PRIAMLO 8mg+5mg tableta

Lek PRIAMLO je indikovan kao supstituciona terapija za lečenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti, kod pacijenata kod kojih je postignuta kontrola oboljenja istovremenom primenom perindoprila i amlodipina, datih u istim dozama.

Doziranje

Pacijenti treba da uzimaju jačinu koja odgovara njihovoj prethodnoj terapiji.

Uobičajena doza leka PRIAMLO, 4 mg/5 mg je jedna ili dve tablete dnevno.

Uobičajena doza leka PRIAMLO, jačine 4 mg/10 mg; 8 mg/5 mg; 8 mg/10 mg je jedna tableta dnevno.

Lek PRIAMLO nije pogodan za početnu terapiju. Ukoliko je potrebna promena doze, potrebna je individualna titracija sa pojedinačnim komponentama ove kombinacije.

Maksimalna dnevna doza perindoprila je 8 mg, a maksimalna dnevna doza amlodipina je 10 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i stariji pacijenti

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

Lek PRIAMLO se može primeniti kod pacijenata sa vrednošću Clcr ≥ 60 mL/min, a nije pogodan za primenu kod pacijenata sa vrednošću klirensa kreatinina (Clcr) < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa pojedinačnim komponentama (videti odeljak 4.4).

Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega, zato se preporučuje uobičajeni režim doziranja. Amlodipin primenjen u sličnim dozama kod starijih i mlađih pacijenata ima jednako dobru podnošljivost. Kod starijih pacijenata se preporučuje uobičajeni režim doziranja, ali povećanje doze treba pažljivo sprovoditi (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu ustanovljene preporuke za doziranje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek PRIAMLO ne treba primenjivati kod dece i adolescenata pošto nisu utvrđene bezbednost i efikasnost perindoprila primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa amlodipinom kod dece i adolescenata.

Trenutno dostupni podaci navedeni su u odeljku 5.1.

Način primene

Lek PRIAMLO, tablete treba uzimati ujutru, pre obroka.

• Preosetljivost na perindopril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor, preosetljivost na amlodipin ili na derivate dihidropiridina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Teška hipotenzija.
• Šok (uključujući kardiogeni šok).
• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. stenoza aorte visokog stepena).
• Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.
• Angioedem u anamnezi koji se dovodi u vezu sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima (videti odeljak 4.4).
• Nasledni ili idiopatski angioedem.
• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Lek PRIAMLO se ne sme započeti pre isteka perioda od 36 sati posle primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Istovremena primena leka PRIAMLO sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5).
• Značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a navedena su u nastavku, su primenljiva na lek PRIAMLO kao fiksnu kombinaciju.

Perindopril

Stabilna koronarna arterijska bolest

Ako se tokom prvog meseca lečenja perindoprilom javi jedna epizoda nestabilne angine pektoris (bila velika ili ne), pre nastavka lečenja potrebno je pažljivo proceniti odnos koristi i rizika.

Hipotenzija

ACE inhibitori mogu izazvati nagli pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod pacijenata sa hipertenzijom bez komplikacija i češće će se javiti kod pacijenata koji imaju depleciju volumena krvi, npr. zbog terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod pacijenata koji imaju tešku hipertenziju zavisnu od renina (videti odeljke 4.5 i 4.8). Simptomatska hipotenzija je primećena kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridruženog poremećaja funkcije bubrega. Verovatnije je da će se to javiti kod pacijenata sa težim stepenom srčane insuficijencije, koji uzimaju velike doze diuretika Henleove petlje i kod kojih postoji hiponatremija ili oštećenje funkcije bubrega. Pacijente sa povećanim rizikom od pojave simptomatske hipotenzije treba pažljivo pratiti tokom uvođenja terapije i prilagođavanja doze. Slično se odnosi i na pacijente sa koronarnom arterijskom bolešću ili cerebrovaskularnim oboljenjem, kod kojih bi izraziti pad krvnog pritiska mogao da dovede do infarkta miokarda ili moždanog udara. Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ukoliko je potrebno, primeniti izotonični rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%). Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja kontraindikaciju za naredne doze, koje se obično mogu davati bez problema čim krvni pritisak poraste, nakon povećanja volumena krvi.

Kod nekih pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, može se javiti dodatno sniženje krvnog pritiska usled primene perindoprila. Ovaj efekat je očekivan i obično nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze ili prekid terapije perindoprilom.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge ACE inhibitore i perindopril treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, kao što su stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) inicijalno doziranje perindoprila treba prilagoditi prema klirensu kreatinina konkretnog pacijenta (videti odeljak 4.2), a zatim prema odgovoru pacijenta na lečenje. Rutinsko praćenje vrednosti kalijuma i kreatinina predstavlja deo uobičajene lekarske prakse kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, hipotenzija koja se javlja nakon početka terapije ACE inhibitorima može dovesti do daljeg oštećenja funkcije bubrega. U takvim slučajevima obično je bila prijavljena reverzibilna akutna insuficijencija bubrega.

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jedinog bubrega, koji bili na terapiji ACE inhibitorima, primećeno je povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno nakon prekida terapije, posebno kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod takvih pacijenata, terapija treba da se započne pod strogim lekarskim nadzorom, malim dozama i pažljivim povećavanjem doze. Kako lečenje diureticima može doprineti povećanju uree u krvi i kreatinina u serumu, treba ih obustaviti i tokom prvih nedelja terapije perindoprilom treba pratiti funkciju bubrega.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom, kod kojih ne postoji očigledna renalna vaskularna oboljenja, došlo je do povećanja koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, obično blagog i prolaznog, posebno kada se perindopril davao istovremeno sa diureticima. Veća je verovatnoća da će do toga doći kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega. Može biti neophodno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili perindoprilom.

Pacijenti na hemodijalizi

Kod pacijenata na dijalizi sa membranama visoke propustljivosti, koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorima, prijavljene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti upotrebu drugog tipa dijalizne membrane ili drugih klasa antihipertenziva.

Transplantacija bubrega

Nema iskustva u primeni perindoprila kod pacijenata sa nedavnom transplantacijom bubrega.

Renovaskularna hipertenzija

Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije jedinog funkcionalnog bubrega pri terapiji ACE inhibitorima postoji povećan rizik od razvoja teške hipotenzije ili insuficijencije bubrega (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti faktor koji će tome doprineti. Gubitak funkcije bubrega može se manifestovati samo manjim promenama u koncentraciji kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Hipersenzitivnost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluzokoža, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa, retko je zabeležen kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi se mogu javiti bilo kada tokom terapije. U ovim slučajevima terapiju perindoprilom treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuće praćenje koje treba nastaviti sve dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima kada je otok bio ograničen na lice i usne, simptomi se obično povuku bez terapije, iako su se antihistaminici pokazali korisnim za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada edem zahvati jezik, glotis ili larinks, verovatno je da će izazvati opstrukciju disajnog puta, i treba odmah primeniti hitnu terapiju. Ona može uključivati primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnog puta pacijenta. Pacijent treba da ostane pod pažljivim lekarskim nadzorom sve do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, mogu imati povećan rizik od angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima retko je prijavljivan intestinalni angioedem. Ovi pacijenti su imali bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima nije bilo prethodnog angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale CT abdomena ili ultrazvuk, ili pri operaciji, a simptomi su se povukli po ukidanju terapije ACE inhibitorom. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima.

