Gefitinib Corapharm 250mg film tableta

Lek Gefitinib Corapharm je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (eng. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (videti odeljak 4.4).

Terapiju lekom Gefitinib Corapharm treba da započne i nadgleda lekar koji ima iskustva u lečenju karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza leka Gefitinib Corapharm je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ukoliko se doza propusti, pacijent treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne treba da uzimaju dvostruku dozu (dve doze u isto vreme) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Gefitinib Corapharm kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Primena gefitiniba nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B ili C) usled ciroze imaju povišene koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti radi mogućih

neželjenih događaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene kod pacijenata sa povišenim vrednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina usled metastaza u jetri (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije koji imaju klirens kreatinina > 20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijenatima sa klirensom kreatinina

≤ 20 mL/min pa se kod tih pacijenata savetuje oprez (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze prema starosti pacijenata (videti odeljak 5.2).

Spori metabolizeri CYP2D6

Nema posebnih preporuka vezanih za prilagođavanje doze kod pacijenata za koje je poznato da su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali te pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 5.2).

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži, može se uspešno pomoći ako se njihova terapija na kratko prekine (do 14 dana), a zatim ponovno započne primenom doze od 250 mg (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji ni posle prekida ne podnose terapiju, primenu gefitiniba treba prekinuti i razmotriti drugu odgovarajuću terapiju.

Način primene

Tableta se uzima oralno sa ili bez hrane, u približno isto vreme svakoga dana. Tableta se može progutati cela sa malo vode ili, ako nije moguće uzeti celu tabletu, tablete se mogu primeniti u obliku disperzije u (negaziranoj) vodi. Druge tečnosti se ne smeju koristiti. Tabletu treba ubaciti celu, bez drobljenja, u pola čaše vode za piće. Čašu treba povremeno protresti dok se tableta ne disperguje (to može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon pripreme (tj. u roku od 60 minuta). Čašu treba isprati sa pola čaše vode, koju takođe treba popiti. Disperzija se može primeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

Preosetljivost na aktivnu supstanca ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.6).

Kada se razmatra primena leka Gefitinib Corapharm za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je pokušati da se proceni status mutacije EGFR u tumorskom tkivu kod svih pacijenata. Ako uzorak tumora nije dostupan, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (eng. circulation tumour DNA, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).

Treba koristiti samo robusne, pouzdane i osetljive testove koji su dokazano korisni za određivanje statusa mutacije EGFR u tumorima ili ctDNK, kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može početi u akutnom obliku, bila je primećena kod 1,3% pacijenata lečenih gefitinibom, a u nekim slučajevima je imala smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenata pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju lekom Gefitinib Corapharm treba prekinuti i pacijenta treba odmah pregledati.

Ako se potvrdi IBP, treba prekinuti terapiju lekom Gefitinib Corapharm i pacijenata lečiti na odgovarajući način.

U kontrolisanoj farmakoepidemiološkoj studiji slučajeva sprovedenoj u Japanu kod 3159 pacijenata sa NSCLC lečenih gefitinibom ili hemoterapijom koji su praćeni tokom 12 nedelja, utvrđeni su sledeći faktori rizika za razvoj IBP (bez obzira da li su pacijenti primali gefitinib ili hemoterapiju): pušenje, loše opšte stanje (PS, performance status ≥ 2), CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (< 6 meseci), prethodno postojeća IBP, starije životno doba (≥ 55 godina) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik za IBP pri primeni gefitiniba u odnosu na hemoterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije (prilagođeni odnos izgleda (odds ratio, OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima kod kojih se razvila IBP tokom terapije gefitinibom ili hemoterapijom bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT- om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤ 50%), prethodno postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina) i obimne pleuralne priraslice (≥ 50%).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

Primećeni su poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući povišene koncentracije alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina), koje su se povremeno manifestovale kao hepatitis (videti odeljak 4.8). Bilo je izolovanih izveštaja o insuficijenciji jetre koja je u nekim slučajevima dovela do smrtnog ishoda. Stoga se preporučuje periodično testiranje funkcije jetre. Gefitinib treba primenjivati oprezno u slučaju blagih do umerenih promena funkcije jetre. Ako su promene teške, treba razmotriti prekid lečenja.

Pokazalo se da oštećena funkcija jetre usled ciroze dovodi do povećanja koncentracije gefitiniba u plazmi (videti odeljak 5.2).

Interakcije sa drugim lekovima

Induktori CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam gefitiniba i smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Stoga istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može da smanji efikasnost terapije i zato je treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, lečenje snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do porasta koncentracije gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija na gefitinib (videti odeljak 4.5).

