Arprenessa 5mg tableta

Hipertenzija:

Terapija hipertenzije.

Srčana insuficijencija:

Terapija simptomatske srčane insuficijencije.

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Smanjenje rizika od kardioloških događaja kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi.

Doziranje

Doziranje treba individualno prilagoditi prema profilu pacijenta (videti odeljak 4.4) i odgovoru krvnog pritiska.

Hipertenzija

Lek Arprenessa se može primenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Preporučena početna doza je 5 mg, jednom dnevno, ujutru.

Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom (posebno kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom, gubitkom tečnosti i elektrolita, kardijalnom dekompenzacijom ili teškom hipertenzijom) može doći do izrazitog pada krvnog pritiska posle uzimanja početne doze. Kod ovih

pacijenata se preporučuje početna doza od 2,5 mg perindoprila, a terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom.

Doza se može povećati do 10 mg jednom dnevno posle mesec dana terapije.

Može doći do pojave simptomatske hipotenzije nakon započinjanja terapije lekom Arprenessa; to se češće dešava kod pacijenata koji istovremeno uzimaju diuretike. Savetuje se oprez, jer kod ovih pacijenata može doći do gubitka tečnosti i elektrolita.

Ukoliko je moguće, terapiju diureticima treba ukinuti 2 do 3 dana pre započinjanja terapije lekom Arprenessa (videti odeljak 4.4).

Kod hipertenzivnih pacijenata kod kojih nije moguće prekinuti primenu diuretika, terapiju perindoprilom treba započeti dozom od 2,5 mg. Potrebno je kontrolisati renalnu funkciju i koncentraciju kalijuma u serumu. Dalje doziranje leka Arprenessa treba prilagoditi prema odgovoru krvnog pritiska. Ukoliko je neophodno, može se nastaviti terapija diureticima.

Kod starijih pacijenata, terapiju treba započeti dozom od 2,5 mg, koja se može postepeno povećavati do 5 mg posle mesec dana terapije, zatim do 10 mg ukoliko je neophodno, u zavisnosti od renalne funkcije (videti tabelu u nastavku).

Simptomatska srčana insuficijencija

Preporučuje se da se lek Arprenessa, propisuje sa diureticima koji ne štede kalijum i/ili digoksinom i/ili beta blokatorima, uvodi pod strogim medicinskim nadzorom, u preporučenoj početnoj dozi od 2,5 mg ujutru. Ova doza se može povećati nakon dve nedelje do 5 mg jednom dnevno, ukoliko pacijent dobro podnosi.

Prilagođavanje doze se vrši individualno na osnovu kliničkog odgovora pacijenta.

Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom i drugih pacijenata sa visokim rizikom (pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i tendencijom nastanka poremećaja elektrolita, pacijenti na istovremenoj terapiji diureticima i/ili vazodilatatorima), terapiju započeti pod pažljivim nadzorom lekara (videti odeljak 4.4).

Kod pacijenata sa visokim rizikom od pojave simptomatske hipotenzije, odnosno pacijenata sa gubitkom soli, sa ili bez hiponatremije, pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji uzimaju snažnu terapiju diureticima, ova stanja treba korigovati, ukoliko je moguće, pre započinjanja terapije lekom Arprenessa. Krvni pritisak, funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu treba pažljivo pratiti pre i u toku terapije lekom Arprenessa (videti odeljak 4.4).

Stabilna koronarna arterijska bolest

Početna doza leka Arprenessa je 5 mg jednom dnevno. Posle dve nedelje povećati na 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcije bubrega i pod uslovom da se doza od 5 mg dobro podnosi.

Stariji pacijenti treba da uzimaju 2,5 mg jednom dnevno tokom prvih nedelju dana, zatim 5 mg jednom dnevno narednih nedelju dana, tek potom uvesti dozu od 10 mg jednom dnevno, u zavisnosti od funkcije bubrega (videti Tabelu 1 "Prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega"). Dozu treba povećati samo ukoliko se prethodna manja doza dobro podnosi.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega se zasniva na vrednosti klirensa kreatinina, kao što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1: Prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega:

*Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 mL/min. Pacijenti na hemodijalizi dozu perindoprila treba da uzimaju posle dijalize.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene perindoprila kod dece i adolescenata a mlađih od 18 godina, nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.1, ali se ne može dati preporuka o doziranju. Stoga se ne preporučuje primena kod dece i adolescenata.

Način primene

Za oralnu primenu.

Preporučuje se uzimanje ovog leka jednom dnevno, ujutru, pre obroka.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci.

Angioedem u anamnezi povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom (videti odeljak 4.4). Hereditarni ili idiopatski angioedem.

Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Istovremena primena leka Arprenessa sa lekovima koji sadrže aliskiren, kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1). Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Primena leka Arprenessa ne sme se započinjati pre navršenih 36 sati od primene poslednje doze sakubitril/valsartana. (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),

Značajna bilateralna stenoza renalne arterije ili stenoza arterije kada postoji samo jedan funkcionalan bubreg (videti odeljak 4.4).

Ako se tokom prvog meseca terapije perindoprilom javi epizoda nestabilne angine pektoris (teška ili blaža), pre nastavka terapije treba pažljivo proceniti odnos korist/rizik.

Hipotenzija

Primena ACE inhibitora može izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se retko javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom, a verovatnije nastaje kod pacijenata sa smanjenjem volumena, usled terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod pacijenta sa teškom renin-zavisnom hipertenzijom (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene bubrežne insuficijencije, može doći do simptomatske hipotenzije. Simptomatska hipotenzija češće nastaje kod pacijenata sa težim stepenom srčane insuficijencije, kao odraz primene visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremije ili funkcionalnog oštećenja bubrega. Pacijente sa povećanim rizikom od pojave simptomatske hipotenzije treba pažljivo pratiti tokom uvođenja terapije i prilagođavanja doze (videti odeljke 4.2 i 4.8). Ovo se odnosi i na pacijente sa ishemijskom bolesti srca ili cerebrovaskularnim bolestima kod kojih prekomerno sniženje krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama, i ukoliko je neophodno, dati mu infuziju fiziološkog rastvora. Prolazne epizode hipotenzije nisu kontraindikacija za dalju terapiju, koja se može nastaviti nakon stabilizacije krvnog pritiska posle povećanja volumena.

