Gefitinib SK 250mg film tableta

Lek Gefitinib SK je indikovan kao monoterapija u lečenju odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) sa aktiviranim mutacijama tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (videti odeljak 4.4).

Terapiju lekom Gefitinib SK treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u lečenju karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza leka Gefitinib SK je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ako pacijent propusti dozu leka Gefitinib SK, treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da uzimaju dvostruku dozu (dve doze odjednom) kako bi nadomestili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Gefitinib SK kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još nije ustanovljena. Primena gefitiniba nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B ili C) usled ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba stalno nadgledati zbog mogućih neželjenih reakcija. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene kod pacijenata sa povišenim koncentracijama aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji imaju klirens kreatinina >20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina

≤20 mL/min i zato se preporučuje oprez kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata (videti odeljak 5.2).

Spori metabolizeri CYP2D6

Nema posebnih preporuka za podešavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, ali ovi pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 5.2).

Podešavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji loše podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži, može se uspešno pomoći tako što će im se terapija na kratko (do 14 dana) prekinuti, a potom će se ponovo započeti uvođenjem doze od 250 mg (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba obustaviti primenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.

Način primene

Tableta se primenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vreme svakog dana. Tableta se može progutati cela sa vodom ili, ako uzimanje cele tablete nije moguće, tableta se može primeniti u obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne sme se koristiti nijedna druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može da potraje do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 min). Čašu treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe treba popiti. Ova disperzija se može davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.6).

Kada se razmatra primena leka Gefitinib SK za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a, važno je da se kod svih pacijenata pokuša procenjivanje mutacijskog statusa EGFR-a u tumorskom tkivu. Ako se uzorak tumora ne može oceniti, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).

Kada se procenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba koristiti samo robusne, pouzdane i osetljive testove koji su dokazano korisni, kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak, zabeležena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od ovih slučajeva imali su fatalan ishod (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma kao što su dispneja, kašalj i povišena temperatura, terapiju lekom Gefitinib SK treba obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, primenu leka Gefitinib SK treba obustaviti i pacijenta lečiti na odgovarajući način.

U jednoj farmakoepidemiološkoj studiji slučajeva sa kontrolama sprovedenoj u Japanu kod 3159 pacijenata sa NSCLC koji su primali gefitinib ili hemioterapiju i koji su praćeni do 12 nedelja, prepoznati su sledeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su pacijenti primali gefitinib ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje (PS (engl. performans status) ≥2), CT skenerom dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (<6 meseci), već postojeća IBP, starije životno doba (≥55 godina starosti) i istovremeno kardiološko oboljenje. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP tokom lečenja gefitinibom ili hemoterapijom bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT skenerom dokazano smanjenje plućnog tkiva (≤50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥65 godina starosti) i opsežne pleuralne priraslice (≥50%).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

Zabeleženi su poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući porast alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina), koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (videti odeljak 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u pojedinim slučajevima doveli do smrtnog ishoda. Stoga se preporučuje periodična kontrola testova funkcije jetre. Gefitinib treba koristiti uz oprez u prisustvu blagih do umerenih promena funkcije jetre. Ako su ove promene teške, treba razmotriti i obustavljanje primene leka.

Pokazano je da oštećena funkcija jetre usled ciroze dovodi do povećanja koncentracije gefitiniba u plazmi (videti odeljak 5.2).

Interakcije sa drugim lekovima

Induktori izoenzima CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam gefitiniba i tako smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum)) može da smanji efikasnost terapije i treba je izbegavati (videti odeljak 4.5).

Kod pojedinačnih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, terapija snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih nivoa gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba (videti odeljak 4.5).

Povećanje internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja zabeleženi su kod nekih pacijenata koji su primenjivali varfarin zajedno sa gefitinibom (videti odeljak 4.5). Pacijente koji uzimaju varfarin istovremeno sa gefitinibom treba redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promene u protrombinskom vremenu (PT) ili vrednosti INR.

Lekovi koji uzrokuju značajnije neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu da smanje biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa na taj način mogu smanjiti i njegovu efikasnost. Antacidi, ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primenu gefitiniba, mogu imati sličan efekat (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Podaci iz kliničkih ispitivanja faze II, u kojima su gefitinib i vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju na to da gefitinib može pogoršati neutropenijsko dejstvo vinorelbina.

Laktoza

Lek Gefitinib SK sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Lek Gefitinib SK sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Dodatne mere opreza prilikom primene leka

Pacijentima treba savetovati da se odmah obrate lekaru u slučaju pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije, jer to može indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba lečiti kako je klinički indikovano (videti odeljak 4.8).

Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, lakrimacija (suzenje), osetljivost na svetlost, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prekid terapije gefitinibom.

U jednoj kliničkoj studiji faze I/II, u kojoj je ispitivana primena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je postavljena nova dijagnoza glioma moždanog stabla ili nepotpuno reseciranog supratentorijalnog malignog glioma, zabeležena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) od 45 uključenih pacijenata. Zabeležen je još jedan slučaj krvarenja u CNS-u kod deteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primenjivan samo gefitinib. Nije utvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju gefitinib.

Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije kod pacijenata koji su uzimali gefitinib. U većini slučajeva je ovo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu lekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalne ulceracije, životnu dob, pušenje ili metastaze u crevima na mestima perforacije.

Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450 (uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u plazmi

In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat p-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke posledice ovog in vitro nalaza.

Supstance koje inibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istovremena primena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno zbog toga što su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću leku. Povećanje može biti izraženije kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja prosečne vrednosti PIK gefitiniba za 80%. U slučajevima istovremene primene snažnih inhibitora CYP3A4, pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba.

Nema podataka o istovremenoj terapiji sa inhibitorom CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 5.2). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i stoga smanje efikasnost gefitiniba. Treba izbegavati istovremenu primenu lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca smanjila je srednju vrednost PIK gefitiniba za 83% (videti odeljak 4.4).

Supstance koje uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH vrednosti želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako umanjiti efikasnost gefitiniba. Visoke doze kratkodelujućih antacida mogu imati

sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vreme kad i gefitinib. Istovremena primena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja dovodi do značajnog trajnog povećanja pH vrednosti želuca ≥5, kod zdravih dobrovoljaca je dovela do smanjenja srednje vrednosti PIK gefitiniba za 47% (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Aktivne supstance na čije koncentracije u plazmi gefitinib može da utiče

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji, pacijentima je davan gefitinib istovremeno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). Ovo je dovelo do porasta u izloženosti metoprololu od 35%. Ovakav porast bi potencijalno mogao da bude značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim terapijskim indeksom. Kada se razmatra primena lekova koji su supstrati za CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti podešavanje doze CYP2D6 supstrata, posebno za lekove sa uskim terapijskim opsegom.

Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Druge potencijalne interakcije

Porast vrednosti INR i/ili krvarenja su prijavljeni kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom lečenja ne smeju da zatrudne.

Trudnoća

Nema podataka o primeni gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Lek Gefitinib SK ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahteva lečenje gefitinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mleko. Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Lek Gefitinib SK je kontraindikovan tokom dojenja i stoga se dojenje mora prekinuti tokom terapije gefitinibom (videti odeljak 4.3).

Tokom terapije gefitinibom zabeležena je pojava astenije. Prema tome, pacijenti kod kojih se manifestuje ovaj simptom treba da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečenih gefitinibom), najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata, su dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je imalo teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 po zajedničkim kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija.

Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često ozbiljne prirode (CTC gradus 3-4). Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U Tabeli 1 neželjene reakcije na lek su, gde je to moguće, podeljene u kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnim podacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).

Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su navedena u redosledu prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjene reakcije

Učestalost neželjenih reakcija koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrednosti zasniva se na pacijentima koji su imali promene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC gradusa u odnosu na početne vrednosti.

* Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima u kojima je prisutna suvoća (uglavnom kožnim reakcijama) koje su zapažene tokom primene gefitiniba.

** Ovo uključuje izolovane slučajeve insuficijencije jetre, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih događaja tipa IBP bila je 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je uzimala gefitinib nasuprot 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je uzimala docetaksel. Jedan događaj tipa IBP je bio sa smrtnim ishodom, a radilo se o pacijentu koji je uzimao gefitinib.

U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih događaja tipa IBP u ukupnoj populaciji je bila približno 1% u obe terapijske grupe. Većina prijavljenih događaja tipa IBP javljala se kod pacijenata azijskog etničkog porekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima azijskog porekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila oko 3%, a među onima na terapiji placebom oko 4%. Jedan događaj tipa IBP je bio sa smrtnim ishodom, a radilo se o pacijentu koji je uzimao placebo.

U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata) zabeležena je stopa neželjenih događaja tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa fatalnim ishodom je bio 38,6%.

U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj kod 1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemoterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca događaja tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi koja je primala gefitinib, u poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze I, ograničen broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabeležena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba lečiti simptomatski; posebno je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički indikovano. U jednoj studiji ograničen broj pacijenata je lečen jednom nedeljno dozama od 1500 mg do 3500

mg. U ovoj studiji izloženost gefitnibu se nije povećavala sa povećanjem doze, a neželjeni događaji su bili uglavnom blage do umerene težine i u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom gefitiniba.

Farmakoterapijska grupa: antineoplasici; inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01XE02

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor, EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) su identifikovani kao ključni pokretači u procesu rasta i proliferacije normalnih i kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim ćelijama je značajan faktor rasta tumorskih ćelija, blokade apoptoze, porasta stvaranja angiogenetskih faktora i olakšavanja procesa metastaziranja.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni faktora rasta i efektivna je terapija za pacijente koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na tirozin-kinaznom domenu EGFR-a, bez obzira koja je linija terapije. Nije pokazana klinički značajna aktivnost kod pacijenata sa tumorima za koje je poznato da nemaju mutaciju na EGFR.