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od pojave angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez kada se započinje terapija racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. (videti odeljak 4.3). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre nego što protekne 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti pre nego što protekne 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena drugih NEP inhibitora (npr. racekadotril) i ACE inhibitora takođe može povećati rizik od angioedema (videti odeljak 4.5). Prema tome, potrebna je pažljiva procena odnosa koristi i rizika pre započinjanja terapije sa NEP inhibitorima kod pacijenata na terapiji perindoprilom.

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (engl. low-density lipoproteins, LDL) Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL) pomoću dekstran-sulfata, u retkim slučajevima su nastale po život opasne anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije su bile izbegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorom pre svake afereze.

Anafilaktoičke reakcije tokom desenzibilizacije

Pacijenti koji su primali ACE inhibitore tokom terapije desenzibilizacije (npr. na otrovom opnokrilaca) su imali anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, ovakve reakcije mogu biti izbegnute kada su privremeno obustavljeni ACE inhibitori, ali su se opet javile nakon ponovnog nehotičnog izlaganja.

Insuficijencija jetre

Primenu ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i napreduje do fulminantne hepatičke nekroze i (ponekad) do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Pacijenti koji primaju ACE inhibitore i koji razviju žuticu ili značajno povećanje vrednosti enzima jetre, treba da prekinu terapiju ACE inhibitorom i da ostanu pod odgovarajućim lekarskim nadzorom (videti odeljak 4.8).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore prijavljene su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Neutropenija se retko javlja kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih otežavajućih faktora. Perindopril treba koristiti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata sa oboljenjima vezivnog tkiva i krvnih sudova, kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji, koji se leče alopurinolom ili prokainamidom, ili kod pacijenata sa kombinacijom ovih otežavajućih faktora, naročito ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata došlo je do razvoja ozbiljnih infekcija, koje u par slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se kod ovakvih pacijenata koristi perindopril, savetuje se periodično praćenje broja leukocita, a pacijente treba uputitii da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišena telesna temperatura).

Etničke razlike

ACE inhibitori izazivaju veću stopu angioedema kod pripadnika crne rase u poređenju sa pacijentima drugih rasa. Perindopril, kao i drugi ACE inhibitori, može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod drugih rasa, moguće zbog učestalije pojave smanjene koncentracije renina kod crne populacije sa povišenim krvnim pritiskom.

Kašalj

Tokom primene ACE inhibitora prijavljivana je pojava kašlja. Karakteristično je da je taj kašalj neproduktivan, uporan i da prestaje po ukidanju terapije. U diferencijalnoj dijagnozi kašlja treba razmotriti i kašalj izazvan ACE inhibitorima.

Hirurška intervencija /anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj hirurškoj intervenciji, ili u toku anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, perindopril može da blokira stvaranje angiotenzina II usled kompenzatornog oslobađanja renina. Terapija treba da se prekine jedan dan pre hirurške intervencije. Ukoliko se javi hipotenzija i ukoliko se smatra da je ona posledica ovog mehanizma, može se izvršiti korekcija povećanjem volumena u cirkulaciji.

Hiperkalemija

ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju, jer inhibiraju oslobađanje aldosterona. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, ovaj efekat obično nije značajan. U faktore rizika za nastanak hiperkalemije spadaju insuficijencija bubrega, oštećenje funkcije bubrega, životna dob (> 70 godina), dijabetes melitus, prateća oboljenja, naročito dehidratacija, akutna dekompenzacija srca, metabolička acidoza i istovremena upotreba diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), uzimanje suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum; ili pacijenti koji uzimaju druge lekove koji dovode do povećanja koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, trimetoprim, kotrimoksazol poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i, posebno, uzimanje antagonista aldosterona ili blokatora angiotenzinskih receptora. Korišćenje suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, naročito kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, može dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može izazvati ozbiljne, ponekad i aritmije sa smrtnim ishodom. Ukoliko se istovremena primena perindoprila i nekog od prethodno pomenutih sredstava smatra prikladnom, treba ih primenjivati oprezno i uz često pratiti koncentraciju kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom

Kod pacijenata sa dijabetesom koji se leče oralnim antidijabeticima ili insulinom, tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorom treba pažljivo pratiti glikemiju (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i perindoprila se obično ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Dokazano je da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a pomoću kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena se zato ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom apsolutno neophodna, treba je sprovoditi samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz često i pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba istovremeno primenjivati kod pacijentata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično ne odgovaraju na terapiju antihipertenzivnim lekovima koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća

Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorima neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se

ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i ukoliko je potrebno započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Amlodipin

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti uz oprez. U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) prijavljena je veća incidenca plućnog edema kod pacijenata koji su dobijali amlodipin nego kod onih koji su dobijali placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom jer mogu povećati rizik od pojave kardiovaskularnih događaja, kao i mortalitet.

Oštećenje funkcije jetre

Poluvreme eliminacije amlodipina produženo i vrednosti PIK su veće kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; preporuke za doziranje nisu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba započeti manjim dozama uz oprez, kako kod uvođenja u terapiju, takođe i kod povećanja doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre neophodno je pažljivo titriranje doze i praćenje pacijenta.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata dozu treba pažljivo povećavati dozu leka (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Insuficijencija bubrega

Amlodipin se kod takvih pacijenata može koristiti u uobičajenim dozama. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Upozorenje o pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Perindopril

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) Aliskiren

Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, daljeg oštećenja funkcija bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalna terapija

Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija pomoću membrana visoke propustljivosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine pomoću dekstran-sulfatom s obzirom na povećan rizik od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija potrebna, treba uzeti u razmatranje upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge vrste antihipertenzivnih lekova.

Sakubitril/valsartan

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana jer povećava rizik od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitrilom/valsartanom ne sme se započeti pre nego što protekne 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Ako je terapija sakubitrilom/valsartanom prekinuta, terapija perindoprilom se ne sme započeti pre nego što protekne 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4)

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Estramustin

Postoji rizik od povećavanja neželjenih dejstava, kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije

Neki lekovi ili terapijske grupe lekova mogu povećati mogućnost za pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, blokatora angiotenzin II receptora, nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), heparini, imunosupresivni lekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije.

Trimetoprim, kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni perindoprila sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijum u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), budući da se za trimetoprim zna da deluje kao diuretik koji štedi kalijum slično amiloridu (videti odeljak 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementi ishrani koji sadrže kalijum ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum

Iako koncentracija kalijum u serumu uglavnom ostaje u normalnim granicama, hiperkalemija može da se javi kod nekih pacijenata lečenih perindoprilom, posebno ukoliko postoji oštećenje funkcije bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo).

Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren, ili amilorid), suplementi ishrani koji sadrže kalijum, ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Zato se kombinacija perindoprila sa navedenim lekovima ne preporučuje. Ukoliko je istovremena primena indikovana, treba ih koristiti sa oprezom uz redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Za primenu spironolaktona kod srčane insuficijencije, videti u nastavku.