Kod nekih pacijenata koji su zajedno sa gefitinibom uzimali varfarin zabeleženo je povećanje vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (eng. international normalised ratio, INR) i/ili epizode krvarenja (videti odeljak 4.5). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovno pratiti kako bi se uočile promene protrombinskog vremena (PT) ili INR.

Lekovi koji izazivaju značajno neprekidno povećanje pH vrednosti želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu da smanje biološku raspoloživost i koncentracije gefitiniba u plazmi i tako umanje njegovu efikasnost. Antacidi mogu imati slično dejstvo ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom razmaku u odnosu na primenu gefitiniba (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Podaci iz kliničkih ispitivanja faze II, u kojima su istovremeno primenjivani gefitinib i vinorelbin, ukazuju da gefitinib može da pogorša neutropenijsko dejstvo vinorelbina.

Laktoza

Lek Gefitinib Corapharm sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili sa glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Lek Gefitinib Corapharm sadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijuma po tableti, to jest suštinski je

„bez natrijuma“.

Dodatne mere opreza pri primeni

Pacijentima treba savetovati da odmah potraže pomoć lekara ako se kod njih jave teška ili uporna dijareja, mučnina, povraćanje ili anoreksija jer to može indirektno dovesti do dehidracije.

Ove simptome treba zbrinjavati u skladu sa kliničkim indikacijama (videti odeljak 4.8).

Pacijente kod kojih su prisutni znakovi i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani: upale oka, suzenje, osetljivost na svetlost, zamućeni vid, bol i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ako je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ako se simptomi ne povuku, ili se vrate nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prestanak uzimanja gefitiniba.

U kliničkom ispitivanju faze I/II u kome je ispitivana primena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) od 45 uključenih pacijenata. Još jedan slučaj krvarenja u CNS-u prijavljen je kod deteta sa ependimomom koje je bilo uključeno u ispitivanje u kome je primenjivan samo gefitinib. Nije utvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju gefitinib.

Kod pacijenata koji su uzimali gefitinib prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije. U većini slučajeva to je povezano sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu drugih lekova kao što su steroidi ili NSAIL, prisustvo gastrointestinalnih ulceracija u anamnezi, životno doba, pušenje ili metastaze u crevima na mestima perforacije.

Metabolizam gefitiniba se odvija putem citohroma P450 izoenzima CYP3A4 (predominantno) i putem CYP2D6.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentracije gefitiniba u plazmi

In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat P-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke posledice ovog in vitro nalaza.

Supstance koje inhibiraju CYP3A4 mogu da smanje klirens gefitiniba. Istovremena primena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentracije gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno, jer su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću. Povećanje može biti više kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do porasta prosečne vrednosti PIK gefitiniba za 80%. U slučaju istovremene terapije snažnim inhibitorima CYP3A4 pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija na gefitinib.

Nema podataka o istovremenoj terapiji sa inhibitorima CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu da izazovu približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji

su brzi metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 5.2). Ako se uvodi istovremena terapija snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenata treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Aktivne supstance koje mogu sniziti koncentracije gefitiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam i smanje koncentracije gefitiniba u plazmi i time umanje efikasnost gefitiniba. Treba izbegavati istovremenu primenu lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion, Hypericum perforatum). Prethodno lečenje rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca je smanjilo prosečnu vrednost PIK gefitiniba za 83% (videti odeljak 4.4).

Supstance koje izazivaju značajno neprekidno povećanje pH vrednosti želuca mogu da smanje koncentracije gefitiniba u plazmi i tako smanje efikasnost gefitiniba. Visoke doze kratkodelujućih antacida mogu imati slično dejstvo ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom razmaku u odnosu na primenu gefitiniba. Istovremena primena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja izaziva neprekidno povećanje pH vrednosti želuca ≥ 5, kod zdravih dobrovoljaca je dovela do smanjenja prosečne vrednosti PIK gefitiniba za 47% (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Aktivne supstance čija se koncentraciju u plazmi može promeniti delovanjem gefitiniba

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji je gefitinib primenjivan kod pacijenata istovremeno sa metoprololom (supstratom CYP2D6). To je dovelo do porasta u izloženosti metroprololu od 35%. Takav porast bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim terapijskim indeksom. Kada se razmatra primena supstrata CYP2D6 u kombinaciji sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze supstrata CYP2D6, posebno za lekove sa uskim terapijskim opsegom.

Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP, ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Duge moguće interakcije

Kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin prijavljene su povišene INR vrednosti i/ili krvarenja (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom dobu

Ženama u reproduktivnom dobu moraju biti upozorene da ne smeju da zatrudne tokom terapije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni gefitiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat moguć rizik za ljude. Gefitinib Corapharm se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je jasno da je to neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u humano mleko. Gefitinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mleko pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom dojenja pa se zato dojenje mora prekinuti tokom terapije gefitinibom (videti odeljak 4.3).