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, lek Arprenessa može dovesti do dodatnog sniženja sistemskog krvnog pritiska. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog za prekid terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, smanjenje doze ili prekidanje terapije može biti neophodno.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore, i lek Arprenessa treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska, i opstrukcijom na izlazu iz leve komore (stenoza aortnog zaliska i hipertrofična kardiomiopatija).

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min), početna doza perindoprila treba da se prilagodu u skladu sa klirensom kreatinina pacijenta (videti odeljak 4.2), a zatim u skladu sa odgovorom na terapiju. Rutinska kontrola koncentracije kalijuma i kreatinina treba da bude sastavni deo standardne medicinske prakse kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, hipotenzija koja se javlja na početku terapije ACE inhibitorima može dovesti do daljeg oštećenja funkcije bubrega. Akutna bubrežna insuficijencija, obično reverzibilna, prijavljena je u ovakvoj situaciji.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije jedinog preostalog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećeno je povećanje koncentracije uree u krvi i povećanje koncentracije kreatinina u serumu, obično reverzibilno posle prekida terapije, posebno kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ukoliko je takođe prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od pojave ozbiljne hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapiju treba započeti pod strogim medicinskim nadzorom, sa malim dozama i pažljivim titriranjem doze. Pošto terapija diureticima može doprineti navedenom stanju, primenu diuretika u tom slučaju treba obustaviti, ukoliko se uvodi perindopril, a bubrežnu funkciju treba pratiti tokom prvih nedelja terapije lekom Arprenessa.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom, bez vidljive već postojeće renalne vaskularne bolesti, može doći do povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, najčešće blagog i prolaznog, posebno kada se lek Arprenessa daje u kombinaciji sa diureticima. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa već postojećom bubrežnom insuficijencijom. U ovom slučaju potrebno je smanjiti dozu i/ili isključiti diuretik i/ili lek Arprenessa.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi sa membranama visoke propustljivosti, koji su istovremeno na terapiji ACE inhibitorima, prijavljene su anafilaktoidne reakcije. Kod tih pacijenata treba uzeti u obzir promenu antihipertenzivnog leka ili promenu tipa dijalizne membrane.

Transplantacija bubrega

Ne postoje iskustva sa primenom leka Arprenessa kod pacijenata kod kojih je nedavno izvršena transplantacija bubrega.

Renovaskularna hipertenzija

Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije jednog funkcionalnog bubrega koji su na terapiji ACE inhibitorima, postoji povećan rizik od nastanka hipotenzije i bubrežne insuficijencije (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji će doprineti tome. Gubitak bubrežne funkcije može biti praćen samo manjim promenama u koncentraciji kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Preosetljivost/Angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa, retko je zabeležen kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi se mogu javiti u bilo kom periodu terapije. U takvim slučajevima, perindopril treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuće praćenje pacijenta sve do potpunog povlačenja simptoma. Otoci samo lica i usana obično prolaze bez terapije, mada se antihistaminici daju za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti fatalan. Kod edema jezika, glotisa i/ili larinksa koji mogu dovesti do opstrukcije disajnih puteva, treba odmah primeniti hitnu terapiju, koja može uključiti primenu adrenalina i/ili obezbediti prohodnost disajnih puteva.

Pacijente treba pažljivo pratiti do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Kod pacijenata sa anamnezom angioedema koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, postoji veći rizik od pojave angioedema tokom terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore, retko je dolazilo do pojave intestinalnog angioedema. Ovi pacijenti su imali bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo ranijeg angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bili normalne. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje uključuju CT abdomena, ultrazvuk ili tokom operacije i simptomi su se povlačili nakon prekida terapije ACE inhibitorima.

Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a koji su na terapiji ACE inhibitorima.

Kombinovana primena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija sa sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre navršenih 36 sati od poslednje doze perindoprila. Ukoliko je terapija sa sakubitrilom/valsartanom obustavljena, terapija perindoprilom ne sme se započeti pre navršenih 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (videti odeljak 4.5). Treba biti oprezan kod započinjanja terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata koji već uzimaju ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL afereze)

Retko, kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze dekstran sulfatom, mogu se javiti životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim prekidom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktičke reakcije tokom desenzitizacije

Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, a koji su podvrgnuti terapijskom postupku desenzitizacije na otrov opnokrilaca (npr. ose ili pčele), mogu se javiti anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, ove reakcije se mogu izbeći privremenim prekidom terapije ACE inhibitorima, ali se mogu ponovo javiti usled nehotične ponovne primene leka.

Insuficijencija jetre

Retko je , primena ACE inhibitora bila povezana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom koja progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i ponekad smrt. Mehanizam ovog sindroma još uvek nije razjašnjen. Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima a kod kojih je došlo do žutice ili do povećanja vrednosti enzima jetre, treba da prestanu sa uzimanjem ACE inhibitora i da budu adekvatno medicinski zbrinuti (videti odeljak 4.8).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljeni su kod pacijenta koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija retko nastaje. Perindopril treba primenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, kod pacijenata koji su na imunosupresivnoj terapiji, kod pacijenata na terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili kada postoji kombinacija ovih faktora, posebno ukoliko postoji prethodno oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata mogu se razviti ozbiljne infekcije koje, u pojedinim slučajevima, nisu reagovale na intenzivnu terapiju antibioticima. Ukoliko se perindopril primenjuje kod ovih pacijenata, potrebno je periodično praćenje broja leukocita, a pacijentima se savetuje da prijave svaki znak koji može ukazati na infekciju (npr. bol u grlu, povišena telesna temperatura).

