Pricoron® 10mg film tableta

Hipertenzija

Terapija hipertenzije.

Stabilna koronarna arterijska bolest

Redukcija rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa istorijom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom.

Doziranje

Dozu treba individualno prilagoditi prema profilu pacijenta (videti odeljak 4.4) i odgovoru krvnog pritiska na terapiju.

Hipertenzija

Lek Pricoron se može koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Preporučena početna doza je 5 mg koja se uzima jednom dnevno, ujutru.

Pacijenti sa izraženom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteron sistema (posebno sa renovaskularnom hipertenzijom, sa gubitkom soli i/ili smanjenim volumenom, srčanom dekompenzacijom ili teškom hipertenzijom) mogu doživeti izražen pad krvnog pritiska nakon početne doze. Kod takvih pacijenata preporučena početna doza je 2,5 mg i terapiju treba započeti pod nadzorom lekara.

Doza se može povećati do 10 mg jednom dnevno posle mesec dana terapije.

1 od 17

Simptomatska hipotenzija može nastupiti posle započinjanja terapije perindopril-argininom; to je verovatnije kod pacijenata koji se već istovremeno leče diureticima. Kod ovih pacijenata treba biti obazriv jer postoji mogućnost da im je smanjen volumen cirkulišuće tečnosti i/ili koncentracija soli. Ukoliko je moguće, primenu diuretika treba prekinuti 2 do 3 dana pre započinjanja terapije lekom Pricoron (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa hipertenzijom kojima se ne može ukinuti diuretik, terapiju lekom Pricoron treba započeti dozom od 2,5 mg. Treba pratiti funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu. Doziranje leka Pricoron treba uskladiti prema odgovoru krvnog pritiska na terapiju. Ukoliko je potrebno, terapija diuretikom se može nastaviti.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, terapiju treba započeti dozom od 2,5 mg, koja se može povećati na 5 mg posle mesec dana, a zatim na 10 mg ukoliko je potrebno u zavisnosti od funkcije bubrega (videti tabelu u nastavku teksta).

Stabilna koronarna arterijska bolest

Početna doza leka Pricoron je 5 mg jednom dnevno tokom dve nedelje, a zatim se može povećati na 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcijebubrega i ukoliko se doza od 5 mg dobro podnosi. Starijim pacijentima bi trebalo davati 2,5 mg jednom dnevno tokom nedelju dana, zatim 5 mg jednom dnevno tokom narednih nedelju dana pre uvođenja doze od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcijebubrega (videti tabelu 1 „Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega“).

Dozu povećati samo ukoliko seprethodna niža doza dobro podnosila.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega doziranje treba da bude zasnovano na klirensu kreatinina, kao što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

* Dijalizni klirens perindoprilata je 70 mL/min.

Pacijenti koji su na dijalizi dozu treba da uzimaju posle dijalize.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavatidozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost perindoprila nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od18 godina. Trenutno raspoloživi podaci su opisani u odeljku 5.1, ali se ne može dati preporuka za doziranje. Zbog toga seupotreba ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Način primene

Za oralnu upotrebu. Preporučuje se uzimanje leka Pricoronjednom dnevno, ujutru pre obroka.

2 od 17

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na bilo koji drugi ACE inhibitor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

Ranija pojava angioedema povezanog sa prethodnom terapijom ACE inhibitora (videti odeljak 4.4);

Nasledni ili idiopatski angioedem;

Drugi i trećitrimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);

Istovremena primena leka Pricoron sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1);

Istovremena primena sa terapijom sakubitril/valsartan. Terapija perindoprilom se ne sme započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videtiiodeljke 4.4 i 4.5);

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);

Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Stabilna koronarna arterijska bolest

Ukoliko se tokom prvog meseca terapije perindoprilom pojavi epizoda nestabilne angine pektoris (značajna ili ne), treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika pre nastavka terapije.

Hipotenzija

Primena ACE inhibitora može izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se retko javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenziom, a verovatnije je da će se javiti kod pacijenata sa poremećajem volumena izazvanim terapijom diureticima, dijetom sa restrikcijom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili pacijenata sa teškom renin-zavisnom hipertenzijom (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene bubrežne insuficijencije uočena je simptomatska hipotenzija. Najverovatnije je da će se to javiti kod pacijenata sa težim stepenima srčane insuficijencije, kao posledica upotrebe visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatrijemije ili oštećene bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, započinjanje terapije i prilagođavanje doza treba sprovesti pod nadzorom lekara (videti odeljke 4.2 i 4.8). Sličan pristup se primenjuje i kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih preterani pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta. Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama, i ukoliko je neophodno, dati mu infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za dalju terapiju, koja se može nastaviti nakon podizanja krvnog pritiska posle povećanja volumena. Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, perindopril-arginin može dovesti do dodatnog smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog za prekid terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjenje doze leka Pricoron ili prekid njegove primene.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore, tako i perindopril-arginin treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom na izlazu iz leve komore, kao što je stenoza aortnog zaliska ili hipertrofična kardiomiopatija.