Tokom terapije gefitinibom zabeležena je pojava astenije. Stoga, pacijenti kod kojih se javi taj simptom treba da budu oprezni ako upravljaju vozilom ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečena gefitinibom), najčešće prijavljivane neželjene reakcije, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata, su dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i generalno su reverzibilne. Približno 8% pacijenata je imalo teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 prema zajedničkim kriterijumima toksičnosti (eng. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3% pacijenata je zbog neželjenih reakcija prekinulo lečenje.

Intersticijalna bolest pluća (IBP) se javila kod 1,3% pacijenata i često je bila teška (CTC gradus 3-4). Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U Tabeli 1 neželjene reakcije na lek su gde je to moguće podeljene u kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnim podacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečena gefitinibom).

Učestalost neželjenih reakcija definisana je kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); retko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma retko (< 1/10 000); nije poznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su navedene u tabeli od težih ka lakšim.

Tabela 1. Neželjena dejstva

Učestalost neželjenih dejstava koja se odnose na odstupanja laboratorijskih vrednosti zasniva se na pacijentima koji su imali promene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC gradusa u odnosu na početne vrednosti.

*Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima kod kojih je prisutna suvoća (uglavnom kožnim reakcijama) a koja su zabeležene pri primeni gefitiniba.

**Ovo uključuje izolovane izveštaje o insuficijenciji jetre koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U kliničkoj studiji INTEREST incidenca neželjenih reakcija tipa IBP iznosila je 1,4% (10) pacijenata u grupi lečenoj gefitinibom u odnosu na 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je primala docetaksel. Jedan slučaj tipa IBP imao je smrtni ishod, a radilo se o pacijentu koji je primao gefitinib.

U kliničkoj studiji ISEL incidenca neželjenih reakcija tipa IBP u ukupnoj populaciji iznosila je približno 1% u obe lečene grupe. Većina prijavljenih neželjenih reakcija tipa IBP javljala se kod pacijenata azijskog etničkog porekla, pri čemu je incidenca IBP kod pacijenata azijskog porekla koji su primali gefitinib iznosila oko 3%, a kod onih koji su primali placebo oko 4%. Jedan slučaj tipa IBP imao je smrtni ishod, a radilo se o pacijentu koji je primao placebo.

U studiji postmarketinškog praćenja u Japanu (3350 pacijenata) zabeležena je stopa neželjenih reakcija tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Udeo događaja tipa IBP sa smrtnim ishodom iznosio je 38,6%.

U otvorenom kliničkom ispitivanju faze III (IPASS) sprovedenom na 1217 pacijenata, u kome je poređen gefitinib sa hemoterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca neželjenih reakcija tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi lečenoj gefitinibom u poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave

svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkom ispitivanju faze I ograničen broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do 1000 mg. Primećena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba lečiti simptomatski; posebno se teška dijareja mora lečiti kako je klinički indikovano. U jednoj kliničkoj studiji ograničen broj pacijenata lečen je nedeljno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U ovoj studiji se izloženost gefitinibu nije povećala sa povećanjem doze, a neželjene reakcije su uglavnom bile blage do umereno teške i u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom gefitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze;

ATC šifra: L01XE02

Mehanizam delovanja i farmakodinamska dejstva

Utvrđeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih ćelija i ćelija karcinoma. Mutacija koja aktivira EGFR unutar ćelije karcinoma je važan faktor u promociji rasta tumorskih ćelija, blokiranju apoptoze, povećanju proizvodnje angiogenih faktora i omogućavanju procesa metastaziranja.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta pa je efikasan u lečenju pacijenata koji imaju tumore sa aktivirajućim mutacijama na domenu tirozin kinaze EGFR-a, bez obzira na liniju terapije. Nije pokazano klinički značajno dejstvo kod pacijenata sa tumorom za koji se zna da je negativan na mutaciju EGFR.

Postoje robusni podaci o odgovoru čestih mutacija koje aktiviraju EGFR (delecije u eksonu 19; L858R), koji potvrđuju osetljivost na gefitinib; na primer, odnos rizika (eng. hazard ratio (HR) (95% CI) za preživljavanje bez progresije bolesti iznosi 0,489 (0,336; 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku hemoterapiju [WJTOG3405]. Podaci u vezi odgovora na gefitinib su malobrojniji kod pacijenata sa tumorima koji imaju ređe mutacije; dostupni podaci upućuju na to da su mutacije G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće; dok samo mutacija T790M ili samo insercije u eksonu 20 predstavljaju mehanizme rezistencije.

