Risagal® 2.5mg film tableta

Lek Risagal, primenjen istovremeno samo sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) sa povećanim vrednostima srčanih biomarkera (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lek Risagal, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK), je indikovan u prevenciji aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) sa velikim rizikom od ishemijskih događaja.

Doziranje

Preporučena doza je 2,5 mg dva puta dnevno.

Akutni koronarni sindrom (AKS)

Pacijenti koji uzimaju lek Risagal u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno, takođe treba da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg ili ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg uz dodatak klopidogrela u dozi od 75 mg jednomdnevnoiliuobičajene dnevne doze tiklopidina.

Terapiju treba redovno procenjivati pojedinačno kod svakog pacijenta, uzimajući u obzir rizik za nastanak ishemijskih događaja u odnosu na rizik za nastanak krvarenja. Odluku o produžetku lečenja nakon perioda od 12 meseci, treba doneti pojedinačno na osnovu procene stanja pacijenta, s obzirom na to da je iskustvo u dužini primene do 24 meseca ograničeno (videti odeljak 5.1).

1 od 29

Lečenje lekom Risagal treba započeti što pre nakon stabilizacije AKS (uključujući i procedure revaskularizacije); najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vreme kada bi se normalno prekinula primena parenteralnih antikoagulanasa.

Bolest koronarnih arterija (BKA)/Bolest perifernih arterija (BPA)

Pacijenti koji uzimaju lek Risagal u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno, treba takođe da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg.

Kod pacijenata nakon uspešne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurške ili endovaskularne, uključujući kombinavani postupak), zbog simptomatske bolesti perifernih arterija, lečenje ne treba započeti dok se ne postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

Dužinu trajanja terapije treba odrediti za svakog pojedinačnog pacijenta na osnovu redovnih kontrola i treba uzeti u obzir rizik od trombotskih događaja u odnosu na rizik od krvarenja.

Akutni koronarni sindrom (AKS), bolest koronarnih arterija (BKA)/bolest perifernih arterija (BPA)

Istovremena primena sa antitrombocitnom terapijom

Kod pacijenata sa akutnim trombotskim događajem ili hirurškom intervencijom na krvnim sudovima, kod kojih postoji potreba za dvojnom antitrombocitnom terapijom, nastavak primene leka Risagal u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno treba proceniti u odnosu na vrstu događaja ili procedure, kao i na osnovu režima antitrombocitne terapije.

Bezbednost i efikasnost leka Risagal 2,5 mg primenjenog dva puta dnevno u kombinaciji sa dvojnom antitrombocitnom terapijom ispitivana ja kod pacijenata:

sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom u kombinaciji sa ASK uz istovremenu primenu klopidogrela/tiklopidina (videti odeljak 4.1), i

nakon nedavno urađene procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA u kombinaciji sa ASK i, ako je primenljivo, kratkotrajne upotrebe klopidogrela (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Propuštena doza

Ako se propusti doza, pacijent treba da nastavi sa sledećom dozom po uobičajenom rasporedu doziranja. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonists, VKA) na terapiju lekom Risagal

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K na terapiju lekom Risagal, vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio, INR) mogu biti lažno povećane nakon uzimanja leka Risagal. Vrednost INR nije validna za merenje antikoagulacione aktivnosti leka Risagali stoga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).

Prevođenje sa terapije lekom Risagal na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja sa leka Risagal na VKA. Tokom svakog prevođenja na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek Risagal može doprineti povećanju vrednosti INR.

Ako se pacijenti prevode sa leka Risagal na VKA, VKA treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA prema rezultatima merenja vrednosti INR. Dok su pacijenti i na terapiji lekom Risagal i na terapiji antagonistima vitamina K, INR ne treba meriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, već pre sledeće doze leka Risagal. Kada se primena leka Risagal prekine, merenje INR vrednostise pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom Risagal

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnog antikoagulansa i započeti primenu leka Risagal od 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu

2 od 29

parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina engl. low molecular weight heparins (LMWH)) ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lekom Risagal na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi bilo potrebno uzeti sledeću dozu leka Risagal.

Posebne grupe pacijenata Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lek Risagal treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina

< 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavati dozu leka kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Risagal je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Rizik od krvarenja se povećava sa godinama starosti (videti odeljak 4.4).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Risagal u dozi od 2,5 mg, u obliku film tablete kod dece uzrasta 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se primena leka Risagal u dozi od 2,5 mg, u obliku film tablete ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 18 godina.

Način primene

Lek Risagalje namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se mogu uzimati uz obrokili nezavisno od njega (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka Risagal može da se usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno pre oralne primene leka.

Usitnjena tableta leka takođe može biti primenjena kroz gastričnu sondu (videti odeljke5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanje, za koje se smatra da predstavljaju značajan rizik za pojavu obilnog krvarenja. Ovo može uključivati postojeću ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim

3 od 29

rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih lekova, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promene antikoagulantne terapije (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak4.5).

Istovremena terapija akutnog koronarnog sindroma sa primenom antiagregacione terapije kod pacijenata koji su ranije imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA) (videti odeljak4.4).

Istovremena terapija BKA/BPA acetilsalicilnom kiselinom, kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom ili bilo kojim moždanim udarom u roku od mesec dana (videti odeljak 4.4).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, efikasnost i bezbednost leka Risagal u dozi od 2,5 mg su ispitivane u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima: samo ASK ili ASK u kombinaciji sa klopidogrelom/tiklopidinom.

