod 18,8% pacijenata, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih lekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljne neželjene reakcije (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih lekom MabThera u poređenju sa < 1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9%) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5%). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije leka MabThera ili su bile povezane sa predisponirajućim stanjima kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti.

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi intersticijalnebolesti pluća, neki sa smrtnim ishodom.

Neurološki poremećaji

Tokom perioda lečenja (faza indukcionog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) iz R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja.

Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje u vidu, glavobolju, epileptičke napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.

Gastrointestinalniporemećaji

Gastrointestinalne perforacije kojesu u nekimslučajevima dovele dosmrti zabeležene su kod pacijenata koji su primali lek MabThera u terapiji non–Hodgkin-ovog limfoma (NHL). U većini ovih slučajeva, lek MabThera jeprimenjivansa hemioterapijom.

Koncentracije IgG

U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lekom MabThera kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, medijana koncentracije IgG je bila ispod donje granice normalnih (DGN) vrednosti (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala lek MabThera. U kontrolnoj grupi, medijana koncentracija IgG postepeno se povećavala do preko DGN vrednosti, a u grupi koja je primala lek MabThera ostala je konstantna. Udeo pacijenata sa IgG koncentracijama ispod DGN vrednosti bio je oko 60% u grupi koja je primala lek MabThera tokom dve godineterapije, dokseu kontrolnojgrupismanjio(36 % nakon2 godine).

Poremećaji kože i potkožnogtkiva

Veoma retkosu prijavljenitoksična epidermalna nekroliza (Lyell-ovsindrom) iStevens-Johnson-ovsindrom, odkojih nekisa smrtnimishodom.

Subpopulacije pacijenata -monoterapijalekom MabThera Pacijentistarijegživotnogdoba (65 i više godina):

Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (ispod65 godina).

Prošireni tumori (engl. bulky disease)

Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3/4 kod pacijenata sa proširenim tumorom nego kod pacijenata koji nisu imali proširen tumor (25,6 % u odnosu na 15,4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svihstepena bila jeslična u ove dvegrupe.

Ponovna terapija

Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije nakon ponovne terapije lekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije nakon inicijalnog izlaganju (neželjene reakcije na lek bilo kogstepena ineželjenereakcijestepena 3/4).

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iz kliničkih ispitivanja na ljudima je dostupno ograničeno iskustvo o primeni većih doza od odobrenih doza leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu. Najveća do sada ispitivana intravenska doza leka MabThera kod ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenta sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu primećeni dodatni bezbednosni signali.

Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih pratiti.

U SABRINA (BO22334) ispitivanju formulacije leka MabThera za supkutanu primenu, kod tri pacijenta je, slučajno, intravenskim putem primenjena formulacija za supkutanu primenu u dozi koja je sadržavala najviše do 2280 mg rituksimaba, ali nisu zabeležena štetna dejstva.

Pacijente kod kojih dođe do predoziranja ili medicinske greške treba pažljivo pratiti.

U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lekom MabThera. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i respiratorna infekcija sa smrtnim ishodom, pri dozi od 2 g rituksimaba.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitela i konjugati antitela i leka

ATC šifra: L01FA01

Formulacija leka MabThera za supkutanu primenu sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu

(rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzibilnosti i apsorpcije istovremeno primenjenih lekova kada se oni primenjuju supkutano.

Mehanizam delovanja

Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen CD20, neglikolizilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na > 95% svih B ćelijskih non-Hodgkin-ovih limfoma.

CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje nakon vezivanja antitela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitela.

Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može pokrenuti efektorske funkcije imunskog sistema na posredovanje lize B ćelija. U moguće mehanizme lize ćelije posredovane efektorom spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (engl. complement-dependent cytotoxicity, CDC) koja proističe kao rezultat vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.