Najčešća mutacija koja aktivira EGFR (delecije u egzonu 19; L858R) daje robusne rezultate koji podržavaju osetljivost na gefitinib; na primer, hazard količnik (engl. hazard ratio, HR) (95% CI) za preživljavanje bez progresije bolesti iznosi 0,489 (0,336; 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku hemoterapiju [WJTOG3405]. Podaci o odgovoru na gefitinib su više rasejani kod pacijenata čiji tumori sadrže manje česte mutacije; dostupni podaci ukazuju da su mutacije G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće, dok samo mutacija T790M ili samo insercije u egzonu 20 predstavljaju mehanizme rezistencije.

Rezistencija

Većina NSCLC tumora sa senzibilizirajućim mutacijama EGFR kinaze na kraju razvije rezistenciju na terapiju gefitinibom, pri čemu medijana vremena do progresije bolesti iznosi godinu dana. U oko 60% slučajeva rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin-kinaze EGFR-a mogli razmotriti kao opcija sledeće terapijske linije. Drugi potencijalni mehanizmi rezistencije koji su prijavljeni nakon terapije blokatorima signala EGFR uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacija HER2 i MET gena i PIK3CA mutacija. Takođe, u 5-10% slučajeva je zabeležena fenotipska promena u mikrocelularni karcinom pluća.

Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNK)

U ispitivanju IFUM, status mutacije je određivan na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, korišćenjem kompleta testnih reagenasa Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). I uzorak ctDNK i uzorak tumora bilo je moguće oceniti kod 652 pacijenta od ukupno 1060 koji su obuhvaćeni skriningom. Objektivna stopa odgovora (engl. objective response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni i na mutacije tumora i ctDNK bilo je 77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih koji su bili pozitivni samo na mutacije tumora 60% (95% CI: 44% do 74%).

Tabela 2. Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNK kod svih pacijenata koji su pristupili skriningu i kod kojih je bilo moguće proceniti oba uzorka

Ovi podaci su u saglasnosti sa unapred planiranom eksploratornom analizom podgrupe japanskih pacijenata iz kliničkog ispitivanja IPASS (Goto 2012.). U toj studiji se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNK iz seruma, a ne iz plazme, a sprovedena je uz pomoć kompleta testnih reagenasa EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N=86). U ovom ispitivanju, osetljivost je iznosila 43,1%, a specifičnost 100%.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prva linija terapije

Randomizovano kliničko ispitivanje faze III prve linije lečenja IPASS je sprovedeno u Aziji1 kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC (stadijum IIIB ili IV) sa histološkom slikom adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su sa pušenjem pre 15 ili više godina, a pušili su ≤10 kutija godišnje) ili nikada nisu bili pušači (videti Tabelu 3).

1Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji

• Prikazane vrednosti su za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom.
• „m“ predstavlja medijanu u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljanju 95%-tni interval sigurnosti za odnos rizika (HR)

N Broj randomizovanih pacijenata.

HR Hazard ratio (odnos rizika <1 govori u korist gefitiniba)

Kvalitet života se razlikovao prema statusu mutacija EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja pacijenata lečenih gefitinibom zabeleženo je poboljšanje kvaliteta života i simptoma kancera pluća u odnosu na pacijente koji su lečeni karboplatinom/paklitakselom (videti Tabelu 4).

Tabela 4. Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji

Populacija N Stopa Poboljšanja kvaliteta života

prema FACT-La

Stopa poboljšanja simptoma prema LCSa

%

Indeksirani ishodi ispitivanja podržali su FACT-L i LCS rezultate

a Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom N Broj pacijenata pogodnih za analizu kvaliteta života

FACT-L Funkcionalna procena terapije karcinoma pluća (engl. Functional assessment of cancer therapy-lung) LCS Podskala za karcinom pluća (engl. Lung cancer subscale)

U ispitivanju IPASS, gefitinib se pokazao superiornijim što se tiče preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora, kvaliteta života i olakšanja simptoma, dok nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u poređenju sa lečenjem karboplatinom/paklitakselom kod prethodno nelečenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim mikrocelularnim karcinomom pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin-kinaze EGFR.

Pacijenti koji su prethodno lečeni

Randomizovana klinička studija faze III INTEREST je sprovedena kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji su prethodno lečeni hemioterapijom baziranoj na platini. U ukupnoj populaciji nije uočena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (videti Tabelu 5).

Tabela 5. Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom uINTEREST studiji

• Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom.
• „m“ predstavlja medijanu u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti za HR ukupnog preživljavanja u ukupnoj populaciji, odnosno 95%-tni interval pouzdanosti za HR
• Interval pouzdanosti je u celini ispod granice neinferiornosti koja iznosi 1,154 N Broj randomizovanih pacijenata

HR Hazard ratio (odnos rizika <1 govori u korist gefitiniba)

Dijagrami 1 i 2. Rezultati efikasnosti u podgrupama pacijenata koji nisu Azijati u INTEREST studiji (N pacijenata = broj randomizovanih pacijenata)

Randomizovano kliničko ispitivanje faze III ISEL sprovedeno je kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primili 1 ili 2 hemioterapijska režima i nisu odreagovali na poslednju hemioterapiju ili je nisu podnosili. Gefitinib zajedno sa palijativnom terapijom se poredio sa placebom uz najbolju palijativnu

terapiju. Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (videti Tabelu 6).