Kod pacijenata sa velikim rizikom od ishemijskih događaja sa BKA/BPA, efikasnost i bezbednost primene leka Risagalu dozi od 2,5 mgdva puta dnevno, su ispitivane samo u kombinaciji sa ASK.

Kod pacijenata posle nedavne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske bolesti perifernih arterija, isitivana je efikasnost i bezbednost leka Risagal u dozi od 2,5 mg primenjenog dva puta dnevno u kombinaciji samo sa antitrombocitnim lekovima ASK ili ASK u kombinaciji sa kratkotrajnom primenom klopidogrela. Ako je potrebna, dvostruka antitrombocitna terapija klopidogrelom treba da bude kratkotrajna; treba izbegavati dugotrajnu dvostruku antitrombocitnu terapiju (videti odeljak 5.1).

Lečenje u kombinaciji sa drugim antitrombocitnim lekovima, kao što su prasugrel ili tikagrelor, nije ispitivano i ne preporučuje se.

Tokom čitave terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom uzimanja antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lek Risagal. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primenu leka Risagaltreba obustaviti, ukolikose pojavi ozbiljno krvarenje (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna i urogenitalna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom, kako uz pojedinačnu, tako i uz dvojnu antitrombocitnu terapiju. Zbog toga bipored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik od pojave krvarenja. Zbog toga primenu leka Risagal, u kombinaciji sa dvostrukom antitrombocitnom terapijom kod

4 od 29

pacijenata sa poznatim povećanim rizikom za nastanak krvarenja, treba proceniti u odnosu na korist u smislu prevencije aterotrombotskih događaja. Osim toga, ove pacijente treba, nakon započinjanja terapije, pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi usled krvarenja i anemije (videti odeljak 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, koncentracije rivaroksabana merene kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gde podaci o izloženosti rivaroksabanu mogu pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtevaju urgentnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (prosečno 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika za nastanak krvarenja. Lek Risagal treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lek Risagal treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) koji istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).

Interakcije sa drugim lekovima

Primena leka Risagal se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P-gp transportera, te zbog toga mogu povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi do klinički značajnog nivoa (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika za nastanak krvarenja (videti odeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK), inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija, potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljke4.5 i 5.1). Pacijenti koji su na terapiji lekom Risagal i antitrombocitnim lekovima, istovremenu terapiju lekovima iz grupe NSAIL mogu da prime samo ako korist od terapije prevazilazi rizik za nastanak krvarenja.

Ostali faktori rizika za pojavu hemoragije

Kao i drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja teška nekontrolisana arterijska hipertenzija

druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija usled krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)

vaskularna retinopatija

bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.

Rivaroksaban treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom i BKA/BPA:

starijih od 75 godina, ako se istovremeno primenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom. Odnos koristi i rizika treba redovno procenjivatii kod svakog pacijenta pojedinačno.

sa manjom telesnom masom (< 60 kg), ukoliko se istovremeno primenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom.

5 od 29

pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću i teškom simptomatskom srčanom insuficijencijom. Podaci iz studija pokazuju da takvi pacijenti mogu imati manje koristi od terapije rivaroksabanom (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist od antitrombotičkog lečenja treba da se odmeri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu povezani su sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme koristiti za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zameni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; zbog toga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulantna antitela, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), kod ovih pacijenata lečenje DOAC-om može biti povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonista vitamina K.

Pacijenti koji su imali moždani udar i/ili TIA Pacijenti sa AKS

Lek Risagal, u dozi od 2,5 mg, je kontraindikovan za terapiju akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata koji su imali moždani udar ili TIA (videti odeljak 4.3). Mali broj pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su ranije imali moždani udar ili TIA su ispitivani u studiji, ali su ograničeni podaci o efikasnosti ukazali da ovi pacijenti nisu imali koristi od lečenja.

Pacijenti sa BKA/BPA

Pacijenti sa BKA/BPA koji su tokom prethodnog meseca imali hemoragijski ili lakunarni moždani udar ili ishemijski nelakunarni moždani udar nisu ispitivani (videti odeljak 4.3).

Pacijenti nakon nedavnih procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatskog BPA sa prethodnim moždanim udarom ili TIA nisu ispitivani. Lečenje lekom Risagal, u dozi od 2,5 mg, treba izbegavati kod ovih pacijenata koji primaju dovstruku antitrombocitnu terapiju.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilakse tromboze. Nema kliničkog iskustva sa primenom leka Risagal, u dozi od 2,5 mg istovremeno samo sa antitrombocitnim lekovima u ovim situacijama. Primenu lekova koji pripadaju grupi inhibitora agregacije trombocita treba prekinuti, kao što se preporučuje u uputstvima za propisivanje leka koje daje proizvođač.

6 od 29

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantno dejstvorivaroksabana malo(videti odeljak 5.2). Međutim, tačno vreme kada sepostiže dovoljno maloantikoagulantnodejstvo kod svakog pacijenta nije poznato.

