Lyssilac® 4mg+5mg tableta

Lek Lyssilac je indikovan kao supstituciona terapija za lečenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti kod pacijenata koji su već kontrolisani perindoprilom i amlodipinom, datim u istim dozama kao u ovoj kombinaciji.

Doziranje

Jedna tableta dnevno kao pojedinačna doza, najbolje ujutru, pre jela.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, može se promeniti doza leka Lyssilac ili se može razmotriti individualna titracija sa pojedinačnim komponentama ove kombinacije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i stariji pacijenti (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Zbog toga, uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvati česte kontrole vrednosti kreatinina i kalijuma.

Lek Lyssilacse može davati pacijentima sa klirensom kreatinina ≥ 60 mL/min, a nije pogodan za pacijentesa klirensom kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa pojedinačnim komponentama.

Amlodipin koji se u sličnim dozama daje starijim ili mlađim pacijentima se jednako dobro podnosi. Kod starijih pacijenata se preporučuje uobičajeni režim doziranja, ali treba biti oprezan pri povećanju doze. Promene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nisu ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora sprovesti sa oprezom počevši od manjih vrednosti doznog raspona (videti odeljke 4.4 i 5.2). Da bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebna je individualna titracija sa pojedinačnim komponentama. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije jetre amlodipin treba uvesti u najmanjoj dozi i polako titrirati.

Pedijatrijska populacija

Lek Lyssilac se ne sme koristiti kod dece i adolescenata, s obzirom na to da kod dece i adolescenata nisu utvrđeni efikasnost i bezbednost perindoprila i amlodipina u kombinaciji.

Način primene Oralna upotreba.

Povezano sa perindoprilom:

- preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na lekove iz grupe ACE inhibitora,

- angioedem u anamnezi koji se dovodi u vezu sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima, - nasledni ili idiopatski angioedem,

- drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),

- istovremena primena leka Lyssilac sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

- istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 5.1). Lek Lyssilac se ne sme datiranije od36 sati nakon poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.4 i 4.5),

2 od 23

- ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),

- značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Povezano sa amlodipinom: - teška hipotenzija,

- preosetljivost na aktivnu supstancu ili na derivate dihidropiridina, - šok, uključujući i kardiogeni šok,

- opstrukcija izlaznog trakta leve komore srca (npr. stenoza aorte visokog stepena), - hemodinamički nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Povezano sa lekom Lyssilac:

Sve kontraindikacije koje se odnose na prethodno navedene pojedinačne komponente bi trebalo primeniti i na fiksnu kombinaciju leka Lyssilac.

- preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sva upozorenja povezana sa pojedinačnim komponentama, koja su navedena u tekstu koji sledi, takođe se odnose i na fiksnu kombinaciju leka Lyssilac.

Povezano sa perindoprilom Posebna upozorenja

Preosetljivost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluzokože, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je prijavljen kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući perindopril (videti odeljak 4.8). Ova stanja se mogu javiti bilo kada u toku terapije. U tom slučaju, terapiju lekom Lyssilac treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenata koje treba nastaviti dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. Kod pacijenata kod kojih su otokom zahvaćeni samo lice i usne, ovo stanje se obično povlačilo bez terapije, iako se pokazalo da je primena antihistaminika bila od koristi u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što verovatno može izazvati opstrukciju disajnog puta, odmah treba primeniti hitnu terapiju. To može da uključi primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod pažljivim medicinskim nadzorom sve dok ne dođe do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, postoji povećan rizik od pojave angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko bio zabeležen kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja), a u nekim slučajevima nije bilo ranijeg angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile uobičajene. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili prilikom operacije, a simptomi su se povukli nakon ukidanja terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Ako je terapija sa sakubitril/valsartan prekinuta, terapija perindoprilom ne smese započeti 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa inhibitorom neutralne endopeptitaze (NEP) racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti dopovećanja rizika od

3 od 23

nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez pri davanju racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, tamsirolimus) i vildagliptina kod pacijenata koji su već na terapiji nekim ACE inhibitorom.

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL):

Kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustine dekstran-sulfatom, retko su se javljale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije u toku desenzibilizacije:

Kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore tokom terapijskog postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca), javljale su se anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, te reakcije su izbegnute privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javljale nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenskim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišenu telesnu temperaturu).

Renovaskularna hipertenzija:

Prisutan je povećani rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijent sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti otežavajući faktor. Gubitak funkcije bubrega može se manifestovati i sa neznatnim promenama u vrednostima kreatininu u serumu čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se, zato, ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sadijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam:

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sistema. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog leka.

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorima neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće.