Tabela 6. Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa placebom u ISEL studiji

• Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa placebom.
• “m” predstavlja medijanu u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR
• Sveukupni stratifikovani log-rank test; drugačije rečeno cox model proporcionalnih razlika
• Azijska etnička grupacija isključuje pacijente indijskog porekla i odnosi se na rasno poreklo pacijenata u grupi i ne obavezno na mesto rođenja

N Broj randomizovanih pacijenata

NI Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je premali broj događaja ND Nije dostignuto

HR Hazard ratio (odnos rizika <1 govori u korist gefitniba)

Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena sa grupom pacijenata bele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća i aktivirajućom, senzibilizirajućom EGFR mutacijom, kako bi se potvrdilo da je aktivnost gefitiniba ista kod pacijenata bele i žute rase. Prema oceni istraživača stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije

bolesti (engl. progression-free survival, PFS) je iznosila 9,7 meseci. Ovi podaci odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.

Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike

U multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bele rase u okviru studija sa gefitinibom*, pokazano je da su kliničke karakteristike da osoba nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog pola nezavisni predskazatelji pozitivnog statusa EGFR mutacije (videti Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođe imaju povećanu učestalost tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.

Tabela 7. Sažetak multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji su nezavisno predvideli prisustvo mutacija na EGFR kod 786 pacijenata bele rase*

* na osnovu podataka iz sledećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

Resorpcija

Nakon oralne primene gefitiniba, resorpcija je umereno spora i maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično se postižu u roku od 3 do 7 sati po uzimanju doze. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59% kod onkoloških pacijenata. Hrana ne menja značajno izloženost gefitinibu. U jednoj studiji kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je vrednost pH želudačnog soka održavana iznad 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47%, verovatno usled smanjene rastvorljivosti gefitiniba u želucu (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Distribucija

Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400 L, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i za alfa1-kiseli glikoprotein.

In vitro podaci ukazuju da je gefitinib supstrat membranskog transportnog proteina Pgp. Biotransformacija

In vitro podaci ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativni

metabolizam gefitiniba.

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal da inhibira CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje Efekte indukcije enzima u studijama na životinjama, niti značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog drugog enzima citohroma P450.

Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je pet metabolita u izlučevinama i osam metabolita u plazmi. Glavni identifikovani metabolit bio je O-desmetil gefitinib, koji je 14 puta slabiji od gefitiniba kada se radi o inhibiciji ćelijskog rasta stimulisanog EGFR-om, i koji nema inhibitorno dejstvo na rast

tumorskih ćelija kod miševa. Stoga se smatra da nije verovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti gefitiniba.

In vitro je pokazano da se stvaranje O-desmetil gefitiniba odvija preko CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitivana je u kliničkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je genotipski utvrđen CYP2D6 status. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja merljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Raspon izloženosti gefitinibu koji je postignut kod brzih i sporih metabolizera bio je širok i sa preklapanjima, ali je prosečna izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosečne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca bez aktivnog CYP2D6 mogu da bude klinički relevantne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izloženošću.

Eliminacija

Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa, a eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje od 4% primenjene doze.

Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 mL/min i srednje poluvreme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa karcinomom. Primena gefitiniba jednom dnevno rezultira kumulacijom od 2 do 8 puta, a izloženost u stanju ravnoteže se dostiže posle 7 do 10 doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se obično održavaju u okviru 2 do 3 puta većeg opsega tokom 24-časovnog doznog intervala.

Posebne populacije

U populacionim analizama podataka kod pacijenata obolelih od karcinoma, nije utvrđena povezanost između predviđene najniže koncentracije u stanju ravnoteže i pacijentovih godina starosti, telesne mase, pola, etničkog porekla ili klirensa kreatinina (preko 20 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

U jednoj otvorenoj studiji faze I u kojoj se ispitivala primena pojedinačne doze gefitiniba od 250 mg kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre usled ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabeležena je povećana izloženost u svim grupama, u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa umerenom i teškim oštećenjem funkcije jetre zabeleženo je povećanje izloženosti gefitinibu prosečno 3,1 puta. Nijedan od ovih pacijenata nije imao karcinom, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude klinički značajno, jer su neželjeni događaji povezani sa dozom i izloženošću gefitinibu.

Gefitinib je procenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 41 pacijenta sa solidnim tumorima i normalnom funkcijom jetre, ili umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri (klasifikacija prema Common Toxicity Criteria (CTC) skali za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin). Pokazano je da nakon primene dnevne doze od 250 mg gefitiniba, vreme do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (Cmaxss) i izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) su bili slični za grupe sa normalnom i umereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci od 4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre usled metastaza na jetri ukazuju da je kod ovih pacijenata izloženost u stanju ravnoteže slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama, ali koje su zapažene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima izloženosti, i sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, su:

• Atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače,
• Renalna papilarna nekroza,
• Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija makrofagima.

Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. QT interval). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost između produženja QT intervala i primene gefitiniba.