3 od 17

Oštećenjefunkcijebubrega

U slučajevima oštećene funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) početna doza perindoprila treba da se prilagodi prema pacijentovom klirensu kreatinina (videti odeljak 4.2) a zatim u zavisnosti od pacijentovog odgovora na terapiju. Kod ovih pacijenata rutinsko praćenje koncentracije kreatinina i kalijuma u serumu je deo uobičajene medicinske prakse (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, hipotenzija nastala primenom ACE inhibitora može dovesti do daljeg pogoršanja funkcije bubrega. U takvoj situaciji prijavljena je akutna bubrežna insuficijencija, obično reverzibilna.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećena su povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilna posle prekida terapije. Naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik od teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti pod pažljivim nadzorom lekara, malim dozama i uz pažljivo titriranje doze. Pošto upotreba diuretika u navedenom slučaju povećava rizik, trebalo bi ih isključiti, a bubrežnu funkciju pratiti u prvim nedeljama terapije lekom Pricoron.

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata sa neprepoznatom prethodno postojećom bubrežnom vaskularnom bolešću može doći do povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, obično blagog i prolaznog karaktera, naročito kada se perindopril-arginin daje u kombinaciji sa diureticima. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa već oštećenom funkcijom bubrega. U ovom slučaju može biti potrebno da se smanji doza i/ili isključidiuretik i/ili lek Pricoron.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorima, prijavljene su anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti korišćenje druge vrste dijalizne membraneili druge vrste antihipertenziva.

Transplantacija bubrega

Nema iskustva u upotrebi perindopril-arginina kod pacijenata kod kojih je urađena transplantacija bubrega.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega leče ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji dodatno doprinosi ovome. Gubitak funkcije bubrega se može javiti i samo sa manjim promenama u vrednosti kreatinina u serumu čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom bubrežne arterije.

Preosetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa su prijavljeni retko prilikom terapije ACE inhibitorima, uključujući i perindopril-arginin (videti odeljak 4.8). Ovo se može javiti u bilo koje vreme u toku terapije.

U takvim slučajevima, lek Pricoron treba odmah obustaviti i na odgovarajući način pacijenta pratiti sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku. U slučajevima kada su edemi bili ograničeni na lice ili usne, obično su prolazilibez terapije, iako su antihistaminici bili korisni u ublažavanju simptoma. Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kod edema jezika, glotisa i larinksa koji mogu dovesti do opstrukcije disajnih puteva, treba bez odlaganja primeniti hitnu terapiju, koja može uključivati adrenalin i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod pažljivimnadzorom lekara sve dok se simptomi u potpunosti ne povuku.

Pacijenti sa angioedemom u istoriji bolesti koji nije povezan sa upotrebom ACE inhibitora mogu biti pod većim rizikom od pojave angioedema u toku terapije nekim ACE inhibitorom (videti odeljak4.3). Retko je prijavljivan intestinalni angioedem kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javio bol u stomaku (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog oticanja lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je dijagnostifikovan

4 od 17

procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvučni pregled ili tokom hirurške intervencije, a simptomi su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kod pacijenata koji prijavljuju bol u stomaku a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana usled povećanog rizika od nastanka angioedema. Sakubitril/valsartan se ne sme uvoditi dok ne istekne 36 sati nakon uzimanja poslednje doze perindoprila. Ukoliko se terapija sa sakubitrilom/valsartanom prekine, terapija perindoprilom se ne sme započinjati pre nego što istekne 36 sati nakon poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa neprilizin (NEP) inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji već primaju ACE inhibitore, trebalo bi sa oprezom uvesti terapiju neprilizin (NEP) inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin.

Anafilaktoidne reakcije za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL afereze)

U retkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, za vreme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza) sa dekstran sulfatom, doživeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Pacijenti na terapiji ACE inhibitorima u toku desenzitizacije (npr. na otrov hymenoptera venom) mogu doživeti anafilaktoidne reakcije. Kod nekih pacijenata, te reakcije su izbegnute privremenim ukidanjem terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javilepri slučajnom izlaganju otrovu.

Insuficijencija jetre

Terapija ACE inhibitorima je retko povezivana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom koja prelazi u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam ove reakcije je nepoznat. Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima a kod kojih je došlo dožutice ili do izraženogpovećanja vrednosti enzima jetre treba da prekinu terapiju ACE inhibitorima i njihovo stanje treba pratiti na odgovarajući način (videti odeljak 4.8).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa normalnomfunkcijombubrega, kod kojih nema drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba davati sa krajnjim oprezom pacijentima koji boluju od kolagene vaskularne bolesti, pacijentima na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili kada postoji kombinacija ovih faktora, posebno ukoliko postoji prethodno oštećenje funkcije bubrega. Neki od ovih pacijenata su razvili ozbiljne infekcije, koje ponekad nisu odgovorile na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril daje ovim pacijentima, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita, i pacijente treba uputiti da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišenu telesnu temperaturu).

Rasa

ACE inhibitori dovode do veće stope nastanka angioedema kod pacijenata crne rase nego kod drugih rasa. Kao i ostali ACE inhibitori, perindopril može biti manje efikasan u smanjenju krvnog pritiska kod pripadnika crne populacije, u odnosu na ostatak populacije, najverovatnije zbog česte pojave stanja malihvrednostirenina kod pripadnika crne populacije.