Rezistencija

Većina NSCLC tumora sa senzibilizirajućim mutacijama EGFR kinaze na kraju razvije rezistenciju na terapiju gefitinibom, sa medijanom vremena do progresije bolesti od 1 godine. Kod otprilike 60% slučajeva, rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin kinaze EGFR mogli razmotriti kao opcija sledeće linije terapije. Drugi potencijalni mehanizmi rezistencije koji su prijavljeni nakon terapije blokatorima signala EGFR uključuju:

zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacija HER2 i MET gena i PIK3CA mutacija. Takođe je prijavljena fenotipska promena u mikrocelularni karcinom u 5-10% slučajeva.

Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNK)

U ispitivanju IFUM, status mutacije je procenjvan na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, korišćenjem kompleta test reagensa Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). I uzorke ctDNK i uzorke tumora bilo je moguće proceniti kod 652 pacijenata od njih 1060 koji su bili uključeni u skrining. Stopa objektivnog odgovora (eng. objective response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni i na mutaciju tumora i ctDNK iznosila je 77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih kod kojih koji su bili pozitivni samo na mutaciju tumora 60% (95% CI: 44% do 74%).

Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNK kod svih pacijenata koji su uključeni u skrining i kod kojih su mogla da se procene oba uzorka.

Ovi podaci su u skladu sa unapred planiranom eksploratornom analizom podgrupe japanskih pacijenata iz studije IPASS (Goto 2012.). U ovoj studiji za analizu mutacije EGFR korišćen je ctDNK iz seruma, a ne iz plazme, a sprovedena je uz pomoć kompleta test reagensa EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). U toj studiji je osetljivost iznosila 43,1%, a specifičnost 100%.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prva linija terapije

Randomizovana klinička studija faze III prve linije terapije (IPASS) sprovedena je kod pacijenata u Aziji1 koji su imali uznapredovali NSCLC (stadijum IIIB ili IV) sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su da puše pre 15 ili više godina, a pušili su ≤ 10 kutija godišnje) ili nikada nisu pušili (videti Tabelu 3).

1Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.

Tabela 3 Ishodi efikasnosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji

6,6 m vs 5,8 m p<0,0001

aPrikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom.

18.9 m vs 17,2 m

b"m" su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za odnos rizika (HR).

N Broj randomizovanih pacijenata.

HR Odnos rizika (odnos rizika < 1 ide u korist gefitiniba)

Ishodi kvaliteta života su se razlikovali prema statusu mutacije EGFR. Među pacijentima pozitivnim na mutaciju EGFR, poboljšanje kvaliteta života i simptoma karcinoma pluća osetili su u značajno većem broju pacijenti lečeni gefitinibom u odnosu na one lečene karboplatinom/paklitakselom (videti Tabelu 4).

Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u studiji IPASS

Indeksirani ishodi ispitivanja su podržali FACT-L i LCS rezultate

aPrikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom. N Broj pacijenata pogodnih za analizu kvaliteta života

QoL Kvalitet života (eng. quality of life)

FACT-L Funkcionalna procena terapije karcinoma pluća (eng. functional assessment of cancer therapy-lung)

LCS Podskala za karcinom pluća (eng. lung cancer subscale)

U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao superiornijim što se tiče preživljavanja bez progresije bolesti (PFS), stope objektivnog odgovora (ORR), kvaliteta života (QoL) i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u poređenju sa terapijom karboplatinom/paklitakselom kod prethodno nelečenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC, koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin kinaze EGFR.

Prethodno lečeni pacijenti

Randomizovana studija faze III INTEREST sprovedena je kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno lečeni hemoterapijom na bazi platine. U ukupnoj populaciji nije uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (videti Tabelu 5).

Tabela 5 Ishodi efikasnosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom u INTERESTstudiji

aPrikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom.

b"m" su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti za odnos rizika za ukupno preživljavanje u ukupnoj populaciji, ili 95%-tni interval pouzdanosti za odnos rizika

cInterval pouzdanosti je u celini ispod granice neinferiornosti od 1,154 N Broj randomizovanih pacijenata.

HR Odnos rizika (odnos rizika < 1 ide u korist gefitiniba)

Slike 1 i 2 Ishodi efikasnosti u podgrupama pacijenata koji nisu Azijati u INTEREST studiji (N pacijenata = broj randomizovanih pacijenata)

Randomizovana klinička studija faze III (ISEL) sprovedena je kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primili 1 ili 2 režima hemoterapije i koji su bili refraktorni na poslednju hemoterapiju ili je nisu podnosili. Gefitinib uz najbolju potpornu negu upoređen je sa placebom uz najbolju potpornu negu. Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (videti Tabelu 6).