Farmakodinamički efekti

Srednji broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrednost ispod normalne po završetku primene prve doze leka MabThera. Kod pacijenata koji su lečeni od hematoloških maligniteta, oporavak B ćelija započinje u roku od 6 meseci nakon terapije i uglavnom se vraća na normalne vrednosti do 12 meseci nakon završetka terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati duže (do medijane vremena od 23 meseca nakon indukcione terapije). Kod obolelih od reumatoidnog artritisa, neposredna deplecija B ćelija u perifernoj krvi beleži se posle primene dve infuzije od 1000 mg leka MabThera koje se primenjuju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedelje, a kod većine pacijenata dokazi o repopulaciji se registruju do 40. nedelje, bilo da se lek MabThera primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička efikasnost i bezbednost leka MabThera u formulaciji za supkutanu upotrebu u lečenju non-Hodgkin-ovoglimfoma

Klinička efikasnost i bezbednost leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u lečenju non-Hodgkin-ovog limfoma zasnovano je na podacima iz kliničkog ispitivanja faze III (SABRINA BO22334) kod pacijenata sa folikularnim limfomom (FL) i ispitivanja faze Ib namenjenog utvrđivanju/potvrđivanju doze (SparkThera BP22333) kod pacijenata sa FL-om. Rezultati iz ispitivanja BP22333 prikazani su u odeljku 5.2.

Ispitivanje BO22334 (SABRINA)

Međunarodno, multicentrično, randomizovano, kontrolisano, otvoreno ispitivanje faze III u dva dela sprovedeno je na pacijentima sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom kako bi se ispitala neinferiornost farmakokinetičkog profila, zajedno sa efikasnošću i bezbednošću leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u kombinaciji sa CHOP-om ili CVP-om u odnosu na lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu u kombinaciji sa CHOP-om ili CVP-om.

Cilj prvog dela ispitivanja bio je da se utvrdi supkutana doza rituksimaba koja će dovesti do uporedivih vrednosti najmanjih koncentracija u serumu kod primene leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u poređenju sa formulacijom za intravensku primenu, kada se primenjuju kao deo indukcione terapije svake 3 nedelje (videti odeljak 5.2). U 1. delu bili su uključeni prethodno nelečeni pacijenti (n=127) sa CD20-pozitivnim folikularnim limfomom (FL) stepena 1, 2 ili 3a.

Cilj 2. dela bio je pružiti dodatne podatke o efikasnosti i bezbednosti za supkutanu formulaciju rituksimaba u poređenju sa intravenskom formulacijom, primenom supkutane doze od 1400 mg utvrđene u 1. delu. U 2. deo bili su uključeni prethodno nelečeni pacijenti sa CD20-pozitivnim folikularnim limfomom (FL) stepena 1, 2 ili 3 (n=283).

Celokupan dizajn studije bio je identičan u oba dela i pacijenti su randomizovani u sledeće dve terapijske grupe:

Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu (n=205): u prvom ciklusu primenjivan je lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu, a zatim je usledilo još 7 ciklusa u kojima se primenjivan lekMabThera u formulaciji za supkutanu primenu u kombinaciji sa najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP hemioterapije primenjene na svake 3 nedelje.

Lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu primenjivana je u standardnoj dozi od 375 mg/m2 površine tela.

Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu primenjivana je u fiksnoj dozi od 1400 mg. Pacijenti koji su postigli barem delimičan odgovor započeli su terapiju održavanja lekomMabThera u formulaciji za supkutanu primenu jedanput na svakih 8 nedelja tokom 24 meseca.

Lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu (n=205): 8 ciklusa leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu u kombinaciji sa najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP hemioterapije primenjene na svake 3 nedelje.

Lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu primenjivana je u standardnoj dozi od 375 mg/m2

površine tela.

Pacijenti koji su postigli barem delimičan odgovor započeli su terapiju održavanja lekom MabThera u formulaciji za intravensku primenu jedanput na svakih 8 nedelja tokom 24 meseca.

Ključni rezultati efikasnosti dobijeni na osnovu analize objedinjenih podataka za 410 pacijenata u delovima 1 i 2 ispitivanja SABRINA prikazani su u tabeli 2.