Kada se utvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom(videti odeljke4.3 i 4.6).

4 od 23

Mere opreza pri upotrebi leka Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i postoji veća verovatnoća da se javi kod pacijenata sa deplecijom volumena krvi npr. usled terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod pacijenata koji imaju tešku renin-zavisnu hipotenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa velikim rizikom od simptomatske hipotenzije, treba pažljivo pratiti vrednost krvnog pritiska, funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu tokom terapije lekom Lyssilac.

Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni ishemijski događaj.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ukoliko je neophodno, primeniti intravensku infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9 % rastvor). Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze i one se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

Perindopril, kao i druge ACE inhibitore, treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, kao što je stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega:

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) preporučuje se individualna titracija doze pojedinačnim komponentama (videti odeljak 4.2).

Uobičajeno medicinsko praćenje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da uključi praćenje koncentracija kalijuma i vrednosti kreatinina (videti odeljak 4.8).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom arterije bubrega ili stenozom arterije jednog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećeno je povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno nakon prekida terapije. Ovo se naročito može očekivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko postoji i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez očigledno prethodno postojećeg renalnog vaskularnog oboljenja, javlja se obično malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, posebno kada se perindopril davao istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre:

Retko, primena ACE inhibitora je povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do nastanka žutice ili do izraženog povećanja vrednosti enzima jetre u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti primenu ACE inhibitora, i te pacijente treba odgovarajuće medicinski pratiti (videti odeljak 4.8).

Etničke razlike:

ACE inhibitori češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa.

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril može biti manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zato što je u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne rase veća prevalenca stanja malih vrednosti renina.

Kašalj:

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da ovaj kašalj nije bio produktivan, bio je uporan i povukao se nakon ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

5 od 23

Hirurške intervencije/anestezija:

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj hirurškoj intervenciji ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, lek Lyssilac može, usled kompenzatornog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju treba prekinuti jedan dan pre hirurške intervencije. Ukoliko se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je posledica ovog mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija:

Kod pojedinih pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril, primećeno je povećanje nivoa kalijuma u serumu. ACE inhibitori mogu dovesti do hiperkalemije usled inhibicije oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat obično nije od značaja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U riziku za razvoj hiperkalemije su pacijenti sa insuficijencijom bubrega, oslabljenom funkcijom bubrega uzrokovane godinama (˃ 70 godina), dijabetes melitusom, interkurentnim stanjima, posebno dehidratacijom, akutnom srčanom dekompenzacijom, metaboličkom acidozom i pri istovremenoj primeni diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, pacijenti koji uzimaju druge lekove povezane sa povećanjem kalijuma u serumu (npr. heparin i lekovi koji sadrže trimetoprim/sulfametoksazol) i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzin receptora. Upotreba suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za so koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može dovesti do značajnog povećanja nivoa kalijuma u serumu. Hiperkalemija može izazvati teške, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Potrebno je praćenje kalijuma u serumu i funkcije bubrega pri primeni diuretika koji štede kalijum i blokatora angiotenzinskih receptora kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore. Ako je indikovana istovremena upotreba perindoprila i bilo kog gore navedenog leka, mora se koristiti sa oprezom i sprovoditi često praćenje kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetesom:

Kod pacijenata sa dijabetesom, koji uzimaju oralne antidijabetike ili insulin, treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi u prvom mesecu terapije ACE inhibitorom (videti odeljak 4.5).

Povezano sa amlodipinom:

Mere opreza pri primeni leka

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Insuficijencija srca:

Pacijente sa insuficijencijom srca treba lečiti uz oprez.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (NYHA klase III i IV) prijavljena je veća učestalost edema pluća kod pacijenata koji su primali amlodipin nego kod onih koji su primali placebo (videti odeljak 5.1). Blokatori kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, moraju se davati sa oprezom kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca, s obzirom na to da mogu da povećaju rizik od pojave kardiovaskularnih događaja, kao i smrtnog ishoda.

Oštećenje funkcije jetre:

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK-a su povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre; preporuke za doziranje nisu utvrđene. Amlodipin, dakle, treba uvoditi u terapiju u manjim dozama uz oprez pri uvođenju terapije i povećanju doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je neophodno pažljivo praćenje i sporo povećanje doze.

Stariji pacijenti:

Kod starijih pacijenata bi trebalo oprezno povećavati dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega:

Amlodipin se kod ovih pacijenata može primenjivati u uobičajenim dozama. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu u vezi sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

6 od 23

Povezano sa lekom Lyssilac

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a koja su već navedena, trebalo bi primeniti i na fiksnu kombinaciju leka Lyssilac.