Rasa

ACE inhibitori u većem procentu dovode do nastanka angioedema kod pripadnika crne rase nego kod ostalih rasa.

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril je manje efektivan u sniženju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase, u odnosu na ostale rase, najverovatnije zbog veće prevalence niske koncentracije renina kod hipertenzivnih pacijenata crne rase.

Kašalj

Postoje izveštaji o pojavi kašlja tokom terapije ACE inhibitorima. Kašalj je neproduktivan, uporan i povlači se nakon ukidanja terapije ACE inhibitorima. Kašalj prouzrokovan primenom ACE inhibitora treba razmotriti kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim intervencijama, ili koji dobijaju anestetike koji izazivaju hipotenziju, lek Arprenessa može da blokira stvaranje angiotenzina II usled kompenzatornog oslobađanja renina. Terapiju treba prekinuti jedan dan pre hirurške intervencije. Ako se pojavi hipotenzija koja je rezultat pomenutog mehanizma, može se korigovati povećanjem volumena plazme.

Hiperkalemija

Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, zabeleženo je povećanje koncentracije kalijuma u serumu. Pacijenti kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije uključuju one sa bubrežnom insuficijencijom, pogoršanjem funkcije bubrega, godinama života (>70 godina), dijabetes melitusom, interkurentnim događajima, pre svega dehidratacijom, akutnom srčanom dekompenzacijom, metaboličkom acidozom i istovremenom primenom diuretika koji štede kalijum (npr.spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za so koje sadrže kalijum; ili one pacijente koji uzimaju druge lekove koji dovode do povećanja koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol). Primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum, ili zamena za so koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu.

Hiperkalemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad fatalne aritmije. Ukoliko se istovremena primena gore navedenih lekova smatra prikladnom, treba ih primenjivati sa oprezom i uz redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom

Kod pacijenata sa dijabetesom koji uzimaju oralne antidijabetike ili insulin, potrebno je pažljivo pratiti vrednosti glikemije u toku prvog meseca terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinovana primena litijuma i perindoprila se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Ne preporučuje se kombinovana primena perindoprila i diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili zamena za so koje sadrže kalijum (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Stoga, dvostruka blokada RAAS-a putem kombinovane primene ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, može se sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka kod ovih pacijenata.

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati u trudnoći, osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorom smatra neophodnim. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju je utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kad je potvrđena trudnoća, terapiju ACE inhibitorom treba odmah prekinuti i, ako je moguće, započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) putem kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja poput hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4.). Primenu sakubitril/valsartan ne treba započinjati pre navršenih 36 sati od uzimanja poslednje doze terapije perindoprilom. Terapija perindoprilom ne sme se započinjati pre navršenih 36 sati od uzimanja poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.4). Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji povećavaju rizik od hiperkalemije

Iako serumski kalijum obično ostaje u granicama normale, kod nekih pacijenata koji se leče lekom Arprenessa 5 mg može doći do hiperkalemije. Neki lekovi ili terapeutske grupe mogu da povećaju rizik od pojave hiperkalemije: aliskiren, kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamterene ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, NSAIL, heparin, imunosupresivni agensi kao što su takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), pošto je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije. Zbog toga se ne preporučuje kombinacija leka Arprenessa 5 mg sa gore navedenim lekovima. Ako je indikovana uistovremena primena, treba ih koristiti oprezno i uz često praćenje serumskog kalijuma.

Kontraindikovana istovremena primena (videti odeljak 4.3):

Aliskiren

Kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom funkcijom bubrega, povećava se rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega, kao i kardiovaskularni morbiditet i mortalitet.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereze lipoproteina niske gustine sa dekstran sulfatom usled čega je povećan rizik od ozbiljnih anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija potrebna, treba razmotriti primenu drugog tipa membrane za dijalizu ili antihipertenzivnog leka iz druge grupe.

Istovremena upotreba koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Aliskiren

Rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta je povećan, i to ne samo kod dijabetičara i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Istovremena terapija sa ACE inhibitorom i blokatorom receptora za angiotenzin

Podaci iz literature su pokazali da kod pacijenata sa ustanovljenom arterosklerozom, srčanom insuficijencijom ili dijabetesom sa oštećenjem ciljnih organa, istovremena terapija ACE inhibitora i blokatora receptora za angiotenzin je povezana sa većom učestalošću hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruka blokada (npr. kombinacija ACE inhibitora sa antagonistom receptora angiotenzina II), treba biti ograničena na pojedinačne slučajeve uz pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i vrednosti krvnog pritiska.

Estramustin

Povećan je rizik od neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amirorid), soli kalijuma

Hiperkalemija (potencijalno letalna), posebno u kombinaciji sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo). Ne preporučuje se kombinovana primena perindoprila sa gore navedenim lekovima (videti odeljak 4.4). Ukoliko je istovremena primena neophodna, treba ih primenjivati sa oprezom i uz redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za primenu spironolaktona kod srčane insuficijencije, videti tekst u nastavku.

Litijum:

Zapaženo je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti, tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Ne preporučuje se istovremena primena perindoprila sa litijumom, ali ako je primena ove kombinacije neophodna, koncentraciju litijuma u serumu treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemijski lekovi)

Epidemiološke studije su pokazale da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemijski lekovi) može izazvati povećati dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od pojave hipoglikemije. Ovaj fenomen se izgleda verovatnije javlja tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Baklofen

Povećano antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je praćenje vrednosti krvnog pritiska i prilagođavanje doze antihipertenzivnog leka, ukoliko je neophodno.