Tabela 2. Rezultati efikasnosti - SABRINA (BO22334) (populacija koja je predviđena za lečenje)

Objedinjeni delovi1 i2

Procena

ORRa

95% CI

CRR Procena

Rituksimab intravenska formulacija (n=205)

84,9% (n=174)

[79,2%, 89,5%]

31,7% (n=65)

N = 410

Rituksimab supkutana formulacija (n=205)

84,4% (n=173)

[78,7%, 89,1%]

32,2% (n=66)

95% CI [25,4%, 38,6%] [25,9%, 39,1%]

Udeo pacijenata sa događajem

PFSb PFS

Hazard Ratio (95% CI)

34,6 % (n=71) 31,7% (n=65)

0,90 [0,64%, 1,26%]

ORR –stopa ukupnog odgovora (engl. Overall Response Rate) CRR –stopa potpunog odgovora (engl. Complete Response Rate)

PFS – preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival- udeo pacijenata sadogađajem, progresija bolesti/relaps ili smrt bilo kog uzroka)

a- na kraju indukcione terapije

b- za vreme sprovođenja završne analize(medijana trajanjapraćenja: 58 meseci)

Eksploratorne analize pokazale su da se stope odgovora u podgrupama prema telesnoj površini, hemioterapiji i polu nisu značajno razlikovale od onih zabeleženih u populaciji koja je predviđena da se leči.

Imunogenost

Podaci iz razvojnog programa formulacije leka MabThera za supkutanu primenu ukazuju na to da je nastanak antitela na rituksimab nakon supkutane primene uporediv sa onim primećenim nakon intravenske primene. U ispitivanju SABRINA (BO22334), incidencija lečenjem izazvanog/pospešenog stvaranja antitela na rituksimab bila je mala i slična u grupi koja je primala intravensku formulaciju i grupi koja je primala supkutanu formulaciju (1,9% naspram 2%, redom). Incidencija lečenjem izazvanog/pospešenog stvaranja antitela na rHuPH20 iznosila je 8% u grupi lečenoj intravenskom formulacijom u poređenju sa 15% u grupi koja je primala supkutanu formulaciju, a nijedan od pacijenata sa pozitivnim nalazom antitela na rHuPH20 nije bio pozitivan na neutralizujuća antitela.

Ukupan udeo pacijenata kod kojih su pronađena antitela na rHuPH20 u načelu je ostao konstantan tokom perioda praćenja u obe grupe. Klinički značaj razvoja antitela na rituksimab ili antitiela na rHuPH20 nakon lečenja formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu nije poznat.

Nije postojao očigledan uticaj prisustva anti-rituksimab ili anti-rHuPH20 antitela na bezbednost i efikasnost.

Klinička efikasnost i bezbednost leka MabThera koncentrat za rastvor za infuziju u lečenju non-Hodgkin-ovog limfoma

Folikularni limfom

Inicijalna terapija u kombinaciji sa hemioterapijom

U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno nelečena pacijenta sa folikularnim limfomom su randomizovani da primaju ili CVP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanje 8 ciklusa ili lek MabThera 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP (R-CVP). Lek MabThera je primenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijenata (162 R-CVP, 159 CVP) primilo je terapiju i analizirana je efikasnost. U vreme analize, srednje trajanje posmatranja iznosilo je 53 meseca. R-CVP je doveo do značajne koristi u odnosu na CVP za postizanje primarnog parametra praćenja, vremena do neuspeha tretmana (27 meseci u poređenju sa 6,6 meseci, p< 0,0001, log-rank test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na terapiju (potpunog odgovora, potpunog nepotvrđenog odgovora i delimičnog odgovora) bio je značajno veći (p<0,0001 Hi-kvadrat test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom (57,2%). Terapija sa R-CVP značajno je produžila vreme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP hemioterapijom, 33,6 u poređenju sa 14,7 meseci (p<0,0001, log-rank test). Medijana trajanja odgovora bila je 37,7 meseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13,5 meseci u CVP grupi (p<0,0001, log-rank test).

Razlika među terapijskim grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je klinički značajna (p=0,029, log-rank test stratifikovan po centrima): procenat preživljavanja posle 53 meseca bio je 80,9% u grupi na R-CVP u poređenju sa 71,1% pacijenata u CVP grupi.

Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je lek MabThera primenjivan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimom osim CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati sva četiri ispitivanja prikazani su u tabeli 3.