Kašalj

5 od 17

Kašalj je prijavljen pri upotrebi ACE inhibitora. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon ukidanja terapije ACE inhibitorom. Kašalj usled upotrebe ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama, ili će primati anestetike koji izazivaju hipotenziju, perindopril-arginin može usled kompenzatornog oslobađanja renina da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju treba prekinuti dan pre hirurške intervencije. Ako se pojavi hipotenzija i ako se smatra da je nastala usled pomenutog mehanizma, može se korigovati povećanjem volumena plazme.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu prouzrokovati hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat je obično beznačajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju bubrežnu insuficijenciju, pogoršanje funkcije bubrega, starost (˃ 70 godina), dijabetes melitus, interkurentne događaje kao što je dehidratacija, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu upotrebu diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemente kalijuma ili soli koje sadrže kalijum, kao i one pacijente koji uzimaju druge lekove koji dovode do povećanja koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim, kotrimoksazol, poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno blokatori aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum i soli kalijuma, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora bi trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore, i potrebno je praćenje nivoa kalijuma u serumu i funkcije bubrega. Ukoliko je upotreba navedenih supstanci neophodna, treba ih pažljivo upotrebljavati i često pratiti koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesomkoji se leče oralnim antidijabeticima ili insulinom, treba pažljivo pratiti vrednosti glikemije tokom prvih meseci terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i perindoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od pojave hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, sme se sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcijebubrega, koncentracije elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odgovoriti na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog leka se ne preporučuje.

Trudnoća

Upotrebu ACE inhibitora ne treba započinjati u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća,

6 od 17

terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i ukoliko je odgovarajuće, treba započeti sa drugomterapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Pomoćne supstance

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom, ne smeju koristiti ovajlek.

Ovajleksadrži manje od1 mmolnatrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinskije“bez natrijuma”.

Podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji izazivaju hiperkalemiju

Neki lekovi ili terapeutske klase mogu povećati učestalost hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), heparini, imunosupresivni lekovi kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od nastanka hiperkalemije.

Istovremena upotreba jekontraindikovana (videti odeljak 4.3) Aliskiren

Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom funkcijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcijebubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama poput dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom usled povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, treba razmotriti upotrebu drugogtipa membrane za dijalizu ili antihipertenzivnogleka iz druge grupe.

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti pre isteka 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4) Aliskiren

Rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan, i to ne samo koddijabetičara i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora

U literaturi se navodi da kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnog organa, istovremena terapija sa ACE

7 od 17

inhibitorom i blokatorom receptora angiotenzina je povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. kombinacija ACE inhibitora sa antagonistom angiotenzin II receptora) treba da bude ograničena samo na određene pojedinačne slučajeve uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i vrednosti krvnog pritiska.

Estramustin

Rizik od povećanja neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid,...), soli kalijuma, suplementi koji sadrže kalijum ili supstituenti soli kojisadrže kalijum

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama normalnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji su na terapiji perindoprilom može se javiti hiperkalemija, naročito u kombinaciji sa oštećenjem funkcijebubrega (aditivna hiperkalemijska dejstva).

Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum mogu značajno povećati vrednosti kalijuma u serumu. Zbog toga kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima nije preporučljiva. Ako je uporedna primena ovih lekova indikovana, onda je treba sprovoditi uz oprez i uz učestalo praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona u srčanoj insuficijenciji, videti u nastavku teksta.

Litijum

Prijavljeno je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma i toksičnosti prilikom istovremene upotrebe sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se istovremena upotreba perindoprila sa litijumom, ali ako se ta kombinacija pokaže neophodnom, koncentraciju litijuma u krvi treba često kontrolisati (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba koja zahteva posebnu pažnju

Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici)

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena upotreba ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može dovesti do povećanog dejstva na sniženje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj uticaj je izraženiji u toku prvih nedelja kombinovane terapije i kodpacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Baklofen

Povećano antihipertenzivno dejstvo. Pratiti krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva ako je potrebno.

Diuretici koji ne štede kalijum

Pacijenti koji uzimaju diuretike, naročito oni čija je zapremina cirkulišuće tečnosti i/ili elektrolita smanjena, mogu doživeti preveliko smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnih dejstava može se smanjiti prekidom primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli pre uvođenja terapije i primenom male doze perindoprila koja se postepeno povećava. Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija mogla prouzrokovati smanjenje volumena/koncentracije elektrolita i tečnosti, mora se se prestati sa uzimanjem diuretika pre uvođenja ACE u terapiju, nakon čega se diuretik koji ne štedi kalijum može ponovo uvesti, ili se lečenje ACE inhibitorom mora započeti u maloj dozi koja se postepeno povećava. Kod kongestivne

8 od 17

srčane insuficijencije lečene diureticima, terapiju ACE inhibitorom treba započeti sa veoma malom dozom, po mogućstvu nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (klirens kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Primena terapije eplerenonom ili spironolaktonom u dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan i malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom <40%, kod pacijenata ranije lečenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje povećan je rizik od hiperkalemije sa potencijalno smrtnim ishodom, naročito u slučaju nepridržavanja preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije. Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom treba proveriti da li kod pacijenta postoji hiperkalemija ili oštećena funkcija bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije, a kasnije jednom mesečno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥3 g/dan

Kada se ACE inhibitori upotrebljavaju istovremeno sa NSAIL (npr. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već oštećenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primeniti uz oprez, naročito starijim pacijentima. Pacijenti bi trebalo da budu odgovarajuće hidrirani i trebalo bi pratiti njihovu funkciju bubrega po uvođenju istovremene terapije i periodično nakon toga.

Racekadotril

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu izazvati angioedem. Ovaj rizik može da bude povećan pri istovremenoj primeni sa racekadotrilom (lek koji se koristi protiv akutne dijareje) (videti odeljak4.4).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja angioedema (videtiodeljak4.4).

Ciklosporin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može doći do pojave hiperkalemije. Preporučujesepraćenje koncentracijekalijuma u serumu.

Heparin

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može doći do pojave hiperkalemije. Preporučujesepraćenje koncentracijekalijuma u serumu.