Mere opreza pri upotrebi leka

Interakcije:

Ne preporučuje se istovremena primena leka Lyssilac sa litijumom, diureticima koji štede kalijum ili suplementima kalijuma, ili dantrolenom (videti odeljak 4.5).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinskije„bez natrijuma‟.

Povezano sa perindoprilom

Podaci dobijeni iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena, češće dovodi do neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji utiče na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od nastanka angioedema

Kontraindikovana je istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Primenu sakubitril/valsartana ne treba započeti pre nego prođe 36 sati od poslednje doze perindoprila. Lečenje perindoprilom se ne sme započeti pre nego prođe 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (kao što su linagliptin, saksagliptin, sitagliptin i vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije:

Iako kalijum u serumu uglavnom ostaje u granicama normale, kod nekih pacijenata lečenih lekom Lyssilac može se javiti hiperkalemija. Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, zamene za so koje sadrže kalijum, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren i amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i u fiksne kombinacije sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol) i kotrimoksazolom (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, kao amilorid. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije. Zbog toga se ne preporučuje kombinovana primena leka Lyssilac sa gore navedenim lekovima. Ako je indikovana istovremena upotreba, moraju se koristiti sa oprezom i uz često praćenje kalijuma u serumu.

Ciklosporin:

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalemija. Savetuje se praćenje kalijuma u serumu.

Heparin:

Tokom istovremene primene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalemija. Savetuje se praćenje kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3): Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili insuficijencijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

7 od 23

Ekstrakorporalne terapije:

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa posebnim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitratne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodna, treba razmotriti primenu druge vrste membrane za dijalizu ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Sakubitril/valsartan:

Istovremena primena perindoprila sa kombinacijom sakubitril/valsartanom je kontraindikovana pošto istovremena inhibicija neprilizina i ACE može povećati rizik od razvoja angioedema. Terapija sa sakubitril/valsartanom ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati pre 36 sati od uzimanja poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4): Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega, kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora:

Literaturni podaci ukazuju da je kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, insuficijencijom srca ili dijabetesom sa terminalnim oštećenjem organa, istovremena primena sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina II povezana sa većom učestalošću pojave hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom jednog renin-angiotenzin-aldosteron agensa. Dvostruka blokada (npr. kombinovanom primenom ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora) treba da bude limitirana samo na individualne slučajeve uz redovnopraćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska.

Estramustin:

Postoji rizik od povećane učestalosti neželjenih dejstva kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od pojave hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so sa kalijumom:

Iako nivo kalijuma u serumu obično ostaje u referentnim okvirima, hiperkalemija se može javiti kod nekih pacijenata na terapiji perindoprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren iliamilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so sa kalijumom mogu dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. Potreban je oprez i pri istovremenoj primeni perindoprila sa drugim lekovima koji povećavaju nivo kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), s obzirom na to da je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum kao amilorid. Zbog toga, se ne preporučuje kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima. Ako je istovremena primena ipak neophodna, treba ihkoristiti sa oprezom i uz često praćenje koncentracijekalijuma u serumu.

Litijum:

Primećeno je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti (teška neurotoksičnost) prilikom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Primena kombinacije perindoprila sa litijumom se ne preporučuje. Ako se pokaže da je kombinovana primena neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez: Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemici):

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemijci) može izazvati povećani uticaj na smanjenje koncentracije glukoze u krvi sa rizikom od

8 od 23

hipoglikemije. Izgleda da je ova pojava verovatnija tokom prvih nedelja kombinovane terapije kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata na terapiji diureticima, a posebno onih kod kojih je došlo do deplecije volumena i/ili soli, može doći do prekomernog smanjenja krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzivnih dejstava može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili solipre započinjanja terapije niskim i progresivnim dozama perindoprila.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima mogla da dovede do deplecije volumena i/ili soli, ili se diuretik mora prekinuti pre nego što se započne sa primenom ACE inhibitora, u tom slučaju se može ponovo uvesti diuretik koji ne štedi kalijum, ili se ACE inhibitor mora uvesti u maloj dozi i koja se može postepeno povećavati.

U terapiji kongestivne insuficijencije srca diureticima, ACE inhibitor bi trebalo uvoditi u veoma maloj dozi i po mogućstvu nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (klirens kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

Sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan i uz male doze ACE inhibitora:

U terapiji insuficijencije srca klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom < 40%, prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, posebno u slučaju ne pridržavanja propisanih preporuka za ovu kombinaciju.

Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija ni insuficijencija bubrega.

Pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije preporučuje se jednom nedeljno tokom prvog meseca terapije pa nakon toga mesečno.