Preporuke za doziranje pre i posle invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Risagalu dozi od 2,5 mg treba prekinuti najmanje 12 sati pre intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procene lekara. Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnoj hirurškoj intervenciji, a antitrombocitno dejstvo nije poželjno, primenu inhibitora agregacije trombocita treba obustaviti u skladu sa uputstvom za propisivanje leka datom od strane proizvođača.

Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik za nastanak krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Risagal treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane lekara (videti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primenom rivaroksabana (videti odeljak 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugogsimptoma preosetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lek Risagal sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Risagalsadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli da prouzrokuju povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se lek Risagal ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a vrednost Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: videti odeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje PIK i Cmax vrednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnihpacijenata.

7 od 29

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega , primena leka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednju Cmax vrednost 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od kliničkog značaja kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).

Uzimajući u obzir ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanomtreba izbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno leče bilo kojim drugim antikoagulansom (videti odeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnomkiselinom u dozi od 500 mg.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI ili SNRI zbog prijavljenog efekta ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije varfarinom, antagonistom vitamina K (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) produžava se protrombinsko vreme/INR (neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je dejstvo na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i potencijal endogenog trombina bilo aditivno.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih dejstva rivaroksabana u periodu promene terapije, mogu se koristiti aktivnosti anti-faktora Xa, PiCT i HepTest, jer varfarin nije imao uticaja na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo dejstvo rivaroksabana.

Ukoliko je potrebno za ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu promene terapije, određivanje vrednosti INR se može koristiti pri Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog

8 od 29

intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovog farmakodinamskog dejstva. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem, zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa drugim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (videti odeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) je očekivan zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Risagal nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena leka Risagaljekontraindikovana tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je primena leka Risagal kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu sprovođene specifične studije koje bi procenile uticaj rivaroksabana na plodnost. U studiji koja je ispitivala uticaj rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (videti odeljak 5.3).

Lek Risagal ima neznatan uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ova neželjena dejstva ne treba da upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnihstudija Faze III (videti Tabelu 1).

9 od 29

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i dve studije faze III bilo je izloženo rivoraksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod hospitalizovanih hroničnih pacijenata

Broj pacijenata* 6097

3997

Ukupna dnevna doza

10 mg

10 mg

Maksimalno trajanje terapije 39 dana

39 dana

Terapija tromboze dubokih vena 6790 Od1. – 21. dana: 30 mg 21 mesec

(TDV), plućne embolije (PE) i prevencija njihovih recidiva

22. dani dalje: 20 mg Posle najmanje 6 meseci: 10 mg ili 20 mg

Terapija VTE i prevencija ponovne 329 pojave VTE kod novorođenčadi i

dece mlađe od 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantne terapije

Prevencija moždanog udara i 7750 sistemske embolije kod pacijenata

sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Prevencija aterotrombotskih 10225 događaja kod pacijenata nakon

akutnog koronarnog sindroma (AKS)

Prevencija aterotrombotskih 18244 događaja kod pacijenata sa

BKA/BPA

3256**

Doza prilagođena prema telesnoj masi, kako bi se postigla izloženost kao kod odraslih osoba koji su u lečenju TDV primenjivali 20 mg rivaroksabana jednom dnevno

20 mg

5 mg ili10 mg primenjeno istovremeno ili samo sa ASK ili sa ASK plus klopidogrel ili tiklopidin

5 mg primenjeno istovremeno uz ASK ili 10 mg u monoterapiji

5 mg primenjeno istovremeno uz ASK

12 meseci

41 mesec

31 mesec

47 meseci

42 meseca

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana ** Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).

Tabela 2: Učestalost krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Indikacija

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata podvrgnutih elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena Prevencija venske tromboembolije kod hospitalizovanih hroničnih pacijenata Terapija TDV, PE i prevencija recidiva

Bilo kakvo krvarenje 6,8% pacijenata

12,6% pacijenata

23% pacijenata

Anemija

5,9% pacijenata

2,1% pacijenata

1,6% pacijenata

10 od 29

Terapija VTE i prevencija ponovne pojave VTE kod novorođenčadi i dece mlađe od 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantne terapije Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata posle AKS

Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa BKA/BPA

39,5% pacijenata

28 na 100 pacijent - godina

22 na 100 pacijent - godina

6,7 na 100 pacijent - godina

8,38 na 100 pacijent - godina #

4,6% pacijenata

2,5 na 100 pacijent - godina

1,4 na 100 pacijent - godina

0,15 na 100 pacijent -godina**

0,74 na 100 pacijent -godina***#

* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U studiji COMPASS, incidenca anemije je mala zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

*** Primenjen je selektivni pristup uprikupljanju neželjenih događaja # Iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija na lek Risagal kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata prikazane su u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA).

Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često: ≥ 1/10;

Često: ≥ 1/100 do < 1/10; Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100; Retko: ≥ 1/10000 do < 1/1000; Veoma retko: < 1/10000;

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

Često Povremeno Retko Veomaretko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sistema

Anemija (uključujući odgovarajuće laboratorijske parametre)

Trombocitoza (uključujući povećan broj trombocita)A, trombocitopenija

Poremećaji imunskog sistema Alergijske reakcije, alergijski dermatitis, angioedem i alergijski edem

Poremećaji nervnog sistema

Anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok

Vrtoglavica, glavobolja

Poremećaji oka

Cerebralna i intrakranijalna hemoragija, sinkopa

Krvarenje u oku

11 od 29

Često Povremeno Retko Veomaretko Nepoznato (uključujući

konjunktivalnu hemoragiju)

Kardiološki poremećaji Tahikardija

Vaskularniporemećaji Hipotenzija,

hematomi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa,

hemoptizija Gastrointestinalniporemećaji

Eozinofilna pneumonija

Krvarenje desni, Suva usta krvarenje u gastrointestinalnom

traktu (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina, konstipacijaA, dijareja, povraćanjeA

Hepatobilijarniporemećaji

Povećane vrednosti transaminaza

Oštećenje funkcije jetre, povećana koncentracija bilirubina, povećana koncentracija alkalne fosfataze u krviA, povećana koncentracija GGTA

Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez istovremenog povećanja vrednosti ALT-a), holestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularno oštećenje)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Pruritus Urtikarija (uključujući

povremene slučajeve generalizovanog pruritusa), osip, ekhimoza, kutano i subkutano krvarenje

Stevens-Johnson-ovsindrom/ Toksična epidermalna nekroliza, DRESS sindrom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Bol u Hemartroza Krvarenje iz mišića ekstremitetimaA

Kompartment sindrom nakon krvarenja

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Krvarenje u

urogenitalnom traktu (uključujući

Insuficijencija bubrega /akutna bubrežna

12 od 29

Često Povremeno Retko

hematuriju i menoragijuB), oštećenje funkcije bubrega (uključujući povećanje koncentracije kreatinina u krvi, povećanje koncentracije uree u krvi)

Veomaretko Nepoznato insuficijencija nakon krvarenja koje je dovoljno da izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana

sa primenom antikoagulansa

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povećana telesna Opšte loše stanje Lokalizovan edemA

temperatura (groznica)A, periferni edem, smanjena opšta snaga i energija (uključujući umor i asteniju)

Ispitivanja

(uključujući slabost)

Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećana koncentracija amilazeA

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenje rana), kontuzija, sekrecija iz raneA

Vaskularna pseudoaneurizmaC

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često neželjeno dejstvo kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja posle akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)

* Primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja u odabranim studijama faze III. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija na lek nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka Risagal može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnogili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijskeanemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9. „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko

13 od 29

praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene leka Risagal prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočile komplikacije usled krvarenja ili druge neželjene reakcije (videti odeljak u nastavku „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona (engl. ceiling effect) bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (pogledati Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak lečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita. Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih supstanci kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).

14 od 29

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (poput dezmopresina) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom.

15 od 29

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (vrednost r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR ( engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje PT vrednosti sa Neoplastin reagensom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (videti odeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbednost AKS

Kliničko ispitivanje rivaroksabana osmišljeno je tako da se pokaže efikasnost ovog leka u prevenciji kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (IM) ili moždanog udara kod osoba sa nedavnim AKS (infarkt miokarda sa ST-elevacijom [engl. ST-elevation myocardial infarction, STEMI], infarkt miokarda bez ST-elevacije [engl. non- ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] ili nestabilna angina pektoris [engl. unstable angina, UA]). U dvostruko slepom pivotalnom ispitivanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, ukupno 15526 pacijenata bilo je randomizovano u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe: u jednoj su ispitaniciprimali rivaroksaban u dozi od 2,5 mg oralno dva puta dnevno, u drugoj su primali u dozi od 5 mg oralno dva puta dnevno i u trećoj su primali placebo dva puta dnevno uz istovremenu primenu samo ASK ili ASK u kombinaciji sa jednim tienopiridinom (klopidogrel ili tiklopidin). Pacijenti sa AKS mlađi od 55 godina morali su imati ili dijabetes melitus ili prethodni IM. Medijana trajanja terapije je bila 13 meseci, a ukupna dužina lečenja je bila skoro 3 godine. 93,2% ispitanika su istovremeno primali ASK uz terapiju tienopiridinima, a 6,8% su bili na terapiji samo ASK-om. Među ispitanicima koji su primali dvojnu antitrombocitnu terapiju, 98,8% je primalo klopidogrel, 0,9% su primali tiklopidin, a 0,3% ispitanika je primalo prasugrel. Ispitanici su primili prvu dozu rivaroksabana u periodu od najmanje 24 sata, a najviše do 7 dana od dana prijema u bolnicu (srednja vrednost 4,7 dana), odnosno što je moguće ranije, a nakon stabilizacije događaja AKS, uključujući iprocedure revaskularizacije i period kada normalno treba obustaviti parenteralnu antikoagulantnu terapiju.

Oba režima primene rivaroksabana, u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i u dozi od 5 mg dva puta dnevno, uz standardnu antitrombocitnu zaštitu, bila su efikasna u daljem smanjenju incidence kardiovaskularnih događaja. Režim doziranja od 2,5 mg dva puta dnevno je smanjio mortalitet, i pružio dokaz da manja doza ima manji rizik za nastanak krvarenja, zbog toga se doza rivaroksabana od 2,5 mg dva puta dnevno,

16 od 29

istovremeno primenjenog samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, preporučuje za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata nakon AKS sa povećanim vrednostima srčanihbiomarkera.