Tabela 3. Pregled ključnih rezultata četiri randomizovana ispitivanja faze III koje su procenjivale korist od primene leka MabThera u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma

Ispitivanje

M39021

GLSG’00

OSHO-39

FL2000

Terapija,

N

CVP:159

R-CVP:162

CHOP:205

R-CHOP:223

MCP: 96

R-MCP:105

CHVP-IFN:183 R-CHVP-IFN: 175

Medijana vreme praćenja, meseci

53

18

47

42

ORR, CR,

% %

57 10 81 41

90 17 96 20

75 25 92 50

85 49 94 76

Medijana TTF/PFS/EFS, meseci

Medijana TTP: 14,7 33,6

p<0,0001

Medijana TTF: 2,6 god. Nije dostignuto p<0,001

Medijana PFS: 28.8 Nije dostignuto p<0,0001

Medijana EFS: 36 Nije dostignuto p<0,0001

Stopa OS,

%

53 meseca 71,1 80,9 p=0,029

18 meseci 90 95

p=0,016

48 meseci 74 87

p=0,0096 42. meseca 84 91

p=0,029

EFS –Preživljavanje bez pojave događaja(engl. Event Free Survival)

TTP -Vreme do progresije bolesti ili smrti(engl. Time to Progression or death) PFS -Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival) TTF - Vreme do neuspeha terapije(engl. Time to Treatment Failure)

Stopa OS –stopa preživljavanja u vreme analize rezultata

Terapija održavanja

Prethodno nelečeni folikularni limfom

U jednoj prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno nelečenim, uznapredovalim folikularnim limfomom, primilo je indukcionu terapiju R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ili R-FCM (n=44), prema izboru istraživača. Ukupno 1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018 randomizacijom podeljeno u dve grupe: da primaju terapiju održavanja lekom MabThera (n=505) ili da budu u kontrolnoj grupi (n=513). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. Terapija održavanja lekom MabThera se sastojala u primeni jedne infuzije leka MabThera u dozi od 375 mg/ m2 telesne površine svaka dva meseca do progresije bolesti ili najduže do dve godine.

Unapred utvrđena primarna analiza je urađena nakon medijane perioda opservacije od 25 meseci od randomizacije, terapija održavanja lekom MabThera kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim

limfomom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja primarnog parametra praćenja ishoda studije - preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u poređenju sa kontrolnomgrupom (Tabela 4).

Značajna korist od terapije održavanja lekom MabThera je primećena u primarnoj analizi i u postizanju sekundarnih parametra praćenja studije:preživljavanje bez pojave događaja (engl. event-free survival - EFS), vreme do sledeće anti-limfomske terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment - TNLT), vreme do sledeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy - TNCT) i ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate -ORR) (Tabela 4).

Podaci koji su prikupljeni iz produženog praćenja pacijenata koji su učestvovali u studiji (medijana vremena praćenja od 9 godina) potvrđuju dugoročnu korist od terapije održavanja lekom Mabthera u pogledu PFS-a, EFS-a, TLNT-a iTNCT-a (Tabela 4).

Apsorpcija

Farmakokinetika rituksimaba nakon primene jedne doze leka MabThera za supkutanu primenu od 375 mg/m2, 625 mg/m2 i 800 mg/m2 upoređena je sa farmakokinetikom nakon primene leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 kod pacijenata sa FL-om. Nakon supkutane primene apsorpcija rituksimaba je spora pa se maksimalne koncentracije dostižu približno 3 dana nakon primene. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi 71%. Izloženost rituksimabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu supkutanih doza od 375 mg/m2 do 800 mg/m2. Farmakokinetički parametri poput klirensa, volumena distribucije i poluvremena eliminacije bili su uporedivi za obe formulacije.

Ispitivanje BP22333 (SparkThera)

Ispitivanje faze Ib u dva dela, u kom su se ispitivale farmakokinetika, bezbednost i podnošljivost primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu kao dela terapije održavanja kod pacijenata sa folikularnim limfomom (FL). U 2. delu ispitivanja se lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu primenjivao u fiksnoj dozi od 1400 mg supkutanom injekcijom tokom terapije održavanja, nakon najmanje jednog ciklusa lečenja formulacijom leka MabThera za intravensku primenu, kod pacijenata sa FL-om koji su prethodno odgovorili na uvodno lečenje lekom MabThera u formulaciji za intravensku primenu.

Poređenje predviđene medijane Cmax za formulacije leka MabThera za supkutanu i intravensku primenu sažeto su prikazani u tabeli 7.