Racekadotril:

Za ACE inhibitore (npr. perindopril) je poznato da uzrokuju nastanak angioedema. Ovaj rizik može biti povećan pri istovremenoj primeni sa racekadotrilom (lekom koji se koristi u terapiji akutne dijareje).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji su istovremeno na terapiji mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik za razvoj angioedema (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan:

Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon toga.

Istovremena primena koja zahteva oprez:

Simpatomimetici:

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato:

9 od 23

Kod pacijenata na terapiji injektabilnim zlatom (natrijum-aurotiomalat), pri istovremenoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i perindopril, retko su prijavljivane nitritoidne reakcije (simptomi obuhvataju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju).

Povezano sa amlodipinom

Istovremena primena koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija): Kod životinja su primećeni letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije, ne preporučuje se istovremena primena blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipinkod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Induktori CYP3A4: Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotritiprilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion).

Inhibitori CYP3A4: Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetskih promena mogu biti izraženije kod starijih pacijenata. Zbog toga je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze ovog leka.

Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Dejstvo amlodipina na smanjenje krvnog pritiska je aditivno na iste uticaje drugih lekova sa antihipertenzivnim dejstvom.

Takrolimus:

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to moguće.

mTOR inhibitori (engl. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors)

mTor inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin:

Nisu sprovedene studije interakcija lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca ili u drugoj populaciji, sa izuzetkom pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega, kod kojih se varijabilno povećava koncentracija (prosečno 0 - 40%) ciklosporina. Treba uzeti u obzir praćenje koncentracije ciklosporina kod pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega i uzimaju amlodipin, a po potrebi treba smanjiti i doze ciklosporina.

Simvastatin:

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu u odnosu na primenu simvastatina u monoterapiji. Dozu simvastatina kod pacijenata lečenih amlodipinom potrebno je ograničiti na 20 mg na dan.

Ostale kombinacije:

U studijama kliničkih interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina.

10 od 23

Ne preporučuje se uzimanje amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta s obzirom na to da kod nekih pacijenata može doći do povećanja bioraspoloživosti amlodipina, što može da pojača dejstvo na smanjenje krvnog pritiska.

Povezano sa lekom Lyssilac

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez: Baklofen:

Potencira antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je kontrolisati krvni pritisak i, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Antihipertenzivi (kao što su beta-blokatori) i vazodilatatori:

Istovremenom primenom ovih lekova može se povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila i amlodipina. Istovremenom primenom sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može se dalje sniziti krvni pritisak, pa je zato treba uzeti u obzir uz oprez.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid: smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode uzrokovano kortikosteroidima).

Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): pojačano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Amifostin: može pojačati antihipertenzivno dejstvo amlodipina.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici: povećano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostaske hipotenzije.

Zasnovano na dejstvima pojedinačnih komponenata ove kombinacije na trudnoću i dojenje:

Lek Lyssilac se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Lek Lyssilac je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Lek Lyssilac se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Lyssilac, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća:

Povezano sa perindoprilom

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke4.3 i 4.4).

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu antihipertenzivnu terapiju, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje ploda.

11 od 23

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezanosa amlodipinom

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je utvrđena pri primeni velikih doza (videti odeljak 5.3). Primena tokom trudnoće se preporučuje samo ako ne postoji bezbednija druga terapija i ako oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po majku i plod.

Dojenje:

Povezano sa perindoprilom

S obzirom na to da nema raspoloživih podataka vezano za primenu perindoprila tokom dojenja, primena perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, poželjnije je izabrati drugu terapiju lekovima sa boljim utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito prilikom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Povezano sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3-7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija amlodipinom, treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije amlodipinom za majku.

Plodnost:

Povezano sa perindoprilom

Nije bilo uticaja na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja leka Lyssilac na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent oseti vrtoglavicu, glavobolju, umor, iznurenost ili mučninu, njegova sposobnost da reaguje može biti narušena. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.

a. Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije perindoprilom i amlodipinom koji su primenjeni odvojeno su: edem, pospanost, vrtoglavica, glavobolja (naročito na početku terapije), disgeuzija, parestezija, oštećenje vida (uključujući diplopiju), tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), dispneja, kašalj, abdominalni bol, mučnina, povraćanje, dispepsija, promene u pražnjenja creva, dijareja, konstipacija, pruritus, osip, eksantem, otok zglobova (oticanje članaka), spazam mišića, umor, astenija.

b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tokom kliničkih studija i/ili postmarketinškog praćenja tokom terapije perindoprilom ili amlodipinom koji su primenjeni odvojeno, primećena su sledeća neželjena dejstva, koja su navedena prema klasifikaciji MedDRA, na osnovu sistema organa i prema sledećoj učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

12 od 23

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko ( <1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

13 od 23

14 od 23

15 od 23

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih studija za neželjene događaje zabeležene spontanim prijavljivanjem

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)1139 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema podataka o predoziranju lekom Lyssilac kod ljudi. Za amlodipin, iskustva sa namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena.