Diuretici koji ne štede kalijum

Pacijenti koji uzimaju diuretike, pogotovo oni kod kojih je smanjena zapremina tečnosti i/ili koncentracija elektrolita, mogu iskusiti prekomerno smanjenje krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzivnog dejstva može se smanjiti prekidom primene diuretika, povećanim unosom tečnosti ili soli pre početka terapije malim i rastućim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada prvobitna terapija diuretikom prouzrokuje smanjenje volumena/koncentracije elektrolita, diuretik mora biti isključen iz terapije pre započinjanja terapije ACE inhibitorom. U tom slučaju diuretici koji ne štede kalijum mogu se kasnije ponovo uvesti u terapiju ili se doziranje ACE inhibitora mora započeti manjim dozama koje se postepeno povećavaju.

Kada se u terapiji kongestivne srčane insuficijencije primenjuje diuretik, terapiju ACE inhibitorom treba započeti sa veoma malom dozom, ako je moguće nakon smanjenja doze diuretika koji ne štede kalijum.

U svakom slučaju, funkcija bubrega (vrednost kreatinina) mora biti praćena tokom prvih par nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Eplerenon ili spironolakton u dozi između 12,5 mg i 50 mg na dan uz malu dozu ACE inhibitora:

Kod pacijenata sa II-IV stadijumom srčane insuficijencije (NYHA) sa ejekcionom frakcijom < 40%, koji su prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povećan je rizik od hiperkalemije, potencijalno letalne, pogotovo u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka za ovu kombinaciju.

Pre započinjanja primene ove kombinacije, treba isključiti postojanje hiperkalemije i oštećenja funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije u prvom mesecu terapije jednom nedeljno na početku, pa zatim jednom mesečno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan:

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornoj dozi, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do povećanja rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primeniti uz oprez, posebno kod starijih pacijenata. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja konkomitantne terapije, i periodično tokom terapije.

Istovremena primena koja zahteva posebnu pažnju:

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori

Istovremena primena ovih lekova može povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može još više da snizi krvni pritisak.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog sniženja krvnog pritiska (videti odeljak 4. 4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko zabeležene kod pacijenata na istovremenoj terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući perindopril.

Trudnoća

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti sa alternativnom terapijom.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidroamnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provera bubrežne funkcije i lobanje fetusa. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće, potrebno je pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Laktacija

Nema dostupnih podataka o primeni perindoprila tokom dojenja, pa se primena perindoprila u toku dojenja ne preporučuje, već alternativne terapije sa utvrđenim bezbednosnim profilima tokom dojenja, naročito u slučaju novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.

Fertilitet

Nije bilo uticaja na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Lek Arprenessa nema nikakav/značajan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali individualne reakcije koje su posledica niskog krvnog pritiska mogu da se jave kod nekih pacijenata, naročito na početku terapije ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima. Kao rezultat toga, sposobnost upravljanja vozilom i upravljanja mašinama može biti narušena.

• Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil perindoprila je u skladu sa bezbednosnim profilom ACE inhibitora:

Najčešća neželjena dejstva koja su zabeležena u kliničkim ispitivanjima i koja su primećena kod perindoprila su: ošamućenost, glavobolja, parestezija, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalni bol, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi mišića i astenija.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije perindoprilom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- veoma retko (< 1/10.000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

*Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja neželjenih događaja iz spontanih prijava.

Klinička ispitivanja:

Tokom randomizovanog EUROPA ispitivanja, prikupljeni su samo podaci o ozbiljnim neželjenim događajima. Kod malog broja pacijenata javili su se ozbiljni neželjeni događaji: 16 (0,3%) od 6122 pacijenata koji su dobijali perindopril i 12 (0,2%) od 6107 pacijenata koji su dobijali placebo. Kod pacijenata koji su dobijali perindopril, hipotenzija je uočena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3 pacijenta i iznenadni zastoj rada srca kod 1 pacijenta. Više pacijenata se povuklo iz ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili drugih vidova intolerancije na perindopril (6,0% (n=366)), u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo 2,1% (n=129).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Podaci o predoziranju kod ljudi su ograničeni. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, disbalans elektrolita, bubrežnu insuficijenciju, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Terapija

Preporučena terapija u slučaju predoziranja je primena intravenske infuzije fiziološkog rastvora. Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama. Ukoliko je moguće, treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina.

Perindopril se iz cirkulacije može ukloniti hemodijalizom (videti odeljak 4.4).

Kod bradikardije rezistentne na terapiju, može se ugraditi pejsmejker. Potrebno je kontinuirano praćenje vitalnih znakova, elektrolita u serumu i koncentracije kreatinina.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), monokomponentni

ATC šifra: C09AA04

Mehanizam dejstva:

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin

II. Angiotenzin konvertujući enzim, odnosno kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava konverziju angitenzina I u vazokonstriktorni angiotenzin II, što dovodi do degradacije vazodilatatornog bradikinina u neaktivni heptapeptid. Inhibicija ACE rezultuje smanjenjem vrednosti angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona. Pošto ACE inaktivira bradikinin, sama inhibicija ACE takođe dovodi do povećane aktivnosti cirkulišućeg i lokalnog kalikrein-kininskog sistema (samim tim aktivacije prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi dejstvu ACE inhibitora na sniženje krvnog pritiska i delom je odgovoran za određene neželjene efekte (npr. kašalj).

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti u in vitro uslovima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Hipertenzija

Perindopril je aktivan u svim stepenima hipertenzije: blage, umerene ili teške. Snižava sistolni i dijastolni krvni pritisak i u ležećem i u stojećem položaju. Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, vodeći do sniženja krvnog pritiska. Kao posledica toga, dolazi do povećanja protoka u perifernoj cirkulaciji, bez uticaja na srčanu frekvenciju.