U odnosu na placebo, rivaroksaban značajno smanjuje primarni kompozitni ishod od kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (IM) ili moždanog udara. Korist se ispoljava rano u vidu smanjenja učestalosti KV smrti i IM i ima konstantan efekat tokom celog perioda primene terapije (videti Tabelu 4 i Sliku 1). Takođe, i prvi sekundarni parametar praćenja ishoda (smrt iz bilo kog razloga, IM ili moždani udar) je značajno smanjen. Dodatna retrospektivna analiza je pokazala nominalno značajno smanjenje incidence tromboze stenta u poređenju sa placebom (videti Tabelu 4). Incidenca za glavni ishod praćenja bezbednosti (nekoronarni arterijski bajpas graft ne-CABG TIMI događaji obilnog krvarenja) bila je veća kod pacijenata koji su primali rivaroksaban nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti Tabelu 6). Međutim, incidenca za rivaroksaban i placebo je bila izjednačena za komponente krvarenja sa smrtnim ishodom, hipotenziju koja zahteva terapiju intravenskim inotropnim agensima i hiruršku intervenciju za zaustavljanje krvarenja koje je u toku.

U Tabeli 5 su prikazani rezultati efikasnosti kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI). Rezultati bezbednosti primene leka su u ovoj podgrupi pacijenata podvrgnutih PCI bili uporedivi sa ukupnim rezultatima bezbednosti primene.

Ispitanici sa povećanim vrednostima biomarkera (troponin ili CK-MB) i bez prethodnog moždanog udara/TIA činili su 80% populacije pacijenata u studiji. Rezultati za ovu populaciju pacijenata su takođe u skladu sa rezultatima ukupne efikasnosti i bezbednosti primene.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Ispitivana populacija Ispitanici koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom a)

Primenjena terapijskadoza

Kardiovaskularna smrt, IMili moždani udar

Smrt bilo kog uzroka, IM ili moždani udar Kardiovaskularna smrt

Smrt bilo kog uzroka

IM (infarkt miokarda)

Moždani udar

Tromboza stenta

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg, dva puta dnevno,

N=5114 n (%)

HR (engl. Hazard Ratio) (95% CI) p-vrednost b)

313 (6,1%)

0,84 (0,72;0,97) p = 0,020* 320 (6,3%)

0,83 (0,72;0,97) p = 0,016* 94 (1,8%)

0,66 (0,51;0,86) p = 0,002** 103 (2,0%)

0,68 (0,53;0,87) p = 0,002** 205 (4,0%)

0,90 (0,75;1,09) p = 0,270 46 (0,9%)

1,13 (0,74;1,73) p = 0,562

61 (1,2%)

0,70 (0,51;0,97) p = 0,033**

Placebo N=5113 n (%)

376 (7,4%)

386 (7,5%)

143 (2,8%)

153 (3,0%)

229 (4,5%)

41 (0,8%)

87 (1,7%)

a) modifikovana analiza grupe pacijenata planiranih za terapiju (analiza ukupne grupe pacijenata planiranihza terapiju tromboze stenta)

b) u odnosu na placebo; Log-rank p-vrednost * statistički superiorno

** nominalno značajno

17 od 29

Tabela 5: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 kod pacijenata

podvrgnutih PCI Ispitivana populacija

Ispitanici koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom i podvrgnuti su PCI a)

Primenjena terapijska doza

Kardiovaskularna smrt, IMili moždani udar Kardiovaskularna smrt

Smrt bilo kog uzroka

IM

Moždani udar

Tromboza stenta

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg, dva puta dnevno,

N=3114 n (%)

HR (95% CI) p-vrednost b) 153 (4,9%)

0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572 24 (0,8%)

0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013** 31 (1,0%)

0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 115 (3,7 %)

1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 27 (0,9%)

1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

47 (1,5%)

0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**

Placebo N=3096 n (%)

165 (5,3%)

45 (1,5%)

49 (1,6%)

113 (3,6%)

21 (0,7%)

71 (2,3%)

a) modifikovana analiza grupe pacijenata planiranih za terapiju (analiza ukupne grupe pacijenata planiranihza terapiju tromboze stenta)

b) u odnosu na placebo; Log-rank p-vrednost ** nominalno značajno

Tabela 6: Rezultati bezbednosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Ispitivana populacija Ispitanici koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom a)

Primenjena terapijska doza

Ne-CABG TIMI obilno krvarenje

Događaji krvarenja sa smrtnim ishodom

Simptomatska intrakranijalna hemoragija

Hipotenzija koja zahteva terapiju intravenskim inotropnim agensima Hirurška intervencija za zaustavljanje krvarenja koje je u toku

Transfuzija 4 ili više jedinica krvi tokom perioda od 48 sati

Rivaroksaban u dozi od 2.5 mg, dva puta dnevno,

N=5115 n (%)

HR (95% CI) p-vrednost b) 65 (1,3%)

3,46 (2,08;5,77) p = < 0,001*

6 (0,1%)

0,67 (0,24;1,89) p = 0,450 14 (0,3%)

2,83 (1,02;7,86) p = 0,037 3 (0,1%)

7 (0,1%)

19 (0,4%)

Placebo N=5125 n(%)

19 (0,4%)

9 (0,2%)

5 (0,1%)

3 (0,1%)

9 (0,2%)

6 (0,1%)

a) populacija u kojoj je ispitivana bezbednost, na terapiji b) u odnosu na placebo; Log-rank p-vrednost

* statistički značajno

18 od 29

Slika 1: Vreme proteklo do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda ili moždani udar)

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

Broj pacijenata u riziku Broj relativnihdana od randomizacije

Rivaroksaban 5114 4431

Placebo 5113 4437

3943 3199 2609

3974 3253 2664

2005 1425 878 415 89

2059 1460 878 421 87

BKA/BPA

Ispitivanje faze III pod nazivom COMPASS (27395 pacijenata, 78,0% muškaraca, 22,0% žena) pokazalo je efikasnost i bezbednost rivaroksabana u prevenciji kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara kod pacijenata sa BKA ili simptomatskom BPA sa velikim rizikom od ishemijskih događaja. Ispitanici su praćeni tokom medijane od 23 meseca, a maksimalno 3,9 godina.

