Refetib 250mg film tableta

Lek Refetib je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factorreceptor tyrosinekinase, EGFR-TK) (videtiodeljak4.4).

Terapiju lekom Refetib treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvomu lečenju karcinoma.

Doziranje:

Preporučena doza leka Refetib je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ako pacijent propusti dozu leka Refetib, treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze preostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju d a uzimaju dvostrukudozu(dvedoze odjednom) kakobinadoknadilipropuštenu dozu.

Pedijatrijskapopulacija:

Bezbednost i efikasnost leka Refetib kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Primena leka Refetib nije relevantna u pedijatrijskojpopulacijiza indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

1 od 16 1616

Pacijentisaoštećenjemfunkcijejetre:

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B ili C) usled ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene kod pacijenata sa povišenim vrednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (videti odeljak5.2).

Pacijentisaoštećenjemfunkcijebubrega:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega koji imaju klirens kreatinina >20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/minizatosekodovihpacijenata preporučuje oprez (videtiodeljak5.2).

Starijipacijenti:

Nijepotrebnoprilagođavanjedozena osnovustarostipacijenata (videtiodeljak5.2).

SporimetabolizeriCYP2D6

Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja (videti odeljak5.2).

Prilagođavanjedozezbogtoksičnosti:

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži, može se uspešno pomoći ako im se terapija na kratko (do 14 dana) prekine, a zatim ponovo započne davanje doze od 250 mg (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba obustaviti primenu gefitiniba irazmotritiprimenu druge odgovarajuće terapije.

Načinprimene:

Tableta se primenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vreme svakog dana. Tableta se može progutati cela sa vodom ili ako uzimanje cele tablete nije moguće, tableta se može primeniti u obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne sme se koristiti nijedna druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 min). Ivice čaše treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se možedavatiikroz nazogastričnu sondu iligastrostomu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

- Dojenje(videti odeljak4.6).

Kada se razmatra primena gefitiniba za terapiju lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je pokušati da se proceni status EGFR mutacije u tumorskom tkivu kod svih pacijenata. Ukoliko nije moguće proceniti uzorak tumora, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi(plazme).

Kada se procenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba koristiti samo robustne, pouzdane i osetljive testove koji su dokazano korisni, kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (videti odeljak5.1).

Intersticijalnabolestpluća(IBP)

Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak, zabeležena je kod 1,3 % pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od ovih slučajeva imali su fatalan ishod (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju lekom Refetib treba obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, lek Refetib treba obustaviti i pacijenta lečitina odgovarajućinačin.

U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanoj studiji slučajeva sprovedenoj u Japanu kod 3159 pacijenata sa 2 od 16

1616

NSCLC lečenih gefitinibom ili hemioterapijom, koji su praćeni tokom 12 nedelja, prepoznati su sledeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su pacijenti primali gefitinib ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje (PS (engl. performans status) ≥2), CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (<6 meseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55 godina starosti) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP sa obe terapije bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina starosti) iopsežne pleuralne priraslice(≥50%).

Hepatotoksičnostioštećenjajetre

Zabeleženi su poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući povišene vrednosti alanin aminotransferaze, aspartataminotransferaze, bilirubina), koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (videti odeljak 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod. Stoga se preporučuje periodična kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib se mora koristiti uz oprez u slučaju blagih do umerenih promena funkcijejetre. Akosuove promeneteške, treba razmotritiobustavljanjeovog leka.

Pokazalo se da oštećena funkcija jetre usled ciroze vodi povećanim koncentracijama gefitiniba u plazmi (videti odeljak5.2).

Interakcijesadrugimlekovima

Induktori izoenzima CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam gefitiniba i smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može da smanji efikasnost lečenja i zatojetreba izbegavati(videti odeljak4.5).

Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, terapija snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih koncentracija gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivopratitizbog mogućih neželjenihreakcija gefitiniba (videti odeljak4.5).

Kod nekih pacijenata koji su primenjivali varfarin zajedno sa gefitinibom zabeleženo je povećanje vrednosti INR (engl. international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja (videti odeljak 4.5). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promene protrombinskog vremenaili vrednostiINR.

Lekovi koji uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2 -receptora, mogu da smanje biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa tako i njegovu efikasnost. Antacidi mogu imati sličan efekat ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primenugefitiniba (videti odeljke4.5 i5.2).