Istovremena upotreba koja zahteva pažnju Antihipertenzivnilekovi ivazodilatatori

Istovremena upotreba ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinomi drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima, može još višesniziti krvni pritisak.

Gliptini(linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Rizik od nastanka angioedema je povećan, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) gliptinomkodpacijenata kojise istovremeno leče ACE inhibitorom.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

9 od 17

Istovremena upotreba određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može izazvati dodatno sniženje krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatikomimetici

Simpatikomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Kod pacijenata na terapiji zlatom u obliku injekcija (natrijum-aurotiomalat) i na istovremenoj terapiji ACE inhibitorom, uključujući i perindopril, retko su bile prijavljene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju nalete crvenila na licu, mučninu, povraćanjei hipotenziju).

Trudnoća

Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke4.3 i4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima tokomprvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak; međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim u slučajevima kada se smatra da je nastavakterapije ACE inhibitorom neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne lekove sa jasno utvrđenim bezbedonosnim profilom za primenu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i po potrebi preći na drugi lek.

Poznato je da izloženost ACE inhibitoru tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva kod ljudi fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko dođe do izloženosti ACE inhibitoru od drugog trimestra, preporučuje se ultrazvučna provera funkcije bubrega i razvoja lobanje. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće treba pažljivo posmatratizbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Dojenje

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o upotrebi perindopril-arginina tokom dojenja, primena leka Pricoron u toku dojenja se ne preporučuje, već je tokom dojenja poželjno preći na druge terapije sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, naročito u slučajevima dojenja novorođenčadi ili prevremeno rođenihbeba.

Plodnost

Nije bilo dejstva na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Perindopril-arginin nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali individualne reakcije zbog niskog krvnog pritiska se mogu javiti kod nekih pacijenata, naročito na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Kao rezultat toga, može biti smanjena sposobnost pacijenta da upravlja vozilima ilirukuje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil perindoprila je u skladu sa bezbednosnim profilomACE inhibitora:

Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja leka i primećena tokom upotrebe su: vrtoglavica, glavobolja, parestezije, vertigo, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja,

10 od 17

abdominalni bol, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena tokom kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinškog perioda primeneperindoprila i razvrstana su prema učestalosti u sledeće grupe: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko

(< 1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

11 od 17

12 od 17

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabeležene iz spontanih prijava.

Klinička ispitivanja

Tokom randomizovanog perioda studije EUROPA, prikupljeni su samo podaci o ozbiljnim neželjenim događajima. Kod malog broja pacijenata javila su se ozbiljna neželjena dejstva: 16 (0,3%) od 6122 pacijenta koji su primali perindopril i 12 (0,2%) od 6107 pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata lečenih perindoprilom, hipotenzija je primećena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3 pacijenta i iznenadni zastoj rada srca kod 1 pacijenta. Više pacijenata se povuklo iz ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili drugih vidova intolerancije na perindopril(6,0% (n=366)), u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo 2,1% (n=129).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Podaci o predoziranju kod ljudi su ograničeni. Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, disbalans elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Lečenje

Preporučena terapija u slučaju predoziranja je primena intravenske infuzije fiziološkog rastvora (0,9% rastvor natrijum-hlorida). Ukoliko nastupi hipotenzija, pacijenta treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako je moguće, pacijentu treba dati infuziju angiotenzina II i/ili intravenske kateholamine. Perindopril se može eliminisati iz cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Kod bradikardije rezistentne na terapiju indikovana je ugradnja pejsmejkera. Neophodno je stalno pratiti vitalne znake, kao i koncentraciju elektrolita i kreatinina u serumu.

13 od 17

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin – angiotenzin sistem; Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), monokomponentni;

ATC šifra: C09AA04

Mehanizam dejstva

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II. Angiotenzin konvertujući enzim, odnosno kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni angiotenzin II, kao i degradaciju vazodilatatornog bradikinina u inaktivni heptapeptid. Inhibicija ACE rezultuje smanjenjem vrednosti angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona. S obzirom na to da ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE takođe dovodi i do povećane aktivnosti cirkulišućeg i lokalnog kalikrein-kininskog sistema (i time aktivaciju prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj mehanizam dovodi do smanjenja krvnog pritiska delovanjem ACE inhibitora i delom je odgovoran za određena neželjena dejstva (npr. kašalj).

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti u in vitro uslovima.

Klinička efikasnost i bezbednost Hipertenzija

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umerene, teške. Primećeno je sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska. Kao posledica toga, dolazi do povećanja perifernog protoka krvibez uticaja na srčanu frekvencu.

Protok krvi u bubrezima se po pravilu povećava, dok brzina glomerularne filtracije (GFR) obično ostaje nepromenjena.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo postiže se nakon 4 do 6 sati od primene pojedinačne doze i održava se tokom najmanje 24 sata; raspon aktivnosti se kreće od 87% do 100% od maksimalnih dejstava.

Do smanjenja krvnog pritiska dolazi veoma brzo. Kod pacijenata koji odgovaraju na terapiju, normalizacija se postiže u roku od mesec dana i održava se bez pojavetahifilakse.

Prekid terapije ne izaziva povratnu (rebound) hipertenziju. Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Potvrđeno je da kod ljudi perindopril pokazuje vazodilatatorne osobine. Perindopril poboljšava elastičnost velikih arterija i redukuje mediju, odnos lumena malih arterija.

U kombinaciji sa tiazidnim diureticima ostvaruje sinergističko dejstvo i smanjuje rizik za nastanak hipokalemije indukovane terapijomdiureticima.