Litijum

Tokom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i toksičnost. Primena perindoprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ukoliko je takva kombinacija neophodna, koncentracija litijuma u serumu pacijenta treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemici)

Epidemiološke studije ukazale su na to da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemijski lekovi) može dovesti do pojačanog dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi, sa rizikom od pojave hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Baklofen

Pojačava antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je kontrolisati krvni pritisak i prilagoditi dozu antihipertenziva, ukoliko je neophodno.

Diuretici koji ne štede kalijum

Kod pacijenata na terapiji diureticima, a posebno onih koji imaju depleciju tečnosti i/ili elektrolita, nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom može doći do velikog sniženja pritiska. Mogućnost hipotenzivnog dejstva se može smanjiti obustavom diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli pre nego što se započne terapija perindoprilom i to u malim dozama koje se postepeno povećavaju.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima uzrokovala smanjenje koncentracije elektrolita/tečnosti, mora se ili isključiti diuretik pre početka terapije ACE inhibitorom, u kom slučaju se diuretik koji ne štedi kalijum može naknadno ponovo uvesti u terapiju, ili se terapija ACE inhibitorom mora započeti sa malom dozom i postepeno je povećavati.

Kada se u terapiji kongestivne srčane insuficijencije primenjuje diuretik, ACE inhibitor treba uvesti u terapiju sa veoma malom dozom, samo nakon smanjenja doze istovremeno primenjivanog diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (koncentracija kreatinina) mora se pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Kod terapije sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA), sa ejekcionom frakcijom < 40% i prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od pojave hiperkalemije, potencijalno sa smrtnim ishodom, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije.

Pre uvođenja ove kombinacije, treba proveriti da li postoji hiperkalemija i oštećenje funkcije bubrega. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalijima i kreatinina jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije, a potom jednom mesečno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3g dnevno

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilnom kiselinom u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitorima i neselektivnim NSAIL), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i lekova NSAIL grupe može da poveća rizik od oštećenja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu insufiicjenciju bubrega, kao i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba oprezno primenjivati, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije, i periodično nakon toga.

Racekadotril, mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom i mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može povećati rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin

Pri istovremenoj primeni ACE inhibitora i ciklosporina se može javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Pri istovremenoj primeni ACE inhibitora i heparina se može javiti hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori

Istovremena primena ovih lekova može da pojača hipotenzivno dejstvo perindoprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može dodatno da snizi krvni pritisak.

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Povećan je rizik od pojave angioedema, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze IV (DPP-IV) usled primene gliptina, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitor.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog sniženja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) su retko prijavljene kod pacijenata na istovremenoj terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući perindopril.

Amlodipin

Uticaj drugih lekova na amlodipin CYP3A4 inhibitori

Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umereno jakim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil i diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu, rezultujući povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih variranja mogu biti izraženije kod starijih pacijenata. Zato se preporučuje pažljivo kliničko praćenje pacijenata i može biti potrebno prilagođavanje doze.

CYP3A4 induktori

Prilikom istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se promeniti. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, hypericum perforatum).

Grejpfrut i sok od grejpfruta

Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, jer se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što može dovesti do pojačanog dejstva na snižavanje krvnog pritiska.

Dantrolen (infuzija)

Kod životinja se uočava letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps vezani za hiperkalemiju nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od pojave hiperkalemije kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i tokom lečenja maligne hipertermije preporučuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskog kanala kao što je amlodipin.

Uticaj amlodipina na druge lekove

Dejstvo amlodipina na smanjenje krvnog pritiska se dodaje dejstvu drugih lekova sa antihipertenzivnim osobinama.

U studijama kliničkih interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Takrolimus

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to potrebno.

Inhibitori mehanističke mete rapamicina (mTOR)

Inhibitori mTOR kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Pri istovremenoj primeni mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin

Nisu sprovedene studije interakcije ciklosporina i amlodipina kod zdravih dobrovoljaca kao ni kod drugih populacija, osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

Simvastatin

Istovremena primena ponovljenih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastinu od 77% u poređenju sa primenom samo simvastatina. Potrebno je ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata koji primaju amlodipin.

Trudnoća

S obzirom na dejstva pojedinačnih komponenti, primena leka PRIAMLO se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Kada se planira ili ustanovi trudnoća, pacijentkinja treba što pre da pređe na drugu terapiju. Lek PRIAMLO je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Perindopril

Ne preporučuje se primena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak; ali se malo povećanje rizika ne može isključiti.

Osim kada se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorom neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu antihipertenzivnu terapiju, koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti, i ukoliko je potrebno, treba započeti sa drugom terapijom.

Terapija ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće izaziva kod ljudi fetotoksičnost (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko su ACE inhibitori upotrebljavani od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje fetusa. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Bezbednost primene amlodipina kod trudnica nije ustanovljena.

U studijama na životinjama primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3).

Upotreba tokom trudnoće se preporučuje samo kada bezbednija druga terapija nije dostupna i kada sama bolest nosi veći rizik po majku i fetus od primene leka.

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka je bio procenjen sa interkvartilnim rasponom od 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Nije poznato da li se perindopril izlučuje u majčino mleko. Zato se upotreba leka PRIAMLO ne preporučuje ženama koje doje. Odluku da li da se nastavi/obustavi dojenje ili da se nastavi/obustavi terapija lekom PRIAMLO treba doneti nakon uzimanja u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije amlodipinom za majku.

Plodnost

Perindopril

Klinički podaci nisu dostupni. Pokazalo se da perindopril ne utiče na spermatogenezu ili oogenezu kod pacova.

Amlodipin

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su bile prijavljene kod nekih pacijenata lečenih blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima primećena su neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu vršena ispitivanja uticaja leka PRIAMLO na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata na terapiji lekom PRIAMLO javi vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnine njihova sposobnost da reaguju može biti smanjena.

Neželjene reakcije na lek koje su prethodno prijavljene za neku od pojedinačnih komponenti (perindopril ili amlodipin) mogu biti potencijalni neželjena dejstva leka PRIAMLO.

Perindopril

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil perindoprila je isti kao bezbednosni profil ACE inhibitora.

Najčešće neželjene reakcije prijavljivane u kliničkim studijama i primećene tokom upotrebe perindoprila su: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, vertigo, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, bol u abdomenu, konstipacija, dijareja, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, pruritus, osip, grčevi u mišićima i astenija.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sledeća neželjena dejstva su bila primećena tokom kliničkih studija i/ili postmarketinškog praćenja perindoprila i razvrstana su prema sledećoj učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabeležene na osnovu spontanih prijava.

Klinička ispitivanja

Tokom randomizovanog perioda EUROPA studije, prikupljeni su samo podaci o ozbiljnim neželjenim događajima. Kod malog broja pacijenata javila su se ozbiljna neželjena dejstva: 16 (0,3%) od 6122 pacijenta koji su dobijali perindopril i 12 (0,2%) od 6107 pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata lečenih perindoprilom, hipotenzija je primećena kod 6 pacijenata, angioedem kod 3 pacijenta i srčani zastoj kod 1 pacijenta. Više pacijenata je isključeno iz ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili drugih vidova intolerancije na perindopril (6,0% (n=366)), u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo 2,1% (n=129).