Tabela 6 Ishodi efikasnosti za gefitinib u poređenju sa placebom u ISEL studiji

4,4 m vs 2,2 m p=0,0084

Neazijati 1350 6,8% vs 1,0% [3,5%, 7,9%] HR 0,86

[0,76; 0,98]

2,9 m vs 2,7 m p=0,0197

9,5 m vs 5,5 m p=0,0100 HR 0,92

[0,80; 1,07]

5,2 m vs 5,1 m p=0,2942

aPrikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa placebom.

b"m" su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za odnos rizika

cStratifikovani log-rank test za sveukupno; u protivnom, Cox-ov model proporcionalnih rizika dAzijatsko poreklo ne obuhvata pacijente indijskog porekla i odnosi se na rasu pacijenata, a ne nužno na njhovo mesto rođenja

N Broj randomizovanih pacijenata

NC Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je premali broj događaja NR Nije dostignuto

HR Odnos rizika (odnos rizika <1 ide u prilog gefatinibu)

IFUM studija je bila multicentrična studija sa jednom grupom, sprovedena kod pacijenata bele rase (n=106) sa NSCLC sa aktivirajućom, senzibilizirajućom mutacijom pozitivnom na EGFR, sa ciljem da se potvrdi da je aktivnost gefitiniba slična u populaciji belaca i azijata. Prema oceni istraživača, stopa objektivnog odgovora (ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (eng. progression-free interval, PFS) je bila 9,7 meseci. Ovi podaci su slični onima koji su prijavljeni u IPASS studiji.

Status mutacije EGFR i kliničke karakteristike

Multivarijantna analiza 786 pacijenata bele rase u okviru studija sa gefitinibom*, pokazala je da su kliničke karakteristike da osoba nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog pola nezavisni prediktori pozitivnog statusa mutacije EGFR (videti Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođe imaju veću incidencu tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.

Tabela 7 Sažetak multivarijantne logističke regresione analize za utvrđivanje faktora koji su nezavisno predvideli prisustvo EGFR mutacija kod 786 pacijenata bele rase*

Faktori koji su predvideli prisustvo mutacije EGFR

P-vrednost Izgledi za mutaciju

EGFR

Pozitivna prediktivna vrednost (9,5% ukupne populacije je pozitivno na mutaciju EGFR (M+))

Pušački status <0,0001 6,5 puta veća kod osoba

koje nikada nisu pušile u odnosu na osobe koje su ikada pušile

Histologija <0,0001 4,4 puta veća kod

adenokarcinoma u odnosu na

ne-adenokarcinome Pol 0,0397 1,7 puta veća kod žena

nego kod muškaraca

28/70 (40%) osoba koje nikada nisu

pušile su M+

47/716 (7%) osoba koje su ikada pušile su M+

63/396 (16%) osoba s histologijom adenokarcinoma su M+

12/390 (3%) osoba s histologijom ne-adenokarcinoma su M+ 40/235 (17%) žena su M+

35/551 (6%) muškaraca su M+

*Iz sledećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

Resorpcija

Nakon oralne primene, resorpcija gefitiniba je umereno spora, a maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi se po pravilu postižu 3 do 7 sati nakon primene. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59% kod pacijenata sa karcinomom. Hrana ne menja značajno izloženost gefitinibu. U jednom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je pH vrednost želuca održavana iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47%, verovatno zbog slabije rastvorljivosti gefitiniba u želucu (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Distribucija

Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400 L, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivu. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein.

Podaci dobijeni in vitro ukazuju da je gefitinib supstrat za membranski transportni protein Pg-p. Biotransformacija

Podaci dobijeni in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma P450

uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal za inhibiciju CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje dejstva indukcije enzima u studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog drugog enzima citohroma P450.

Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. U potpunosti je utvrđeno 5 metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni utvrđeni metabolit je O-desmetil gefitinib, koji 14 puta slabije od gefitiniba inhibira ćelijski rast stimulisan sa EGFR i nema inhibitorni uticaj na rast tumorskih ćelija kod miševa. Stoga se smatra da nije verovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti gefitiniba.

In vitro je pokazano da se formiranje O-desmetil gefitiniba odvija putem CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitivana je u kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima kod kojih je genotipski utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja merljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Raspon izloženosti gefitinibu koji je postignut i kod brzih i kod sporih metabolizera bio je širok i sa preklapanjima, ali je prosečna izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Više prosečne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izloženošću.

Eliminacija

Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa, dok bubrežna eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita iznosi manje od 4% primenjene doze.

Ukupan klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 mL/min, a srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa karcinomom. Primena gefitiniba jednom dnevno rezultuje akumulacijom od 2 do 8 puta, a izloženost u stanju ravnoteže se postiže nakon 7 do 10 doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se po pravilu održavaju u opsegu koji je dva do tri puta viši ukoliko se lek dozira u intervalima od 24 sata.

