RIVER® 20mg film tableta

Odrasle osobe

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji imaju jedan ili više faktora rizika poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, dijabetes melitusa, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada (engl. transient ischaemic attack, TIA).

Lečenje tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne tromboze dubokih vena i plućne embolije kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamiskinestabilnihpacijenatasaplućnomembolijom).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina i telesne mase veće od 50 kg, nakon najmanje 5 dana od početka lečenja parenteralnim antikoagulansom.

Doziranje

Prevencijamoždanogudaraisistemskeembolije kod odraslihosoba

Preporučena doza je20mgjednom dnevno, štojetakođeimaksimalna preporučena doza.

Lečenje lekom RIVER treba nastaviti u dužem periodu, ako je korist prevencije moždanog udara i sistemske embolijeveća odrizika odkrvarenja (videti odeljak4.4).

Ako propusti dozu, pacijent treba odmah da nadoknadi propuštenu dozu leka RIVER, a zatim da narednog dana nastavi sa primenom leka jednom dnevno, kao što mu je preporučeno. U istom danu ne sme se uzeti dupla dozeleka kakobisenadoknadilapropuštenadoza.

Lečenje tromboze dubokih vena, lečenje plućne embolije i prevencija ponovnog javljanja TDV i PE kod odraslihosoba

Preporučena doza za početno lečenje akutne tromboze dubokih vena ili plućne embolije je 15 mg dva puta dnevno, tokomprvetrinedelje. Zatimseza nastavaklečenja iprevencijurekurentnetromboze dubokih vena i plućneembolijeprimenjuje doza od20mgjednom dnevno.

Potrebno je razmotriti kratkotrajno lečenje (najmanje 3 meseca) kod pacijenata sa TDV i PE, izazvanih glavnimprolaznimfaktorimarizika (tj. nedavnom velikom hirurškomintervencijomilitraumom). Dugotrajno lečenje je potrebno razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa glavnim prolaznim faktorima rizika, kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kad je indikovana produžena prevencija rekurentne tromboze dubokih vena ili plućne embolije (nakon završetka lečenja u trajanju od najmanje 6 meseci zbog tromboze dubokih vena ili plućne embolije), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne tromboze dubokih vena iliplućne embolije veliki, kaoštosupacijentisa komplikovanim komorbiditetima, ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE nastala tokom produžene prevencije rivaroksabanom u dozi od 10 mg jednom dnevno, potrebnojerazmotritiprimenu rivaroksabana udoziod20mgjednom dnevno.

Dužina trajanja lečenja i odabir doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, nakon pažljive procene koristiodlečenja u odnosu na rizikodkrvarenja (videti odeljak4.4).

Ako se tokom faze lečenja kada se primenjuje doza od 15 mg dva puta dnevno (od 1. do 21. dana) propusti doza, pacijenttreba da uzmerivaroksabanodmahkakobiosiguraounos od30 mg leka RIVERutomdanu. U ovom slučaju mogu se odjednom uzeti dve tablete u dozi od 15 mg. Sledeći dan pacijent treba da nastavi da redovnouzima dozu od15 mgdva puta dnevno, kaoštojepreporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze lečenja kada se lek primenjuje jednom dnevno, pacijent treba da uzme rivaroksaban odmah, a sledeći dan da nastavi sa uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istomdanunesme seuzetidupla doza leka kakobisenadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod dece i adolescenata

Terapiju lekom RIVER kod dece i adolescenata uzrasta ispod18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana od započetog lečenja parenteralnim antikoagulansom (videti odeljak 5.1). Doziranje koddecei adolescenata određuje se na osnovu telesne mase:

- Telesna masa od 50 kg ili veća:

Preporučuje se primena doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza. - Telesna masa od 30 kg do 50 kg:

Preporučuje se primena doze od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza.

- Za pacijente telesne mase manje od 30 kg videti Sažetak karakteristika dostupnih lekova na tržištu koji sadrže rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju.

Potrebno je redovno pratiti telesnu masu deteta i po potrebi prilagođavati dozu. Tako će se osigurati održavanje odgovarajuće terapijske doze. Prilagođavanje doze treba uraditi samo na osnovu promena telesne mase.

Lečenje kod dece i adolescenata treba da trajenajmanje 3 meseca. Lečenje se može produžiti do 12 meseci kada je to klinički potrebno. Kod primene u pedijatrijskoj populaciji, nema dostupnih podataka o potrebi za smanjenjem doze nakon 6 meseci lečenja. Potrebno je proceniti odnos koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno posle 3 meseca kontinuirane terapije, uzimajući u obzir rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je pre moguće, ali samo u toku istog dana. Ako to nije moguće, potrebno je da pacijent propusti zaboravljenu dozu i nastavi sa uzimanjem sledeće doze narednog dana kako je propisano. Pacijent ne sme da uzme duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA ) naterapiju rivaroksabanom

Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom RIVER treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalizde Ratio, INR) ≤ 3,0.

Odrasli pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurencije, kao i pedijatrijski pacijenti na terapiji VTE i u prevenciji rekurencije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom RIVER treba da započnu kada je vrednost INR ≤ 2,5.

Kada pacijentiprelazesa terapijeantagonistima vitamina K na terapiju lekom RIVER, INR vrednosti lažno će se povećatinakonprimene leka RIVER. INR vrednost nije validan parametar antikoagulantneaktivnosti leka RIVERizbog toga senesmekoristiti(videtiodeljak4.5).

Prevođenjepacijenatasa terapijerivaroksabanomnaterapiju antagonistimavitaminaK(VKA) Postojimogućnostda dođe doneodgovarajućeantikoagulacijetokomprevođenja pacijenata sa terapijelekom RIVERna terapiju lekom iz grupeantagonista vitaminaK.

Tokom svakog prelaska na drugu antikoagulantnu terapiju, potrebno je osigurati neprekidnu odgovarajuću antikoagulaciju.Trebauzetiuobzir da lek RIVERmože doprinetipovećanju INR vrednosti.

Kod pacijenata kojiprelazesa terapije lekom RIVER na terapiju lekom iz grupeantagonista vitamina K, oba leka treba primenjivati istovremeno dok vrednost INR ne dostigne ≥ 2,0.

Tokomprva dva dana perioda prevođenja, treba primeniti standardnopočetno doziranje antagonista vitamina K, nakončega sledi doziranje VKAprema rezultatima određivanja INR vrednosti. Dokpacijenti istovremeno koristelek RIVERiVKA, INR vrednosttreba određivatiakojeprošlomanjeod24sata odprimene prethodne doze, ali se mora odrediti pre sledeće doze leka RIVER. Nakon što se primena leka RIVER obustavi, INR vrednostsemožepouzdanoodreditinajmanje24sata nakonposlednjedoze(videti odeljke4.5i5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Potrebno je da deca i adolescenti, koji prelaze sa terapije lekomRIVER na terapiju antagonistomvitamina K, nastave da primenjuju lek RIVER još 48 sati nakon prve doze antagoniste vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primene, potrebno je odrediti INR vrednost pre uzimanja sledeće planirane doze leka RIVER. Savetuje se nastavak terapije, istovremenom primenom leka RIVER i VKA sve dok INR vrednost ne bude ≥ 2,0. Nakon prestanka uzimanja leka RIVER, INR vrednost se može pouzdano odrediti 24 sata od poslednje uzete doze (videti prethodni tekst i odeljak 4.5).

Prevođenjepacijenatasa terapijeparenteralnimantikoagulansimanaterapiju rivaroksabanom

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata kojitrenutnoprimajuparenteralniantikoagulans, potrebno jeprekinuti primenu parenteralnogantikoagulansa izapočeti sa primenom leka RIVER od0 do2 sata prenegošto će biti sledeća planirana primena doze parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)), po rasporedu ili u vreme prekida kontinuiranoprimenjivanogparenteralnogleka (npr.intravenskognefrakcionisanogheparina).

Prevođenjepacijenatasa terapije rivaroksabanomnaterapiju parenteralnimantikoagulansima

Potrebno je prekinuti primenu leka RIVER i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vreme kada bi trebalo primenitisledećudozuleka RIVER.

Posebnegrupe pacijenata

Oštećenjefunkcijebubrega Odrasle osobe

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min), upućuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga se lek RIVER kod ovih pacijenata treba oprezno primenjivati. Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata sa klirensomkreatinina <15mL/min(videti odeljke4.4i5.2).

Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjemfunkcijebubrega,primenjujusesledećepreporukezadoziranje:

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je15mgjednom dnevno(videti odeljak5.2);

Zalečenjetromboze dubokih vena,lečenjeplućneembolijeiprevencijurekurentnetromboze dubokih vena iplućneembolije:pacijentetrebalečitidozomod15mgdva puta dnevno, tokomprve3nedelje. Nakontoga, kada jepreporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na dozu od 15 mg jednom dnevno, ako se proceni da rizik od krvarenja prevazilazirizikodrekurentnetromboze dubokih vena iplućne embolije. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasniva se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke4.4,5.1i5.2).

Kad je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 – 80 mL/min), dozu ne treba prilagođavati(videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija:

- deca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 – 80mL/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih pacijenata i ograničenihpodataka kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 5.2).

- deca i adolescenti sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2): primena leka RIVER se ne preporučuje, jer nema dostupnih kliničkih podataka (videti

odeljak 4.4).

Oštećenjefunkcijejetre

Primena leka RIVER je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre udruženom sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child-Pugh stadijuma B i C (videti odeljke4.3i5.2).

Nema dostupnih kliničkih podataka za primenu leka RIVER kod dece i adolescenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Starijapopulacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak5.2).

Telesnamasa

Nije potrebnoprilagođavati dozu kod odraslih pacijenata (videti odeljak 5.2). Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu telesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (videti odeljak5.2). Pacijentikojisepodvrgavajukardioverziji

Lečenje lekom RIVER može biti započeto ili nastavljeno kod pacijenata čije stanje može da zahteva kardioverziju.

Za kardioverziju vođenu transezofagealnim ehokardiogramom (engl. transesophageal echocardiogram, TEE), kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni antikoagulansima, lečenje lekom RIVER treba započeti najmanje4sataprekardioverzije da bise osigurala odgovarajuća antikoagulacija (videti odeljke5.1i5.2). Za svepacijente,pre izvođenja kardioverzijepotrebno jezatražitipotvrduda jepacijent uzimao lekRIVERkako mu je bilo propisano. Prilikom odluke o započinjanju i trajanju lečenja, potrebno je uzeti u obzir preporuke ustanovljenih smernica za antikoagulantnu terapiju pacijenatakojisepodvrgavajukardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl.PercutaneousCoronaryIntervention, PCI)sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze leka RIVER 15 mg jednom dnevno (ili 10 mg leka RIVER jednom dnevno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega [klirens kreatinina 30-49 mL/min]), kao dodatak P2Y12 inhibitoru, tokom najduže 12 meseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kojima je potrebna terapija oralnim antikoagulansom, i koji se podvrgavaju PCI sa ugradnjom stenta (videti odeljke4.4i5.1).

Pedijatrijska populacija

Nije ustanovljena bezbednost i efikasnost primene leka RIVER kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Zbog toga primena leka RIVER kod dece mlađe od 18 godina nije odobrena u drugim indikacijama osim za lečenje VTE i prevenciju rekurentne VTE.

Način primene Odrasle osobe

Za oralnu upotrebu.

Tablete treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2).

Drobljenje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka RIVER može da se zdrobi i pomeša sa vodomili kašom od jabuke, neposredno pre primene leka oralnim putem. Nakon primene zdrobljene film tablete leka RIVER od 15 mg ili 20 mg, odmah treba uzeti hranu.