Amlodipin

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije su: somnolencija, vrtoglavica, glavobolja, palpitacije, talasi crvenila praćeni vrućinom, abdominalni bol, mučnina, oticanje zglobova, edemi i umor.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sledeće neželjene reakcije su bile primećene i prijavljene tokom terapije sa amlodipinom sa sledećom učestalošću: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema ozbiljnosti, opadajućim redosledom.

* Uglavnom konzistentno sa holestazom

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoje podaci o predoziranju lekom PRIAMLO kod ljudi.

Simptomi

Za perindopril, postoje ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Za amlodipin, iskustvo sa namernim predoziranjem kod ljudi je ograničeno. Dostupni podaci ukazuju da bi značajno predoziranje moglo izazvati prekomernu perifernu vazodilataciju i moguću refleksnu tahikardiju. Prijavljeni su slučajevi izražene i verovatno produžene sistemske hipotenzije sve do šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati zakasnelo (24-48 sati nakon ingestije) i može iziskivati respiratornu podršku. Rano uvedene mere reanimacije (uključujući hipervolemiju) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti izazivajući faktori.

Terapija

Preporučena terapija predoziranja je intravenska infuzija rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%). Klinički značajna hipotenzija zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući praćenje srčane i respiratorne funkcije; treba podići donje ekstremitete i posebnu pažnju posvetiti praćenju volumenima cirkulišuće tečnosti i izlučivanog urina. Vitalne znake, vrednost elektrolita u serumu i koncentraciju kreatinina treba kontinuirano pratiti. Takođe treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije rezistentne na terapiju. Primena vazokonstriktora može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, ukoliko nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum- glukonat može biti od koristi pri suzbijanju dejstava blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca se pokazalo da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene 10 mg amlodipina smanjuje stopu resorpcije amlodipina.

Perindopril se može ukloniti iz sistemske cirkulacije hemodijalizom. S obzirom na to da se amlodipin u velikom procentu vezuje za proteine plazme, korist od dijalize prilikom predoziranja nije verovatna (videti odeljak 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, , inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB04

Lek PRIAMLO je kombinacija dve aktivne supstance sa antihipertenzivnim dejstvom i komplementarnim mehanizmima dejstva u kontroli krvnog pritiska kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom i u smanjenju rizika od kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (eng. coronary artery disease – CAD): amlodipin pripada grupi antagonista kalcijuma, a perindopril grupi inhibitora angiotenzin-konvertujućeg engima. Kombinacija ovih supstanci ima aditivno antihipertenzivno dejstvo i smanjuje krvni pritisak u većem stepenu nego bilo koja pojedinačna supstanca.

Perindopril

Perindopril je inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II (eng. Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Ovaj konvertujući enzim, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II (vazokonstriktor) i izaziva degradaciju vazodilatatora bradikinina u neaktivni heptapeptid. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja angiotenzina II u plazmi, što

dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (putem inhibicije negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjenog lučenja aldosterona. S obzirom na to da ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do povećane aktivnosti cirkulišućih i lokalnih kalikrein-kininskih sistema (i na taj način aktivira i sistem prostaglandina). Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog pritiska, a delom je i odgovoran za neka njihova neželjena dejstva (npr. kašalj).

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju aktivnosti ACE u in vitro uslovima.

Hipertenzija

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umerene, teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska primećeno je i u ležećem i u stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do snižavanja krvnog pritiska. Posledica toga je povećanje protoka periferne krvi, bez uticaja na rad srca.

Protok krvi kroz bubrege po pravilu se povećava, dok se brzina glomerularne filtracije (eng. GFR-

glomerular filtration rate) obično ne menja.

Antihipertenzivno dejstvo dostiže maksimum između 4 do 6 sati nakon primene pojedinačne doze i održava se najmanje tokom 24 sata: dejstvo tokom vremena iznosi oko 87–100% od maksimalnog dejstva.

Smanjenje krvnog pritiska nastupa brzo. Kod pacijenata koji reaguju na perindopril, normalizacija vrednosti krvnog pritiska se postiže u roku od mesec dana i održava se bez pojave tahifilakse.

Prekid terapije ne dovodi do povratnog dejstva. Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Potvrđeno je da perindopril kod ljudi pokazuje vazodilatatorne osobine. Pospešuje elastičnost velikih arterija i smanjuje odnos medije/lumena malih arterija.

U kombinaciji sa tiazidnim diuretikom dolazi do aditivnog sinergizma. Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom takođe smanjuje rizik od hipokalemije izazvane primenom samog diuretika.

Pacijenti sa stabilnom oboljenjem koronarnih arterija

Studija EUROPA bila je multicentrično, međunarodno, randomizovano, dvostruko slepo i placebom kontrolisano kliničko ispitivanje koje je trajalo 4 godine.

Dvanaest hiljada dve stotine osamnaest (12218) pacijenata starijih od 18 godina bilo je randomizovano da dobija 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 10 mg perindopril-arginina) (n=6110) ili placebo (n=6108).

Osobe uključene u studiju imale su dokazanu bolest koronarnih arterija bez kliničkih znakova srčane insuficijencije. Ukupno 90% pacijenata je ranije imalo infarkt miokarda i/ili prethodnu koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je dobijala ispitivani lek pored konvencionalne terapije koja je obuhvatila inhibitore agregacije trombocita, lekove za snižavanje koncentracije lipida u krvi i beta- blokatore.

Glavni kriterijum efikasnosti bio je kombinacija kardiovaskularnog mortaliteta, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i/ili srčani zastoj sa uspešnom reanimacijom (resuscitacijom). Terapija sa 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno dovela je do značajnog apsolutnog smanjenja primarnog ishoda od 1,9% (smanjenje relativnog rizika od 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi, uočeno je apsolutno smanjenje primarnog ishoda od 2,2% koje odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001), u odnosu na placebo grupu.

Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) su ispitivale primenu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II.

Studija ONTARGET je sprovedena kod pacijenata sa istorijom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes melitusa tip 2 sa oštećenjem ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ove studije nisu pokazale značajno korisna dejstva na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok su primećeni povećani rizici od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja funkcije bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Uzevši u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, rezultati su primenljivi na druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zato ACE inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Studija ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili sa obe bolesti. Studija je bila prevremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih komplikacija. Smrtni ishodi kardiovaskularnog porekla i moždani udari bili su češći u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) su češće prijavljivani u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene perindoprila kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljeni.

U otvorenoj, nekomparativnoj kliničkoj studiji sa 62 deteta sa hipertenzijom uzrasta od 2 do 15 godina sa brzinom glomerularne filtracije > 30 mL/min/1,73 m2, pacijenti su dobijali perindopril u prosečnoj dozi od 0,07 mg/kg. Ova doza je bila individualizovana u skladu sa profilom pacijenta i odgovorom krvnog pritiska do maksimalne doze od 0,135 mg/kg/dan.

59 pacijenata je završilo ispitivanje u periodu od 3 meseca, a 36 pacijenata je učestvovalo tokom produženog perioda studije, tj. bili su praćeni najmanje 24 meseca (prosečno trajanje studije: 44 meseca).

Sistolni i dijastolni krvni pritisak ostali su stabilni od uključivanja do poslednje procene kod pacijenata koji su prethodno uzimali antihipertenzivnu terapiju, a smanjio se kod prethodno nelečenih pacijenata.

Više od 75% dece je imalo sistolni i dijastolni krvni pritisak ispod 95-og percentila na poslednjoj proceni.