Podaci iz faze II kliničkih ispitivanja, u kojoj su gefitinib i vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju da gefitinib možepogoršatineutropenijskodejstvovinorelbina.

Laktoza

LekRefetibsadržilaktozu, monohidrat.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom, nesmeju koristiti ovajlek.

Natrijum

Lek Refetibsadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po tableti, tako da se može smatratida praktično ne sadržinatrijum.

Dodatnemereoprezapriprimeni

3 od 16 1616

Pacijentima treba savetovati da odmah potraže pomoć lekara u slučaju pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije, jer to može indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba lečiti kako je kliničkiindikovano(videtiodeljak4.8).

Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, suzenje, osetljivostnasvetlost,zamućenvid,boli/ili crvenilooka,treba odmahuputitispecijalistioftalmologu.

Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prekid terapijegefitinibom.

U kliničkoj studiji faze I/II u kojoj se ispitivala primena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, zabeležena su4 slučaja (1 sa smrtnimishodom) krvarenja CNS-a od45 uključenihpacijenata.

Zabeležen je još jedan slučaj krvarenja CNS-a kod deteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primenjivan samo gefitinib. Nije potvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primajugefitinib.

Kod pacijenata koji su uzimali gefitinib prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije. U većini slučajeva je ovo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu drugih lekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalne ulceracije, životna dob, pušenje ili metastaze u crevima na mestima perforacije.

Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450 (uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.

Aktivnesupstancekojemoguda povećajukoncentracijugefitinibauplazmi

In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat p-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničkeposlediceovogin vitro nalaza.

Supstance koje inibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istovremena primena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno jer su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću leku. Povećanje može biti izraženije kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do porasta prosečne vrednosti PIK gefitiniba za 80%. U slučaju istovremenog lečenja snažnim inhibitorima CYP3A4, pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba.

Nema podataka o istovremenom lečenju sa inhibitorom CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 5.2). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijentatreba pažljivo pratitizbog mogućih neželjenihreakcija.

Aktivnesupstancekojemogudasmanjekoncentracijugefitinibauplazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizami smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i stoga smanje efikasnost gefitiniba. Treba izbegavati istovremenu primenu supstanci koje indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca smanjila je srednju vrednost PIK gefitiniba za 83%(videtiodeljak4.4).

Supstance koje uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH vrednosti želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako umanjiti efikasnost gefitiniba. Visoke doze kratkodelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vreme kad i gefitinib. Istovremena primena gefitiniba

4 od 16 1616

sa ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrednosti ≥5, uzrokovala je kod zdravih dobrovoljaca smanjenjesrednjevrednostiPIK gefitiniba za 47%(videtiodeljke4.4 i5.2).

Aktivnesupstancečijasekoncentracijauplazmimožepromenitidelovanjemgefitiniba

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji pacijentima je davan gefitinib istovremeno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). To je dovelo do porasta u izloženosti metoprololu od 35%. Takav porast bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim terapijskim indeksom. Kada se razmatra primena supstrata za CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze supstrata za CYP2D6, posebno za lekove sa uskim terapijskimopsegom.

Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast cancer resistance protein), ali klinički značajovognalaza nijepoznat.

Drugemogućeinterakcije

Kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin prijavljeni su porast vrednosti INR i/ili krvarenja (videtiodeljak4.4).

Žene ureproduktivnomperiodu

Žene ureproduktivnomperiodumorajubitiupozoreneda tokomlečenjanesmeju daplanirajutrudnoću.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat moguć rizik za ljude. Lek Refetib se ne sme koristiti tokom trudnoće, osimukolikoto nije neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom dojenja, stoga majke dojilje moraju prestatida dojetokomterapijegefitinibom(videti odeljak4.3).

Tokom terapije gefitinibom zabeležena je pojava astenije. Stoga pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezniakoupravljaju vozilima ilirukuju mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečenih gefitinibom), najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata su dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je imalo teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 prema zajedničkim kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno3% pacijenata jezbogneželjenihreakcija prekinuloterapiju.

Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa fatalnimishodom.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Bezbednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U Tabeli 1 neželjene reakcije na lek su gde je to moguće podeljene u kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnim podacima iz kliničkihstudija fazeIII ISEL, INTEREST iIPASS(kod2462 pacijenta kojisu primaligefitinib).