Zdrobljena tableta može se dati i kroz želudačnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti telesne mase veće od 50 kg Lek RIVER je namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijenta je potrebno posavetovati da tabletu proguta sa tečnošću. Takođe, potrebno je tabletu uzeti sa hranom (videti odeljak 5.2). Tablete je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata. U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati unutar 30 minuta nakon uzimanja doze, neophodno je dati novu dozu leka. Međutim, ako pacijent povrati nakon što je od uzimanja doze prošlo više od 30 minuta, doza se ne sme ponovo primeniti, a sledeću dozu je potrebno uzeti prema rasporedu.

Tableta se ne sme deliti, da bi se obezbedila manja doza leka.

Drobljenje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu treba koristiti druge na tržištu dostupne lekove rivaroksabana u obliku granula rivaroksabana za oralnu suspenziju.

Ako rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju nije odmah dostupan, kada su propisane doze od 15 mg ili 20 mg, one se mogu dobiti tako što se tablete od 15 mg ili 20 mg zdrobe i pomešaju sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre primene oralnin putem.

Zdrobljena tableta možese dati kroz nazogastričnu ili gastričnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivostna aktivnu supstancu ilina bilo koju odpomoćnihsupstanci navedenihuodeljku6.1.

Kliničkiznačajnoaktivno krvarenje.

Lezija ilistanje, akosesmatra da nosiznačajanrizik odobilnog krvarenja. Ovomožeuključivatipostojeću ili nedavnugastrointestinalnuulceraciju,prisustvomalignihneoplazmisavelikimrizikomod krvarenja,nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularneaneurizmeilivelikeintraspinalneiliintracerebralne vaskularneporemećaje.

Istovremeno lečenje sa bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnimantikoagulansima (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksabani drugi), osim u specifičnim situacijama kad se menja antikoagulantna terapija (videti odeljak 4.2), ili kad se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenim centralnog venskog ili arterijskogkatetera(videti odeljak4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozomjetre, Child Pughstadijuma BiC(videti odeljak5.2).

Trudnoća idojenje(videti odeljak4.6).

Tokom čitavog perioda lečenja preporučuje se kliničko praćenje u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kaoikodprimene drugihantikoagulanasa, pacijentekojiprimenjujurivaroksabantreba pažljivo pratitikako bi se uočiliznakovi krvarenja. Preporučujese oprez prilikom njegoveprimene u stanjima sa povećanimrizikom odkrvarenja. Primenurivaroksabana trebaprekinutiukolikosepojaviobilnokrvarenje(videti odeljak4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenje sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno krvarenjeuključujućineuobičajenovaginalnoilipojačanomenstrualno krvarenje)ianemijajavljali su sečešće tokom dugotrajnog lečenja rivaroksabanom, u poređenju sa lečenjem antagonistima vitamina K. Zbog toga, osim odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti korisno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni kao odgovarajuće.

Određenepodgrupepacijenata, kao što je detaljnijeopisanou nastavku, imajupovećanrizikodkrvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja pojave znakova i simptoma komplikacija usled krvarenja i anemijenakonzapočinjanja lečenja(videti odeljak4.8).

Pri svakom neobjašnjivom smanjenju koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska, potrebno je potražiti mesto krvarenja.

Iako lečenje rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti korisno u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u donošenju kliničkih odluka, npr. kodpredoziranja ilistanja koja zahtevaju hitnuhiruršku intervenciju(videti odeljke5.1i5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci o primeni ovog leka kod dece i adolescenata sa trombozom cerebralnih vene i venskih sinusa, koji imaju infekciju CNS-a (videti odeljak 5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti pre i tokomterapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) mogu se značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (prosečno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Rivaroksaban se treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15 –29 mL/min. Upotreba ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke4.2i5.2).

Lek RIVER treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primajudrugelekovekojipovećavajukoncentracijerivaroksabanauplazmi(videti odeljak4.5).

Ne preporučuje se primena leka RIVER kod dece i adolescenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcijesadrugimlekovima

Primena leka RIVERsenepreporučujekod pacijenatakojisuistovremeno na terapijiazolnimantimikoticima za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstancesu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera i zbog toga mogu klinički značajnopovećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosečno2,6 puta), štomože dovesti do povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.5). Nema dostupnih kliničkih podataka o istovremenoj primeni sistemske terapije snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp transportera kod dece(videti odeljak 4.5).

Potrebanjeoprezakosupacijentiistovremenolečenilekovima kojiutiču nahemostazu,kaoštosu nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK) i inhibitori agregacije trombocita, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ulcerozne gastrointestinalne bolesti, može se razmotriti primena odgovarajućeprofilaktičketerapije(videti odeljak4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antitrombotičkim lekovima, ne preporučuje se primena rivaroksabana kod pacijenata sa povećanimrizikomodkrvarenja, kaoštosupacijentisa:

kongenitalnimilistečenimporemećajimakrvarenja; nekontrolisanomteškomarterijskomhipertenzijom;

drugim gastrointestinalnim oboljenjem bez aktivne ulceracije koje može dovesti do komplikacije krvarenja(npr.zapaljenjskabolestcreva,ezofagitis,gastritisigastroezofagealnarefluksnabolest);

vaskularnomretinopatijom;

bronhiektazijamailipulmonalnimkrvarenjem u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i od tromboze. Kod pacijenata sa aktivnim kancerom korist antitrombotske terapije u odnosu na rizik od krvarenja treba razmotriti kod svakog pacijenta posebno, zavisno od lokalizacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji se nalaze u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu, povezuju se sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koji su pod velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana jekontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa veštačkimsrčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne sme primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti intervenciji transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. Transcatheter Aortic Valve Replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana nisu ispitivane kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima, zbog toga nema podataka koji bi ukazalida rivaroksabanobezbeđujeodgovarajućuantikoagulaciju uovojgrupipacijenata.LečenjelekomRIVERsenepreporučujekod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktno delujućih oralnih antikoagulanasa (engl. Direct Acting Oral Anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, nepreporučuju sepacijentima kojiu anamneziimaju trombozu, a dijagnostifikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela ianti-beta 2-glikoprotein-I antitela), lečenje direktno delujućim oralnim antikoagulansima može biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskihdogađaja,u poređenjusaterapijomantagonistimavitaminaK.

Pacijenti sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijomkoji se podvrgavaju PCI sa ugradnjom stenta

Klinički podaci dostupni su iz intervencijskog ispitivanja sa primarnim ciljem procene bezbednosti primene kod pacijenata sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijomkojisepodvrgavajuPCIsa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti u ovoj populaciji su ograničeni (videti odeljke 4.2 i 5.1). Nisu dostupni podaci za ovakve pacijente sa moždanimudarom/TIAuanamnezi.

Hemodinamskinestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili plućnu embolektomiju Primena rivaroksabana se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijomkojisu hemodinamskinestabilniilićebiti podvrgnutitromboliziiliplućnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnostrivaroksabanauovimkliničkimsituacijamanisupotvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuraksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti lečeni antitromboticima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija, izloženi su riziku od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati postoperativnim korištenjem stalnih epiduralnih katetera ili istovremenom primenom lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se može povećati i traumatskom ili ponavljajućom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. Kod pacijenata treba često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, odnosno poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, potrebno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti lečenje. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilakse tromboze.

Nema kliničkogiskustvasa primenomdoze od20mgrivaroksabanauovakvimsituacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne(epiduralne/spinalne) anestezijeilispinalnepunkcije, potrebno jeuzetiu obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju, najbolje je sprovesti kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana mali. Ipak, nije poznato tačno vreme potrebno za postizanje dovoljno malog antikoagulantnog dejstva kod svakog pacijenta i potrebno ga je proceniti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.

Za uklanjanje epiduralnog katetera, bazirano na opštim farmakokinetičkim karakteristika, treba da prođe najmanje dvostruko poluvreme eliminacije rivaroksabana, odnosno najmanje 18 sati kod mlađih odraslih pacijenata, odnosno najmanje 26 sati kod starijih pacijenata od poslednje primene rivaroksabana (videti odeljak 5.2). Nakon uklanjanja katetera, treba da prođe najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe dotraumatskepunkcije, primena rivaroksabanatrebaodložitiza 24sata.

Nema dostupnih podataka o tačnom vremenskom periodu kada deci treba postaviti ili ukloniti neuraksijalni kateter dok su na terapiji rivaroksabanom. U takvim slučajevima, potrebno je razmotriti prekid terapije rivaroksabanom i razmotriti primenu kratkodelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prei nakon invazivnih procedura i hirurških intervencija

Akojepotrebno sprovestiinvazivnuproceduru ilihirurškuintervenciju, primenu leka RIVER u dozi od20 mg treba prekinutinajmanje24satapreintervencije, akojetomogućeina osnovukliničkeprocenelekara.

Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je proceniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Primena leka RIVER mora se što pre nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza, prema proceni nadležnoglekara(videti odeljak5.2).

Starijapopulacija

Sapovećanjem životne dobimožebitipovećanrizikodkrvarenja (videti odeljak5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne reakcije na koži povezane sa primenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu ireakciju na leksa eozinofilijom isistemskimsimptomima, DRESS (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) sindrom, prijavljene su tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: početak reakcije se u većini slučajeva javlja tokom prvih nedelja lečenja. Potrebno je prekinuti primenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osip koji se širi, intenzivanje i/ilipraćenstvaranjemplikova) ilibilo kog drugogznaka preosjetljivosti povezansa lezijama na sluzokoži.

Informacijeo pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek. Ovaj leksadrži boju alura crveno (E129), koja može prouzrokovatialergijski tip reakcija.

Ovaj leksadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Nisu dostupni podaci ointerakcijama u pedijatrijskoj populaciji. Za pedijatrijsku populaciju

potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobijene kod odraslih pacijenata, koje su navedene u nastavku teksta, kaoi upozorenja navedena u odeljku 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primenarivaroksabanasaketokonazolom(400mg, jednom dnevno)iliritonavirom(600 mg, dva puta dnevno)dovelajedopovećanjasrednjePIK vrednostirivaroksabanaza2,6puta/2,5putaidopovećanja srednjeCmax vrednostirivaroksabana za 1,7puta /1,6puta, uzznačajnopovećanje farmakodinamskihefekata, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Zbog toga se primena leka RIVER ne preporučuje kod pacijenata koji se istovremeno leče azolnim antimikoticima za sistemsku primenu poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitorima HIV proteaza. Ove aktivne supstance su snažni inhibitoriCYP3A4iP-gp transportera(videti odeljak4.4).

Očekujese da aktivne supstance kojesnažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 bilo P-gp transporter, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primer, klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), koji se smatra snažnim inhibitorom CYP3A4 i umerenim inhibitorom P-gp transportera, doveo je do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax vrednost 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak4.4).

Primena eritromicina (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, dovela je do povećanja srednje PIK vrednosti i vrednosti Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visokorizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (500 mg, tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja vrednosti Cmax 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima koji imaju očuvanu funkciju bubrega. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Primena flukonazola (400 mg, jednom dnevno), kojise smatra umereniminhibitoromCYP3A4, dovela je do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,4 puta i srednje vrednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalnoznačajna kodvisokorizičnihpacijenata.(Zapacijente sa oštećenjemfunkcijebubrega videti odeljak4.4).

S obzirom na to da su dostupni klinički podaci za dronedaron ograničeni, istovremenu primenu sa rivaroksabanomtrebaizbegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) i rivaroksabana (10 mg, jedna doza) uočen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez ikakvih dodatnih uticaja na rezultate testova koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparinnijeuticaonafarmakokinetikurivaroksabana.