Bezbednost je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom perindoprila.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokator sporih kalcijumskih kanala ili antagonist jona kalcijuma) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u mišićne ćelije srca i glatke mišićne ćelije krvnih sudova.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posledica direktnog relaksantnog dejstva na glatku muskulaturu zida krvnog suda. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti određen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje pomoću sledeća dva mehanizma delovanja:

• Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način smanjuje ukupan periferni otpor ( eng. afterload) nasuprot koga srce radi. Budući da srčana frekvenca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije miokarda i njegove potrebe za kiseonikom.
• Mehanizam delovanja amlodipina takođe verovatno uključuje i dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, i u normalnim i u ishemičnim regionima. Ova dilatacija povećava dotok kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije Prinzmetal-ova angina pektoris).

Kod pacijenata sa hipertenzijom, primena amlodipina jednom dnevno dovodi do klinički značajnog smanjenje krvnog pritiska u ležećem i u stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usled sporog početka dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja posle primene amlodipina. Kod pacijenata sa anginom pektoris, primena amlodipina jednom dnevno produžava ukupno vreme na testu opterećenja, vreme do pojave angine i pojavu kašnjenja početka ST segmenta od 1 mm, a smanjuje kako učestalost napada angine tako i potrošnju tableta gliceriltrinitrata.

Amlodipin nije dovođen u vezu sa neželjenim metaboličkim dejstvima ili promenama lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Primena kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (engl. Coronary Artery Disease, CAD) Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD) je bila procenjivana u jednoj nezavisnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je uključivala 1997 pacijenata (eng. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). Od tih pacijenata, 663 je primalo 5–10 mg amlodipina, 673 je primalo 10–20 mg enalprila, a 655 je primalo placebo, kao dodatak standardnoj terapiji koja je uključivala statine, beta-blokatore, diuretike i acetilsalicilnu kiselinu, tokom 2 godine. Glavni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 1. Rezultati ukazuju da je terapija amlodipinom bila povezana sa manje hospitalizacija zbog angine pektoris i revaskularizacionih procedura kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.

Primena kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD)

Tabela 1. Incidenca značajnih kliničkih ishoda iz studije CAMELOT

Broj kardiovaskularnih događaja (%) Amlodipin u odnosu na placebo

Srkraćenice: CI – interval pouzdanosti (eng. confidence interval), IM – infarkt miokarda, TIA – tranzitorni ishemijski atak, KSI – kongestivna srčana insuficijencija

Ispitivanje terapije za sprečavanje srčanog udara (ALLHAT)

Randomizovana dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (eng. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sprovedena je da bi se uporedili noviji lekovi u terapiji: amlodipin u dozi od 2,5 do 10 mg/dan (blokator kalcijumskih

kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije sa terapijom tiazidnim diuretikom hlortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/ dnevno, kod pacijenata sa blagom do umerenom hipertenzijom.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom životnog doba 55 i više je bilo randomizovano i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali još najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca (KBS), uključujući: raniji infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili drugu dokumentovanu aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tip 2 (36,1%), vrednost HDL-holesterol <35 mg/dl (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivno pušenje cigareta (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda se sastojao od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije na bazi amlodipina i terapije na bazi hlortalidona: RR 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, incidenca srčane insuficijencije (komponenta kombinovanog kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlopidin u poređenju sa grupom koja je dobijala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu iz bilo kog uzroka između terapije na bazi amlodipina i terapije na bazi hlortalidona. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Primena kod dece (uzrasta 6 godina i starija)

U studiji koja je uključivala 268 dece uzrasta 6-17 godina sa pretežno sekundarnom hipertenzijom, poređenje doze od 2,5 mg i doze od 5 mg amlodipina sa placebom, pokazalo je da obe doze snižavaju sistolni krvni pritisak značajno više nego placebo. Razlika između dve doze nije bila statistički značajna.

Dugoročno dejstvo amlodipina na rast, pubertet i ukupni razvoj nisu proučavani. Dugoročna efikasnost terapije amlodipinom u detinjstvu u smanjenju kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu takođe nisu bili ustanovljeni.

Perindopril

Resorpcija/distribucija

Posle oralne primene, resorpcija perindoprila je brza i maksimalna koncentracija se postiže za 1 sat. Poluvreme eliminacije perindoprila u plazmi je 1 sat.

Biotransformacija/eliminacija

Perindopril je prolek. 27% primenjene doze perindoprila dospe u krvotok u obliku aktivnog metabolita perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, perindopril daje još pet metabolita, koji su svi neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi dostiže se u roku od 3 do 4 sata.

Budući da unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, pa time i bioraspoloživost, perindopril treba primenjivati oralno kao pojedinačnu dnevnu dozu, ujutru pre obroka.

Volumen distribucije je približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali to zavisi od koncentracije. Perindoprilat se eliminiše urinom i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije je približno 17 sati, i postiže stanje dinamičke ravnoteže u roku od 4 dana.

Klirens perindoprilata kod pacijenata na dijalizi je 70 mL/min.

Linearnost/ne-linearnost

Pokazano je da je odnos između doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi linearan.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom: hepatički klirens prvobitnog molekula je za polovinu smanjen. Međutim, količina stvorenog perindoprilata nije smanjena i zato nije potrebno prilagođavanje doziranja (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i stariji

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih i takođe kod pacijenata sa srčanom ili insuficijencijom bubrega. Poželjno je prilagođavanje doze kod insuficijencije bubrega, u zavisnosti od stepena oštećenja (prema klirensu kreatinina).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost perindoprila kod dece i adolescenata nisu ustanovljeni.

Amlodipin

Resorpcija/distribucija

Nakon oralne primene u terapijskim dozama, amlodipin se u potpunosti resorbuje sa maksimalnom koncentracijom u plazmi između 6 i 12 sati nakon uzimanja. Procenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 L/kg. Istraživanja in vitro pokazala su da se cirkulirajući amlodipin približno 97,5% vezuje za proteine plazme.

Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije u plazmi je oko 35 – 50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se ekstenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, pri čemu se 10% matičnog jedinjenja i 60% metabolita izlučuje putem urina.

Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Posebne populacije Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci koji se odnose na primenu amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina što rezultuje dužim poluvremenom eliminacije i povećanjem vrednosti PIK-a za približno 40-60%.

Oštećenje funkcije bubrega i stariji pacijenti

Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega.

Vreme dostizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je isto kod starijih i kod mlađih ispitanika. Kod starijih pacijenata klirens amlodipina ima tendenciju smanjenja sa posledičnim povećanjem vrednosti PIK i poluvremena eliminacije. Kao što je bilo očekivano kod ispitivane grupe pacijenata sa kongestivnim srčanom insuficijencijom došlo je do povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije.

Pedijatrijska populacija

Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 dece sa hipertenzijom, uzrasta od 1-17 godina (sa 34 pacijenata uzrasta 6-12 godina i 28 pacijenata uzrasta 13-17 godina) koji su dobijali između 1,25 mg i 20 mg amlodipina, jednom ili dva puta dnevno. Kod dece uzrasta 6-12 godina i adolescenata uzrasta 13-17 godina tipični oralni klirens (CL/F) bio je 22,5 odnosno 27,4 L/h kod dečaka, i 16,4 odnosno 21,3 L/h kod devojčica. Primećene su velike individualne razlike u izloženosti leku. Podaci objavljeni za decu mlađe od 6 godina su ograničeni.