Protok krvi u bubregu se po pravilu povećava, dok brzina glomerularne filtracije obično ostaje nepromenjena.

Antihipertenzivna aktivnost je najveća između 4-6 sati nakon primene pojedinačne doze i održava se najmanje 24 sata: kroz dejstva koja su oko 87-100% od maksimalnih dejstava. Do sniženja krvnog pritiska dolazi brzo. Kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor na terapiju, normalizacija se postiže u roku od mesec dana i održava se bez nastanka tahifilaksije. Prekid terapije ne izaziva reaktivnu hipertenziju.

Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Perindopril poseduje vazodilatatorne osobine, obnavlja elastičnost velikih arterijskih krvnih sudova i smanjuje odnos debljine medije/lumena malih arterija. U kombinaciji sa tiazidnim diureticima razvija se sinergizam i smanjuje rizik od hipokalemije izazvane terapijom diureticima.

Srčana insuficijencija

Lek Arprenessa smanjuje srčani rad tako što smanjuje prethodno opterećenje (pre-load) i naknadno opterećenje (after-load) srca.

Ispitivanja sprovedena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom su pokazala sledeće:

• smanjenje pritiska punjenja u levoj i desnoj komori
• redukovanje ukupnog perifernog vaskularnog otpora
• povećanje minutnog volumena srca i poboljšanje srčanog indeksa.

U komparativnim studijama, inicijalna primena 2,5 mg perindopril-arginina, kod pacijenata sa blagom do umerenom srčanom insuficijencijom, nije dovela do značajnog pada krvnog pritiska, u odnosu na placebo.

Pacijenti sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću

Ispitivanje EUROPA je multicentrično, internacionalno, randomizovano, dvostruko-slepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje koje je trajalo 4 godine.

12218 pacijenata starijih od 18 godina je je bilo randomizovano u grupu koja je dobijala 8 mg perindopril terc-butilamina (doza ekvivalentna dozi od 10 mg perindopril-arginina) (n=6110) i grupu koja je dobijala placebo (n=6108).

Ispitivana populacija je imala potvrđenu koronarnu arterijsku bolest bez kliničkih znakova srčane insuficijencije. Sveukupno, 90% pacijenata je prethodno imalo infarkt miokarda i/ili koronarnu revaskularizaciju.

Većina pacijenata je primila ispitivani lek u sklopu konvencionalne terapije koja uključuje inhibitore agregacije trombocita, hipolipemike i beta blokatore..

Glavne kriterijume efikasnosti su činili kardiovaskularni mortalitet, nefatalni infarkt miokarda i/ili srčani zastoj sa uspešnim oživljavanjem. Terapija perindopril terc-butilaminom u dozi od 8 mg (doza ekvivalentna dozi od 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno dovela je do značajnog apsolutnog smanjenja primarnog parametra praćenja ishoda za 1,9% (smanjenje relativnog rizika za 20%, 95%CI [9,4; 28,6]-p<0,001).

Kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi, zabeleženo je apsolutno smanjenje od 2,2%, što odgovara RRR od 22,4% (95%CI [12,0; 31,6 ]-p<0,001) primarnog parametra praćenja ishoda u odnosu na placebo.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene perindoprila kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

U otvorenom, nekomparativnom kliničkom ispitivanju sa 62 hipertenzivna pacijenta uzrasta od 2 do 15 godina sa brzinom glomerularne filtracije > 30 mL/min/1,73 m2, pacijenti su dobijali perindopril u prosečnoj dozi od 0,07 mg/kg. Ove doze su individualizovane u skladu sa profilom pacijenta i odgovorom krvnog pritiska do maksimalne doze od 0,135 mg/kg/dan.

59 pacijenata je završilo ispitivanje u periodu od 3 meseca, a 36 pacijenata je učestvovalo tokom produženog perioda ispitivanja, tj.bili su praćeni najmanje 24 meseca (prosečno trajanje ispitivanja: 44 meseca).

Sistolni i dijastolni krvni pritisak je ostao stabilan od uključivanja do poslednje procene kod pacijenata koji su prethodno uzimali antihipertenzivnu terapiju i smanjio se kod prethodno nelečenih pacijenata.

Više od 75% dece je imalo sistolni i dijastolni krvni pritisak ispod 95-og percentila na poslednjoj proceni. Bezbednost je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom perindoprila.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivala su primenu kombinacije ACE-inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II. Ispitivanje ONTARGET je sprovedeno na pacijentima sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem ili sa dijabetes melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnih organa u anamnezi. Ispitivanje VA NEPHRON-D je sprovedeno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ova ispitivanja nisu pokazala značajne korisne efekte na renalni i/ili kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je uočen povećan rizik za nastanak hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Prema tome, ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Dizajn ispitivanja ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) imao je za cilj ispitivanje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili sa oba oboljenja. Ispitivanje je rano prekinuto, jer je uočen povećan rizik od nastanka neželjenih ishoda. Smrtnost usled kardiovaskularnih događaja i moždani udar bili su češći u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj renalne funkcije) su mnogo češće prijavljivani u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.

Resorpcija

Posle oralne primene, resorpcija perindoprila je brza i maksimalna koncentracija u plazmi se postiže za 1 sat. Poluvreme eliminacije perindoprila je 1 sat.

Perindopril je prolek. 27% primenjene doze perindoprila dospeva u krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored aktivnog perindoprilata, postoji još pet neaktivnih metabolita perindoprila. Maksimalne koncentracije perindoprilata u plazmi se postižu za 3-4 sata.

Pošto unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, a time i bioraspoloživost, perindopril arginin treba primenjivati oralno kao pojedinačnu dnevnu dozu, ujutru, pre obroka.

Pokazan je linearni odnos između doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije je oko 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje za proteine plazme je oko 20%, uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Izlučivanje

Perindoprilat se izlučuje putem urina, a poluvreme eliminacije nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje ravnoteže postiže tokom 4 dana.