Zbogpovećanogrizika od krvarenja, potreban jeoprez akosu pacijenti istovremeno lečenibilo kojim drugim antikoagulansom(videti odeljke4.3i4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istovremene primene rivaroksabana u dozi od 15 mg i naproksena u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.

Kada je rivaroksaban primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 500 mg, nisu uočene kliničkiznačajnefarmakokinetičkenifarmakodinamskeinterakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakcijusa rivaroksabanomu dozi od 15 mg,alijeuočenoznačajnoproduženjevremena krvarenja ujednoj podgrupi pacijenata, koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, sa nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno lečeni lekovima iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer ovi lekovi tipično povećavaju rizik od krvarenja(videti odeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod primene drugih antikoagulanasa, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata uslučajuistovremeneprimenerivaroksabana saSSRIiliSNRIzbognjihovogprijavljenog efekta na trombocite. Tokom istovremene primene rivaroksabana i SSRI/SNRI u kliničkim ispitivanjima, bile su primećene brojčano veće stope obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna u svimterapijskimgrupama.

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR vrednosti u rasponu od 2,0 do 3,0) na terapiju rivaroksabanom u dozi od 20 mg ili sa terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg na terapiju varfarinom(INR vrednosti u rasponu od2,0 do3,0)produžilojeprotrombinskovreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktoraXaiendogenitrombinpotencijalbioaditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, može se koristiti određivanje aktivnosti anti-faktor Xa, PiCT i HepTest, jer na njih varfarin ne utiče. Četvrtoga dana nakon poslednje primenjenedozevarfarina,svitestovi(uključujućiPT,aPTT, inhibicijuaktivnostifaktoraXa iETP) odražavalisusamouticajrivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, može se koristiti određivanje INR vrednosti kod Ctrough rivaroksabana (koncentracija leka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon prethodnoguzimanjarivaroksabana)jer rivaroksabanminimalnoutičena ovajtestutomtrenutku.

Nijeuočena bilo kakvafarmakokinetičkainterakcijaizmeđuvarfarinairivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primenarivaroksabanai rifampicina,snažnoginduktoraCYP3A4dovelajedosmanjenja srednje PIK vrednosti rivaroksabana za približno 50 %, uz istovremeno smanjenje njegovih farmakodinamskih

efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili kantarionom (Hypericum perforatum)) takođe može dovesti do smanjenja koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga se istovremena primena snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko se pacijent nije pod strogim nadzorom kako bi se uočili znakovi i simptomi tromboze.

Interakcije sa ostalimlekovima

Pri istovremenoj primenirivaroksabanasamidazolamom(supstratzaCYP3A4),digoksinom(supstrat zaP-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamske interakcije. Rivaroksaban ne inhibira nitiindukujebilo koji važniji izoenzimCYP, poputCYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uočen je uticaj na parametre koagulacije (npr. na PT, aPTT, HepTest), kao što se i očekivalo sa obzirom na mehanizamdejstvarivaroksabana(videti odeljak5.1).

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana kod trudnica nisu ustanovljene. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primena rivaroksabana jekontraindikovana tokomtrudnoće(videti odeljak4.3).

Ženeu reproduktivnomperiodu treba daizbegavajutrudnoćutokomlečenjarivaroksabanom.

Dojenje

Bezbednost i efikasnost primene rivaroksabana kod dojilja nisu ustanovljene. Podaci dobijeni iz ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju daserivaroksabanizlučujeu mleko. Zbog toga jeprimena rivaroksabana kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka o tome da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu uterapiji.

Plodnost

Specifičnaispitivanja sarivaroksabanomkodljudiu svrhuproceneuticajana plodnostnisusprovedena.U ispitivanjima outicajuna plodnostmužjaka iženkipacova,nijeuočenbilo kakavuticaj(videti odeljak5.3).

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope(učestalost:povremeno) i vrtoglavice(učestalost: često) (videti odeljak4.8.). Pacijentikod kojihsejaveova neželjena dejstva, netreba da upravljajuvozilima ilirukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene rivaroksabana je procenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (videti Tabelu 1). Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije fazeII i dve studije faze III primilo je rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslihi pedijatrijskihpacijenatau studijama faze III

*Pacijentikojisuprimilinajmanjejednudozurivaroksabana ** Podaci iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (videti

takođe odeljak 4.4 i odeljak „Opis odabranih neželjenih dejstva“ u nastavku teksta) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila suepistaksa(4,5%)ikrvarenjeizgastrointestinalnogtrakta(3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenihkliničkihispitivanjafazeIII, kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Prikupljenisu,zabeleženiiprocenjenisvidogađajikrvarenja usvim ispitivanjimarivaroksabana.

** U ispitivanju COMPASS, učestalost anemije je mala budući da je primenjen selektivni pristup u prikupljanjuprijavaneželjenihdogađaja.

*** Primenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja. # Podaci iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva prijavljena na rivaroksaban kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, navedena su u Tabeli3, prema klasifikacijisistema organa (premaMedDRA)ipremaučestalosti.

Učestalostjedefinisanana sledeći način: veoma često (≥1/10); često(≥1/100do<1/10); povremeno(≥1/1000do<1/100); retko(≥1/10000do<1/1000);

veoma retko(<1/10000);

nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sva neželjena dejstva prijavljena kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III ili tokom primene nakon stavljanja leka u promet*, i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: uočeno kod prevencije VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje veštačkog kuka ilikolena.

B:uočenokodlečenja tromboze dubokih vena, plućneembolijeiprevencijeponovnogjavljanja kao veoma čestoneželjeno dejstvo kodžena <55godina.

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnogkoronarnogsindroma(nakonperkutanekoronarneintervencije).

* U odabranim studijama faze III primenjen je unapred određen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Nakon analize tih ispitivanja, učestalost neželjenih dejstva nije se povećala i nije utvrđeno nikakvonovo neželjeno dejstvo.

Opis odabranih neželjenih dejstva

Zbog njegovogfarmakološkog mehanizma dejstva, primena rivaroksabana možebitipovezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno krvarenje, urogenitalno krvarenje uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija zabeleženi su češće tokom dugotrajnog lečenja rivaroksabanom u poređenju sa lečenjem antagonistima vitamina K. Zbog toga, osim odgovarajućeg kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti od značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni odgovarajućim. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenimgrupama pacijenata,npr. kod pacijenata sa nekontrolisanomteškomarterijskomhipertenzijomi/ili kod onih koji istovremeno koriste druge lekove koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i / ili produženo. Komplikacije usled krvarenja mogu se javiti u vidu slabosti, bledila, vrtoglavice, glavobolje ili neobjašnjivog oticanja, dispneje i neobjašnjivog šoka. Unekimslučajevima kaoposledica anemije, uočenisu simptomiishemije srca poput bola u grudima ili anginepektoris.

Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije koje su sekundarna posledica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i bubrežna insuficijencija usled hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Zbog toga, pri proceni stanja svakog pacijenata koji uzima antikoagulantnu terapiju, potrebnojeuzetiuobzir imogućnostkrvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE

Procena bezbednosti primene kod dece i adolescenata zasniva se na podacima o bezbednostidobijenihiz dve studijefaze II i jedne otvorene studije faze III sa aktivnom kontrolom, sprovedene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od novorođenčeta do 18 godina života.

Podaci o bezbednosti u pogledu primene rivaroksabana i komparatora, bili su generalno slični kod pedijatrijske populacije različitih starosnih grupa. Sveobuhvatno, bezbednosni profil rivaroksabana kod 412 dece i adolescenata bio je sličan bezbednosnom profilu kod odraslih i konzistentan kod svih starosnih podgrupa, iako je procena ograničena malim brojem pacijenata.

U poređenju sa odraslima, sledeće reakcije su prijavljene sa većom učestalošću kod pedijatrijske populacije: glavobolja (veoma često 16,7%), povišena telesna temperatura (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povećane koncentracijebilirubina (često, 1,5%) i povećane koncentracije konjugovanog bilirubina (povremeno, 0,7%). Kao i kod odraslih pacijenata, menoragija je zapažena u 6,6% slučajeva (često), kod adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je zapažena kod odrasle populacije nakon stavljanja leka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije na lek kod pedijatrijskih pacijenata su uglavnom bile blage doumerene težine.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Kod odraslih osoba, su prijavljeni retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (videti odeljak u nastavku „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). Za primenu kod pedijatrijske populacije dostupni su ograničeni podaci. Zbog ograničene resorpcije, efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi očekuje se kod doza koje su veće od terapijskih, a to je doza od 50 mg rivaroksabana ili većim, međutim nema dostupnih podataka pri supraterapijskim dozama kod dece. Kod odraslih osoba je dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa), koji reverzibilno antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana, ali nije ustanovljena primena kod pedijatrijske populacije (za više detalja videti Sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa). U slučaju predoziranja rivaroksabanom, može se razmotriti upotreba aktivnogugljakakobisesmanjilaresorpcija.

Postupaklečenja u slučaju krvarenja

Ukoliko dođe do krvarenja kao komplikacije kod pacijenata koji primenjuju rivaroksaban, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili lečenje treba prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih osoba. Poluvreme eliminacije kod dece, procenjeno korišćenjem modela populacione farmakokinetike (engl. population pharmacokinetic, popPK), je kraće (videti odeljak 5.2). Postupak lečenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, prema težini i lokalizaciji krvarenja. Prema potrebimožeseprimenitiodgovarajuće simptomatskolečenje, poput mehaničkekompresije (npr. za tešku epistaksu), hirurške hemostaze sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknade tečnosti i hemodinamiskesuportivne terapije, primene derivate krvi (koncentrateritrocita ilisvežezamrznuta plazma, u zavisnostiodpridruženeanemijeilikoagulopatije)ilitrombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim merama, treba razmotriti primenu ili specifičnog sredstva za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate,PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je kliničko iskustvo primene ovih proizvoda kod odraslih pacijenata i dece koji primaju rivaroksaban vrlo ograničeno. Preporuka se takođe zasniva i na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa će se razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju obilnih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom(videti odeljak5.1).

Ne očekuje se da će protamin sulfat i vitamin K uticati na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo saprimenomtraneksamičnekiselinejeograničeno, doknema iskustvasa primenomaminokaproinskekiseline i aprotinina kod odraslih pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema iskustava sa primenom ovih agenasa kod

pedijatrijske populacije koja koriste rivaroksaban. Nema ni naučne osnove za korist, niti iskustva sa

primenomsistemskog hemostatika dezmopresina kod osoba kojeprimaju rivaroksaban. Zbogvelikogstepena vezivanja zaproteineplazme, neočekujeseda biserivaroksabanmogaoizorganizmauklonitihemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitorifaktora Xa

ATC šifra: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, sa bioraspoloživošću nakon oralne primene. Inhibicijom faktora Xa prekida se intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranjetrombina irazvoj tromba. Rivaroksabanne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisupokazaniniefektina trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je uočena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), pri čemu postoji bliska korelacija sa njegovom koncentracijom u plazmi (r vrednost = 0,98), ako se u testu koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, jer vrednost INR kalibrisana i validirana samo za kumarineinemožesekoristiti za bilokojidrugiantikoagulans.