Perindopril

Reproduktivna toksikologija

Studije reproduktivne toksičnosti (na pacovima, miševima, kunićima i majmunima) nisu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazalo se da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa lekova, izazivaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do smrti fetusa i kongenitalnih efekata na glodare i kuniće: primećene su renalne lezije i povećanje perinatalnog i postnatalnog mortaliteta.

Plodnost

Nije primećen efekat na opštu reproduktivnu sposobnost ili plodnost kod pacova kojima je dat perindopril u dozi 30 puta (mg/kg) ili 6 puta (mg/kg) većoj od predložene maksimalne kliničke doze tokom spermatogeneze mužjaka ili oogeneze i gestacije kod ženki.

Kancerogeneza, mutageneza i organotoksičnost

Ni u in vitro ni u in vivo studijama nije primećena mutagenost. Kancerogenost nije primećena u dugoročnim studijama sprovedenim na pacovima i miševima. U studijama hronične toksičnosti pri oralnoj primeni (kod pacova i majmuna), ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

Amlodipin

Reproduktivna toksikologija

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj kao i smanjeno preživljavanje mladunaca pri primeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude izraženih u mg/kg.

Uticaj na fertilitet

Nije zabeležen uticaj na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci tokom 64 dana pre parenja i ženke tokom 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* većim od maksimalne preporučene doze kod ljudi koja iznosi 10 mg na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima, u kojoj su

mužjaci tokom 30 dana dobijali amlodipin-besilat u dozi uporedivoj sa dozom koja se primenjuje kod ljudi na osnovu mg/kg, primećeno je smanjenje koncentracije folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogeneza, mutageneza

Pacovi i miševi koji su putem hrane tokom 2 godine dobijali amlodipin u koncentracijama izračunatim tako da se postignu dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nisu pokazali karcinogenost. Najveća doza (za miševe, slično i za pacove dvostruko veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) je bila približna maksimalnoj dozi za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu pokazale bilo kakva dejstva vezana za lek ni na nivou gena, ni na nivou hromozoma.

* Zasnovano u odnosu na telesnu masu pacijenta od 50 kg.

Celuloza, mikrokristalna; Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Kroskarmeloza-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA/Al/PVC-Al blister) koje sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera od po 15 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek PRIAMLO sadrži dve aktivne supstance koje se zovu perindopril i amlodipin.

Lek PRIAMLO se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska (arterijske hipertenzije) i za lečenje stabilne koronarne arterijske bolesti (stanje kada je snabdevanje srca krvlju smanjeno ili blokirano).

Pacijenti koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete mogu umesto toga da uzimaju jednu tabletu leka PRIAMLO, koja sadrži obe supstance.

Perindopril pripada grupi lekova koji se zovu ACE inhibitori (inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin pripada grupi lekova koji se zovu blokatori kalcijumskih kanala. Zajedničkim dejstvom oni šire i opuštaju krvne sudove, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska. Krv može lakše da protiče kroz krvne sudove i tako se olakšava rad srca.

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili na neki drugi ACE inhibitor, na amlodipin ili bilo koji drugi blokator kalcijumskih kanala ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako ste imali simptome poput zviždanja u grudima, oticanja lica, jezika ili grla, intenzivnog svraba ili težak oblik osipa kože prilikom prethodnog lečenja sa ACE inhibitorima ili, ako ste Vi, ili neko od članova Vaše porodice imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem);
• ako ste trudni više od 3 meseca (takođe je i u ranoj trudnoći bolje izbegavati lek PRIAMLO – videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“);
• ako imate šećernu bolest (diabetes mellitus) ili oštećenje funkcije bubrega i ako ste lečeni lekom koji sadrži aliskiren, radi sniženja krvnog pritiska,
• ako idete na dijalizu ili bilo koju drugu vrstu filtracije krvi. U zavisnosti od aparata koji se koristi, lek PRIAMLO možda nije pogodan za Vas;
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate kombinaciju sakubitril/valsartan, lek koji se koristi za lečenje jedne vrste dugotrajne (hronične) srčane slabosti kod odraslih, jer je povećan rizik od pojave angioedema (brza pojava otoka u područjima poput grla);
• ako imate izuzetno nizak krvni pritisak (hipotenzija);
• ako imate suženje aortnog srčanog zaliska (stenozu aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome Vaše srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi);
• ako imate srčanu slabost nakon srčanog udara.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek PRIAMLO. Obavestite svog lekara ako imate ili ste imali bilo koje od sledećih stanja:

• stenozu aorte (suženje glavnog krvnog suda koji izlazi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića);
• nedavni srčani udar;
• srčanu slabost;
• veliko povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza);
• bilo koje druge probleme sa srcem;
• oboljenje jetre;
• probleme sa bubrezima ili ste na dijalizi;
• neuobičajeno povećane vrednosti hormona koji se zove aldosteron u krvi (primarni aldosteronizam);
• kolagensku vaskularnu bolest (oboljenje vezivnog tkiva) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma;
• dijabetes (šećerna bolest);
• ako ste na ishrani sa ograničenim unosom soli ili ako koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum;
• ako ste starijeg životnog doba i Vaša doza treba da se poveća;
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, povećava se rizik od pojave angioedema (brza pojava otoka u područjima poput grla):
• racekadotril, lek koji se koristi za lečenje proliva;
• lekovi koji se koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa i za lečenje raka (npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi mTOR inhibitora);
• vildagliptin, lek koji se koristi za lečenje dijabetesa (šećerne bolesti),
• ako ste pripadnik crne rase, jer možda imate veći rizik od pojave angioedema i ovaj lek kod Vas može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska u poređenju sa pacijentima koji nisu crne rase;
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za lečenje visokog krvnog pritiska:
• blokator receptora angiotenzina II (ARB) (grupa lekova poznata i kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), posebno ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću;
• aliskiren.

Vaš lekar će možda proveravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i vrednost elektrolita (npr. kalijuma) u Vašoj krvi u redovnim intervalima.

Vidite odeljak „Lek PRIAMLO ne smete uzimati“.

Kada uzimate lek PRIAMLO, obavestite Vašeg lekara ili medicinsko osoblje i u sledećim slučajevima:

• ako treba da se podvrgnete totalnoj anesteziji i/ili većem hirurškom zahvatu;
• ako treba da se podvrgnete LDL aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi putem aparata);
• ako treba da se podvrgnete postupku desenzitizacije, kako bi se smanjili efekti alergije na ubode pčele ili ose;
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje, ili ako ste dehidrirani (imate nedostatak vode u organizmu).

Angioedem

Slučajevi angioedema (teške alergijske reakcije sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla koje mogu da izazovu poteškoće sa gutanjem ili disanjem) prijavljeni su kod pacijenata koji su lečeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. Ovi simptomi se mogu javiti u bilo koje vreme tokom lečenja. Ako se kod Vas pojave takvi simptomi, odmah prekinite sa uzimanjem leka PRIAMLO i posetite svog lekara. Videti takođe odeljak 4.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili planirate trudnoću) trudni. Lek PRIAMLO se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme da se uzima ako ste trudni duže od tri meseca, jer može ozbiljno da naškodi Vašoj bebi ukoliko se koristi u tom stadijumu trudnoće (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Tokom primene inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima prijavljeni su slučajevi pojave suvog kašlja. On je karakterističan po svojoj upornosti i po tome što nestaje kada se prestane sa terapijom.