Pacijenti sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću

Studija EUROPA je bila multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička studija koja je trajala 4 godine.

U studiji je 12218 pacijenata starijih od 18 godina randomizovano na perindopril-tercbutilamin u dozi od 8 mg (što odgovara 10 mg perindopril-arginina) (n=6110) ili na placebo (n= 6108).

Pacijenti ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest bez kliničkih znakova srčane insuficijencije. Od ukupnog broja, 90% pacijenata imalo je prethodno infarkt miokarda i/ili prethodnu koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je uz ispitivani lek primala konvencionalnu terapiju uključujući inhibitore trombocita, lekove za smanjenje koncentracije lipida u krvi i beta blokatore.

14 od 17

Glavni kriterijum efikasnosti je bio kombinovan i sastojao se iz kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog infarkta miokarda i/ili srčanih zastoja sa uspešnom reanimacijom. Terapija perindopril-terc-butilaminom u dozi od 8 mg (što je ekvivalentno dozi od 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno je dovela do značajnog apsolutnog smanjenja primarnog parametra praćenja za 1,9% (smanjenje relativnog rizika za 20%, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).

Kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi, apsolutno smanjenje primarnog parametra praćenja u odnosu na placebo je iznosilo 2,2%, što odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] -p<0,001).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene perindoprila nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

U otvorenoj nekomparativnoj kliničkoj studiji kod 62 hipertenzivna deteta uzrasta od 2 do 15 godina sa brzinom glomerularne filtracije >30 mL/min/1,73 m2, pacijenti su primali perindopril u prosečnoj dozi od 0,07 mg/kg. Doziranje je individualizovano u skladu sa profilom pacijenta i odgovorom krvnog pritiska na terapiju do maksimalne doze od 0,135 mg/kg/dan.

59 pacijenata je završilo ispitivanje u periodu od 3 meseca, a 36 pacijenata je završilo produženi period studije, tj. bili su praćeni najmanje 24 meseca (srednja vrednost trajanja studije: 44 meseca). Sistolni i dijastolni krvni pritisak je ostao stabilan od uključenja do poslednje procene kod pacijenata koji su ranije lečeni drugim antihipertenzivnim terapijama, dok je snižen kod prethodno nelečenih pacijenata. Više od 75% dece je imalo sistolni i dijastolni krvni pritisak ispod 95. percentila pri poslednjoj proceni. Bezbednost je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom perindoprila.

Podaci iz kliničkihispitivanjadvostruke blokaderenin-angiotenzin-aldosteronsistema (RAAS)

Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su ispitivala primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotenzinII receptora.

Studija ONTARGET je sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću, ili sa dijabetes melitusom tip 2 udruženim sa dokazanim oštećenjem ciljnog organa u anamnezi. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetičkomnefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajno povoljno dejstvo na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećani rizik od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovirezultatisu relevantni iza drugeACE inhibitoreiblokatoreangiotenzinII receptora. Zbog toga ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkomnefropatijom.

Studija ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) jebila dizajnirana tako da se ispita korist dodavanja aliskirena standardnojterapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili sa obe. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Smrt usled kardiovaskularnih događaja i moždani udar su numerički bili brojčano mnogo češći u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) su mnogo češće prijavljeniu grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo.

Resorpcija

Posle oralne primene perindopril se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija perindoprila u plazmi se postiže posle 1 sat. Poluvreme eliminacije iz plazme je 1sat.

15 od 17

Perindopril je prolek. 27% ukupnog perindoprila dospeva u krvotok u obliku aktivnog metabolita, perindoprilata. Pored aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet neaktivnih metabolita. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se postiže nakon 3-4 sata.

Hrana smanjuje konverziju u perindoprilat, samim tim i bioraspoloživost, pa iz tog razloga perindopril-arginin treba uzimati oralno u jednoj dozi, ujutru pre jela.

Dokazanje linearniodnos između dozeperindoprila injegoveizloženostiu plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi približno 0,2 L/kg. Stepen vezivanja perindoprilata za proteine plazme je 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisiood koncentracije.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom i poluvreme eliminacije nevezanog perindoprilata je približno 17 sati, što rezultuje postizanjem stanja ravnoteže u roku od četiri dana.

Posebne populacije

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom. Poželjno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom u zavisnosti od stepena oštećenja (klirens kreatinina).

Dijalizni klirens perindoprilata je 70 mL/min.

Kinetika perindoprila je promenjena kod pacijenata sa cirozom jetre: hepatički klirens perindoprila je smanjen na pola. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena tako da nema potrebe za prilagođavanjemdoze(videti odeljke 4.2 i 4.4).

U studijama oralne hronične toksičnosti (pacovi i majmuni), ciljni organ bio je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.Uin vitro iin vivostudijama mutagenost nije primećena.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) su pokazale da nema znakova embriotoksičnosti ili teratogenosti. Ipak, pokazalo se da ACE inhibitori kao grupa lekova, imaju neželjena dejstva u kasnijem fetalnom razvoju, što dovodi do smrti ploda i kongenitalnih oštećenja kod glodara i kunića: zabeležene su renalne lezije i povećanjeperi i postnatalnog mortaliteta. Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Kancerogenost nije primećena u dugoročnim studijama sprovedenim na pacovima i miševima.