Kod pacijenata koji su primenjivali rivaroksaban za lečenje tromboze dubokih vena i plućne embolije i prevenciju njihovog ponovnog javljanja, 5/95 percentila PT vrednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. za vreme maksimalnog dejstva) za dozu od 15 mgrivaroksabana uzetogdva puta dnevnoobuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od20 mgrivaroksabanauzetogjednom dnevnood 15 do 30 s. Kodnajmanjih koncentracija (8-16 sati nakon uzimanja tablete), 5/95 percentila PT vrednosti za dozu od 15 mg rivaroksabana uzetog dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a kod doze od 20 mg jednom dnevno (18-30satinakonuzimanja tablete)od 13 do 20 s.

Kod pacijenata koji boluju od nevalvularne atrijalne fibrilacije i koji rivaroksaban primenjuju za prevenciju moždanogudara isistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakonuzimanja tablete(tj. za vreme maksimalnog dejstva), kod pacijenata koji primaju dozu od 20 mg leka jednom dnevno obuhvata raspon od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcijebubrega, kojiprimenjuju dozu od15 mgleka jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (16-36satinakonuzimanja tablete)5/95 percentila PV vrednost se kretala od 12 do 26 s kod pacijenata koji primenjuju dozu od 20 mg leka jednom dnevno, a kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa dozom od 15 mg leka jednom dnevnood 12 do 26 s.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamskog efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procijenjeni su efekti pojedinačne doze (50 i.j./kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) i PCC- a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju PT vrednost, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekunde zabeleženo kod PCC koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži3 faktora imao je veći ibržiukupni efekat na poništavanjepromena u stvaranju endogenog trombina u odnosu na PCCkojisadrži4faktora (videti odeljak4.9).

Aktiviranoparcijalnotromboplastinskovreme(engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT)ivreme izmereno HepTest-om, takođe su dozno-zavisno produženi, međutim ovi pokazatelji se ne preporučuju za procenu farmakodinamskog efekata rivaroksabana. Tokom lečenja rivaroksabanom, nema potrebe za kliničkimrutinskimpraćenjem koagulacijskihparametara.Međutim, akojekliničkiindikovano, koncentracija rivaroksabanamožeseodređivatikalibrisanimkvantitativnimanti-faktorXatestovima (videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (Neoplastin kao reagens), aPTT i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) kod dece pokazuju usku korelaciju sa koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema većim ili manjim vrednostima anti-Xa

u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog lečenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu da se izmere kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u mikrogram/L (za raspone zapaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece videti Tabelu 13 u odeljku 5.2). Kad se anti-Xa test primenjuje za kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod dece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za efikasnost ilibezbednost primene.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata koji boluju od nevalvularne atrijalne fibrilacije

Klinički program ispitivanja rivaroksabana osmišljen je kako bi pokazao delotvornost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnom dvostruko slepom ispitivanju ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenata koji su primali ili dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno (doza od 15 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min) ilidozu varfarina titriranogdociljne vrednostiINR od2,5(terapijskirasponod2,0 do 3,0). Medijana vremena lečenja iznosila je 19 meseci, a ukupno trajanje lečenja iznosilo je najviše 41 mesec. 34,9% pacijenata uzimalo je acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% uzimalo je antiaritmike klase III uključujućiamjodaron.

Rivaroksaban nijebio inferioranu odnosu na varfarin, za primarni kompozitni parametar praćenja ishoda kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije vezana za centralni nervni sistem. Kod ispitanika koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija dogodila se kod 188 pacijenata na terapiji rivaroksabanom (1,71% godišnje) i 241 na terapiji varfarinom (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66–0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim nasumično odabranim pacijentima, koji su analizirani prema nameri lečenja (engl. Intention to Treat, ITT), primarni događaji dogodili su se kod 269 ispitanika na terapiji rivaroksabanom(2,12% godišnje) i 306 ispitanika na terapiji varfarinom(2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74–1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja ishoda,testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi, prikazanisuuTabeli4.

Među pacijentima u grupi koja je primenjivala varfarin, INR vrednosti bile su u terapijskomrasponu (2,0 do 3,0) – srednja vrednost od 55% vremena (medijana, 58%; raspon među kvartilima, 43 do 71). Efekat rivaroksabana nijeserazlikovao između nivoa centralnog vremena unutar terapijskograspona (engl. Time in Target INR Range , TTR - vreme u ciljnom rasponu INR vrednosti od 2,0-3,0) i kvartila jednakih veličina (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) sa rivaroksabanomuodnosuna varfariniznosioje0,74(95%CI, 0,49do1,12).

Stope učestalosti za glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna)bilesusličneza obegrupepacijenata(videtiTabelu5).

Tabela4:RezultatiefikasnostiizispitivanjafazeIIIROCKETAF

Populacijauključenau ITT analize efikasnosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom ispitivanje fibrilacijom

Rivaroksaban u dozi od Varfarin titriran do

Terapijskadoza

20 mg jednom dnevno ciljne INR vrednosti od (15 mg jednom dnevno 2,5 (terapijski raspon kod pacijenata sa od2,0do3,0) umerenim oštećenjem

funkcijebubrega)

HR(95%CI) p-vrednost,

testsuperiornosti

Moždani udar i sistemska embolija koja nije vezana zacentralni nervni sistem

Stopadogađaja (100pacijent-godina)

269 (2,12)

Stopadogađaja (100pacijent-godina)

306 (2,42)

0,88 (0,74-1,03) 0,117

Tabela5:RezultatibezbednostiizispitivanjafazeIIIROCKETAF

a) Populacija kod koje se ocenjuje bezbednost,nalečenju * Nominalnoznačajno

Dodatno uz ispitivanje faze III ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja leka u promet, sa centralnom ocenom ishoda kojisuuključivalitromboembolijske događajei obilno krvarenje. Bilojeuključeno 6704pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, u svrhu prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa centralnim nervnim sistemom (CNS)ukliničkojpraksi. Uispitivanju XANTUSsrednja vrednost zaCHADS2 skor bila je 1,9; a za HAS-BLED skor 2,0;uodnosuna ispitivanjeROCKET AF, gdjeje srednja vrednostza CHADS2 skor bila 3,5tesrednja vrednostza HAS-BLEDskor 2,8.Obilnokrvarenjejavilosekod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom prijavljeno je kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalnokrvarenjekod0,4na100pacijent-godina.

Moždani udar ili sistemska embolija koja nije povezana sa CNS-om zabileženi su kod 0,8 na 100 pacijent-godina. Ova zapažanja u kliničkoj praksi u su skladu s ustanovljenim bezbednosnim profilom u ovoj indikaciji.

U neintervencijskom ispitivanju sprovedenom nakon stavljanja leka u promet, rivaroksaban je primenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kod više od 162000 pacijenata u 4 zemlje. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,70 (95% CI 0,44-1,13) na 100 pacijent-godina. Stope događaja na 100 pacijent-godina za događaje krvarenja koje su zahtevale hospitalizaciju bile su 0,43 (95% CI 0,31-0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65-1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31-0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25-0,65) za ostala krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Kod 1504 pacijenata (oni koji su prvi put na terapiji oralnimantikoagulansom i oni koji su prethodno lečeni oralnim antikoagulansom) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kod kojih je bila dogovorena kardioverzija, sprovedeno je prospektivno, randomizovano, otvoreno, multicentrično, eksplorativno ispitivanje sa slepom evaluacijom cilja (X-VERT), da bi se uporedili rivaroksaban i VKA sa prilagođenom dozom (randomizovani 2:1) za prevenciju kardiovaskularnih događaja. Korištene su strategije kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (sa prethodnim lečenjem 1 – 5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (sa prethodnim lečenjem najmanje 3 nedelje). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, TIA, sistemska embolija koja nijepovezana sa CNS-om, infarkt miokarda (IM) ikardiovaskularna smrt) pojaviose u 5 (0,5 %) pacijenata u grupi na terapiji rivaroksabanom(n=978), odnosno kod 5 (1,0 %) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95 % CI0,15-1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni ishod bezbednosti (obilna krvarenja) pojavio se kod 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacijenata na terapiji rivaroksabanom(n= 988), odnosno VKA grupi(n=499) (RR0,76;95%CI 0,21-2,67;bezbednosnapopulacija).Ovoeksplorativnoispitivanjepokazalo je uporedive rezultate efikasnosti i bezbednosti između grupa lečenih rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijomkoji se podvrgavaju PCIsa ugradnjom stenta Randomizovano, otvoreno, multicentrično ispitivanje (PIONEER AF – PCI) sprovedeno je u 2124 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti PCI sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, kako bi se uporedila bezbednost primene dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog režima sa antagonistom vitamina K (VKA). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u ukupnom

trajanjuterapije12meseci. Pacijentisa moždanimudaromiliTIAuanamnezisubiliizuzeti iz ispitivanja. Grupa 1 primala je dozu od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno dozu od 10 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30 – 49 mL/min) uz kombinaciju sa P2Y12 inhibitor. Grupa 2 primala je dozu od 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antitrombocitnu terapiju, (tj. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom 1, 6 ili 12 meseci nakon čega sledi primena rivaroksabana u dozi od 15 mg (ili u dozi od 10 mg kod ispitanika sa klirensom kreatinina 30-49 mL/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK-a. Grupa 3 primala je prilagođenu dozu antagonista vitamina K (VKA) uz dvojnu antitrombocitnu terapiju tokom1, 6 ili 12 meseci nakon čega sledi prilagođena doza antagonistavitamina K(VKA)uzmaludozuASK-a.

Primarniparametar praćenjabezbednosti,kliničkiznačajnakrvarenja,javilasusekod109(15,7%)ispitanikau prvoj grupi, kod 117 (16,6%) u drugoj grupi te kod 167 (24,0%) ispitanika u trećoj grupi (prva grupa u odnosu na treću grupu HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001; druga grupa u odnosu na treću grupu HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundarni parametar praćenja ishoda (kompozit kardiovaskularnih događaja –kardiovaskularna (KV) smrt, infarkta miokarda (IM) ili moždanog udara) javiose kod41 (5,9%) ispitanika u prvoj grupi, kod 36 (5,1%) u drugoj grupi te kod 36 (5,2%) u trećoj grupi. Svaki od terapijskih režima sa rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA režimom kod pacijenata sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijomkojisusepodvrgnuliPCIsa ugradnjom stenta. Osnovni cilj PIONEER AF – PCI ispitivanja bio je procena bezbednosti primene. Podaci o efikasnosti (uključujućitromboembolijskedogađaje)uovojpopulacijisuograničeni.

Lečenje tromboze dubokih vena, plućne embolije i prevencija rekurentne tromboze dubokih vena i plućne embolije

Klinički program ispitivanja rivaroksabana bio je osmišljen da se dokaže delotvornost leka u početnom i kontinuiranom lečenju akutne tromboze dubokih vena i plućne embolije, te prevenciji njihovog ponovnog javljanja.

Ispitano je preko 12800 pacijenata u četiri randomizovana, kontrolisana klinička ispitivanja faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), te je dodatno provedena unapred definisana objedinjenaanalizaispitivanjaEinsteinDVTiEinsteinPE.Ukupnozbirnotrajanjelečenjakrozsva ispitivanja bilojedo21mesec.

U ispitivanju Einstein DVT, ispitivano je lečenje tromboze dubokih vena i prevencija rekurentne tromboze dubokih vena i plućne embolije (pacijenti sa simptomatskom plućnom embolijom nisu uključeni u ovo ispitivanje), kod 3449 pacijenata sa akutnom TDV. Lečenje je trajalo 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke proceneispitivača. Tokom prve3 nedelje lečenjaakutnetromboze dubokih vena,primenjivaoserivaroksaban u dozi od15mgdva puta dnevno, a nakontoga rivaroksabanu dozi od20mgjednom dnevno.