Deca i adolescenti

Nema iskustava sa upotrebom leka PRIAMLO kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina). Zbog toga lek PRIAMLO ne treba primenjivati kod dece i adolescenta.

Drugi lekovi i lek PRIAMLO

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Vaš lekar će možda morati da promeni Vašu dozu i/ili da preduzme druge mere predostrožnosti.

Terapija lekom PRIAMLO može da utiče na druge lekove ili na njega mogu da utiču drugi lekovi, kao što su:

• drugi lekovi za lečenje visokog krvnog pritiska, uključujući diuretike (lekovi koji povećavaju količinu urina koji stvaraju bubrezi);
• blokator receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (videti takođe odeljke „Lek PRIAMLO ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“);
• suplementi kalijuma (uključujući i zamene za so), diuretici koji štede kalijum i drugi lekovi koji mogu dovesti do povećanja količine kalijuma u Vašoj krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za lečenje infekcija koje izazivaju bakterije; ciklosporin, imunosupresivni lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja presađenih organa; i heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi radi sprečavanja stvaranja ugrušaka);
• lekovi koji štede kalijum koji se koriste za lečenje srčane slabosti: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan;
• sakubitril/valsartan – koristi se za lečenje jedne vrste dugotrajne (hronične) srčane slabosti kod odraslih (videti takođe odeljak „Lek PRIAMLO ne smete uzimati“);
• litijum (koristi se za lečenje manije ili depresije);
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kao što je ibuprofen za ublažavanje bola ili velike doze acetilsalicilne kiseline;
• lekovi za lečenje šećerne bolesti (kao što je insulin, vildagliptin ili metformin);
• baklofen (koristi se za lečenje ukočenosti mišića kod oboljenja kao što je multipla skleroza);
• lekovi za lečenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici);
• imunosupresivi (lekovi koji slabe odbrambeni mehanizam organizma) koji se koriste u terapiji autoimunih poremećaja ili koji omogućavaju Vašem telu da prihvati transplantirani organ (npr. takrolimus);
• estramustin (koristi se za lečenje malignih oboljenja);
• alopurinol (koristi se za lečenje gihta);
• prokainamid (koristi se za lečenje nepravilnog srčanog ritma);
• vazodilatatori, uključujući nitrate (lekovi koji dovode do širenja krvnih sudova);
• lekovi koji se koriste za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin);
• soli zlata, naročito za intravensku primenu (koriste se za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa);
• ketokonazol, itrakonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija);
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (tzv. inhibitori proteaze koji se koriste za lečenje HIV-a);
• rifampicin, eritromicin, klaritromicin (antibiotici - za lečenje infekcija izazvanih bakterijama);
• kantarion (hypericum perforatum) (biljni lek koji se koristi za lečenje depresije);
• verapamil, diltiazem (lekovi za lečenje srčanih oboljenja);
• dantrolen (lek koji se koristi u obliku infuzije za teške poremećaje telesne temperature);
• simvastatin (lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola);
• lekovi koji se najčešće koriste za lečenje proliva (racekadotril) i drugi lekovi koji pripadaju grupi inhibitora neprilizina (NEP) ili lekovi koji se koriste za sprečavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“.

Uzimanje leka PRIAMLO sa hranom, pićima i alkoholom

Pacijenti koji se leče lekom PRIAMLO ne treba da konzumiraju grejpfrut ni sok od grejpfruta. Grejpfrut i sok od grejpfruta mogu da dovedu do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može izazvati nepredvidivo povećavanje dejstva leka PRIAMLO na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili da biste možda mogli biti) trudni.

Vaš lekar će Vam savetovati da prestanete da uzimate lek PRIAMLO pre nego što zatrudnite ili čim se utvrdi trudnoća, i preporučiće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka PRIAMLO. Lek PRIAMLO se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi Vašem plodu.

Dojenje

Pokazalo se da se amlodipin u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite morate obavestiti Vašeg lekara pre nego što uzmete lek PRIAMLO. Lek PRIAMLO se ne preporučuje majkama koje doje i Vaš lekar može izabrati drugu terapiju za Vas ako želite da dojite, posebno ako je Vaša beba novorođenče, ili je prevremeno rođena.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek PRIAMLO može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Ako nakon uzimanja tableta osetite mučninu, vrtoglavicu, zamor, ili imate glavobolju, nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama i odmah se obratite svom lekaru.

Lek PRIAMLO sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će odlučiti koja je prava doza za Vas. Lek PRIAMLO se obično propisuje pacijentima koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete.

Preporučena doza leka PRIAMLO ,4 mg/5 mg je 1 ili 2 tablete dnevno.

Preporučena doza leka PRIAMLO, jačine 4 mg/10 mg, 8 mg/5 mg i 8 mg/10 mg je 1 tableta dnevno. Lek PRIAMLO, tablete treba uzimati ujutru, pre obroka.

Ako ste uzeli više leka PRIAMLO nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što treba, može dovesti do toga da Vaš krvni pritisak postane nizak ili čak opasno nizak. Možete osetiti vrtoglavicu, nesvesticu ili slabost. Ako je pad krvnog pritiska suviše ozbiljan, može da dođe do pojave šoka.

Vaša koža može da postane hladna i vlažna i možete izgubiti svest.

U plućima se može nakupiti višak tečnosti (plućni edem) i uzrokovati nedostatak vazduha koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja leka.

Odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko ste uzeli više tableta leka PRIAMLO.

Ako ste zaboravili da uzmete lek PRIAMLO

Ako zaboravite da uzmete tabletu leka PRIAMLO, potpuno izostavite tu dozu. Uzmite Vašu sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek PRIAMLO

Vaš doktor će Vas posavetovati koliko dugo treba da uzimate Vaš lek. Vaše prvobitno stanje se može vratiti ukoliko prestanete sa uzimanjem leka pre konsultovanja sa lekarom.

Lečenje lekom PRIAMLO, obično je terapija koja se uzima tokom dužeg perioda, zato zatražite savet od Vašeg lekara pre nego što prestanete da uzimate ovaj lek.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako nakon uzimanja ovog leka primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje (angioedem) (povremeno - može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• jaka vrtoglavica ili nesvestica, usled niskog krvnog pritiska (često - može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• srčani udar, neuobičajeno brz ili nepravilan srčani ritam, bol u grudima (angina pektoris) (veoma retko, može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• slabost u rukama ili nogama, ili poteškoće sa govorom, što može biti znak mogućeg moždanog udara (veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• iznenadno zviždanje u grudima, bol u grudima, kratak dah ili otežano disanje (bronhospazam) (povremeno - može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• ozbiljne reakcije kože, uključujući intenzivan osip na koži, koprivnjaču, crvenilo po koži celog tela, jak svrab, pojavu plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens- Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije (veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• zapaljenje pankreasa koje može prouzrokovati jak bol u stomaku i leđima, praćen opštim lošim stanjem (veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• žuta prebojenost kože ili očiju (žutica), što može biti znak hepatitisa (veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• osip kože koji često počinje sa crvenim mrljama na licu, rukama ili nogama koje svrbe (eritema multiforme) (veoma retko - može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

Budući da je lek PRIAMLO kombinacija dve aktivne supstance, neželjena dejstva koja su bila prijavljena povezana su ili sa upotrebom perindoprila ili sa upotrebom amlodipina.