Jezgro film tablete Laktoza, monohidrat Skrob, preželatinizovan Natrijum-skrobglikolat

Silicijum-dioksid, koloidni, hidrofobni Magnezijum–stearat

Film (obloga) tablete Hipromeloza 2910 Kalcijum-karbonat

16 od 17

Makrogol 3350

Trigliceridi, srednjedužine lanca Talk

Boja Quinoline Yellow (E104) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Boja Brilliant blue FCF(E133) Gvožđe(III)-oksid, crni(E172)

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje leka su OPA/Alu/PVC//Alu ilibeli PVC/PVDC//Alu blisterisa 30 filmtableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 filmtableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek Pricoron je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor). Ti lekovi deluju tako što šire krvne sudove i na taj način olakšavaju srcu da pumpa krv kroz njih.

Lek Pricoronse koristi za:

lečenje povišenog krvnog pritiska(hipertenzije).

za smanjenje rizika od srčanih događaja kao što je srčani udar, kod pacijenata sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću (stanje kada je smanjeno ili blokirano snabdevanje srčanog mišića krvlju) i kod pacijenata koji su već imali srčani udar i/ili koji su podvrgnuti operativnom zahvatu da bi se poboljšao protok krvi do srca širenjem krvnih sudova koji ga snabdevaju krvlju.

LekPricoronne smete uzimati:

ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril, na bilo koji drugi ACE inhibitor ili na bilo koju odpomoćnihsupstanciovog leka (navedene u odeljku 6),

ako su se kod Vas javili simptomi kao što je zviždanje u plućima, otok lica, jezika ili grla, intenzivan svrab ili težak osip po koži prilikom prethodnog lečenja ACE inhibitorima ili ako ste Vi ili član Vaše porodice imali ove simptome u bilo kojoj drugoj situaciji (stanje koje se naziva angioedem),

ako ste trudni više od 3 meseca (takođe je bolje izbegavati primenu leka Pricoron u ranoj trudnoći – videti odeljak o trudnoći),

ako imate šećernu bolest (dijabetes) ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,

ako ste na dijalizi, ili bilo kojoj drugoj vrsti filtracije krvi. Zavisno od korišćene mašine, lek PricoronVam možda neće odgovarati,

ako imate probleme sa bubrezima kada je snabdevanje bubrega krvlju smanjeno (suženje bubrežnearterije)

ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se koristi za lečenje vrste dugotrajne (hronične) srčane slabosti (insuficijencije) kod odraslih, zato što se povećava rizik od nastanka angioedema (brzo oticanje ispod kože na jednom području kao što je grlo) (videti „Upozorenja i mere opreza” i „Drugi lekovi i lek Pricoron”)

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmetelek Pricoron:

ako imate stenozu aorte (suženje glavnog krvnog suda koji izlazi iz srca) ili hipertrofičnu

kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdeva bubreg krvlju),

ako imate bilo kakvih drugih problema sa srcem, ako imate problema sa jetrom,

ako imate problema sa bubrezima ili ste na dijalizi,

ako imate neuobičajeno povećane vrednosti u krvi hormona zvanog aldosteron (primarni aldosteronizam),

ako bolujete od kolagene vaskularne bolesti (oboljenje vezivnog tkiva) kao što su sistemski eritemski lupus ili skleroderma,

ako imate šećernu bolest,

ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili koristite zamene za so koje sadrže kalijum,

ako ćete se podvrgnuti anesteziji i/ili većoj hirurškoj operaciji,

ako ćete se podvrgnuti LDL aferezi (uklanjanju holesterola iz krvi korišćenjem aparata),

2 od 8

ako ćete ići na terapiju smanjenja osetljivosti na alergiju uzrokovanu ubodom pčele ili ose, ako ste nedavno imali proliv ili povraćali, ili ste dehidrirani,

ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska: lokator angiotenzin II receptora (takođe poznati kao sartani – na primer valsartan,

telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom

bolešću, liskiren.

Lekar će Vam možda proveravati funkciju bubrega, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim vremenskimintervalima.

Videtiinformacije navedene u odeljku „Lek Pricoron ne smete uzimati”.

ako ste pripadnik crne rase, jer možete imati povećan rizik za pojavu angioedema i ovaj lek kod Vas može biti manje efikasanu snižavanju krvnog pritiska u odnosu na pripadnike ostalih rasa,

ako uzimate neki od od sledećih lekova, rizik od pojave angioedema je povećan: Racekadotril, lek koji se koristi u lečenju proliva,

Lekovi koji se koriste u sprečavanju odbacivanja transplantiranog organa i u terapiji kancera (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) i druge lekove koji pripadaju grupi tzv. mTOR inhibitora,

Vildagliptin, lek koji se koristiza lečenje šećerne bolesti,

Sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koristi se za lečenje dugotrajnesrčaneslabosti.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa otokom lica, usana, jezika ili grla uz otežano gutanje ili disanje) je prijavljen kod pacijenata koji su lečeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril-arginin. Ovo može da se javiu bilo kom trenutku tokom terapije. Ako se kod Vas pojave takvi simptomi treba da prestanete sa uzimanjem leka Pricoroni odmah se obratitelekaru. Videti odeljak 4.

Morate obavestitisvog lekara ukoliko mislite da ste trudni(ili biste mogli zatrudneti). Lek Pricoronse ne preporučuje za primenu u ranoj trudnoći, a ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca, jer može dovesti do ozbiljnog oštećenja Vaše bebeako se uzima u tojfazi (videti odeljak o trudnoći).

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena perindoprila kod dece i adolescenata mlađihod18 godina.