Posebne populacije

Na osnovu analiza podataka o populacionoj farmakokinetici kod pacijenata sa karcinomom, nije utvrđena povezanost između predviđene najniže koncentracije u stanju ravnoteže i starosti pacijenta, telesne mase, pola, etničke pripadnosti ili klirensa kreatinina (iznad 20 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

U otvorenoj studiji faze I u kojoj je ispitivana primena pojedinačne doze gefitiniba od 250 mg kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre usled ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabeležena je povećana izloženost u svim grupama u odnosu na zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem jetre uočeno je povećanje

izloženosti gefitinibu za prosečno 3,1 puta. Ni jedan od ovih pacijentata nije imao karcinom, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može biti od kliničkog značaja, s obzirom da su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću gefitinibu.

Gefitinib je procenjivan u kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 41 pacijenata sa solidnim tumorima i normalnom funkcijom jetre, ili umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (klasifikacija prema Common Toxicity Criteria, CTC skali za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin) zbog metastaza u jetri. Pokazalo se da su nakon dnevne primene doze od 250 mg gefitiniba, vreme do postizanja stanja ravnoteže, ukupan klirens iz plazme (CmaxSS) i izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) bili slični u grupi sa normalnom i u grupi sa umereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre usled metastaza u jetri ukazuju da je i kod tih pacijenata izloženost u stanju ravnoteže slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama, ali koje su zapažene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim, i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su sledeće:

• Atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače
• Renalna papilarna nekroza
• Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna i makrofagna infiltracija.

Podaci iz pretkliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima potencijal za inhibiciju procesa repolarizacije akcionog potencijala srca (npr. QT-intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost između produženja QT i primene gefitiniba.

Primećeno je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Objavljene studije su pokazale da genetski modifikovani miševi, kojima nedostaje ekspresija EGFR, pokazuju razvojne poremećaje povezane sa nezrelošću epitela u nizu organa, uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kad je gefitinib primenjivan kod pacova tokom organogeneze, nije bilo uticaja na razvoj embriona i fetusa pri najvišoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod zečeva je došlo do smanjenja telesne mase fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. Kod drugih vrsta nisu zabeležene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kad je ženkama pacova lek davan tokom celokupnog perioda gestacije i porođaja, došlo je do smanjenog preživljavanja mladunaca pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Nakon oralne primene radioaktivno C-14 obeleženog gefitiniba kod ženki pacova u laktaciji i 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u mleku bile su 11-19 puta više nego u krvi.

Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.

Dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali, ali statistički značajan porast incidence hepatocelularnih adenoma i kod mužjaka i kod ženki kao i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod ženki pacova samo pri najvišoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi zabeleženi su i u dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana icidenca ovog nalaza kod mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvišoj dozi i kod mužjaka i kod ženki. Efekti su dostigli statističku značajnost kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta ni kod miševa ni kod pacova nije bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Rezultati jedne in vitro studije fototoksičnosti pokazali su da gefitinib može imati fototoksični potencijal.

Jezgro tablete Natrijum-laurilsulfat

Laktoza, monohidrat Celuloza, mikrokristalna Povidon K 29/32 Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film obloga tablete Polivinilalkohol Makrogol

Talk

Gvožđe(III)- oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)- oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)- oksid, crni (E172)

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister oPA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Sav neupotrebljeni lek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa nacionalnim propisima.

Lek Gefitinib Corapharm sadrži aktivnu supstancu gefitinib koja blokira protein pod imenom

„receptor epidermalnog faktora rasta“ (EGFR). Ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

Lek Gefitinib Corapharm se koristi za lečenje odraslih osoba sa nemikrocelularnim karcinomom pluća. To je bolest kod koje se u tkivu pluća stvaraju maligne ćelije (ćelije raka).

• ako ste alergični na gefitinib ili na bilo koji od sastojaka ovog leka (navedeni su u odeljku 6, „Šta lek Gefitinib Corapharm sadrži“)
• ako dojite

Upozorenja i mere opreza

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što počnete da uzimate lek Gefitinib Corapharm:

• ako ste ikad imali bilo kakve druge probleme sa plućima. Neki problemi sa plućima mogu da se pogoršaju tokom terapije lekom Gefitinib Corapharm.
• ako ste ikada imali problema sa jetrom.

Deca i adolescenti

Lek Gefitinib Corapharm nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Gefitinib Corapharm

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno, recite Vašem lekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sledećih lekova:

• Fenitoin ili karbamazepin (za lečenje epilepsije).
• Rifampicin (za lečenje tuberkuloze).
• Itrakonazol (za lečenje gljivičnih infekcija).
• Barbiturate (vrsta lekova koji se koriste kod problema sa spavanjem).
• Biljne lekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), koji se koriste za lečenje depresije i anksioznosti).
• Inhibitore protonske pumpe, antagoniste H2-receptora i antacide (za lečenje čira, tegoba sa varenjem, gorušice i za smanjenje kiseline u želucu).