Primećeno je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Objavljene studije su pokazale da kod genetski modifikovanih miševa, koji nemaju ekspresiju EGFR, postoje poremećaji u razvoju povezani sa nerazvijenošću epitela u različitim organima, uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kada je gefitinib primenjen pacovima tokom organogeneze, nije bilo efekata na razvoj embriona i fetusa pri najvišoj dozi (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do smanjenja težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. U drugim vrstama nisu zabeležene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada je ženkama pacova lek davan tokom celokupnog trajanja gestacije i porođaja, došlo je do do smanjenog preživljavanja mladunaca pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Nakon oralne primene 14C obeleženog gefitiniba pacovima u periodu laktacije 14 dana post-partum, koncentracije radioaktivnosti u mleku bile su 11-19 puta veće nego u krvi.

Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.

Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je mali, ali statistički značajan porast učestalosti hepatocelularnog adenoma i kod pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenteričnih limfnih čvorova kod ženki pacova sam pri najvećoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi su zabeleženi i u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod miševa, u kojoj je ustanovljena blago povećana učestalost ovog nalaza kod mužjaka miševa koji su primali srednju dozu, a pri najvišoj dozi i kod mužjaka i kod ženki. Efekti su dostigli nivo statističke značajnosti kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod pacova nije bilo granica kliničke izloženosti. Nije poznato kakav je klinički značaj ovih nalaza.

Rezultati in vitro studije fototoksičnosti su pokazali da je moguće da gefitinib ima fototoksični potencijal.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna;

Krospovidon (tip A);

Povidon (K30);

Natrijum-laurilsulfat;

Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II 85F265061 Brown, koja se sastoji od:

Sastav obloge:

Polivinil akohol; Makrogol 3350; Talk;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Gefitinib SK sadrži aktivnu supstancu gefitinib koja blokira protein pod imenom „receptor epidermalnog faktora rasta“ (EGFR, prema engl. epidermal growth factor receptor). Ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

Lek Gefitinib SK se koristi za terapiju kod odraslih pacijenata obolelih od nesitnoćelijskog karcinoma (raka) pluća. To je bolest u kojoj se u tkivu pluća stvaraju zloćudne ćelije (ćelije raka).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na gefitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Gefitinib SK:

• ako ste ikada imali drugih problema sa plućima. Neki problemi sa plućima mogu da se pogoršaju tokom terapije lekom Gefitinib SK;
• ako ste ikada imali problema sa jetrom.

Deca i adolescenti

Lek Gefitinib SK nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Gefitinib SK

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno naglasite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• fenitoin ili karbamazepin (za lečenje epilepsije);
• rifampicin (za lečenje tuberkuloze);
• itrakonazol (za lečenje gljivičnih infekcija);
• barbiturate (vrsta lekova koja se koristi kod problema sa spavanjem);
• biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum, koji se koristi za lečenje depresije i anksioznosti);
• inhibitore protonske pumpe, antagoniste H2-receptora i antacide (za lečenje čira, lošeg varenja, gorušice i za smanjenje količine kiseline u želucu).

Ovi lekovi mogu da utiču na delovanje leka Gefitinib SK:

• varfarin (takozvani oralni antikoagulans, za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka). Ako uzimate lek koji sadrži varfarin kao aktivnu supstancu, Vaš lekar će možda morati češće da Vam kontroliše krvnu sliku.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, ili ako niste sigurni, konsultujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate lek Gefitinib SK.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni, planirate trudnoću ili ukoliko dojite, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Preporučuje se da tokom terapije lekom Gefitinib SK izbegavate trudnoću, jer lek Gefitinib SK može da naškodi Vašoj bebi.

Ne smete uzimati lek Gefitinib SK ukoliko dojite zbog bezbednosti Vaše bebe.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko tokom uzimanja ovog leka osetite slabost, budite oprezni prilikom upravljanja vozilima ili korišćenja alata ili rukovanja mašinama.

Lek Gefitinib SK sadrži laktozu

Ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, konsultujte se sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Lek Gefitinib SK sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Preporučena doza je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno.
• Uzmite tabletu u približno isto vreme svakog dana.
• Tabletu možete da uzimate sa hranom ili bez nje.
• Ne uzimajte antacide (da biste smanjili nivo kiseline u želucu) dva sata pre ili sat vremena posle uzimanja leka Gefitinib SK.

Ukoliko imate poteškoća sa gutanjem tablete, rastvorite je u pola čaše obične (negazirane) vode. Nemojte koristiti druge tečnosti. Nemojte mrviti tabletu. Mešajte vodu sve dok se tableta potpuno ne rastvori. To može potrajati i do 20 minuta. Ovako pripremljenu tečnost popijte odmah. Da biste bili sigurni da ste popili celokupnu količinu leka, dobro isperite zidove čaše sa još pola čaše vode, i to takođe popijte.

Ako ste uzeli više leka Gefitinib SK nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta nego što treba, odmah se obratite lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Gefitinib SK

Od vremena koje je preostalo do uzimanja sledeće doze, zavisi šta ćete uraditi ako ste zaboravili da uzmete lek.