5 od 16 1616

Klasifikacija neželjenihdejstava prema stepenuučestalosti:

veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000);veoma retko(<1/10000), nepoznato(nemožeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka).

Uokvirusvakekategorijeučestalosti,neželjena dejstva suprikazana uopadajućemnizuprema ozbiljnosti.

Tabela1Neželjenereakcije

Neželjenereakcijepremaklasamasistemaorganaiučestalosti javljanja

Poremećajimetabolizmaiishrane Poremećajioka

Veomačesto Često

Anoreksija, blagailiumerena(CTCgradus1ili2) Konjunktivitis, blefaritis i suvo oko*, uglavnom blage prirode(CTCgradus1)

Povremeno Erozija rožnjače, reverzibilna i ponekad povezana sa aberantnimrastom trepavica

Keratitis(0,12%)

Vaskularniporemećaji Često Hemoragija, kaoštosu epistaksaihematurija

Respiratorni, torakalnii Često medijastinalni poremećaji

Intersticijalna bolest pluća (1,3%), često teška (CTC gradus3-4).

Zabeleženi suislučajevi sasmrtnimishodom.

Gastrointestinalniporemećaji Veomačesto Dijareja, uglavnom blaga ili umerena (CTC gradus 1 ili 2).

Povraćanje, uglavnom blago ili umereno (CTC gradus 1 ili 2).

Mučnina,uglavnomblaga(CTCgradus 1).

Stomatitis, predominantnoblageprirode(CTCgradus1).

Često Dehidratacija, kao posledica dijareje, mučnine, povraćanjailianoreksije.

Suva usta*, predominantnoblage prirode(CTC gradus 1).

Povremeno Pankreatitis Gastrointestinalnaperforacija

Hepatobilijarniporemećaji Veomačesto Povećanje koncentracije alanin aminotransferaze, uglavnomblagodoumereno.

Često Povećanje koncentracije aspartat aminotransferaze, uglavnomblagodoumereno.

Povećanje koncentracije ukupnog bilirubina, uglavnom blagodoumereno.

Povremeno Poremećajikožei potkožnogtkiva Veomačesto

Hepatitis**

Reakcije na koži, uglavnom blage ili umerene (CTC

Često

Povremeno

gradus 1 ili 2) pustularni osip na eritematoznoj površini, ponekad sa svrabom i suvom kožom, uključujući fisure kože.

Promenenanoktima Alopecija

Alergijske reakcije (1,1%), uključujući angioedem i urtikariju

Palmarno-plantarnaeritrodizestezija

Retko Bulozna stanja uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu,Stevens-Johnsonsindromimultiformnieritem.

Poremećajibubregaiurinarnog Često sistema

Retko

Kožnivaskulitis.

Asimptomatsko povišenje laboratorijskih koncentracija kreatininaukrvi.

Proteinurija. Cistitis.

Hemoragijskicistitis

Opštiporemećajiireakcijena mestuprimene

Veomačesto Često

Astenija, uglavnomblaga(CTCgradus1). Pireksija

6 od 16 1616

Učestalost neželjenih reakcija koje se odnose na odstupanja laboratorijskih koncentracija zasniva se na pacijentima koji su imali promenerelevantnihlaboratorijskihparametaraza2ili višeCTCgradusauodnosunapočetnevrednosti. *Ovoneželjenodejstvomože biti udruženosadrugim stanjima ukojimajeprisutna suvoća (uglavnom kožnim reakcijama) zapaženimtokom primenegefitiniba.

**Ovouključujeizolovaneslučajeveinsuficijencijejetre, koji suunekimslučajevimaimaliletalanishod.

Intersticijalnabolestpluća(IBP)

U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP bila je 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je uzimala gefitinib nasuprot 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je uzimala docetaksel. Jedan slučaj tipa IBPjebioletalan, a radiloseopacijentu kojijeuzimaogefitinib.

U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih dejstava tipa IBP u ukupnoj populaciji je bila približno 1% u obe lečene grupe. Većina prijavljenih neželjenih dejstava tipa IBP javljala se kod pacijenata azijskog etničkog porekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima azijskog porekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila oko 3%, a kod onih koji su primali placebo oko 4 %. Jedan slučaj tipa IBP je bio letalan, aradilose opacijentu kojijeprimaoplacebo.

U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata) zabeležena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa fatalnim ishodom je bio38,6%.