Ispitanici kod kojih nije bila neophodna kontinuirana terapija inhibitorima protonske pumpe su randomizovani u grupu koja je primala pantoprazol i grupu koja je primala placebo. Svi dobrovoljcisu nakon toga randomizovani u odnosu 1:1:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, zatim grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno i u grupu koja je primala samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno i njima odgovarajuće grupe koje su primale placebo.

Ispitanici sa BKA imali su bolest koja je zahvatila više krvnih sudova i/ili prethodni infarkt miokarda. Ispitanicistarosti ispod65 godina morali su imati aterosklerozu koja zahvata najmanje dva krvna suda ili ima najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika.

Ispitanici sa BPA imali su prethodne intervencije kao što je ugradnja bajpasa ili perkutana transluminalna angioplastika ili amputaciju ekstremiteta ili stopala zbog arterijske vaskularne bolesti ili intermitentne klaudikacije sa odnosom krvnog pritiska na članku i nadlaktici < 0,90 i/ili značajnu stenozu periferne arterije ili prethodnu revaskularizaciju karotidne arterije ili asimptomatsku stenozu karotidne arterije ≥ 50%.

Kriterijumi za isključivanje obuhvatali su potrebu za dvojnom antitrombocitnom terapijom ili drugom antitrombocitnom terapijom koja nije ASK ili oralnom antikoagulantnom terapijom i pacijente sa velikim rizikom od krvarenja ili srčanom insuficijencijom sa ejekcionom frakcijom <30% ili kategorije III ili IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji, ili bilo kakvim ishemijskim, nelakunarnim moždanim udarom u prethodnih mesec dana ili hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom u anamnezi.

19 od 29

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od100 mg jednom dnevno bio je superioran u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, u pogledu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (videti Tabelu 7 i Sliku 2).

Primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja prema modifikovanim kriterijumima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu, ISTH) bio je značajno povećan kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa pacijentima koji su primali ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno (videti Tabelu 8).

U pogledu primarnog ishoda efikasnosti, zapažena korist terapije rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa primenom samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno imala je HR 0,89 (95%, CI 0,7-1,1) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (incidenca: 6,3% u odnosu na 7,0%), HR=0,70 (95% CI 0,6-0,8) kod pacijenata starosti < 75 godina (3,6% u odnosu na 5,0%). Za obilno krvarenje prema modifikovanim kriterijumima ISTH-a zapaženo povećanje rizika bilo je HR=2,12 (95% CI 1,5-3,0) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (5,2% u odnosu na 2,5%) i HR=1,53 (95% CI 1,2-1,9) kod pacijenata starosti < 75 godina (2,6% u odnosu na 1,7%).

Primena pantoprazola u dozi od 40 mg jednom dnevno kao dodatak lečenju ispitivanimantitrombotikom kod pacijenata bez kliničke potrebe za terapijom inhibitorima protonske pumpe nije pokazala korist u prevenciji događaja vezanih za gornji deo gastrointestinalnog trakta (tj. kompozitna krvarenja u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, ulceracije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta ili opstrukcije ili perforacije gornjeg dela gastrointestinalnog trakta). Incidenca događaja vezanih za gornji deo gastrointestinalnog trakta bila je 0,39/100 pacijent-godina u grupi koja je primala pantoprazol u dozi od 40 mg jednom dnevno i 0,44/100 pacijent -godina u grupikoja je primala placebo jednom dnevno.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III-COMPASS Ispitivana Ispitanicisa BKA/BPA a)

populacija

Terapijska doza Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u

ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno

dozi od100 mg jednom dnevno

N=9152

Ispitanicisa KM % događajima

N=9126

Ispitanicisa događajima

KM % HR (95% p-vrednost b) CI)

Moždani udar, infarkt miokarda

ili kardiovaskularna smrt

- moždani udar

- infarkt miokarda

- kardiovaskularna smrt

Smrtnost svih uzroka

Akutna ishemija ekstremiteta

379 (4,1%) 5,20 %

83 (0,9%) 1,17 %

178 (1,9%) 2,46 %

160 (1,7%) 2,19 %

313 (3,4%) 4,50 %

22 (0,2%) 0,27 %

496 (5,4%)

142 (1,6%)

205 (2,2%)

203 (2,2%)

378 (4,1%)

40 (0,4%)

7,17 % 0,76 (0,66;0,86)

2,23 % 0,58 (0,44;0,76)

2,94 % 0,86 (0,70;1,05)

2,88 % 0,78 (0,64;0,96)