Ovi lekovi mogu uticati na delovanje leka Gefitinib Corapharm.

• Varfarin (takozvani oralni antikoagulans, za sprečavanje stvaranja ugrušaka krvi). Ako uzimate lek koji sadrži ovu aktivnu supstancu, lekar će morati češće da obavlja analize Vaše krvi.

Ako se nešto od napred navedenog odnosi na Vas, ili niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego uzmete lek Gefitinib Corapharm.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek

Preporučuje se da izbegavate trudnoću tokom terapije lekom Gefitinib Corapharm jer lek Gefitinib Corapharm može da naškodi Vašoj bebi.

Ne smete da uzimate lek Gefitinib Corapharm ako dojite, jer lek Gefitinib Corapharm može da naškodi Vašoj bebi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom uzimanja ovog leka možete osećati slabost. Ako se to dogodi, ne smete voziti niti koristiti alate i mašine.

Lek Gefitinib Corapharm sadrži laktozu

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Gefitinib Corapharm sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po tableti, to jest suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom ako niste sigurni.

• Preporučena doza je jedna tableta od 250 mg na dan.
• Tabletu uzimajte u približno isto vreme svakoga dana.
• Tabletu možete uzeti sa ili bez hrane.
• Nemojte uzimati antacide (za smanjenje kiseline u želucu) 2 sata pre ili 1 sat posle uzimanja leka Gefitinib Corapharm.

Ako imate teškoća sa gutanjem tablete, rastvorite je u pola čaše (negazirane) vode. Ne smete koristiti nijednu drugu tečnost. Tabletu ne smete drobiti. Vodu mešajte sve dok se tableta ne rastvori. To može potrajati i do 20 minuta. Tu tečnost odmah popijte. Kako biste bili sigurni da ste popili sav lek, isperite čašu sa pola čaše vode pa i to popijte.

Ako ste uzeli više leka Gefitinib Corapharm nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što je trebalo, odmah se obratite lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Gefitinib Corapharm

Šta treba da uradite ako zaboravite da uzmete tabletu, zavisi od toga koliko je vremena preostalo do Vaše sledeće doze.

• Ako je do sledeće doze ostalo 12 sati ili više: uzmite propuštenu tabletu čim se setite. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati: preskočite propuštenu tabletu. Zatim uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme.

Nemojte uzimati dvostruku dozu (dve tablete u isto vreme), kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko imate bilo kakva pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju lek.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• Alergijska reakcija (često), posebno ako simptomi uključuju otok lica, usana, jezika ili grla, otežano gutanje, osip, koprivnjaču i otežano disanje.
• Ozbiljan nedostatak daha ili nedostatak daha koji se iznenada pogoršava, uz moguć kašalj ili povišenu telesnu temperaturu. To može da znači da imate upalu pluća koja se zove "intersticijalna bolest pluća". Ona može da se javi kod približno 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek Gefitinib Corapharm i može biti opasna po život.
• Teške kožne reakcije (retko) koje zahvataju velike površine Vašeg tela. Znakovi mogu da uključuju crvenilo, bol, čireve, plikove i ljuštenje kože. Usne, nos, oči i genitalije takođe mogu da budu zahvaćeni.
• Dehidracija – gubitak tečnosti (često) izazvana dugotrajnim ili teškim prolivom, povraćanje, mučnina ili gubitak apetita.
• Problemi sa očima (povremeno), kao što su bol, crvenilo, suzenje očiju, osetljivost na svetlost, promene vida ili urastanje trepavica. To može značiti da imate čir na površini oka (rožnjači).