U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj kod 1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca neželjenih dejstava tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi lečenih gefitinibom, u poređenju sa 1,4%u grupikoja jeprimala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcijena ovajlekAgencijiza lekoveimedicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)113951131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze I, ograničen broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabeležena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba lečiti simptomatski. Posebno je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički indikovano. U jednoj studiji ograničen broj pacijenata je lečen jednom nedeljno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U ovoj studiji izloženost gefitinibu se nije povećavala sa povećanjem doze, a neželjeni događaji su bili uglavnomblage doumerenetežineiu skladu sa poznatimbezbednosnimprofilomgefitiniba.

ATCšifra: L01EB01

Mehanizamdejstvaifarmakodinamskadejstva

7 od 16 1616

Utvrđeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih ćelija i kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim ćelijama je značajan faktor rasta tumorske ćelije, blokade apoptoze, porasta stvaranja angiogenih faktora i omogućavanja procesa metastaziranja.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni faktor rasta i efektivna je terapija za pacijente koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na tirozin-kinaznom domenu EGFR-a, bez obzira koja je linija terapije. Nije pokazana klinički značajna aktivnost kod pacijenata sa tumorima za kojejepoznatoda nemaju mutaciju na EGFR.

Najčešća mutacija koja aktivira EGFR (Egzon 19 delecija; L858R) daje robustne rezultate koji podržavaju osetljivost na gefitinib; na primer preživljavanje bez progresije HR (engl. hazard ratio) (95% CI) od 0,489 (0,336; 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku hemioterapiju [WJTOG3405]. Podaci u vezi odgovora nagefitinib su više rasejani kod pacijenata čiji tumori sadrže ređe mutacije; dostupni podaci ukazuju da su G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće mutacije, dok samo mutacija T790M ili samo insercije u egzonu 20 predstavljaju mehanizmerezistencije.

Rezistencija

Većina NSCLC-a sa senzibilizirajućim mutacijama EGFR kinaze na kraju razvije rezistenciju na terapiju gefitinibom, pri čemu medijana vremena do progresije bolesti iznosi godinu dana. U oko 60% slučajeva rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin-kinaze EGFR-a mogli razmotriti kao opcija sledeće linije terapije. Drugi potencijalni mehanizmi rezistencije koji su prijavljivani nakon terapije blokatorima signala EGFR uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacija HER2 i MET gena i PIK3CA mutacija. Takođe, u 5-10% slučajeva zabeležena je fenotipska promena u mikrocelularnikarcinompluća.

Cirkulišućatumorska DNK(ctDNK)

U ispitivanju IFUM, status mutacije se određivao na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, korišćenjem kompleta testnih reagenasa Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). I uzorak ctDNK i uzorak tumora bilo je moguće oceniti kod 652 pacijenta od njih 1060 koji su obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni i na mutacije tumora i ctDNK bio je 77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih koji su bili pozitivni samona mutacijetumora 60% (95%CI:44%to74%).

Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNK kod svih ispitivanih pacijenataikodkojihsuse moglaproceniti oba uzorka

Mera

Osetljivost

Specifičnost

Definicija

ProcenatM+tumora kodkojihje ctDNKbioM+

ProcenatM- tumora kodkojihjectDNK bioM-

IFUModgovor IFUM % (CI) N 65,7(55,8, 74,7) 105

99,8(99,0, 100,0) 547

Ovi podaci su u skladu sa unapred planiranom eksploratornom analizom podgrupe japanskih pacijenata iz kliničkogispitivanja IPASS(Goto2012).

U tom ispitivanju se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNK iz seruma, a ne iz plazme, a sprovedena je uz pomoć kompleta testnih reagenasa EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). U tom ispitivanju osetljivost jeiznosila 43,1%,a specifičnost 100%.

Klinička efikasnostibezbednost

Prva linija terapije

Randomizovano kliničko ispitivanje faze III prve linije lečenja (IPASS) sprovedeno u Aziji 1 kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC (stadijum IIIB ili IV) sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su sa pušenjem pre 15 ili više godina, a pušili su ≤ 10 kutija godišnje) ili nikada nisu pušili(videtiTabelu 3).