• Ako je do naredne doze ostalo 12 sati i više: uzmite propuštenu dozu čim se setite. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ako je do naredne doze ostalo manje od 12 sati: dozu koju ste propustili nemojte uzimati. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu (dve tablete odjednom) da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• alergijska reakcija (često, može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), posebno ako simptomi uključuju oticanje lica, usana, jezika ili grla, otežano gutanje, koprivnjaču i otežano disanje;
• ozbiljan nedostatak daha ili nedostatak daha koji se iznenada pogoršava, uz mogući kašalj ili povišenu telesnu temperaturu. Ovo može da znači da imate zapaljenje pluća koje se zove „intersticijalna bolest pluća“. Ona može da se javi kod približno 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek Gefitinib SK i može biti opasna po život;
• teške reakcije na koži (retko, mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) koje zahvataju velike površine tela. Znakovi mogu da uključuju crvenilo, bol, čireve, plikove i ljuštenje kože. Usne, nos, oči i genitalije takođe mogu biti zahvaćeni;
• dehidratacija (često, može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uzrokovana dugotrajnom ili teškom dijarejom, povraćanjem, mučninom ili gubitkom apetita;
• problemi sa očima (povremeno, mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), kao što su bol, crvenilo, suzenje očiju, osetljivost na svetlost, promene vida ili urastanje trepavica. Ovo može da znači da imate ulkus na površini oka (rožnjači).

Obratite svom lekaru što pre ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv;
• povraćanje;
• mučnina;
• reakcije na koži kao što su osip u obliku akni, koji ponekad svrbi, a koža je suva i/ili ispucala;
• gubitak apetita;
• slabost;
• crvenilo ili bol u ustima;
• porast vrednosti enzima jetre koji se zove alanin aminotransferaza, što se uočava prilikom analize krvi; ako su vrednosti previsoke, Vaš lekar Vam može reći da prekinete sa primenom leka Gefitinib SK.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• suvoća usta;
• suvoća, svrab i crvenilo očiju;
• crveni i bolni kapci;
• problemi sa noktima;
• opadanje kose;
• povišena telesna temperatura;
• krvarenje (poput krvarenja iz nosa ili prisustva krvi u mokraći);
• proteini u mokraći (rezultat pregleda mokraće);
• porast vrednosti bilirubina i drugog enzima jetre koji se zove aspartat aminotransferaza, što se uočava prilikom analize krvi; ako su vrednosti previsoke, Vaš lekar Vam može reći da prekinete sa primenom leka Gefitinib SK;
• porast nivoa kreatinina, uočava se prilikom analize krvi (ukazuje na funkciju bubrega);
• cistitis (osećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pankreasa. Simptomi uključuju veoma jak bol u gornjem delu stomaka i tešku mučninu i povraćanje;
• zapaljenje jetre. Simptomi mogu da obuhvataju generalno loše stanje, sa ili bez prisutne žutice (žuta prebojenost kože i očiju). Ovo neželjeno dejstvo može da se javi povremeno; ipak, kod nekih pacijenata je došlo do smrtnog ishoda;
• gastrointestinalna perforacija.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje krvnih sudova u koži. Ono može izgledati kao modrice ili osip na koži koji ne bledi;
• hemoragijski cistitis (osećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem, sa prisustvom krvi u mokraći).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem

neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gefitinib SK nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je gefitinib. Jedna film tableta sadrži 250 mg gefitiniba.
• Pomoćne supstance su:
• jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; krospovidon (tip A); povidon (K30); natrijum-laurilsulfat; magnezijum-stearat.
• film obloga tablete: Opadry II 85F265061 Brown, koja sadrži sledeće supstance: polivinil akohol; makrogol 3350; talk; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Gefitinib SK i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Film tablete braon boje, okrugle i bikonveksne, sa utisnutom oznakom „250“ na jednoj strani tablete i bez oznake na drugoj strani tablete.

Film tablete imaju prečnik od približno 11,1 mm i debljinu od približno 5,6 mm.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL LTD. PREDSTAVNIŠTVO BEOGRAD - VRAČAR

Krunska 80, Beograd, Republika Srbija

Proizvođač:

IDIFARMA DESARROLLO FAMACEUTICO S.L. Famacéutico, S.L.,

Polígono Mocholí, C/ Noáin, Nº 1, Noain, 31110 Navarra, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-01287-18-001 od 26.03.2020.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Gefitinib SK treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u lečenju karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza leka Gefitinib SK je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ako pacijent propusti dozu leka Gefitinib SK, treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da uzimaju dvostruku dozu (dve doze odjednom) kako bi nadomestili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Gefitinib SK kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još nije ustanovljena. Primena gefitiniba nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor B ili C) usled ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba stalno nadgledati zbog mogućih neželjenih reakcija. Koncentracije u plazmi nisu bile povišene kod pacijenata sa povišenim koncentracijama aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji imaju klirens kreatinina >20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina

≤20 mL/min i zato se preporučuje oprez kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenata (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Spori metabolizeri CYP2D6

Nema posebnih preporuka za podešavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, ali ovi pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Podešavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji loše podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži, može se uspešno pomoći tako što će im se terapija na kratko (do 14 dana) prekinuti, a potom će se ponovo započeti uvođenjem doze od 250 mg (videti odeljak Neželjena dejstva). Kod pacijenata koji ne podnose terapiju ni nakon prekida, treba obustaviti primenu gefitiniba i razmotriti alternativnu terapiju.