Obavestite Vašeg lekara što je pre moguće ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Proliv
• Povraćanje
• Mučnina
• Kožne reakcije kao što je osip u obliku akni, koji ponekad svrbi, a koža je suva i/ili ispucala
• Gubitak apetita
• Slabost
• Crvena ili bolna usta
• Povećanje vrednosti enzima jetre koji se zove alanin aminotransferaza u krvi; ako su vrednosti previsoke, lekar Vam može reći da prestanete da uzimate lek Gefitinib Corapharm.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Suva usta
• Suvoća, crvenilo ili svrab očiju
• Crveni i bolni kapci
• Problemi sa noktima
• Gubitak kose
• Povišena telesna temperatura
• Krvarenje (kao što je krvarenje iz nosa ili krv u mokraći)
• Povećanje vrednosti bilirubina i drugog enzima jetre koji se zove aspartat aminotransferaza u nalazu analize krvi; ako su vrednosti previše visoke, lekar Vam može reći da prestanete da uzimate lek Gefitinib Corapharm
• Povećanje vrednosti kreatinina u nalazu analize krvi (ukazuje na funkciju bubrega)
• Cistitis (osećaj pečenja prilikom mokrenja i učestala , hitna potreba za mokrenjem).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Zapaljenje pankreasa. Znakovi uključuju vrlo snažan bol u gornjem delu stomaka i tešku mučninu i povraćanje.
• Zapaljenje jetre. Simptomi mogu da obuhvataju opšte loše osećanje sa ili bez prisutne žutice (žuta prebojenost kože i beonjača). Ovo neželjeno dejstvo se javlja povremeno; međutim, kod nekih pacijenata je došlo do smrtnog ishoda.
• Perforacija (pucanje) organa za varenje.
• Kožna reakcija na dlanovima i tabanima, uključujući trnce, utrnulost, bol, oticanje ili crvenilo (zove se sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije ili sindrom šaka-stopalo).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Zapaljenje krvnih sudova u koži. Ona može imati izgled modrica ili područja osipa na koži koji ne bledi.
• Hemoragijski cistitis (osjećaj pečenja prilikom mokrenja i učestala , hitna potreba za mokrenjem sa prisustvom krvi u mokraći).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ovaj lek ne smete koristiti nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kutiji i blisteru nakon oznake „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Sadržaj pakovanja i ostale informacije Šta sadrži lek Gefitinib Corapharm

• Aktivna supstanca je gefitinib. Jedna tableta sadrži 250 mg gefitiniba.
• Pomoćne supstance su: natrijum-laurilsulfat, laktoza, monohidrat, celuloza, mikrokristalna, povidon, kroskarmeloza-natrijum, magnezijum-stearat, polivinilalkohol, makrogol, talk, gvožđe(III)-oksid crveni (E172), gvožđe(III)-oksid žuti (E172) i gvožđe(III)-oksid crni (E172).

Kako izgleda lek Gefitinib Corapharm i sadržaj pakovanja

Lek Gefitinib Corapharm su okrugle, bikonveksne film tablete braon boje, sa utisnutom oznakom G9FB 250 sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje je blister oPA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

CORAPHARM D.O.O

Venac Stepe Stepanovića 22 Sombor

Proizvođač

SYNTHON HISPANIA S.L.

C/Castello 1, Poligono Las Salinas

Sant Boi de Llobregat, Barselona

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i na lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-03064-19-001 od 10.08.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Lek Gefitinib Corapharm je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (eng. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (eng. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Gefitinib Corapharm treba da započne i nadgleda lekar koji ima iskustva u lečenju karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza leka Gefitinib Corapharm je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ukoliko se doza propusti, pacijent treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne treba da uzimaju dvostruku dozu (dve doze u isto vreme) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Gefitinib Corapharm kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Primena gefitiniba nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B ili C) usled ciroze imaju povišene koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti radi mogućih neželjenih događaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene kod pacijenata sa povišenim vrednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina usled metastaza u jetri (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije koji imaju klirens kreatinina > 20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijenatima sa klirensom kreatinina

≤ 20 mL/min pa se kod tih pacijenata savetuje oprez (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze prema starosti pacijenata (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Spori metabolizeri CYP2D6

Nema posebnih preporuka vezanih za prilagođavanje doze kod pacijenata za koje je poznato da su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali te pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži, može se uspešno pomoći ako se njihova terapija na kratko prekine (do 14 dana), a zatim ponovno započne primenom doze od 250 mg (videti odeljak 4.8 Sažetka karakteristika leka). Kod pacijenata koji ni posle prekida ne podnose terapiju, primenu gefitiniba treba prekinuti i razmotriti drugu odgovarajuću terapiju.

Način primene

Tableta se uzima oralno sa ili bez hrane, u približno isto vreme svakoga dana. Tableta se može progutati cela sa malo vode ili, ako nije moguće uzeti celu tabletu, tablete se mogu primeniti u obliku disperzije u (negaziranoj) vodi. Druge tečnosti se ne smeju koristiti. Tabletu treba ubaciti celu, bez drobljenja, u pola čaše vode za piće. Čašu treba povremeno protresti dok se tableta ne disperguje (to može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon pripreme (tj. u roku od 60 minuta). Čašu treba isprati sa pola čaše vode, koju takođe treba popiti. Disperzija se može primeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete Natrijum-laurilsulfat Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna Povidon K 29/32 Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film obloga tablete Polivinilalkohol Makrogol

Talk

Gvožđe(III)- oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)- oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)- oksid, crni (E172)

Inkompatibilnost

Nije primenjivo. Rok upotrebe 3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je blister oPA/Alu/PVC-Alu blister.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Sav neupotrebljeni lek ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa nacionalnim propisima.