1Kina, HongKong, Indonezija, Japan,Malezija,Filipini,Singapur,TajvaniTajland. 8 od 16

1616

Tabela3 Rezultatiefikasnosti zagefitinib upoređenjusa karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji

Populacija N

Ukupno 1217

Pozitivni na 261 mutaciju EGFR

Negativni na 176 mutacijuEGFR

Mutacija 780 EGFR

nepoznata

Stope objektivnog odgovora i 95% CI za razlikuizmeđulečenjaa

43,0%nasuprot32,2% 5,3%, 16,1%

71,2%nasuprot47,3% 12,0%, 34,9%

1,1%nasuprot 23,5% -32,5%, -13,3%

43,3% nasuprot 29,2% 7,3%, 20,6%

Primarna parameter praćenja ishoda Preživljavanje bez progresije bolesti (PSF)ab

HR 0,74 0,65, 0,85

5,7 mnasuprot 5,8m p<0,0001

HR 0,48 0,36, 0,64

9,5 mnasuprot 6,3m p<0,0001

HR 2,85 2,05, 3,98

1,5 mnasuprot 5,5 m p<0,0001

HR 0,68 0,58, -0,81

6,6 mnasuprot 5,8m p<0,0001

Ukupno preživljavanjeab

Ukupno preživljavanjeab

HR 0,90 0,79, 1,02

18,8mnasuprot 17,4 m P=0,1087

HR 1,00 0,76, 1,33

21,6mnasuprot 21,9 m

HR 1,18 0,86, 1,63

11,2 mnasuprot 12,7 m

HR 0,82 0,70do0,96

18,9 mnasuprot 17,2 m

aPrikazane vrednosti suza gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom.

b „m” predstavlja medijanu u mesecima. Brojeviu uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanostiza odnos rizik(HR)

N Brojrandomiziranihpacijenata.

HR Hazardratio(odnosrizika <1ukorist gefitiniba)

Kvalitet života se razlikovao s obzirom na status mutacija EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja pacijenata lečenih gefitinibom zabeleženo je poboljšanje kvaliteta života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na pacijente lečene karboplatinom/paklitakselom (videti Tabelu 4).

Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji

Populacija N

Ukupno 1151

Pozitivni na 259 mutacijuEGFR

Negativni na 169 mutacijuEGFR

Stopapoboljšanjakvaliteta životaprema FACT-La

%

(48,0%nasuprot40,8%) p=0,0148 (70,2%nasuprot44,5%) p<0,0001 (14,6%nasuprot36,3%) p=0,0021

Stopapoboljšanjasimptoma premaLCSa

%

(51,5%nasuprot48,5%) p=0,3037 (75,6%nasuprot53,9%) p=0,0003 (20,2%nasuprot47,5%) p=0,0002

Indeksiraniishodiispitivanjapodržali suFACT-Li LCSrezultate

a Prikazanesuvrednostizagefitinibupoređenjusakarboplatinom/paklitakselom. N Broj pacijenata pogodnih zaanalizu kvalitetaživota

FACT-L Funkcionalna procena terapije karcinoma pluća (engl. Functional assessment of cancer therapy-lung) LCSPodskalazakarcinompluća(engl. Lungcancersubscale)

9 od 16 1616

U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao boljim što se tiče preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora, kvaliteta života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u poređenju sa lečenjem karboplatinom/paklitakselom kod prethodno nelečenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim mikrocelularnim karcinomom pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućommutacijomtirozin-kinazeEGFR.

Pacijentikojisuprethodnolečeni

Randomizirana klinička studija faze III INTEREST je sprovedena kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno lečeni hemioterapijom baziranoj na platini. U ukupnoj populaciji nije uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju,preživljavanjubezprogresijebolestiistopiobjektivnogodgovora (videtiTabelu 5).

Tabela5RezultatiefikasnostizagefitinibupoređenjusadocetakselomuINTERESTstudiji

Populacija N

Ukupno 1466

Pozitivni na 44 mutacijuEGFR

Stopa objektivnog odgovorai95% CIza razlikuizmeđu terapijaa

9,1%nasuprot7,6% [-1,5%, 4,5%]

42,1%nasuprot21,1% [-8.2%, 46.0%]

Preživljavanje bez progresijebolestiab

HR 1,04 [0,93, 1,18]

2,2 mnasuprot 2,7m p=0,4658

HR 0,16 [0,05, 0.49]

Primarna mera ishoda

ukupnog preživljavanjaab

HR 1,020 [0,905,1,150]c

7,6 m nasuprot 8,0

m

p=0,7332 HR 0,83 [0,41, 1,67]