U ispitivanju Einstein PE, ispitivano je lečenje plućne embolije i prevencija rekurentne tromboze dubokih vena i plućne embolije kod 4832 pacijenata sa akutnom plućnom embolijom. Lečenje je trajalo 3, 6 ili 12 meseci, zavisnoodkliničkeproceneispitivača.

Za početno lečenje akutne plućne embolije, primenjivao se rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokomtrinedelje, a nakontoga rivaroksabanu dozi od20mgjednom dnevno.

U oba ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjivanognajmanje5dana,ukombinacijisalečenjemantagonistomvitaminaK,svedokvrednstPV/INR nije bila u terapijskom rasponu (≥2,0). Lečenje je nastavljeno prilagođenom dozom antagonista vitamina K, kakobisevrednostiPV/INRodržaleunutarterapijskograspona od2,0do3,0.

U ispitivanju Einstein Extension proučavana je prevencija rekurentne tromboze dubokih vena i plućne embolijekod1197pacijenatasaTDViliPE.Lečenje je trajalododatnih6ili12 meseci, kod pacijenata kojisu završili 6 do 12 meseci lečenja radi venske tromboembolije, zavisno od kliničke procene ispitivača. Terapija rivaroksabanomu dozi od20mgjednom dnevno, uspoređena jesa placebom.

U ispitivanjima Einstein DVT, PE i Extension, koristili su se isti unapred određeni primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatska rekurentna venska tromboembolija, definsanakaokompozitniishodsastavljenodrekurentnetromboze dubokih vena iliplućneembolije, sa ilibez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnostibio je definisan kaokompozitniishod, sastavljen odrekurentne

tromboze dubokih vena,plućneembolijebezsmrtnogishoda,tesmrtnihishoda usled svihuzroka.

U ispitivanju Einstein Choice, ispitivana je prevencija plućne embolije sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentnetromboze dubokih vena iliplućneembolijebezsmrtnogishoda kod3396pacijenatasapotvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE koji su završili 6 do 12 meseci antikoagulantnog lečenja. Pacijenti sa indikacijomza kontinuiranu terapiju antikoagulansima u terapijskim dozama, bili su isključeni iz ispitivanja. Lečenje je trajalo do 12 meseci, zavisno od datumu randomizacije pojedinog pacijenata (medijan: 351 dan). Primena rivaroksabana u dozi od20 mg jednom dnevno irivaroksabana u dozi od 10 mg jednom dnevno, bila jeupoređena sa primenom doze od100mgacetilsalicilnekiselinejednom dnevno. Primarniishodefikasnostibiojesimptomatskarekurentna venskatromboembolija,definisanakao kompozitni ishodsastavljenodrekurentnetromboze dubokih venailiplućneembolijesa ilibez smrtnogishoda.

U ispitivanju Einstein DVT (videti Tabelu 6), dokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod efikasnosti (p<0,0001 (ispitivanje neinferiornosti); hazard ratio: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (ispitivanje superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist(primarniishod efikasnostii obilna krvarenja) prijavljena jeuz hazard ratiood0,67 ((95%CI: 0,47- 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom 60,3% vremena, u slučaju srednjeg trajanja lečenja od 189 dana, te 55,4% vremena u grupisa planiranimtrajanjemlečenja od 3 meseca, 60,1%ugrupisa planiranimtrajanjemlečenja od6 meseci i 62,8% u grupi sa planiranim trajanjem lečenja od 12 meseci. U grupi lečenoj enoksaparinom/antagonistom vitamina K, nijebilojasnogodnosa između vrednostisrednjegcentralnogvremena unutarterapijskograspona (vreme u ciljnom INR rasponu od 2,0-3,0) u tercilima jednakih veličina i učestalosti rekurentne venske tromboembolije (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanomuodnosuna varfarinbioje0,69(95%CI:0,35-1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna), kaoiza sekundarniishodbezbednosti(obilna krvarenja),bilesusličneuobelečene grupe.

Tabela6:RezultatiefikasnostiibezbednostiizispitivanjafazeIIIEinsteinDVT

a) Rivaroksabanu dozi od 15mgdva puta dnevnotokom3 nedelje, tezatim 20mgjednom dnevno b) Enoksaparintokom najmanje5dana,uzpreklapanjenakon čega slediVKA

* p<0,0001(neinferiornostprema unapredodređenomHRod2,0);HR:0,680(0,443-1,042),p=0,076 (superiornost)

U ispitivanju Einstein PE (videti Tabelu 7) pokazano je da je rivaroksaban neinferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod efikasnosti(p= 0,0026 (ispitivanje neinferiornosti); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti i obilna krvarenja) prijavljena je uz HR od 0,849 ((95% CI: 0,633- 1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti bile su unutar terapijskog opsega – srednja vrednost od 63% vremena u slučaju srednjeg trajanja lečenja od 215 dana, te 57%, 62% i 65% vremena kod grupa sa planiranim trajanjem lečenja od 3, 6 i 12 meseci. U grupi sa enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjegcentralnogvremenaunutarterapijskograspona (vremeuciljnomINRrasponuod2,0-3,0)utercilima jednakih veličina i učestalosti rekurentne venske tromboembolije (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru vrednost HR sa rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,642 (95% CI: 0,277 -1,484).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna) bile su nešto manje u grupi lečenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)), nego u grupi lečenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (11,4% (274/2405)). Učestalost sekundarnog ishoda bezbednosti (događaji obilnog krvarenja) bila je manja u sgrupi lečenoj rivaroksabanom (1,1% (26/2412), nego u grupi lečenoj enoksaparinom/ antagonistom vitamina K (2,2% (52/2405)) uz HR od 0,493 (95% CI: 0,308–0,789).

Tabela7:RezultatiefikasnostiibezbednostiizispitivanjafazeIIIEinsteinPE

a) Rivaroksabanu dozi od15mgdva puta dnevnotokom 3nedelje, tezatim 20mgjednom dnevno b) Enoksaparintokomnajmanje5dana,uzpreklapanjeinastavaksaantagonistomvitamina K

* p<0,0026(neinferiornostpremaunapredodređenomHRod2,0);HR:1,123(0,749–1,684)

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE (videti Tabelu8).

Tabela8:Rezultatiefikasnostiibezbednostiizobjedinjene analize ispitivanjafazeIII EinsteinDVT iEinsteinPE

a) Rivaroksabanu dozi od 15mgdva puta dnevnotokom3 nedelje, tezatim 20mgjednom dnevno b) Enoksaparintokom najmanje5dana,uzpreklapanjeinastavaksaantagonistomvitamina K

* p<0,0001(neinferiornostpremaunapredodređenomHRod1,75);HR:0,886(0,661–1,186)

Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti i događaji obilnog krvarenja) objedinjeneanalizeprijavljena jeuzHRod0,771((95%CI:0,614-0,967),nominalna pvrednostp=0,0244).

U ispitivanju Einstein Extension (videti Tabelu 9), rivaroksaban je bio superioran u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Kod primarnog ishoda bezbednosti (događaji obilnog krvarenja), nijepostojalaznačajnabrojčanovećastopa učestalostikod pacijenatalečenihrivaroksabanomu dozi od20mg jednom dnevno, pri poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (obilna krvarenja i klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao obilna), pokazao je veće stope kod pacijenata lečenih rivaroksabanomu dozi od20mgjednom dnevno, uodnosunaplacebo.

Tabela9:RezultatiefikasnostiibezbednostiizispitivanjafazeIIIEinsteinExtension

a) Rivaroksabanu dozi od 20mgjednom dnevno

* p<0,0001(superiornost),HR:0,185(0,087-0,393)

UispitivanjuEinsteinChoice(Tabela 10)rivaroksabanu doziod 20 mgirivaroksabanu dozi od 10 mgbilisu superiorni u odnosu na dozu od 100 mg acetilsalicilne kiseline za primarni ishod efikasnosti. Glavni ishod bezbednosti(događaji obilnog krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg.

Tabela10:RezultatiefikasnostiibezbednostiizispitivanjafazeIIIEinsteinChoice

* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na dozu od 100 mg acetilsalicilnekiselinejednom dnevno;HR=0,34(0,20–0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na dozu od 100 mg acetilsalicilnekiselinejednomdnevno;HR=0,26(0,14–0,47)

+ rivaroksaban u dozi od20 mg jednom dnevno u odnosu na dozu od 100 mgacetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,44(0,27–0,71),p=0,0009(nominalni)

++ rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na dozu od 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,32(0,18–0,55),p<0,0001(nominalni)

Dodatno uz programispitivanja fazeIII EINSTEIN, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentnu vensku tromboemboliju, obilnokrvarenjeismrtni ishod. Bilojeuključeno5142pacijenata saakutnomTDVkakobi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban stopa obilnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne venske tromboembolije

1,4%,asmrtnostiusledsvihuzroka 0,5%.Bilojerazlika u početnimkarakteristikama pacijenata,uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Koristila se unapred određena stratifikovana analiza procene sklonosti (engl. Propensity Score) kako bi se prilagodile izmerene početne razlike, ali preostali ometajući faktori (engl. Residual Confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednostiHRzapoređenjerivaroksabanai standardneterapijebilisuza obilnokrvarenje0,77(95%CI0,40-1,50), zarekurentnu vensku tromboemboliju 0,91 (95%CI 0,54 -1,54), a za smrtnost usledsvihuzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07). Ovirezultatiu kliničkojpraksiu skladu su sa ustanovljenimbezbednosnimprofilomu ovojindikaciji.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja leka u promet, rivaroksaban je primenjivan za lečenje i prevenciju TDV i PE kod više od 40000 pacijenata, iz četri zemlje, bez kancera u anamnezi. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije, bila je u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,11-2,51) u Nemačkoj. Stopa događaja na 100 pacijent-godina koja se odnosila na hospitalizaciju usled krvarenja iznosila je 0,31 (95% CI 0,23-0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) za gastrointestinalna krvarenja, 0,44 (95% CI 0,26-0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31-0,54) za ostala krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 dece sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno telesnoj masi pacijenta u uzrastu od rođenja do manje od 18 godina dovelo je do izloženosti rivaroksabanu koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata sa TDV lečenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (videti odeljak 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom, sprovedeno kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 dece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 dece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 deteta uzrasta < 2 godine.

Indeks VTE bio je kategorisan ili kao VTE povezan sa centralnim venskim kateterom (CVK-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (engl. cerebral vein and sinus thrombosis , CVST, 74/335 pacijenta u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenta u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi, uključujući TDV i PE (ne-CVK-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 85/165 pacijenta u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod dece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVK-VTE, i to kod 211 (76,4%) deteta; kod dece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) deteta, a kod dece uzrasta od < 2 godine to je bio CVK-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo dece < 6 meseci sa CVST-om. 22 pacijenta sa CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili trajnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) deteta. Pacijenti su prvo lečeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksom tokom najmanje 5 dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenim telesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparini, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog lečenja od 3 meseca (1 mesec za decu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE-om). Na kraju

glavnog perioda ispitivanog lečenja ponovljeno je dijagnostičko ispitivanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće. Ispitivano lečenje moglo se zaustaviti u tom trenutku, ili se prema proceni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 meseci (za decu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE-om do 3 meseca).

Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE. Primarni ishod bezbednosti primene bio je

kompozitna mera sastavljena od obilnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije klasifikovano kao obilno (engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbednosti primene procenio je nezavisni komitet koji nije imaopodatke o dodeljenom lečenju. Rezultati za efikasnost i bezbednost primene prikazani su u Tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Rekurentna VTE u grupi koja je primala rivaroksaban dogodila se kod 4 od 335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kompozitna mera sastavljena od ozbiljnog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) lečenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) lečenih komparatorom. Ukupna klinička korist (simptomatska rekurentna VTE i događaji obilnog krvarenja) prijavljena je u grupi lečenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata, i u grupi lečenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija tromba na ponovljenim dijagnostičkim ispitivanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata lečenih rivaroksabanom i kod 43 od 165 pacijenata lečenih komparatorom. Ti rezultati bili su uglavnom slični u svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) dece sa bilo kojim krvarenjem nastalim tokom lečenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) dece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog perioda lečenja

*FAS (engl. Full Analysis Set) = analiza svih uključenih pacijenata, sva deca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati za bezbednosti primene na kraju glavnog perioda lečenja

*SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbednosti primene, sva deca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog leka

Pacijenti s visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom parametara praćenja ishoda, primena rivaroksabana je upoređena sa primenom varfarina kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, tako da imaju visok rizik od pojave tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrednost perioda praćenja iznosila je569 dana. Ugrupikoja je primala dozu od20 mg rivaroksabana randomizovanoje59 ispitanika (15 mgkod pacijenata sa klirensomkreatinina <50 mL/min), a u grupi koja je primala varfarin 61 pacijent (INR vrednost 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod12% pacijenata randomizovanihu grupikoja je primala rivaroksaban(4 ishemijska moždana udara i3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupi koja je primala varfarin, nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenata (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenata (3 %) iz grupe koja je primala varfarindošlojedoobilnogkrvarenja.

Pedijatrijskapopulacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja rivaroksabana u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacijeopedijatrijskojprimeni).

Resorpcija

Sledeće informacije dobijene su na osnovu podataka o primeni leka kod odraslih osoba. Rivaroksabansebrzoresorbujeuzmaksimalnekoncentracije(Cmax)2-4satanakonunosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene gotovo je potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primene je velika (80-100%) za dozu tablete od2,5 mg i10 mg, bez obzira na uslove vezane za obrok – natašte/posle jela. Unos leka sa hranomneutičena vrednostiPIKiliCmax rivaroksabana, pridoziod2,5mgi10mg. Zbogsmanjenogobima resorpcijeutvrđena jeoralna bioraspoloživostod66%za tableteod20mg u uslovima uzimanja tablete natašte. Kada se rivaroksaban tablete od 20 mg uzmu zajedno sa hranom, primećuje se povećanje srednje PIK vrednosti za 39% pri poređenju sa uzimanjem tablete natašte, što ukazuje na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban u dozi od 15 i 20 mg mora se uzimati sa hranom(videti odeljak4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana približnojelinearna u dozama do oko15 mgjednom dnevno natašte. Primena rivaroksabana u dozama od 10 mg, 15 mg i 20 mg posle obroka pokazuje proporcionalnost sa dozom. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu brzinom rastvaranja tablete, uz smanjenu bioraspoloživostismanjenubrzinuresorpcijesapovećanjemdoze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana umerena je sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca(CV%)urasponuod30%do40%. Resorpcijarivaroksabanazavisiodmestanjegovogoslobađanjaugastrointestinalnomtraktu.

Zabeleženo je smanjenje PIK vrednosti za 29% i Cmax vrednosti za 56%, u poređenju sa tabletom, kad se rivaroksaban iz granula oslobađa u proksimalnom delu tankog creva. Izloženost se dodatno smanji, kad se rivaroksabanoslobađaudistalnomdelutankogcreva iliuzlaznomdebelomcrevu. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca budući da to može dovesti do smanjene resorpcije i sa time povezanomizloženostirivaroksabanu.

Vrednost parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) je bila uporediva za dozu od 20 mg rivaroksabana primenjenog oralno u obliku zdrobljene tablete pomešane sa kašom od jabuke ili suspendovane u vodi i primenjene putem gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u poređenju sa primenom cele tablete. Sa obzirom na predvidljivfarmakokinetičkiprofilrivaroksabana proporcionalan dozi, rezultatibioraspoloživosti iz ovogispitivanja verovatnosuprimenjivina manjedozerivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Deca su koristila rivaroksaban tablete ili suspenziju za oralnu primenu tokom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane i sa odgovarajućom količinom tečnosti kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod dece.

Kao i kod odraslih osoba, rivaroksaban se resorbuje brzo nakon oralne primene tableta ili granula za oralnu suspenziju kada se primenjuje kod dece. Nije uočena razlika u brzini ili obimu resorpcije između tableta i granula za oralnu suspenziju. Nisu dostupni podaci o farmakokinetici nakon intravenske primene kod dece, tako da apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod dece nije poznata. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti usled povećanja doza (po mg/kg telesne mase), što upućuje na to da za veće doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju sa hranom.

Rivaroksaban u dozi od 20 mg u obliku film tablete potrebno je uzeti sa dohranom ili hranom (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Stepen vezanja za proteine plazme kod odraslih osoba je visok, približno 92 % do 95 %, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje u serumu albumin. Volumen distribucije je umeren, pri čemu Vss iznosi približno50litara.

Pedijatrijska populacija

In vitro podaci ne upućuju na značajne razlike u vezivanju rivaroksabana za proteine plazme između dece različitih uzrasnih grupa u odnosu na odrasle. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena Vss korišćenjem populacionog farmakokinetičkog modelovanja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 113 L za ispitanika telesne mase 82,8 kg.

Biotransformacijaieliminacija

Kod odraslih osoba, približno2/3primenjenedozerivaroksabana podleže metaboličkojrazgradnji, odčega se približno polovina eliminiše preko bubrega, a druga polovina preko fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze izlučuje se direktno preko bubrega u urin u obliku nepromenjene aktivne supstance, pretežno aktivnom renalnomsekrecijom.

Rivaroksabanse metabolišeprekoCYP3A4, CYP2J2 iCYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza glavna su mesta biotransformacije. Istraživanja in vitro pokazala su da je rivaroksaban supstrat transportnih proteina P-gp-a (engl. P-glycoprotein) i BCRP-a (engl.BreastCancerResistanceProtein).

Nepromijenjeni oblik rivaroksaban najvažnije je jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Budući da sistemski (ukupni) klirens iznosi približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstatimeđulekovesa malimklirensom. Nakonintravenskiprimenjenedozeod1 mg, poluvreme eliminacije iznosi približno 4,5 sata. Nakon oralne primene eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije leka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se sa terminalnimpoluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađihpojedinaca, i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od11do13satikodstarijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifično za decu. Nema dostupnih podataka farmakokinetici nakon intravenske primene rivaroksabana kod dece. Procena CL korišćenjem populacionog farmakokinetičkog modelovanja kod dece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primene rivaroksabana zavisi od telesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosek od 8 L/h za ispitanike telesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrednosti poluvremena (t½) dispozicije procenjene korišćenjem populacionog farmakokinetičkog modelovanja smanjuje se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod dece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 sati i 1,6 sati kod dece uzrasta od 0,5 do <2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne populacije

Pol

Kod odraslihosoba nisuuočenekliničkiznačajnerazlikeufarmakokineticiniufarmakodinamiciizmeđu pacijenata muškog iženskog pola. Eksploratorna analiza nije otkrila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dečaka i devojčica.

Starijapopulacija

Starijipacijentisubiliizloženivećimkoncentracijama u plazminegomlađi, pričemujesrednja PIK vrednost bila približno 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Dozu nije potrebnoprilagođavati.

Različitekategorijeprematelesnojmasi

Kod odraslih osoba, ekstremne vrednosti u telesnoj masi (< 50 kg i > 120 kg) imaju mali uticaj na koncentracijerivaroksabana uplazmi(manjeod25%).Dozunijepotrebnoprilagođavati.

Kod dece se rivaroksaban dozira na osnovu telesne mase. Eksploratorna analiza nije pokazala značajan uticaj neuthranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod dece.

Etničkerazlike

Kod odraslih nisuuočenekliničkiznačajneetničkerazlikeufarmakokineticiniufarmakodinamici rivaroksabanaizmeđupripadnika bele rase,Afroamerikanaca,Hispanoamerikanaca,JapanacaiKineza. Eksploratorna analiza nije pokazala značajne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu kod japanske, kineske ili azijske dece izvan Japana i Kine, u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenjefunkcijejetre

Kod odraslih pacijenata sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child-Pugh stadijuma A), uočene su samo manje promene u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje PIK vrednosti rivaroksabana prosečno 1,2 puta), što je bilo približno uporedivo sa vrednostima kod zdravih dobrovoljaca u odgovarajućoj kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child-Pugh stadijuma B), srednja PIK vrednost rivaroksabana značajno se povećala (2,3 puta), u poređenju sa vrednostima kod zdravih dobrovoljaca. Vrednost PIK slobodne frakcije rivaroksabana povećala se2,6 puta. Kodovihsepacijenata smanjila i eliminacija rivaroksabana putembubrega, slično kao i kod pacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcijebubrega.

Nema podatakaza pacijente sa teškimoštećenjemfunkcijejetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetreu poređenju sa zdravimdobrovoljcima. PT je biloproduženo za sličnu vrednost (faktor 2,1). Pacijentisa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posledicu strmijinagibkrive odnosaFK/FDizmeđukoncentracijeiPT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre udruženom sa koagulopatijom i sa klinički značajnimrizikomodkrvarenja, uključujućipacijente sa cirozom, Child-Pughstadijuma BiC(videti odeljak 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenjefunkcijebubrega

Kod odraslih pacijenata, izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovuvrednostima klirensa kreatinina.Kodosobasablagim(klirenskreatinina50–80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30 – 49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15 – 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednosti PIK) povećale su se, redom, 1,4, 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je izraženiji. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5, 1,9 i 2,0 u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Slično tome, PT se produžilo, redom, za faktor 1,3, 2,2i2,4.Nema podataka zapacijente sa klirensomkreatinina <15mL/min.

Zbog velikog stepena vezanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjatihemodijalizom.

Nepreporučujeseprimena rivaroksabana kod pacijenata sa klirensomkreatinina <15mL/min. Rivaroksaban semora oprezno primenjivatikod pacijenata sa klirensomkreatinina 15–29mL/min(videti odeljak4.4). Nema dostupnih kliničkih podataka kod dece uzrasta od 1 godine i starije sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primenjuju dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno za lečenje akutne tromboze

dubokih vena (TDV) geometrijska srednja koncentracija (90% interval predviđanja) 2-4 sata i oko 24 sata nakon primene doze bila je 215 (22-535) i 32 (6-239) mikrograma/L (što ugrubo predstavlja maksimalne i minimalnekoncentracijetokomintervaladoziranja).

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali dozu rivaroksabana prilagođenu prema telesnoj masi, koja je dovela do izloženosti sličnoj onoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su uzimali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje vrednosti koncentracije (90% interval) u vreme uzimanja uzorka, koje približno predstavljaju najveće i najmanje koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u Tabeli 13.

Tabela 13: Objedinjeniprikaz vrednosti (geometrijska srednja vrednost (90% interval)) koncentracija (mikrogram/L) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

o.d. = jednom dnevno, b.i.d. = dva puta dnevno, t.i.d. = tri puta dnevno, n.c. = nije izračunano, post = nakon doziranja

Vrednosti manje od donje granice kvantifikacije (engl. Lower Limit Of Quantification, LLOQ) bile su zamenjene vrednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 mikrogram/L).

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

Farmakokinetički/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamiskih parametara (inhibicija faktora Xa, PV, aPTT, HepTest) procjenjivan je nakon primene širokog raspona doza (5 - 30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa, najboljesemožeopisatimodelomEmax. U principu, za PT, vrednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). U zavisnostiodprimene različitihreagenasa korištenima za merenjePT, nagib pravca znatno se razlikovao. Kada se za merenje PT koristio Neoplastin kao reagens, početna PT vrednost iznosila je približno 13 s, a nagib pravca bio je oko 3 do 4 s/(100 mikrogram/L). Rezultati analize FK/FD u fazama IIiIII,podudaralisusesapodacima ustanovljenima kod zdravihispitanika.