Posebne populacije

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa srčanom ili renalnom insuficijencijom. Savetuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom, u zavisnosti od stepena oštećenja bubrega (klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 mL/min.

Kinetika perindoprila je promenjena kod pacijenata sa cirozom jetre: hepatički klirens osnovnog molekula je smanjen za polovinu. Međutim, količina formiranog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

U studijama hronične oralne toksičnosti (sprovedenim na pacovima i majmunima), ciljni organ je bio bubreg i utvrđena su reverzibilna oštećenja. Nije zabeleženo mutageno dejstvo u in vitro i in vivo studijama.

Rezultati studija reproduktivne toksičnosti (sprovedenim na na pacovima, miševima, kunićima i majmunima) nisu pokazali znakove embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazano je da inhibitori angiotensin konvertujućeg enzima, kao grupa lekova, imaju neželjena dejstva u kasnim fazama fetalnog razvoja, što dovodi do smrti fetusa i kongenitalnih oštećenja kod glodara i kunića: zabeležene su renalne lezije I povećanje peri-/ i postnatalnog mortaliteta. Fertilitet nije bio oštećen ni kod ženki, niti kod mužjaka pacova. Karcinogenost nije utvrđena u dugotrajnim ispitivanjima sprovedenim na pacovima i miševima.

Kalcijum-hlorid, heksahidrat; Celuloza, mikrokristalna;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Inkompatibilije nisu poznate.

2 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje: 3 OPA/Al/PVC-Aluminijumska blistera sa po 10 tableta.

Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvom za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Arprenessa pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori). ACE inhibitori deluju tako što šire krvne sudove i na taj način omogućavaju srcu da lakše pumpa krv kroz njih.

Lek Arprenessa, 5 mg tablete, se koriste:

• u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenzije),
• za smanjenje rizika za nastanak kardiovaskularnih događaja kao što je srčani udar (infarkt), kod pacijenata sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću (stanje u kome je snabdevanje srca krvlju smanjeno ili blokirano) i kod onih pacijenata koji su već imali infarkt i/ili hiruršku intervenciju koja omogućava bolje snabdevanje srca krvlju širenjem koronarnih (srčanih) krvnih sudova.
• u terapiji srčane slabosti (srčana insuficijencija, stanje u kome srčani mišić nije u stanju da obezbedi dovoljnu količinu krvi za potrebe organizma).

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili na neki drugi sastojak leka Arprenessa;
• ako ste pri prethodnoj primeni drugih ACE inhibitora imali simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica, jezika ili grla, intenzivan svrab na koži ili težak osip po koži, ili ukoliko ste Vi ili član Vaše porodice imali navedene simptome u nekim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem);
• ako ste trudni više od 3 meseca (takođe je bolje da izbegavate primenu leka Arprenessa i u ranoj fazi trudnoće, videti odeljak "Trudnoća i dojenje");
• ako imate dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega i uzimate terapiju za snižavanje krvnog pritiska koja sadrži aliskiren;
• ako idete na dijalizu ili neki drugi postupak filtracije krvi. U zavisnosti od toga koji uređaj se koristi, lek Arprenessa možda neće biti pogodan za primenu kod Vas;
• ako imate problema sa bubrezima kada je dotok krvi u Vaše bubrege smanjen (suženje bubrežne arterije);
• ako uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se primenjuje u terapiji određenog tipa srčane slabosti, jer je rizik od pojave angioedema u tom slučaju povećan (brzo stvaranje otoka ispod kože u predelu kao što je grlo) (videti odeljak "Upozorenja i mere opreza" i "Drugi lekovi i lek Arprenessa").

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što počnete da uzimate lek Arprenessa.

Upozorenja i mere opreza

Proverite sa lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što počnete da uzimate lek Arprenessa:

• ako imate aortnu stenozu (suženje glavnog krvnog suda koji izlazi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdeva bubreg krvlju);
• ako imate drugih problema sa srcem;
• ako imate probleme sa jetrom;
• ako imate probleme sa bubrezima ili ste na dijalizi;
• ako imate izraženo povećanje vrednosti hormona koji se naziva aldosteron (primarni aldosteronizam);
• ako ste oboleli od kolagene vaskularne bolesti (oboljenje vezivnog tkiva), kao što su sistemski eritemski lupus ili sklerodermija;
• ako imate šećernu bolest (dijabetes);
• ako ste na režimu ishrane sa smanjenim unosom soli ili koristite zamene za so koje sadrže kalijum;
• ako treba da se podvrgnete LDL aferezi (uklanjanju holesterola iz Vaše krvi putem aparata);
• ako treba da se podvrgnete anesteziji i/ili većoj hirurškoj intervenciji;
• ako treba da se podvrgnete tretmanu desenzitizacije (smanjenje alergijske reakcije na ubod pčele ili ose);
• ako ste u skorije vreme imali proliv ili povraćanje, ili ste bili dehidrirani;
• ako Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere;
• ako uzimate bilo koji od dole navedenih lekova za terapiju povišenog krvnog pritiska:
• blokatore receptora angiotenzina II (takođe poznate i kao sartani – valsartan, telmisartan, irbesartan), pogotovo ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću;
• aliskiren.

Vaš lekar može zatražiti da redovno kontrolišete funkciju Vaših bubrega, vrednost krvnog pritiska i koncentraciju elektrolita u krvi (npr. kalijum).

Videti takođe informacije pod naslovom "Lek Arprenessa ne smete uzimati".