7,0 mnasuprot 4,1m 14,2 m nasuprot

p=0,0012

Negativni na 253 6,6%nasuprot9,8% HR 1,24

16,6 m p=0,6043 HR 1,02

mutacijuEGFR

Azijatic 323

[-10,5%, 4,4%]

19,7%nasuprot8,7% [3,1%, 19,2%]

[0,94, 1,64]

1,7 mnasuprot 2,6m p=0,1353

HR 0,83 [0,64, 1,08]

[0,78, 1,33]

6,4 m nasuprot 6,0

m

p=0,9131 HR 1,04 [0,80, 1,35]

2,9 mnasuprot 2,8m 10,4 m nasuprot

Neazijati 1143 6,2%nasuprot7,3% [-4,3%, 2,0%]

p=0,1746

HR 1,12 [0,98, 1,28]

2,0 mnasuprot 2,7m p=0,1041

12,2 m p=0,7711 HR 1,01 [0,89, 1,14]

6,9 m nasuprot 6,9

m

p=0,9259 a Prikazanesuvrednosti zagefitinibupoređenjusadocetakselom.

b „m” predstavlja medijanu u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti za HRukupnogpreživljavanjauukupnoj populaciji, odnosno95%-tni interval pouzdanosti za HR

c Interval pouzdanosti je u celini ispod granice neinferiornosti koja iznosi 1,154 N Broj randomiziranihpacijenata

HR Hazardratio(odnosrizika<1ukorist gefitiniba)

Dijagrami1i2Rezultatiefikasnostiupodgrupama pacijenatakojinisuAzijatiuINTERESTstudiji (N pacijenata= broj randomizovanihpacijenata)

10 od 16 1616

Randomizovano kliničko ispitivanje faze III ISEL sprovedeno je kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primili 1 ili 2 hemioterapijska režima i nisu odreagovali na poslednju hemioterapiju ili je nisu podnosili. Gefitinib zajedno sa palijativnom terapijom se poredio sa placebom uz najbolju palijativnu terapiju. Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su se razlikovali prema pušačkomstatusuietničkojpripadnosti(videtiTabelu 6).

Tabela6Rezultatiefikasnostizagefitinib upoređenjusaplacebomuISELstudiji

Populacija N

Ukupno 1692

Pozitivni na 26 mutacijuEGFR

Stopaobjektivnog odgovorai95% CIza

razliku između terapijaa

8,0%nasuprot1,3% [4,7%, 8,8%]

37,5%nasuprot 0% [-15,1%, 61,4%]

Vremedoprestanka

odgovora na terapijua

HR 0,82 [0,73, 0,92]

3,0 mnasuprot 2,6 m p=0,0006

HR 0,79 [0,20, 3,12]

10,8mnasuprot 3,8 m p=0,7382

Primarni parametar praćenja ishoda

ukupnog preživljavanjaabc HR 0,89

[0,77, 1,02]

5,6 m nasuprot 5,1

m

p=0,0871 HR NI

ND nasuprot 4,3m

Negativni na 189 2,6%nasuprot0% HR 1,10 HR 1,16

11 od 16 1616

mutacijuEGFR

Nikadnisupušili 375

Nekadpušili 1317

Azijatid 342

Neazijati 1350

[-5,6%, 7,3%]

18,1%nasuprot 0% [12,3%, 24,0%]

5,3%nasuprot1,6% [1,4%, 5,7%]

12,4%nasuprot2,1% [4,0%, 15,8%]

5,3%nasuprot1,6% [1,4%, 5,7%]

[0,78, 1,56]

2,0 m nasuprot 2,6 m p=0,5771

HR 0,55 [0,42, 0,72]

5,6 mnasuprot 2,8m p<0,0001

HR 0,89 [0,78, 1,01]

2,7 mnasuprot 2,6m p=0,0707

HR 0,69 [0,52, 0,91]

4,4 mnasuprot 2,2 m p=0,0084

HR 0,86 [0,76, 0,98]

2,9 mnasuprot 2,7m p=0,0197

[0,79, 1,72]

3,7 m nasuprot 5,9

m

p=0,4449 HR 0,67 [0,49, 0,92]

8,9 m nasuprot 6,1

m

p=0,0124 HR 0,92 [0,79, 1,06]

5,0 m nasuprot 4,9

m

p=0,2420 HR 0,66 [0,48, 0,91]

9,5 m nasuprot 5,5

m

p=0,0100 HR 0,92 [0,80, 1,07]