Drugi lekovi i lek Pricoron

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukolikouzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Na terapiju lekom Pricoron može uticati primena drugih lekova. Vaš lekar će možda morati da Vam promeni dozu leka i/ili preduzme druge mere opreza. Ti lekovisu:

Drugi lekovi za lečenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokator receptora za angiotenzin II, aliskiren (videti informacije u odeljcima „Lek Pricoron ne smete koristiti” i „Upozorenja i mere opreza”), ili diuretici (lekovi koji povećavaju izlučivanje mokraće koju proizvode bubrezi),

Dodaci ishrani koji sadrže kalijum (uključujući zamene za soli koje sadrže kalijum), diuretici koji štede kalijum i drugi lekovi koji mogu povećati količinu kalijuma u Vašoj krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol koji se primenjuju za lečenje infekcija uzrokovanih bakterijama; ciklosporin, imunosupresivni lek koji se koristi posle transplantacije u svrhu sprečavanja odbacivanja organa; i heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi radi sprečavanja nastanka ugrušaka),

Lekovi koji štede kalijum koji se koriste za lečenje srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno,

Litijum, koji se koristi u terapiji manije ili depresije,

3 od 8

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (npr. ibuprofen) koji se koriste za ublažavanje bola, ili velika doza acetilsalicilne kiseline(aspirin),

Lekovi koji se koriste u lečenju šećerne bolesti (kao što su insulin, vildagliptinili metformin), Baklofen (koristi se za lečenje ukočenosti mišića kod bolesti kao što je multipla skleroza),

Lekovi koji se koriste u lečenju psihičkih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija, itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici),

Imunosupresivi (lekovi koji smanjuju odbrambeni mehanizam organizma), koji se koriste u lečenju autoimunih poremećaja ili posle operacije transplantacijeorgana (npr. takrolimus),

Estramustin (koristi se u lečenju kancera),

Lekovi koji se najčešće koriste u lečenju proliva (racekadotril)

Lekovi koji se najčešće koriste kako bi se sprečilo odbacivanje transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi takozvanih mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“,

Sakubitril/valsartan (koriste se za lečenje dugotrajne srčane slabosti). Videti odeljke „Lek Pricoronne smete uzimati:” i „Upozorenja i mere opreza”,

Alopurinol (koristi se u lečenju gihta),

Prokainamid (koristi za lečenje nepravilnog rada srca),

Vazodilatatori, uključujući nitrate (lekovi koji proširuju krvne sudove),

Lekovi koji se koriste u lečenju niskog krvnog pritiska, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin),

Soli zlata, naročito one koje se primenjuju intravenski (koriste se za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa).

Uzimanje leka Pricoronsa hranom ipićima Preporučljivo je da se lek Pricoronuzima pre obroka.

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ukoliko mislite da ste trudni (ili biste mogli zatrudneti) morate obavestiti Vašeg lekara. Lekar će Vam obično savetovati da prestanete sa uzimanjem leka Pricoron pre nego što zatrudnite ili Vam

može savetovati da uzmete drugi lek umesto leka Pricoron čim saznate da ste trudni. Lek Pricoron se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca jer ako se koristi nakon trećeg meseca trudnoće može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi.

Dojenje

Recite svom lekaru ukoliko dojite ili nameravate da počnete da dojite. Lek Pricoronse ne preporučuje majkama koje doje, a lekar može odabratidrugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite bebu, naročito ako je ona tek rođena ili prevremeno rođena.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Perindopril-arginin obično ne utiče na pažnju, ali kod pojedinih pacijenata može doći do vrtoglavice ili slabosti usled niskog krvnog pritiska. Ukoliko Vam se to dogodi, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

Lek Pricoronsadrži laktozu, monohidrat i natrijum.

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

4 od 8

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proveritesa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Tabletu progutajte sa čašom vode, po mogućstvu u isto vreme svakog dana, ujutru pre obroka. Vaš lekar će odlučiti koja je doza odgovarajuća za Vas.

Doze koje se preporučuju su:

Povišen krvni pritisak: uobičajena početna doza i doza održavanja je 5 mg jednom dnevno. Posle mesec dana, doza se može povećati na 10 mg jednom dnevno, ako je potrebno. 10 mg dnevno je najveća preporučena doza za lečenje povišenog krvnog pritiska.

Ukoliko imate 65 godina ili više, uobičajena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno. Doza se može posle mesec dana povećati na 5 mg jednom dnevno, a zatim na 10 mg jednom dnevno, ako je potrebno.

Stabilna koronarna arterijska bolest: uobičajena početna doza je 5 mg jednom dnevno. Posle dve nedelje, doza se može povećati na 10 mg jednom dnevno, što je maksimalna preporučena doza u ovoj indikaciji.

Ukoliko imate 65 godina ili više, uobičajena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno. Doza se posle nedelju dana može povećati na 5 mg jednom dnevno, a zatim posle još nedelju dana na 10 mg jednom dnevno.

Primena koddece i adolescenata

Primena kod dece i adolescenata se ne preporučuje.

Ako ste uzeliviše leka Pricoronnego što treba

Ako ste uzeli previše tableta, odmah se javite najbližoj ustanovi za pružanje hitne medicinske pomoći ili se odmah obratite Vašem lekaru. Najverovatnije dejstvo u slučaju predoziranja je pad krvnog pritiska zbog čega možete osetiti vrtoglavicu ili nesvesticu. Ako se ovo desi, može Vam pomoći ako legnete tako da Vam glava bude položena nisko a noge budu podignute.