• ako ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik od nastanka angioedema usled primene ovog leka nego pripadnici drugih rasa, i ovaj lek može biti manje delotvoran u snižavanju Vašeg krvnog pritiska nego kod pacijenata pripadnika drugih rasa;
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od nastanka angioedema je povećan:
• racekadotril (primenjuje se u terapiji dijareje);
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju tzv. mTOR inhibitorima (primenjuju se u sprečavanju odbacivanja transplantiranih organa i kod kancera);
• sakubitril (kao fiksna kombinacija sa valsartanom), primenjuje se u terapiji dugotrajne srčane slabosti.
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i drugi lekovi koji pripadaju klasi lekova koji se zovu gliptini (koriste se u lečenju šećerne bolesti).

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija koja se manifestuje oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem) je prijavljen kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore, uključujući i lek Arprenessa. Ovo se može dogoditi bilo kada u toku terapije. Ako Vam se jave takvi simptomi, prestanite da uzimate lek Arprenessa i odmah se obratite lekaru. Takođe videti odeljak 4.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste trudni ili planirate trudnoću. Lek Arprenessa se ne preporučuje za primenu u ranoj trudnoći, a posle prvog trimestra se ne sme uzimati jer može biti štetan po plod (videti odeljak "Trudnoća i dojenje").

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što počnete da uzimate lek Arprenessa.

Primena kod dece

Upotreba perindoprila se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Arprenessa

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i one koje se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Drugi lekovi mogu uticati na terapiju lekom Arprenessa. Možda će biti potrebno da Vaš lekar promeni Vašu dozu i/ili preduzme druge mere opreza. Pre nego što započnete terapiju lekom Arprenessa, obavestite lekara ako uzimate neki od sledećih lekova:

• druge lekove za terapiju povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora angiotenzina II, aliskiren (takođe videti informacije ispod podnaslova "Lek Arprenessa ne smete uzimati" i "Upozorenja i mere opreza") ili diuretike (lekovi koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi);
• diuretike koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplemente kalijuma, zamene za so koje sadrže kalijum i druge lekove koji mogu povećati vrednosti kalijuma u Vašoj krvi (kao što su heparin i kotrimoksazol, poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol);
• lekove koji štede kalijum i koji se primenjuju u terapiji srčane insuficijencije: eplerenon i spironolakton u dozi između 12,5 mg i 50 mg na dan;
• litijum koji se primenjuje u terapiji manije ili depresije;
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen) koji se primenjuju za ublažavanje bola, ili velike doze acetilsalicilne kiseline;
• lekove koji se primenjuju u terapiji dijabetesa (insulin ili metformin);
• baklofen (primenjuje se u terapiji ukočenosti mišića u bolestima poput multiple skleroze);
• lekove koji se primenjuju u terapiji mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, shizofrenija, itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici);
• imunosupresive (lekovi koji smanjuju odbrambene mehanizme organizma), koji se koriste u terapiji autoimunskih poremećaja ili nakon transplantacije organa (ciklosporin, takrolimus);
• trimetoprim (za terapiju infekcija);
• estramustin (primenjuje se u terapiji malignih oboljenja);
• lekove koji se najčešće primenjuju u terapiji dijareje (racekadotril) ili u sprečavanju odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi tzv. mTOR inhibitora). Videti odeljak "Upozorenja i mere opreza";
• sakubitril/valsartan (primenjuje se u terapiji dugotrajne srčane slabosti). Videti odeljak "Lek Arprenessa ne smete uzimati" i "Upozorenja i mere opreza";
• alopurinol (primenjuje se u terapiji gihta);
• prokainamid (primenjuje se u terapiji nepravilnog rada srca);
• vazodilatatore, uključujući nitrate (lekovi koji šire krvne sudove);
• lekove koji se primenjuju u terapiji niskog krvnog pritiska, šoka ili astme (kao što su efedrin, noradrenalin ili adrenalin);
• soli zlata, pogotovo ako se daju intravenski (primenjuju se u terapiji simptoma reumatoidnog artritisa).

Uzimanje leka Arprenessa sa hranom i pićima

Preporučuje se da se lek Arprenessa uzima pre obroka.

Trudnoća i dojenje

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. Recite svom lekaru ako ste trudni, ako nameravate da zatrudnite ili ako dojite.

Trudnoća

Morate obavestite Vašeg lekara ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lekar će Vam savetovati da prestanete da uzimate lek Arprenessa pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i savetovaće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Arprenessa. Primena leka Arprenessa se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati nakon 3. meseca trudnoće, jer može izazvati ozbiljna oštećenja ploda.

Dojenje

Obavestite Vašeg lekara ako dojite ili ako nameravate da dojite. Primena leka Arprenessa se ne preporučuje kod dojilja, i Vaš lekar će Vam odrediti drugu terapiju ukoliko želite da dojite, posebno ako je Vaša beba novorođenče ili prevremeno rođena beba.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Arprenessa obično ne utiče na pažnju, ali kod pojedinih pacijenata može doći do vrtoglavice ili slabosti usled niskog krvnog pritiska. Ukoliko Vam se ovo dogodi, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti narušena.

Lek Arprenessa uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte celu tabletu sa čašom vode, ujutru pre doručka, poželjno je u isto vreme svakog dana. Vaš lekar će odlučiti koja je doza odgovarajuća za Vas.

Preporučena doza je:

Povišen krvni pritisak

Uobičajena početna doza i doza održavanja je 5 mg jednom dnevno. Nakon mesec dana, ova doza se može povećati na 10 mg jednom devno, ukoliko postoji potreba. Maksimalna preporučena doza za terapiju povišenog krvnog pritiska je 10 mg dnevno.

Ukoliko imate 65 godina ili ste stariji, uobičajena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno. Doza se može povećati posle mesec dana na 5 mg jednom dnevno, zatim, ukoliko je neophodno, na 10 mg jednom dnevno.

Srčana slabost

Uobičajena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno. Posle dve nedelje, doza se može povećati na 5 mg jednom dnevno, što je maksimalna preporučena doza za terapiju srčane slabosti.