5,2 m nasuprot 5,1

m

p=0,2942

aPrikazanesu vrednosti suza gefitinibupoređenjusaplacebom.

b „m”predstavljamedijanuumesecima.Brojeviuuglastimzagradamapredstavljaju95%-tniintervalpouzdanostizaHR c Sveukupnistratifikovanilog-ranktest;drugačijerečenocoxmodel proporcionalnihrizika

d Azijatsko poreklo ne obuhvata pacijente indijskog porekla i odnosi se na rasno poreklo grupe pacijenata, a ne obavezno na njihovo mestorođenja

N Broj randomiziranihpacijenata

NI Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je premali broj događaja ND Nijedostignuto

HR Hazardratio(odnosrizika<1ukorist gefitiniba)

Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena sa jednom grupom pacijenata bele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i aktivirajućom, senzibilizirajućom EGFR mutacijom, kako bi se potvrdilo da je aktivnost gefitiniba ista kod pacijenata bele i žute rase. Prema oceni istraživača stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) je iznosila 9,7 meseci. Ovi podaci odgovaraju rezultatima dobijenimu IPASS studiji.

StatusEGFRmutacijeikliničkekarakteristike

U multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bele rase u okviru studija sa gefitinibom*, pokazano je da su kliničke karakteristike da osoba nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog pola nezavisni predskazatelji pozitivnog statusa EGFR mutacije (videti Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođeimaju povećanu učestalost tumora pozitivnihna mutaciju EGFR.

Tabela 7 Sažetak multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji su nezavisno predvideliprisustvo mutacijanaEGFR kod786pacijenatabele rase*

Faktori koji su p-vrednost Verovatnoćamutacije Pozitivna prediktivna predvideli naEGFR vrednost

prisustvo mutacija na

EGFR

Pušačkistatus <0,0001

6,5puta veća kodosoba kojenikada nisupušileu odnosuna osobekojesu

(9,5% ukupne populacije je pozitivnonamutacijuEGFR (M+))

28/70 (40%) osoba koje nikada nisu pušilesu M+

47/716 (7%) osoba koje su

12 od 16 1616

Histologija

Pol

<0,0001

0,0397

nekada pušile

4,4puta veća kod adenokarcinoma u odnosu na neadenokarcinome

1,7puta veća kodžena negokodmuškaraca

nekada pušilesu M+

63/396(16%)pacijenata sa histologijom adenokarcinoma su

M+

12/390 (3%) pacijenata bez histologije adenokarcinoma su M+

40/235 (17%) žena su M+ 35/551(6%)muškaraca suM+

*naosnovupodatakaizsledećihstudija:INTEREST, ISEL, INTACT1&2,IDEAL1&2, INVITE

Resorpcija

Nakon oralne primene, resorpcija gefitiniba je umereno spora pa se maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično postižu 3 do 7 sati nakon primene. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59% kod onkoloških pacijenata. Hrana ne menja značajno izloženost gefitinibu. U jednoj studiji kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je vrednost želudačnog pH bio održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena jeza 47%, verovatnousledslabijerastvorljivostigefitiniba uželucu (videtiodeljke4.4 i4.5).

Distribucija

Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400 L što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i za

ɑ1-kiseliglikoprotein.

Invitro podaciukazujuda jegefitinibsupstratmembranskogtransportnogproteina Pgp.

Biotransformacija

In vitro podaci ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativni metabolizamgefitiniba.

In vitrostudijesupokazaleda gefitinibima ograničenipotencijalda inhibira CYP2D6.Gefitinibnepokazuje efekte indukcije enzima u studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kogdrugog enzima citohroma P450.

Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je 5 metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. GlavniidentifikovanimetabolitjeO-desmetilgefitinib,kojije14puta slabijiodgefitiniba kada se radi o inhibiciji ćelijskog rasta stimulisanog EGFR-om i nema inhibitornog delovanja na rast tumorskih ćelija kodmiševa. Stoga sesmatra da nijeverovatnoda ondoprinosikliničkojaktivnostigefitiniba.

In vitro je pokazano da se stvaranje O-desmetil gefitiniba odvija preko CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitivana je u kliničkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je genotipski utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja merljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Raspon izloženosti gefitinibu koji je postignut i kod brzih i kod sporih metabolizera bio je širok i sa preklapanjima, ali je srednja izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosečne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer suneželjena dejstva povezana sa dozomi izloženošću.

Eliminacija

Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putembubrega iznosi manje od4% primenjene doze.