5,57 % 0,82 (0,71;0,96)

0,60 % 0,55 (0,32;0,92)

p = 0,00004*

p = 0,00006

p = 0,14458

p = 0,02053

a) analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, primarne analize b) u odnosu na ASK u dozi od 100 mg; Log-Rank p-vrednost

* Smanjenje primarnog ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

20 od 29

CI: interval pouzdanosti; KM%: Kaplan-Meier-ova procena rizika kumulativne incidence rizika izračunatog nakon 900 dana

Tabela 8: Rezultati bezbednosti primene iz ispitivanja faze III COMPASS Ispitivana populacija Ispitanicisa BKA/BPA a)

Terapijska doza

Veliko krvarenje prema modifikovanim kriterijumima ISTH-a - Krvarenja sa smrtnim ishodom

- Simptomatsko krvarenje u kritičnom organu (bez smrtnog ishoda)

- Krvarenje na mestu hirurške intervencije koje je zahtevalo ponovnu operaciju (bez smrtnog ishoda, ne u kritični organ)

- Krvarenje koje je dovelo do hospitalizacije (bez smrtnog ishoda, ne u kritični organ, nije zahtevalo ponovnu operaciju)

- Uz noćenje u bolnici

- Bez noćenja u bolnici

Obilno gastrointestinalno krvarenje

Obilno intrakranijalno krvarenje

Rivaroksaban u dozi od 2,5mg dva puta dnevno uz ASK u dozi od100mg jednom dnevno,

N=9152

n(kum. rizik%) 288 (3,9%)

15 (0,2%)

63 (0,9%)

10 (0,1%)

208 (2,9%)

172 (2,3%)

36 (0,5%)

140 (2,0%)

28 (0,4%)

ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno

N=9126

n(kum. rizik %) 170 (2,5%)

10 (0,2%)

49 (0,7%)

8 (0,1%)

109 (1,6%)

90 (1,3%)

21 (0,3%)

65 (1,1%)

24 (0,3%)

Hazard Ratio (95 % CI)

p-vrednost b)

1,70 (1,40;2,05) p < 0,00001 1,49 (0,67;3,33) p = 0,32164 1,28 (0,88;1,86) p = 0,19679 1,24 (0,49;3,14)

p = 0,65119

1,91 (1,51;2,41) p < 0,00001

1,91 (1,48;2,46) p < 0,00001 1,70 (0,99;2,92) p = 0,04983 2,15 (1,60;2,89) p < 0,00001 1,16 (0,67;2,00) p = 0,59858

a) analiza grupe pacijenata planirane za lečenje, primarne anlize b) u odnosu na ASK u dozi od 100 mg; Log-Rank p-vrednost

CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval); kum. rizik: rizik kumulativne incidence (Kaplan-Meier-ova procena) nakon 30 meseci; ISTH: Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Trombosis andHaemostasis)

21 od 29

Slika 2: Vreme do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) u ispitivanju COMPASS

rivaroksaban2,5 mg bid + ASK 100 mg od ASK 100 mg od

Kaplan-Meier-ova procena (%) nakon 30 meseci: rivaroksaban2,5mgbid+ASK100mgod:5,2(4,7-5,8) ASK 100mg od: 7,2 (6,5 –7,9)

Poređenje Odnos rizika (95% C

rivaroksaban2,5 mg bid + ASK 100 mgodvs ASK 100 mg od 0,76 (0,66-0,86)

Dani od randomizacije Broj ispitanika sa rizikom

rivaroksaban2,5 mg bid + ASK 100 mg od

ASK 100 mg od

Bid: dva puta dnevno; od: jednom dnevno; CI: interval pouzdanosti

Pacijenti nakon nedavno urađeneproceduru revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatskeBPA U pivotalnom dvostruko slepom ispitivanju VOYAGER PAD faze III, 6564 ispitanika nakon nedavne uspešne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurške ili endovaskularne uključujući kombinovaneprocedure), zbog simptomatske bolesti perifernih arterija nasumično su raspoređene u jednu od dve grupe u kojoj su primenjivaliantitrombocitnu terapiju: rivaroksabanu dozi od2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, iliu drugoj grupi u kojoj su primenjivali ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, u odnosu 1:1. Pacijentima je dozvoljeno da dodatno primaju standardnu dozu klopidogrela jednom dnevno do 6 meseci. Cilj studije je bio da se pokaže efikasnost i bezbednost rivaroksabana u kombinaciji sa ASK za prevenciju infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta ili velike amputacije vaskularne etiologije kod pacijenata posle nedavnih uspešnih procedura revaskularizacije donjih ekstremiteta zbog simptomatske bolesti perifernih arterija. Uključeni su pacijenti starosti ≥ 50 godina sa dokumentovanom umerenom do teškom simptomatskom aterosklerotskom bolešću perifernih arterija donjih ekstremiteta dokazanom na svim

sledećim nivoima: kliničkom (tj. funkcionalna ograničenja), anatomskom (tj. dokazi izvedeni snimanjem BPA distalno od spoljašnje ilijačne arterije) i hemodinamskom (indeks članak-nadlaktica [engl. ankle-brachial index, ABI] ≤ 0,80 ili indeks palac-nadlaktica [engl. toe-brachial index, TBI] ≤ 0,60 kod pacijenata bez prethodne istorije revaskularizacije ekstremiteta u anamnezi ili ABI ≤ 0,85 ili TBI ≤ 0,65 kod pacijenata sa prethodno revaskularizacijom ekstremiteta u anamnezi). Pacijenti kojima je potrebna dvostruka antitrombocitna terapija u trajanju od > 6 meseci, ili bilo koja dodatna antitrombocitna terapija osim ASK i klopidogrela, ili oralna antikoagulantna terapija, kao i pacijenti sa intrakranijalnim krvarenjem, moždanim udarom ili TIA u anamnezi, ili pacijentisa eGFR < 15 mL/min su isključeni.