Tabela 7: Ispitivanje BP22333 (SparkThera): Apsorpcija – Farmakokinetički parametri leka MabThera za supkutanu primenu (s.c.) u poređenju sa formulacijom za intravensku primenu(i.v.)

Predviđena medijana Cmax (q2m) mikrograma/mL Predviđen medijan Cmax (q3m) mikrograma/mL

Lek MabThera supkutano

201

189

LekMabThera intravenski 209

184

Medijana Tmax kod primene leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu iznosila je približno 3 dana, dok je kod primene formulacije za intravensku primenu Tmax nastupio na kraju ilipri kraju primene infuzije.

Ispitivanje BO22334 (SABRINA)

U indukcionoj terapiji kod prethodno nelečenih pacijenata sa FL-om, nakon prvog ciklusa u kom je primenjenlekMabThera u formulaciji za intravensku primenu, primenjivan je lekMabThera u formulaciji za supkutanu primenu, u fiksnoj dozi od 1400 mg supkutano tokom 6 ciklusa u tronedeljnim intervalima u kombinaciji sa hemioterapijom. U 7. ciklusu Cmax rituksimaba u serumu bila je slična u obe terapijske grupe, pri čemu je geometrijska srednja vrednost (CV%) za intravensku formulaciju iznosila 250,63 (19,01) mikrograma/mL, a za supkutanu formulaciju 236,82 (29,41) mikrograma/mL; pritom je odnos geometrijskih srednjih vrednosti (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) iznosila 0,941 (90% CI: 0,872; 1,015).

Distribucija/eliminacija

Geometrijska srednja vrednost Ctrough i geometrijska srednja vrednost PIKτ iz ispitivanja BP22333 i BO22334 sažeto su prikazane u Tabeli 8.

Tabela 8: Distribucija/eliminacija – Farmakokinetički parametri leka MabThera za supkutanu primenu u odnosu na lek MabThera za intravensku primenu

Ispitivanje BP22333 (SparkThera)

Geometrijska srednja vrednost Ctrough (q2m) mikrograma/mL

Lek MabThera 32,2

Geometrijska srednja vrednost Ctrough (q3m) mikrograma/mL 12,1

Geometrijska srednja vrednost

PIKτ2. ciklus(q2m) mikrogram.dan/mL 5430

Geometrijska srednja vrednost

PIKτ2. ciklus (q3m) mikrogram.dan/mL 5320

supkutana formulacija

Lek MabThera 25,9 10,9 4012 3947 intravenska

formulacija

Ispitivanje BO22334 (SABRINA)

Lek MabThera supkutana formulacija

Geometrijske srednje vrednosti Ctrough pre doziranja u 8. ciklusu mikrograma/mL

134.6

Geometrijske srednje vrednosti PIK-a u 7. ciklusu mikrogram.dan/mL

3778

Lek MabThera 83.1 2734 intravenska

formulacija

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 403 pacijenta sa folikularnim limfomom koji su primali lek MabThera u formulaciji za supkutanu i/ili intravensku primenu, jednu ili više infuzija leka MabThera, samostalno ili u kombinaciji sa hemioterapijom, procene za tipičnu populaciju pacijenata bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,194 L/dan, početni specifični klirens (CL2) kom su verovatno doprinele B-ćelije ili zahvaćenost tumorom 0,535 L/dan, a za volumen distribucije u centralnom prostoru (V1) 4,37 L/dan. Procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu iznosila je 29,7 dana (raspon: 9,9 do 91,2 dana). Skup podataka za analizu sadržao je 6003 merljiva uzorka prikupljena od 403 pacijenta koji su primali rituksimab za supkutanu i/ili intravensku primenu u ispitivanjima BP22333 (3736 uzoraka od 277 pacijenata) i BO22334 (2267 uzoraka od 126 pacijenata). Dvadeset devet (0,48%) rezultata nakon primene doze (svi iz ispitivanja BP22333) bilo je ispod granice merljivosti. Nije nedostajala nijedna kovarijantna vrednost osim broja B-ćelija na početku ispitivanja. Zahvaćenost tumorom na početku ispitivanja bila je dostupna samo u ispitivanju BO22334.