13 od 16 1616

Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 mL/min, a srednje poluvreme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa kancerom. Primena gefitiniba jednom dnevno rezultira kumulacijom od 2 do 8 puta, a izloženost u stanju ravnoteže se postiže posle 7 do 10 doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se običnoodržavaju uokviru 2do3 puta većegopsega tokom24-satnogdoznogintervala.

Posebnepopulacije

Upopulacionimanalizama podataka kodobolelih odkancera, nijeutvrđena povezanost između predviđene najniže koncentracije u stanju ravnoteže i pacijentovih godina starosti, telesne mase, pola, etničkog porekla iliklirensa kreatinina (preko20 mL/min).

Oštećenjefunkcijejetre

U jednoj otvorenoj studiji faze I u kojoj se ispitivala primena pojedinačne doze gefitiniba od 250 mg kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre usled ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabeležena je povećana izloženost u svim grupama, u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre zabeleženo je povećanje izloženosti gefitinibu za prosečno 3,1 puta. Nijedan od ovih pacijenata nije imao kancer, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude klinički značajno, jer su neželjeni događaji povezanisa dozomiizloženošću gefitinibu.

Gefitinib je procenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 41 pacijenata sa solidnim tumorima i normalnom funkcijom jetre, ili umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri(klasifikacija prema CommonToxicityCriteria (CTC)skaliza AST,alkalnufosfatazuibilirubin). Pokazanoje da nakon primene dnevne doze od 250 mg gefitiniba, vreme do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (Cmaxss) i izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) su bili slični za grupe sa normalnom i umereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri ukazuju da je kod ovih pacijenata izloženost u stanju ravnoteže slična kao kod pacijenata sa normalnomfunkcijomjetre.

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama, ali koje su zapažene kod životinja pri nivoima izloženostisličnimkliničkim, isa mogućimznačajemza kliničku upotrebu, bilesusledeće:

- Atrofija epitela rožnjačeiprovidnostrožnjače - Renalna papilarnanekroza

- Hepatocelularna nekroza ieozinofilna sinusoidalna infiltracija makrofagima.

Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. QT intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost između QT produženja iprimenegefitiniba.

Primećenojesmanjenjeplodnostiženkipacova pridoziod20 mg/kg/dan.

Objavljenestudijesupokazaleda kodgenetskimodifikovanihmiševa, kojinemajuekspresijuEGFR,postoje poremećaji u razvoju povezani sa nezrelošću epitela u različitim organima, uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kada je gefitinib primenjen pacovima tokom organogeneze, nije bilo efekata na razvoj embriona i fetusa pri najvišoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do smanjenja težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugim vrstama nisu zabeležene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada je ženkama pacova lek davan tokom celokupnog trajanja gestacije i porođaja, došlo jedosmanjenogpreživljavanja mladunaca pridoziod20 mg/kg/dan.

Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog gefitiniba (C-14) pacovima u laktaciji 14 dana po okotu, koncentracijeradioaktivnostiu mleku bilesu 11-19puta većenegou krvi.

Gefitinibnijepokazaogenotoksičnipotencijal.

14 od 16 1616

Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali, ali statistički značajan porast učestalosti hepatocelularnog adenoma kod pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod ženki pacova samo pri najvećoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi su zabeleženi i u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana učestalost ovog nalaza kod mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvišoj dozi i kod mužjaka i kod ženki. Efekti su dostigli statističku značajnost kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod pacova nijebilogranica kliničkeizloženosti. Kliničkiznačajtihnalaza nijepoznat.

Rezultatiinvitrostudijefototoksičnostisupokazalida jemogućeda gefitinibima fototoksičnipotencijal.

Jezgrotablete: Laktoza,monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460); Kroskarmeloza-natrijum (E468); Povidon K 30 (E1201); Natrijum-laurilsulfat; Magnezijum-stearat.

Obloga (film)tablete: Polivinilalkohol (E1203); Makrogol 3350 (E1521); Talk(E553b);

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid,crveni(E172)

Nijeprimenljivo.

4godine

Čuvatiuoriginalnompakovanjuradizaštiteodvlage. Ovajleknezahteva posebneuslovečuvanja.

Unutrašnjepakovanjeje Aluminijum-OPA/Alu/PVCblister.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze3 blistera sa po10 filmtableta (ukupno30 filmtableta) iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

15 od 16 1616