Način primene

Tableta se primenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vreme svakog dana. Tableta se može progutati cela sa vodom ili, ako uzimanje cele tablete nije moguće, tableta se može primeniti u obliku disperzije u vodi (negaziranoj). Ne sme se koristiti nijedna druga tečnost. Tabletu je potrebno ubaciti u pola čaše vode za piće, ne lomeći je. Čašu treba povremeno protresti, dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može da potraje do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon što je pripremljena (npr. u roku od 60 min). Čašu treba isprati sa pola čaše vode, i to takođe treba popiti. Ova disperzija se može davati i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci

Dojenje (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kada se razmatra primena leka Gefitinib SK za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a, važno je da se kod svih pacijenata pokuša procenjivanje mutacijskog statusa EGFR-a u tumorskom tkivu. Ako se uzorak tumora ne može oceniti, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).

Kada se procenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba koristiti samo robusne, pouzdane i osetljive testove koji su dokazano korisni, kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak, zabeležena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a neki od ovih slučajeva imali su fatalan ishod (videti odeljakNeželjena dejstva). Ako se kod pacijenata javi pogoršanje respiratornih simptoma kao što su dispneja, kašalj i povišena temperatura, terapiju lekom Gefitinib SK treba obustaviti i pacijenta odmah pregledati. Ako se IBP potvrdi, primenu leka Gefitinib SK treba obustaviti i pacijenta lečiti na odgovarajući način.

U jednoj farmakoepidemiološkoj studiji slučajeva sa kontrolama sprovedenoj u Japanu kod 3159 pacijenata sa NSCLC koji su primali gefitinib ili hemioterapiju i koji su praćeni do 12 nedelja, prepoznati su sledeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su pacijenti primali gefitinib ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje (PS (engl. performans status) ≥2), CT skenerom dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (<6 meseci), već postojeća IBP, starije životno doba (≥55 godina starosti) i istovremeno kardiološko oboljenje. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP tokom lečenja gefitinibom ili hemoterapijom bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT skenerom dokazano smanjenje plućnog tkiva (≤50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥65 godina starosti) i opsežne pleuralne priraslice (≥50%).

Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre

Zabeleženi su poremećaji u testovima funkcije jetre (uključujući porast alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina), koji su se povremeno manifestovali kao hepatitis (videti odeljak 4.8). Bilo je izolovanih slučajeva insuficijencije jetre, koji su u pojedinim slučajevima doveli do smrtnog ishoda. Stoga se preporučuje periodična kontrola testova funkcije jetre. Gefitinib treba koristiti uz oprez u prisustvu blagih do umerenih promena funkcije jetre. Ako su ove promene teške, treba razmotriti i obustavljanje primene leka.

Pokazano je da oštećena funkcija jetre usled ciroze dovodi do povećanja koncentracije gefitiniba u plazmi (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Interakcije sa drugim lekovima

Induktori izoenzima CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam gefitiniba i tako smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum)) može da smanji efikasnost terapije i treba je izbegavati (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Kod pojedinačnih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, terapija snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povišenih nivoa gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Povećanje internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja zabeleženi su kod nekih pacijenata koji su primenjivali varfarin zajedno sa gefitinibom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Pacijente koji uzimaju varfarin istovremeno sa gefitinibom treba redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promene u protrombinskom vremenu (PT) ili vrednosti INR.

Lekovi koji uzrokuju značajnije neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu da smanje biološku raspoloživost i koncentraciju gefitiniba u plazmi, pa na taj način mogu smanjiti i njegovu efikasnost. Antacidi, ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primenu gefitiniba, mogu imati sličan efekat (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Podaci iz kliničkih ispitivanja faze II, u kojima su gefitinib i vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju na to da gefitinib može pogoršati neutropenijsko dejstvo vinorelbina.

Laktoza

Lek Gefitinib SK sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne treba da uzimaju ovaj lek.

Natrijum

Lek Gefitinib SK sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Dodatne mere opreza prilikom primene leka

Pacijentima treba savetovati da se odmah obrate lekaru u slučaju pojave teške ili uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije, jer to može indirektno dovesti do dehidratacije. Ove simptome treba lečiti kako je klinički indikovano (videti odeljak Neželjena dejstva).

Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, lakrimacija (suzenje), osetljivost na svetlost, zamućen vid, bol u oku i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ukoliko se simptomi ne povuku, ili ako se simptomi ponovo pojave nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prekid terapije gefitinibom.

U jednoj kliničkoj studiji faze I/II, u kojoj je ispitivana primena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je postavljena nova dijagnoza glioma moždanog stabla ili nepotpuno reseciranog supratentorijalnog malignog glioma, zabeležena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) od 45 uključenih pacijenata. Zabeležen je još jedan slučaj krvarenja u CNS-u kod deteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primenjivan samo gefitinib. Nije utvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju gefitinib.

Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije kod pacijenata koji su uzimali gefitinib. U većini slučajeva je ovo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu lekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalne ulceracije, životnu dob, pušenje ili metastaze u crevima na mestima perforacije.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450 (uglavnom) i putem izoenzima CYP2D6.

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u plazmi

In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat p-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na bilo kakve kliničke posledice ovog in vitro nalaza.

Supstance koje inibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istovremena primena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentraciju gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno zbog toga što su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću leku. Povećanje može biti izraženije kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja prosečne vrednosti PIK gefitiniba za 80%. U slučajevima istovremene primene snažnih inhibitora CYP3A4, pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba.

Nema podataka o istovremenoj terapiji sa inhibitorom CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i stoga smanje efikasnost gefitiniba. Treba izbegavati istovremenu primenu lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija rifampicinom (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca smanjila je srednju vrednost PIK gefitiniba za 83% (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Supstance koje uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH vrednosti želuca mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako umanjiti efikasnost gefitiniba. Visoke doze kratkodelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vreme kad i gefitinib. Istovremena primena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja dovodi do značajnog trajnog povećanja pH vrednosti želuca ≥5, kod zdravih dobrovoljaca je dovela do smanjenja srednje vrednosti PIK gefitiniba za 47% (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Aktivne supstance na čije koncentracije u plazmi gefitinib može da utiče

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji, pacijentima je davan gefitinib istovremeno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). Ovo je dovelo do porasta u izloženosti metoprololu od 35%. Ovakav porast bi potencijalno mogao da bude značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim terapijskim indeksom. Kada se razmatra primena lekova koji su supstrati za

CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti podešavanje doze CYP2D6 supstrata, posebno za lekove sa uskim terapijskim opsegom.

Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Druge potencijalne interakcije

Porast vrednosti INR i/ili krvarenja su prijavljeni kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom lečenja ne smeju da zatrudne.

Trudnoća

Nema podataka o primeni gefitiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Lek Gefitinib SK ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahteva lečenje gefitinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mleko. Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova tokom laktacije (videti odeljak Sažetka karakteristika leka). Lek Gefitinib SK je kontraindikovan tokom dojenja i stoga se dojenje mora prekinuti tokom terapije gefitinibom (videti odeljak Neželjena dejstva).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Tokom terapije gefitinibom zabeležena je pojava astenije. Prema tome, pacijenti kod kojih se manifestuje ovaj simptom treba da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu zbirnih podataka iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečenih gefitinibom), najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata, su dijareja i reakcije na koži (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i obično su reverzibilne prirode. Približno 8% pacijenata je imalo teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 po zajedničkim kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija.

Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često ozbiljne prirode (CTC gradus 3-4). Prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U Tabeli 1 neželjene reakcije na lek su, gde je to moguće, podeljene u kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnim podacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).

Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su navedena u redosledu prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjene reakcije

Učestalost neželjenih reakcija koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrednosti zasniva se na pacijentima koji su imali promene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC gradusa u odnosu na početne vrednosti.

* Ovo neželjeno dejstvo može biti udruženo sa drugim stanjima u kojima je prisutna suvoća (uglavnom kožnim reakcijama) koje su zapažene tokom primene gefitiniba.

** Ovo uključuje izolovane slučajeve insuficijencije jetre, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost neželjenih događaja tipa IBP bila je 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je uzimala gefitinib nasuprot 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je uzimala docetaksel. Jedan događaj tipa IBP je bio sa smrtnim ishodom, a radilo se o pacijentu koji je uzimao gefitinib.

U okviru ISEL studije, učestalost neželjenih događaja tipa IBP u ukupnoj populaciji je bila približno 1% u obe terapijske grupe. Većina prijavljenih događaja tipa IBP javljala se kod pacijenata azijskog etničkog porekla, pri čemu je učestalost IBP među pacijentima azijskog porekla koji su bili na terapiji gefitinibom iznosila oko 3%, a među onima na terapiji placebom oko 4%. Jedan događaj tipa IBP je bio sa smrtnim ishodom, a radilo se o pacijentu koji je uzimao placebo.

U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata) zabeležena je stopa neželjenih događaja tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa fatalnim ishodom je bio 38,6%.

U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj kod 1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemoterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca događaja tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi koja je primala gefitinib, u poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkim ispitivanjima faze I, ograničen broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabeležena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa na koži. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba lečiti simptomatski; posebno je važno da se u slučajevima teške dijareje reaguje kako je klinički indikovano. U jednoj studiji ograničen broj pacijenata je lečen jednom nedeljno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U ovoj studiji izloženost gefitnibu se nije povećavala sa povećanjem doze, a neželjeni događaji su bili uglavnom blage do umerene težine i u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom gefitiniba.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna;

Krospovidon (tip A);

Povidon (K30);

Natrijum-laurilsulfat;

Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II 85F265061 Brown, koja se sastoji od:

Sastav obloge:

Polivinil akohol; Makrogol 3350; Talk;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

2 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.