Prosečno trajanje praćenja bilo je 24 meseca, a najduže praćenje je bilo 4,1 godina. Prosečna starost uključenih pacijenata bila je 67 godina, a 17% populacije pacijenata je bilo starosti > 75 godina. Medijana vremena od procedure indeksne revaskularizacije do početka terapije u studiji bilo je 5 dana u ukupnoj populaciji (6 dana nakon hirurške i 4 dana nakon endovaskularne revaskularizacije uključujući kombinovane

22 od 29

procedure). Ukupno 53,0% pacijenata primalo je kratkotrajnu terapiju klopidogrelom sa medijanom trajanja od 31 dan. Prema protokolu studije, lečenje u studiji može da se započne što je pre moguće, ali najkasnije 10 dana nakon uspešne kvalifikacione procedure revaskularizacije i kada je hemostaza osigurana.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednomdnevno bio je bolji u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacijevaskularne etiologije u poređenju sa primenom same ASK (videti Tabelu 9). Primarni ishod bezbednosti TIMI velikih krvarenja je povećan kod pacijenata lečenih rivaroksabanom i ASK, bez povećanja krvarenja sa smrtnim ishodom ili intrakranijalnog krvarenja (videti Tabelu 10).

Sekundarni ishodi efikasnosti su testirani po unapred određenom, hijerarhijskom redosledu (videti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja faze III studije VOYAGER PAD

Ispitivana populacija

Primenjena terapijska doza

Ispitanici nakon nedavno urađene procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BKA a)

Rivaroksaban u dozi od ASK u dozi od HR (95% CI) d)

Primarni ishod efikasnostib)

- Infarkt miokarda

- Ishemijski moždani udar - Kardiovaskularna smrt

- Akutna ishemija ekstremiteta f)

- Velika amputacija vaskularne etiologije

Sekundarniishod efikasnosti Neplanirana indeksna

revaskularizacija ekstremiteta zbogrekurentne ishemije ekstremiteta

Hospitalizacija zbog koronarnog ili perifernog uzroka (ili donjeg ekstremiteta) trombotičke prirode

Smrt iz bilo koguzroka

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata posle uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg u obliku film tablete, bez obzira na uslove - uzimanje natašte/posle obroka. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lek uzima natašte, nego kada se uzima posle obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umereno izražena sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% srednje PIK vrednosti, odnosno vrednosti Cmax je uočeno u poređenju primene tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost je dalje smanjena

25 od 29

kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u početnom delu kolona. Zbog toga, primenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Vrednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primene doze od 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomešana sa kašom od jabuke, ili suspendovana u vodi i primenjenog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u odnosu na vrednosti dobijene prilikomprimene cele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultatibioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa albuminima u serumu kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Neizmenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Posle intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrednostima koje su povećane približno 1,5 puta, pre svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema telesnoj masi

Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Etničke razlike

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike između pripadnika bele rase, pripadnika crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh skor A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh skor B), srednja PIK vrednost rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK-a slobodne frakcije leka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i

26 od 29

eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje vrednosti PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skor B i C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK vrednosti) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje vrednosti PT bilo je povećano u sličnoj meri, za faktor 1,3; 2,2 odnosno 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja pri hemodijalizi, zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 mL/min (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji uzimaju dozu od 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno za prevenciju aterotrombotskih događaja u slučajevima AKS, geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2 - 4 sata i oko12 sati nakon primene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila redom 47 (13 - 123), odnosno 9,2 (4,4 -18) mikrograma/L.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) posle primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje je opisan Emax modelom. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3 - 4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

U indikacijama AKS i BKA/BPA, bezbednost i efikasnost kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni.

27 od 29

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrednostima izloženosti.

Kod pacova, nije primećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak posle implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama leka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za skotne ženke.

Jezgro film tablete: natrijum-laurilsulfat laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum

hipromeloza 2910 (5 mPa s) magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete(Opadry Yellow 03F12967): hipromeloza 2910 (6 mPa s)

titan-dioksid (E171) talk

makrogol 8000

gvožđe(III)-oksid, žuti(E172)

Nije primenljivo.

3 godine

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete rivaroksabana su stabilne u vodi ilikaši od jabuke do 4 sata.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

28 od 29

Usitnjavanje tableta

Nakon što se utvrdi da je želudačna sonda ispravno postavljena, tablete rivaroksabana mogu se usitniti, i suspendovati u 50 mL vode i primeniti putem nazogastrične sonde ili želudačne sonde za hranjenje. Nakon toga sondu treba isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesto do smanjene resorpcije, a time i do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Enteralno hranjenje nije potrebno odmah nakon primene tableta u dozi od 2,5 mg.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.