Neželjena dejstva koja su povezana sa upotrebom perindoprila:

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, vrtoglavica,
• vertigo,
• trnjenje (bockanje),
• poremećaji vida,
• zujanje u ušima (tinitus),
• vrtoglavica usled niskog krvnog pritiska (pad krvnog pritiska),
• kašalj,
• nedostatak vazduha,
• mučnina, povraćanje,
• bol u stomaku,
• poremećaj čula ukusa,
• dispepsija ili problemi sa varenjem,
• proliv, otežano pražnjenje creva,
• osip na koži, svrab,
• grčevi u mišićima,
• osećaj slabosti.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene rasploženja,
• poremećaji spavanja,
• depresija,
• suva usta,
• problemi sa bubrezima,
• stanje kada muškarac ne može da postigne ili da održi erekciju neophodnu za uspešnu seksualnu aktivnost,
• znojenje,
• povećanje broja eozinofila (vrsta belih krvnih ćelija),
• pospanost,
• nesvestica,
• palpitacije (osećaj lupanje srca),
• tahikardija (ubrzan rad srca),
• vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova),
• reakcija fotosenzitivnosti (povećana osetljivost kože na sunce),
• bol u zglobovima,
• bol u mišićima,
• bol u grudima,
• malaksalost,
• periferni otok,
• povišena telesna temperatura,
• padovi,
• promene laboratorijskih parametara: povećana vrednost kalijuma u krvi, koji se povlači nakon prestanka primene leka, smanjena vrednost natrijuma u krvi, hipoglikemija (veoma smanjena vrednost šećera u krvi) u slučaju pacijenata koji imaju šećernu bolest, povećana vrednost uree u krvi, povećana vrednost kreatinina u krvi.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• koncentrovani urin (tamne boje), osećaj mučnine ili povraćanje, grčevi u mišićima, osećaj zbunjenosti i napadi, što može biti zbog stanja neodgovarajuće sekrecije ADH (antidiuretski hormon),
• crvenilo,
• pogoršanje psorijaze,
• smanjenje ili prestanak lučenja mokraće,
• akutna insuficijencija (slabost) bubrega,
• promene laboratorijskih parametara: povećana vrednost enzima jetre, povećana vrednost bilirubina u serumu.

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zbunjenost,
• eozinofilna pneumonija (redak tip zapaljenja pluća),
• zapušen nos ili curenje iz nosa (rinitis),
• promene vrednosti parametara u krvi kao što su niži broj belih i crvenih krvnih ćelija, smanjena vrednost hemoglobina, smanjen broj krvnih pločica.

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• promena boje, utrnulost i bol u prstima šake ili stopala (Raynaud-ov fenomen).

Neželjena dejstva povezana sa upotrebom amlodipina:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• otok (edem).

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, vrtoglavica, pospanost (posebno na početku terapije),
• osećaj lupanja srca (palipitacije), crvenilo,
• bol u stomaku, mučnina,
• poremećaj pražnjenja creva, proliv, zatvor, problemi sa varenjem,
• zamor, slabost,
• oticanje članaka, grčevi u mišićima,
• poremećaji vida, duple slike.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene raspoloženja, uznemirenost (anksioznost), depresija, nesanica,
• drhtanje, poremećaj čula ukusa, nesvestica,
• utrnulost ili osećaj peckanja u udovima, gubitak osećaja bola,
• zujanje u ušima (tinitus),
• nizak krvni pritisak,
• zapušen nos ili curenje iz nosa (rinitis),
• kašalj,
• suva usta, povraćanje,
• gubitak kose, pojačano znojenje, svrab kože, crveni pečati na koži, promena boje kože,
• poremećaj mokrenja, pojačana potreba za noćnim mokrenjem, učestalo mokrenje,
• nemogućnost postizanja erekcije; osećaj neugodnosti ili uvećanje grudi kod muškaraca,
• bol, osećaj slabosti,
• bol u zglobovima ili mišićima, bol u leđima,
• povećanje ili smanjenje telesne mase.

Retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zbunjenost.

Veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih ćelija, smanjen broj krvnih pločica, što može dovesti do pojave neuobičajenih modrica ili lakog krvarenja (oštećenje crvenih krvnih ćelija),
• povećana vrednost šećera u krvi (hiperglikemija),
• poremećaj nerava koji može izazvati slabost mišića, osećaj peckanja ili utrnulost,
• otok desni,
• nadimanje u stomaku (gastritis),
• nepravilan rad jetre, povećanje vrednosti enzima jetre, što može uticati na neke medicinske testove,
• povećana mišićna tenzija,
• zapaljenje krvnih sudova, često udruženo sa osipom na koži,
• osetljivost na svetlost.

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• drhtanje, ukočeni stav, lice koje podseća na masku, usporeni pokreti i sitan, nesiguran hod.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne koristiti lek PRIAMLO posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su: perindopril terc-butilamin i amlodipin-besilat.

PRIAMLO, 4 mg/5 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamin (što odgovara 3,338 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

PRIAMLO, 4 mg/10 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamin (što odgovara 3,338 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

PRIAMLO, 8 mg/5 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamin (što odgovara 6,676 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

PRIAMLO, 8 mg/10 mg, tablete:

Jedna tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamin (što odgovara 6,676 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Pomoćne supstance su:

celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; kroskarmeloza-natrijum; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek PRIAMLO i sadržaj pakovanja

PRIAMLO, 4 mg/5 mg, tablete:

Bele do skoro bele okrugle tablete, sa utisnutom oznakom „4/5“ sa jedne strane.

PRIAMLO, 4 mg/10 mg, tablete:

Bele do skoro bele okrugle tablete, sa utisnutom oznakom „4/10“ sa jedne strane.

PRIAMLO, 8 mg/5 mg, tablete:

Bele do skoro bele okrugle tablete, sa utisnutom oznakom „8/5“ sa jedne strane.

PRIAMLO, 8 mg/10 mg, tablete:

Bele do skoro bele okrugle tablete, sa utisnutom oznakom „8/10“ sa jedne strane.

Unutrašnje pakovanje leka je blister (OPA/Al/PVC-Al blister) koje sadrži 15 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera od po 15 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ZENTIVA PHARMA D.O.O.

Milentija Popovića 5v, sprat 2 Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

ZENTIVA K.S.

U kabelovny 130, Prag, Dolni Mecholupy, Češka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

PRIAMLO, tablete, 30 x (4 mg + 5 mg): 515-01-02060-21-001 od 05.09.2023.

PRIAMLO, tablete, 30 x (4 mg+10 mg): 515-01-02061-21-001 od 05.09.2023.

PRIAMLO, tablete, 30 x (8 mg+5 mg): 515-01-02062-21-001 od 05.09.2023.

PRIAMLO, tablete, 30 x (8 mg+10 mg): 515-01-02063-21-001 od 05.09.2023.