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnostprimene kod deceiadolescenatauzrastado18godina nisuustanovljene, u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolijekod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijalaijuvenilnetoksičnosti.

Efekti primećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su posledica povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primećeno je povećanje vrednosti IgG i IgA u plazmi sakliničkiznačajnimnivoimaizloženosti.

Kod pacova nisuprimećeninikakviefektina plodnostmužjaka iliženki. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost koja je u vezi sa farmakološkim mehanizmom dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, primećena je embrio-fetalna toksičnost (postimplantacijski gubitak, usporena/ubrzana ostifikacija, višestruke svetle mrlje na jetri), te povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promene na placenti. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju razvoja na pacovima uočena jesmanjena sposobnost preživljavanja mladunaca pridozama koje su biletoksičneza skotneženke.

Rivaroksaban je ispitan na mladim pacovima koji su bili na terapiji od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 meseca,

pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu primećeni znakovi toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgrofilmtablete:

Celuloza, mikrokristalna (PH-101); Laktoza, monohidrat; Kroskarmeloza-natrijum; Hipromeloza;

Natrijum-laurilsulfat; Magnezijum-stearat (E572).

Film (obloga) tablete(Vivacoat® PA-4P-154): Hipromeloza (E464);

Titan-dioksid (E171); Talk (E553b); Polidekstroza (E1200); Makrogol3350;

Alura crveno (E129);

Gvožđe-oksid, crveni (E172); Gvožđe-oksid, crni (E172).

Unutrašnje pakovanje je termoformirajući blister od providne PVC/PVdC folije i aluminijumske folije koji sadrži10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka leka je složiva kartonaska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Drobljenje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se zdrobiti i suspendovati u 50 mLl vode, i primeniti kroz nazogastričnu sondu ili gastričnu sondu za hranjenje, nakon što se utvrdi da je sonda ispravno postavljena. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Budući da resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjeneom resorpcijeom, a time I do smanjeneom izloženstišću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene tableta u doziod 15 ili 20 mg, treba odmah započeti enteralno hranjenje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek RIVERsadržiaktivnu supstancurivaroksabaniprimenjujesekododraslihosoba za:

- Sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždani udar) i u drugim krvnim sudovima u organizmu, ako imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija;

- Lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija), i za sprečavanje ponovnog stvaranja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ilipluća.

Lek RIVERse koristi kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina i telesne mase 30 kg ili većeza:

- Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili krvnim sudovima pluća, nakon početnog lečenja u trajanju od najmanje 5 dana lekovima koji se primenjuju putem injekcije i koriste se za lečenje krvnih ugrušaka.

Lek RIVER pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotički lekovi (antikoagulansi). Ovaj lek deluje tako što blokirafaktor zgrušavanja krvi(faktor Xa)ina taj načinsmanjujesklonostkrvida stvaraugruške.

LekRIVER ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene su u odeljku 6).

- ukoliko obilno krvarite.

- ukoliko imate bolest ili poremećaj nekog organa u organizmu kojim se povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu ili očima).

- ukoliko primenjujete lekove za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim prilikom promene antikoagulantnog lečenja ili dok primate heparin kroz venski ili arterijski kateter kako bise održaoprohodnim.

- ukoliko imate bolest jetre, koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja. - ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lek RIVER i obavestite o tome Vašeg lekara, ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas.

Upozorenjai mere opreza

ObratiteseVašem lekaruilifarmaceutuprenego štouzmete lekRIVER. Buditeposebnoopreznikada uzimate lekRIVER

- ukolikoimatepovećanrizikodkrvarenja,štomožebitislučaju sledećim situacijama:

• umerene ili teške bolesti bubrega, s obzirom na to da funkcija Vaših bubrega može uticatina količinuleka kojidelujeuVašemorganizmu,

• primene drugih lekova za sprečavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban iliheparin),prilikom promeneantikoagulantnoglečenjailidokprimate heparinkrozvenskiili arterijskikateter kako bise održaoprohodnim(videti odeljak„Drugilekoviilek RIVER“),

• poremećaja krvarenja,

• veoma visokogkrvnogpritiska,kojinijekontrolisanlekovima,

• bolesti želuca ili creva, koje mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje creva ili želuca, ili zapaljenje jednjaka, npr. usled oboljenja poznatog kao gastroezofagealna refluksna bolest (bolest kada se želudačna kiselina vraća i dolazi u kontakt sa jednjakom), ili tumora koji se nalaze u želucu ili crevima ili genitalnomili urinarnomtraktu;

• problemasa krvnimsudovima očnog dna(retinopatija),

• bolesti pluća pri kojima su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili kod prethodnog krvarenjauplućima.

- ukolikoimateveštački srčanizalistak.

- ukolikoznateda imatebolest koja sezoveantifosfolipidnisindrom(poremećajimunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučitida li postojipotreba zapromenomterapije.

- ukoliko Vaš lekar utvrdi da Vam je krvni pritisak nestabilan ili ukoliko je za Vas planirano drugo lečenjeilihirurška intervencija u svrhu uklanjanja krvnogugruška izVaših pluća.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite o tome Vašeg lekara pre nego što uzmete lek RIVER. Vaš lekar će odlučiti da li Vi treba da se lečite ovim lekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukolikotrebada seoperišete:

-Veoma jevažnoda uzmetelekRIVERpreiposleoperacije, tačnouvremekojeVamjeodredio Vaš lekar. -Ukolikooperacija obuhvata uvođenjekatetera iliprimenu injekcijeu kičmeni stub(npr. u svrhu epiduralneili spinalneanestezije,iliza smanjenjebola):

• veoma jevažnoda uzimate lekRIVERtačnouvremekojeVamjeodredioVaš lekar,

• odmahobavestiteVašeg lekara ukolikopo prestankuanestezijeosetiteutrnulostilislabostunogama ili probleme sa crevima ili mokraćnom bešikom, jer u tom slučaju je potrebno preduzeti hitne medicinske mere.

Decaiadolescenti

Lek RIVER sene preporučuje kod dece čija je telesna masa manjaod30 kg. Nema dovoljno informacija o njegovojprimenikod deceiadolescenata, u indikacijama za odrasle.

Drugilekovii lekRIVER

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje drugelekove, uključujućiilekovekojisemogu nabavitibez lekarskogrecepta.

- Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:

• neke lekove za lečenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osimu slučaju kada se oniprimenjuju samona kožu;

• tablete ketokonazola (primenjuju se za lečenje Kušingovog sindroma – kada organizam stvara veće količinekortizola nego što je to normalno);

• nekelekovezalečenje bakterijskihinfekcija(npr.klaritromicin,eritromicin);

• nekeantivirusnelekoveza lečenjeHIV/AIDS(npr.ritonavir);

• druge lekove za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagonisti vitamina Kpoputvarfarina iacenokumarola);

• lekove koji se koriste u terapiji zapaljenja (antiinflamatorni lekovi) i lekove protiv bola (npr. naprokseniliacetilsalicilna kiselina);

• dronedaron,lekzalečenjenepravilnograda srca;

• neke lekove za lečenje depresije (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitoriponovnogpreuzimanjaserotoninainoradrenalina(SNRI).

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi naVas, obavestite o tome Vašeg lekarapre nego što počnete sa primenom leka RIVER, budući da njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš lekar će odlučiti da li Vi treba da budetelečeniovimlekomida li treba dabudetepodpažljivijimnadzorom.

Ako Vašlekar smatrada kod Vaspostojipovećanrizikod nastanka čira na želucuilicrevima, možeVam datii preventivnuterapijuza sprečavanje nastanka čira.

- Oprez je takođe potreban ukolikouzimate:

• nekelekovezalečenjeepilepsije(fenitoin,karbamazepin,fenobarbital);

• kantarion (Hypericumperforatum), biljniproizvodkojiseprimenjujezalečenje depresije;

• antibiotik, rifampicin.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavestite o tome Vašeg lekara pre nego što počnete sa primenom leka RIVER, budući da njegovo dejstvo možebitismanjeno. Vaš lekar ćeodlučitida li Vi treba da budetelečeniovimlekomida li treba da budetepodpažljivijimnadzorom.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lek RIVER: Ukoliko postoji mogućnost da biste mogli da zatrudnite, koristite pouzdane mere kontracepcije dok uzimate lek RIVER. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovajlek, odmahobavestiteo tome Vašeglekara,kojićeodlučitikakotreba da sedalje lečite.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek RIVER može izazvativrtoglavicu (čestoneželjeno dejstvo) ili nesvesticu(povremenoneželjeno dejstvo) (videti odeljak

Ovajlekuvek uzimajtetačnoonakokakoVamjeVaš lekarrekao. Proveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom akonistesigurni.

Lek RIVERmorateprimenjivati uz obrok. Progutajtetabletu(tablete), pomogućstvusavodom.

Ako imate poteškoće sa gutanjem cele tablete, razgovarajte sa Vašim lekarom o drugim načinima primene leka RIVER. Tableta se može zdrobiti i pomešati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre primene. Nakon primene, odmah jedite.

Ako je to potrebno,Vaš lekar Vammože datizdrobljenutebletu leka RIVERputemželudačnesonde.

Kolikotebletauzeti? Odrasli

- Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (odnosno moždanog udara) i u drugim krvnim sudovima u Vašem organizmu:

Preporučena doza jejedna tableta leka RIVERu dozi od 20mgjednom dnevno.

Ako imate problema sa bubrezima, doza može biti smanjena na jednu tabletu leka RIVER u dozi od 15 mgjednom dnevno.

AkoVam je potrebna procedura za lečenje začepljenihkrvnihsudova uVašemsrcu (koja sezove perkutana koronarna intervencija – PCI, uz ugrađivanje stenta), postoje ograničeni dokazi o potrebi za smanjenje dozena jednu tabletu leka RIVER u dozi od15 mgjednom dnevno(ilina jednu tabletu leka RIVERu dozi od 10 mg jednom dnevno, u slučaju da Vaši bubrezi ne rade pravilno), uz dodatak antitrombocitnog leka poputklopidogrela.

- Za lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i u krvnim sudovima pluća, i za sprečavanje ponovnogstvaranjakrvnihugrušaka:

Preporučena doza jejedna tableta leka RIVERu dozi od 15mgdva puta dnevno, tokomprve3nedelje. Nakon3 nedeljelečenja,preporučena doza jejedna tableta leka RIVERu dozi od 20mgjednom dnevno.

Nakon najmanje 6 meseci od početka lečenja krvnih ugrušaka, Vaš lekar može da odluči da lečenje nastaviteilijednomtabletomod10mgjednom dnevnoilijednomtabletomod20mgjednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu leka RIVER u dozi od 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš lekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedelje terapije doza leka smanji na 15 mg jednom dnevno.

Deca i adolescenti

Doza leka RIVER zavisiodtelesne mase, i odredićeje lekar.

- Preporučena doza kod dece i adolescenata sa telesnom masom od 30 kg i manje od 50 kg je jedna tableta leka RIVERod 15 mg jednom dnevno.

- Preporučena doza kod dece i adolescenata sa telesnom masom od 50 kg ili većom, je jedna tableta leka RIVERod20 mg jednom dnevno.

Uzmite svaku dozu leka RIVERsa tečnošću (npr. vodom ili sokom) uz obrok.