Posebne populacije

U kliničkom ispitivanju BO22334 tokom 7. ciklusa, zabeležen je uticaj veličine tela na stepen izloženosti rituksimabu između rituksimaba u supkutane formulacije u dozi od 1400 mg jedanput svake 3 nedelje i rituksimaba u intravenskoj formulaciji u dozi od 375 mg/m2 jedanput svake 3 nedelje pri čemu je stepen Ctrough iznosio 2,29; 1,31 i 1,41 kod pacijenata sa malom, srednjom i velikom telesnom površinom, redom (mala telesna površina ≤ 1,70 m ; 1,70 m < srednja telesna površina < 1,90 m ; velika telesna površina ≥ 1,90 m2). OdgovarajućistopePIKτ iznosilesu 1,66; 1,17 i 1,32.

Nije bilo dokaza klinički značajne zavisnosti između farmakokinetike rituksimaba i starosne dobii pola.

Antitela na rituksimab pronađena su kod samo 13 pacijenata i nisu uzrokovala klinički značajna povećanja klirensa u stanju dinamičke ravnoteže.

Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. Ispitivanja toksičnosti kod makaki majmuna pokazala su da nema drugog dejstva od očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom tkivu.

Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na makaki majmunima sa dozama do 100 mg/kg (primena od 20. do 50. dana gestacije) i nisu otkrila nikakve dokaze o toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim, zabeležena je dozno zavisna farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po rođenju i bila praćena smanjenjem koncentracije IgG kod novorođenih životinja. Broj B ćelija se vraćao na normalu kod ovih životinja u roku od 6 meseci po rođenju i nije ugrožavao reakciju na imunizaciju.

Standardni testovi za ispitivanje mutagenosti nisu obavljeni, jer takvi testovi nisu relevantni za ovaj molekul. Nisu sprovedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal rituksimaba.

Nisu sprovedena specifična ispitivanja kojima bi se utvrdilo dejstvo rituksimaba ili rHuPH20 na plodnost. U istraživanjima opšte toksičnosti na Cynomolgus majmunima nisu primećena štetna dejstva na reproduktivne organe mužjaka ili ženki. Takođe, nisu primećena ni dejstva rHuPH20 na kvalitet sperme.

U istraživanjima embriofetalnog razvoja na miševima, rHuPH20 je uzrokovao smanjenje telesne mase ploda i gubitak zametaka pri sistemskoj izloženosti znatno većoj od terapijske izloženosti kod ljudi. Nema dokaza odismorfogenezi (tj. teratogenezi) kao posledicisistemskeizloženosti rHuPH20.

Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20); L-histidin;

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; Alfa, alfa-trehaloza, dihidrat;

L-metionin; Polisorbat 80 (E433); Voda za injekcije.

Nisu primećene inkompatibilinosti između leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala za špriceve, kao ni igala za izvlačenje i injektovanje od nerđajućegčelika ipolietilenskih„Luer cone“ čepova.

Rokupotrebe neotvorenogleka: 3 godine.

Rokupotrebe nakonprvogotvaranja:

Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije leka MabThera za supkutanu primenu je fizički i hemijski stabilan tokom 48 sati na temperaturi od 2°C do 8 °C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30 °C i difuznoj dnevnoj svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebljava odmah, lek treba pripremiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Trajanje i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon prvog otvaranja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (bezbojno staklo tipa I) zapremine 15 mL zatvorena butil gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračom sa ružičastim plastičnim „flip-off“ poklopcem koja sadrži 1400 mg/11,7 mL rituksimaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica rastvora za injekciju i Uputstvoza lek.

Lek MabThera je dostupan u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu, bez konzervansa. Za pripremu leka Mabthera za primenu treba koristiti sterilnu iglu i špric. Na bočicama se nalazi nalepnica sa podacima o jačini, načinu primene i indikacijama. Ovu nalepnicu treba skinuti sa bočice i zalepiti na špric pre upotrebe. Treba se strogo pridržavati sledećih smernica u vezi upotrebe i odlaganja špriceva i drugih oštrih medicinskih predmeta:

Igle i špricevi se nikada ne smeju ponovno upotrebljavati.

Sve upotrebljene igle i špriceve treba odložiti u kontejner za oštre predmete (neprobojan kontejner za jednokratnu upotrebu).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.