Ako ste zaboravili da uzmete lekPricoron

Važno je da uzimate Vaš lek svakog dana jer redovna terapija bolje deluje. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete dozu leka Pricoron, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bistenadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Pricoron

Kako je lečenje lekom Pricoron obično doživotnotrebalobi da porazgovarate sa Vašim lekarompre nego što prestanete da uzimate ovaj lek.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

5 od 8

Prestanite sa uzimanjem leka i odmah se obratite lekaru ukoliko Vam se javi neko od sledećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna:

Otok lica, usana, usta, jezika ili grla, teškoće pri disanju (angioedem) (videti odeljak 2 „Upozorenja

i mere opreza”) (povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),

Teška vrtoglavica ili nesvestica usled niskog krvnog pritiska (često: mogu da se javekod najviše 1

na 10 pacijenata koji uzimaju lek),

Neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca, bol u grudima (angina) ili srčani udar (veoma retko: mogu

da se javekod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),

Slabost ruku ili nogu ili problem sa govorom koji mogu biti znak moždanog udara (veoma retko:

mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),

Iznenadno zviždanjeu grudima, bol u grudima, kratak dah, teškoće u disanju (bronhospazam)

(povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),

Zapaljenje pankreasa koje može izazvati jakbol u stomaku i leđima praćen opštim lošim stanjem

(veoma retko: mogu da se javekod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),

Žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica) koja može biti znak hepatitisa (veoma retko: mogu da se

javekod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),

Osip na kožikoji često počinje pojavom crvenih pečata koji svrbe po licu, rukama ili nogama

(erythema multiforme) (veoma retko: mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji

uzimaju lek).

Obavestite svog lekaraako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Glavobolja,

Vrtoglavica,

Vertigo (osećaj vrtoglavice i osećaj vrtenja), Trnjenjei bockanje,

Poremećaji vida,

Tinitus (osećaj bukeu ušima), Kašalj,

Nedostatak daha (dispneja),

Poremećaji organa za varenje (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaj ukusa, dispepsija ili

teškoće sa varenjem, proliv, otežano pražnjenje creva), Alergijske reakcije (kao što je osip na koži, svrab),

Grčevi u mišićima, Osećaj umora.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Promene raspoloženja,

Poremećaji sna, Depresija,

Suva usta,

Intenzivan svrab ili teški osipi na koži, Formiranje grupica plikova na koži,

Problemi sa bubrezima, Impotencija,

Znojenje,

Povećanje broja eozinofila (vrsta belih krvnih ćelija), Pospanost,

Nesvestica,

Osećaj lupanja srca (palpitacije),

6 od 8

Ubrzan rad srca (tahikardija),

Vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova),

Reakcija fotosenzitivnosti (povećana osetljivost kože na sunce), Bol u zglobovima (artralgija),

Bol u mišićima (mijalgija), Bol u grudima,

Malaksalost (slabost),

Periferni edem(oticanje nogu ili ruku), Povišena telesna temperatura,

Padovi,

Promene u laboratorijskim parametrima: velike koncentracije kalijuma u krvi kojese povlače nakon prekida terapije, male koncentracije natrijuma, hipoglikemija (veoma malekoncentracije šećera u krvi) kod pacijenata sa šećernom bolešću, povećane koncentracije ureei kreatinina u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Tamna prebojenost mokraće, osećaj mučnine ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i

epileptički napadi. To mogu biti simptomi stanja koje se zove neadekvatno lučenje antidiuretskog hormona (ADH),

Naleti crvenila,

Pogoršanje psorijaze,

Smanjena količina mokraćeili prestanak mokrenja, Akutna bubrežna slabost,

Promene u laboratorijskim parametrima: povećana vrednost enzima jetre, velika vrednost bilirubina u serumu.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

Zbunjenost,

Eozinofilna pneumonija (retka vrsta zapaljenja pluća), Rinitis (zapušen nos ili curenje iz nosa),

Poremećaji vrednosti u krvi kao što su smanjen broj belih i crvenih krvnih ćelija, smanjena vrednost hemoglobina, smanjen broj krvnih pločica.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Promena boje, utrnulost i bol u prstima na ruci iliu nožnim prstima (Raynaud-ovfenomen).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Lek čuvati van vidokruga i domašaja dece.

7 od 8

Ne smete koristiti lek Pricoron posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ilizajednosa komunalnimotpadom. Ove merećepomoćiu zaštitiživotnesredine.

Šta sadrži lek Pricoron

Aktivna supstanca je perindopril-arginin.

Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril-arginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila).

Pomoćne supstancesu:

Jezgro film tablete: laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizovan; natrijum-skrobglikolat; silicijum-dioksid, koloidni, hidrofobni; magnezijum–stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza 2910; kalcijum-karbonat; makrogol 3350; trigliceridi, srednjeg lanca; talk; boja Quinoline Yellow (E104); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); boja Brilliant blue FCF (E133); gvožđe(III)-oksid, crni(E172).

Kako izgleda lek Pricoroni sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete, zelene do melirano zelene boje, prečnika 9,0 ± 0,45 mm sa utisnutomoznakom„10” na jednojstrani.

Unutrašnje pakovanje leka su OPA/Alu/PVC//Alu ili beli PVC/PVDC//Alu blisterisa 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ZENTIVA PHARMA D.O.O., Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beograd – Novi Beograd

Proizvođači:

1. ZENTIVA K.S., U kabelovny 130, Dolni Mecholupy, Prag, Češka

2. PHARMADOX HEALTHCARE LTD., KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Maj, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 000461583 2023 od 28.05.2024.

8 od 8