Stabilna bolest koronarnih arterija

Uobičajena početna doza je 5 mg jednom dnevno. Posle dve nedelje, doza se može povećati na 10 mg jednom dnevno, što je maksimalna preporučena doza za ovu indikaciju.

Ukoliko imate 65 godina ili ste stariji, uobičajena početna doza je 2,5 mg jednom dnevno. Doza se može povećati posle nedelju dana na 5 mg jednom dnevno, a zatim posle još nedelju dana, ukoliko je neophodno, na 10 mg jednom dnevno.

Primena kod dece i adolescenata

Primena ovog leka kod dece i adolescenata se ne preporučuje.

Ako ste uzeli više leka Arprenessa nego što treba

Ukoliko ste uzeli više leka Arprenessa nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru ili najbližoj ustanovi za pružanje hitne medicinske pomoći.

Najčešći simptom predoziranja je pad krvnog pritiska (hipotenzija), pa može doći do pojave vrtoglavice ili nesvestice. Ako dođe do ovoga, treba da legnete i da podignete noge.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Arprenessa

Važno je da uzimate lek svaki dan kao što Vam je lekar propisao, jer se redovnim uzimanjem postiže bolje dejstvo terapije. Ukoliko ste zaboravili da uzmete jednu dozu leka Arprenessa, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Arprenessa

S obzirom da se lek Arprenessa obično se uzima tokom celog života, pre prekida terapije obavezno porazgovarajte sa Vašim lekarom.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa uzimanjem ovog leka i odmah se obratite lekaru, ukoliko Vam se jave neka od sledećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (videti odeljak 2 "Upozorenja i mere opreza") (povremeno - mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju ovaj lek);
• teška vrtoglavica ili nesvestica usled niskog krvnog pritiska (često - mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• neuobičajeno brzi ili nepravilni otkucaju srca, bol u grudima (angina) ili srčani udar (veoma retko - mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• slabost ruku ili nogu, ili poteškoće sa govorom koje mogu biti znak mogućeg moždanog udara (veoma retko - mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• iznenadno zviždanje, bol u grudima, nedostatak vazduha, otežano disanje (bronhospazam) (povremeno
• mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• zapaljenje pankreasa, koje može uzrokovati težak bol u stomaku i leđima uz osećaj opšteg lošeg stanja (veoma retko - mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica), što može biti znak hepatitisa (veoma retko - mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• osip po koži koji često počinje sa crvenim pečatima po licu, rukama ili nogama koji svrbe (multiformni eritem) (veoma retko - mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).
• Obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja;ošamućenost;

• vrtoglavica;
• osećaj trnjenja i bockanja;
• poremećaji vida;
• zujanje u ušima (tinitus); kašalj;
• nedostatak vazduha (dispneja);
• poremećaji organa za varenje (mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji čula ukusa, dispepsija ili teškoće sa varenjem, proliv, otežano pražnjenje creva );
• alergijske reakcije (osip na koži, svrab);
• grčevi u mišićima;
• osećaj umora.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• depresija;
• promene raspoloženja;
• poremećaji sna;
• suvoća usta;
• intenzivan svrab ili težak osip na koži;
• formiranje grozdova plikova po koži;
• problem sa bubrezima;
• impotencija;
• znojenje;
• povećanje broja eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca);
• somnolencija;
• nesvestica;
• osećaj lupanja srca (palpitacije);
• ubrzan rad srca (tahikardija);
• vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova);
• povećana osetljivost kože na sunce (reakcije fotosenzitivnosti);
• bol u zglobovima (artralgija);
• bol u mišićima (mijalgija);
• bol u grudima;
• slabost;
• periferni edemi;
• povišena telesna temperatura;
• padovi;
• promena laboratorijskih parametara: visokavrednost kalijuma u krvi koji se povlači nakon prekida terapije, niskavrednost natrijuma, veoma niskavrednost šećera u krvi (hipoglikemija) kod pacijenata sa dijabetesom, povećane koncentracije uree i kreatinina u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• pogoršanje psorijaze;
• promene laboratorijskih parametara: povećane vrednosti enzima jetre, visoka vrednost bilirubina u serumu.
• akutna bubrežna slabost;
• smanjeno izlučivanje ili prestanak mokrenja;
• crvenilo;
• tamna prebojenost urina, osećaj mučnine ili povraćanja, grčevi u mišićima, zbunjenost i konvulzije.

Ovo mogu biti simptomi stanja zvanog SIADH (sindrom neadekvatnog izlučivanja antidiuretskog hormona).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećaj zbunjenosti;
• eozinofilna pneumonija (redak tip zapaljenja pluća);
• zapušen nos ili sekrecija iz nosa (rinitis);
• promene broja ćelija krvi kao što je: smanjen broj belih i crvenih krvnih zrnaca, smanjena vrednost hemoglobina, smanjen broj krvnih pločica.

Ukoliko imate neki od ovih simptoma, javite se Vašem lekaru što je pre moguće. Nepoznata učestalost (ne može se proceniti iz dostupnih podataka)

promena boje, utrnulost i bol u prstima ili stopalima (Raynaud-ov fenomen).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Arprenessa posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je perindopril. Jedna tableta sadrži 5 mg perindopril-arginina.
• Pomoćne supstance su kalcijum-hlorid, heksahidrat; celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid,

koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Arprenessa i sadržaj pakovanja

Bele do skoro bele tablete oblika kapsule sa podeonom linijom na obe strane. Tablete imaju utiskutu oznaku ‘V’ na jednoj strain i oznaku ‘1’ na drugoj strani podeone linije. Dimenzije tablete: otprilike 8 mm x 5 mm.Tableta se može podeliti na jednake delove.

Unutrašnje pakovanje: 3 OPA/Al/PVC/-Aluminijumska blistera sa po 10 tableta.

Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-04661-20-001 od 26.09.2023.