Uzimajte tabletu svakog dana u približno isto vreme. Možete podesiti alarm da Vas podseti.

Napomena za roditelje ili staratelje: molimo posmatrajte dete kad uzima lek da bi se osigurao unos cele doze leka.

Kako je doza leka RIVER određena na osnovu telesne mase, važno je odlaziti redovno na dogovorene lekarske preglede jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu u slučaju promena telesne mase.

Nikada ne prilagođavajte sami dozu leka RIVER. Ako je potrebno, dozu će prilagoditi lekar.

Nemojte deliti tabletu da biste dobili manju dozu leka. Ako je potrebna manja doza, molimo primenite drugi dostupni farmaceutski oblik rivaroksabana, na primer, granule za oralnu suspenziju sa sadržajem rivaroksabana.

Za decu i adolescente koji ne mogu progutati cele tablete, molimo, primenite rivaroksaban u obliku granule za oralnu suspenziju.

Ako oralna suspenzija nije dostupna, možete zdrobiti tabletu leka RIVER i pomešati je sa vodom ili kašom od jabuke neposredno pre primene. Nakon primene ovako pripremljenog leka treba uzeti hranu. Ako je to potrebno, lekar može dati zdrobljenu tabletu leka RIVER putem želudačne sonde.

Ako ispljunete dozu ili povratite:

tokom perioda do 30 minuta nakon što ste uzeli lek RIVER, uzmite novu dozu;

tokom perioda dužeg od 30 minuta nakon što ste uzeli lek RIVER, nemojte uzeti novu dozu. U tom slučaju uzmite sledeću dozu leka RIVERprema uobičajenom rasporedu.

Obratite se lekaru ako više puta ispljunete ili povratiteposle primene leka RIVER.

Kadase uzima lekRIVER

Tabletu(tablete) uzimajte svakidan, svedokVamVaš lekar nekažeda prestanete.

Nastojtetabletu (tablete) uzimatiuistovreme svakogdana, da biste lakše zapamtilikada treba da uzmete lek. Vaš lekarćeodlučitikolikodugotreba da traje lečenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i u drugim krvnim sudovima u Vašem organizmu:

Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalne vrednosti procedurom koja se zove kardioverzija,uzmitelekRIVERuvremekojeVamjeodredio Vašlekar.

Ako ste zaboravilida uzmete lekRIVER

Odrasli, deca i adolescenti:

Ako uzimate jednu tabletu u dozi od 20 mg ili jednu tabletu u dozi od 15 mg jednom dnevno, a propustili uzeti dozu, uzmite ječimse setite. Nemojteuzimati više od jedne tablete u jednom danu da bistenadoknadili dozu koju ste zaboravili uzeti. Uzmite sledeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno, kako je to uobičajeno.

Odrasli:

Ako uzimate jednu tabletu u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a propustili ste uzeti dozu, uzmite je čim se setite. Nemojteuzimati više od dve tableteu dozi od 15mg u jednom danu. Akozaboraviteuzeti dozu, možete uzetidvetableteod 15 mg odjednom dabisteosigurali dozu od 30 mgtokomjednog dana. Sledećeg dana treba da nastavite sa uzimanjemjednetableteu dozi od 15mgdva puta dnevno.

Ako ste uzeli više lekaRIVER nego što treba

Ako ste uzeli više tableta leka RIVER nego što je potrebno, odmah se javite Vašem lekaru. Uzimanje previše leka RIVER povećava rizik od krvarenja.

Ako naglo prestanete da uzimate lekRIVER

Nemojte prestati uzimati lek RIVER, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa svojim lekarom, jer lek RIVER sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Kao i drugi slični lekovi (antikoagulansi), lek RIVER može prouzrokovati krvarenje, koje potencijalno može biti opasno po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima krvarenje ne mora bitividljivo.

Odmahsejavite Vašem lekaru, akose javi nekoodsledećihneželjenih dejstava: Znakovi krvarenja:

- Krvarenje u mozgu ili unutar glave (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost na jednoj strani, povraćanje, epileptične napade, smanjeno stanje svesti i ukočenost vrata.

Ovo predstavlja ozbiljno zdravstveno stanje, koje zahteva hitnu lekarsku pomoć!) - Dugotrajno i obilno krvarenje;

- Neuobičajena slabost, umor, bledilo, vrtoglavica, glavobolju, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatakvazduha,bolu grudima iliangina pektoris.

Vaš lekar će možda odlučiti da budetepod pažljivijim nadzorom ili promeniti način Vašeg lečenja.

Znakovi teškihreakcija na koži

- Intenzivnan osip na koži koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) na sluzokoži, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ovsindrom/toksičnaepidermalnanekroliza).

- Reakcija na lek koja uzrokuje osip, groznicu (povišenu telesnu temperaturu), zapaljenje unutrašnjih organa,poremećaje krvii sistemskubolest(DRESSsindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Znakoviteškihalergijskihreakcija

- Oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; urtikarija (koprivnjača) i otežano disanje; naglipadkrvnogpritiska.

Teške alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma retkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući i anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) ipovremenih neželjenih dejstava (angioedemi alergijski edem; mogu da sejavekod najviše1 na 100pacijenata koji uzimaju lek).

Listamogućihneželjenih dejstava kod odraslih, dece i adolescenata: Česta(mogu da se javekod najviše1na 10pacijenata koji uzimaju lek):

- Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, zbog čega može doći do bledila kože i što može uzrokovati slabostilinedostatakvazduha;

- Krvarenje u želucu ili crevima, krvarenje u mokraćnom/polnom sistemu organa (uključujući krv u mokraći i obilnomenstrualnokrvarenje), krvarenjeiznosa,krvarenjedesni;

- Krvarenjeuoku(uključujući ikrvarenjeizbeonjača);

- Krvarenjeutkivima ilinekojtelesnojšupljini(krvni podliv, modrica); - Iskašljavanjekrvi;

- Krvarenjelokalizovano na kožiilipodkožno krvarenje; - Krvarenjenakonoperacije;

- Curenjekrviilitečnostiizhirurškerane; - Oticanjeudova (ekstremiteta);

- Boluudovima (ekstremitetima);

- Oštećena funkcija bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje obavlja Vaš lekar);

- Groznica (povišena telesna temperatura);

- Bolustomaku, otežano varenje, mučnina ilipovraćanje, zatvor,proliv(dijareja);

- Nizakkrvni pritisak(simptomimogubitiosećajvrtoglaviceilinesvesticaprilikomustajanja); - Osećajopšteg nedostatkasnageienergije(slabost, umor),glavobolja, vrtoglavica;

- Osip,svrabkože;

- Laboratorijske analize krvimogupokazatipovećanjevrednostienzima jetre.

Povremena(mogu da se javekod najviše 1 na 100pacijenata koji uzimaju lek):

- Krvarenjeumozguiliunutarglave (vidite u prethodnom tekstu, “Znakovi krvarenja”) - Krvarenjeuzglobu, štouzrokujeboliotok;

- Trombocitopenija(smanjenbrojtrombocita, ćelijakojepomažuprizgrušavanjukrvi); - Alergijskereakcije,uključujućii alergijskereakcijena koži;

- Oštećenje funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koje obavlja Vaš lekar);

- Laboratorijske analize krvimogupokazatipovećanje koncentracijebilirubina, vrednosti nekihenzima gušterače(pankreasa) ili jetre,ili povećanbrojtrombocita;

- Nesvestica;

- Opšte loše stanje; - Ubrzanradsrca; - Suvausta;

- Urtikarija (koprivnjača).

Retka(mogu da se javekod najviše1na 1000pacijenata koji uzimaju lek): - Krvarenjeumišićima;

- Holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre, uključujućii oštećenjećelijajetre);

- Žutaprebojenostkožeibeonjača (žutica); - Lokalizovaniotok;

- Nakupljanje krvi (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija procedure na srcu, pri kojoj sekateter uvodiuarterijunoge(pseudoaneurizma).

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

- Nakupljanje eozinofila, vrste belih krvnih zrnaca(granulocita), što može da izazove zapaljenje u plućima (eozinofilna pneumonija).

Nepoznataučestalos (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): - Slabostbubreganakonobilnogkrvarenja;

- Krvarenje u bubregu, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primenom antikoagulantne terapije);

- Povećanpritisaku mišićima noguiliruku nakonkrvarenja, šta uzrokujebol, oticanje, promenu osetljivosti, utrnulostiliparalizu(kompartmentsindromnakonkrvarenja).

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Generalno, neželjena dejstva primećena kod dece i adolescenata lečenih lekom RIVER su po tipu bila slična neželjenim dejstvima uočenim kododraslih osoba i prvenstveno su bila blaga do umerena.

Neželjena dejstva koja su bila češće uočena kod dece i adolescenata:

Veoma česta (mogu da se jave kodviše od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - Glavobolja;

- Povišena telesna temperatura (groznica); - Krvarenje iz nosa;

- Povraćanje.

Česta (mogu da se jave kodnajviše1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - Ubrzan rad srca;

- Laboratorijski testovi krvi mogu pokazati povećanjekoncentracijebilirubina (žučnogpigmenta);

- Trombocitopenija (smanjenbroj krvnih pločica - trombocita; to su ćelije koje pomažu pri zgrušavanju krvi);

- Obilno menstrualno krvarenje.

Povremena (mogu da se jave kodnajviše1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

- Laboratorijski testovi krvi mogu pokazati povećanje koncentracije jednogoblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: [email protected]

Čuvatilekvan vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek RIVER posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere ćepomoćiu zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekRIVER

RIVER, 15 mg, film tableta:

- Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jednafilm tableta sadrži15 mgrivaroksabana.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna (PH-101); laktoza, monohidrat, kroskarmeloza-natrijum, hipromeloza, natrijum-laurilsulfat, magnezijum-stearat (E572).

Film (obloga) tableta (Vivacoat® PA-4P-154): hipromeloza (E464), titan-dioksid (E171), talk (E553b), polidekstroza (E1200), makrogol 3350, alura crveno (E129), gvožđe-oksid, crveni (E172) i gvožđe-oksid, crni (E172).

RIVER, 20 mg, film tableta:

- Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jednafilm tableta sadrži20 mgrivaroksabana.

- Pomoćnesupstancesu:

Jezgra film tablete: celuloza, mikrokristalna (PH-101); laktoza, monohidrat, kroskarmeloza-natrijum, hipromeloza, natrijum-laurilsulfat, magnezijum-stearat (E572).

Film (obloga) tablete (Vivacoat® PA-4P-154): hipromeloza (E464), titan-dioksid (E171), talk (E553b), polidekstroza (E1200), makrogol 3350, alura crveno (E129), gvožđe-oksid, crveni (E172) i gvožđe-oksid, crni (E172).

Kako izgledalekRIVER isadržaj pakovanja

RIVER, 15 mg, film tableta:

Tamnocrvene boje, okrugle, bikonveksnetablete.

Prečnik tablete je 7,0 mm ± 0,2 mm a debljina 3,7 mm ± 0,2 mm.

RIVER, 20 mg, film tableta:

Tamnocrvene boje, okrugle, bikonveksne tablete.

Prečnik tablete je 8,0 mm ± 0,2 mm a debljina 3,4 mm ± 0,2 mm.

Unutrašnje pakovanje je termoformirajući blister od providne PVC/PVdC folije i aluminijumske folije koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO BOSNALIJEK DD, BEOGRAD Cara Nikolaja II 61/B, Beograd - Vračar

Proizvođač:

BOSNALIJEK D.D.,

Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno April, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj idatumdozvole:

RIVER, 15 mg, film tablete:000461132 2023od 16.04.2025. RIVER, 20 mg, film tablete:000461103 2023 od 16.04.2025.