Simptomi:

Dostupni podaci ukazuju da veliko predoziranje može dovesti do prekomerne periferne vazodilatacije i moguće, refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i verovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok sa smrtnim ishodom.

Nekardiogeni plućni edem retko je prijavljen kao posledica predoziranja amlodipinom koji se može manifestovati odloženim početkom delovanja (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rane mere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Terapija:

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina. Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, primena vazokonstriktora može biti od pomoći, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti koristan prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakonprimene amlodipina od 10 mg smanjuje stepen resorpcije amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od pomoći.

16 od 23

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja je intravenska primena fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta treba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (videti odeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije rezistentne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake, vrednost elektrolita u serumu i koncentraciju kreatinina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; inhibitori ACE i blokatori

kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB04

Perindopril: Mehanizam dejstva

Perindopril je inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II (angiotenzin konvertujući enzim, engl. Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Ovaj konvertujući enzim, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni angiotenzin II, kao i degradaciju vazodilatatornog bradikinina u neaktivni heptapeptid. Inhibiranje ACE dovodi do smanjenja vrednosti angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona. S obzirom na to da ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do povećane aktivnosti cirkulišućih i lokalnih kalikrein-kininskih sistema (i time i do aktivacije prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj mehanizam daje doprinos dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog pritiska i delom je odgovoran za neka njihova neželjena dejstva (npr. kašalj). Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti u in vitro uslovima.

Klinička efikasnost i bezbednost Hipertenzija:

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umerene, teške; primećeno je sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u ležećem i stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do snižavanja krvnog pritiska. Kao posledica, dolazi do povećanja protoka periferne krvi, bez uticaja na srčanu frekvencu.

Protok krvi u bubrezima se po pravilu povećava, dok brzina glomerularne filtracije (engl. Glomerular filtration rate, GFR) obično ostaje nepromenjena. Antihipertenzivno dejstvo je maksimalno 4 do 6 sati nakon pojedinačne doze i održava se najmanje 24 sata: najmanji uticaj iznosi oko87-100% maksimalnogdejstva.

Do snižavanja krvnog pritiska dolazi brzo. Normalizacija se kod pacijenata koji reaguju na terapiju postiže u roku od mesec dana i traje bez pojave tahifilakse. Prekid terapije ne dovodi do povratnog (engl. Rebound) uticaja.

Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Potvrđeno je da kod ljudi perindopril pokazuje vazodilatatorne osobine. Pospešuje elastičnost velikih arterija i smanjuje odnos media:lumen malih arterija.

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Studija EUROPA bila je multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana klinička studija koja je trajala 4 godine.

17 od 23

Dvanaest hiljada dve stotine osamnaest (12218) pacijenata starijih od 18 godina randomizovano je da dobija 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) (n=6110) ili placebo (n=6108).

Studijska populacija je imala potvrđenu koronarnu arterijsku bolest bez dokaza o kliničkim znacima insuficijencije srca. Ukupno 90% pacijenata je ranije imalo infarkt miokarda i/ili koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je dobijala studijski lek pored konvencionalne terapije koja je obuhvatala inhibitore agregacije trombocita, lekove za snižavanje koncentracije lipida u krvi i betablokatore. Primarni parametar praćenja efikasnosti se sastojao iz kardiovaskularnog mortaliteta, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i/ili srčanog zastoja sa uspešnom reanimacijom. Terapija perindopril terc-butilaminom u dozi od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno je dovela do značajnog apsolutnog smanjenja primarnog parametra praćenja od 1,9% (smanjenje relativnog rizika od 20%, 95% CI [9,4; 28,6] –p<0,001).

Kod pacijenata sa anamnezom infarkta miokarda i/ili revaskularizacije, uočeno je apsolutno smanjenje od 2,2% što odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) za primarni parametar praćenja, u odnosu na placebo.

Klinički podaci o dvostrukoj blokadi renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili diabetes melitus-om tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa diabetes melitus-om tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nema značajno korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi nalazi su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II. Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju koristiti istovremeno kodpacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za testiranje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa diabetes melitus-om tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obe bolesti zajedno. Studija je povremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo,a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od interesa (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren , nego u grupi koja je primala placebo.

Amlodipin: Mehanizam dejstva

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokator sporih kanala ili antagonista kalcijumskih jona) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog relaksantnog dejstva na glatki vaskularni mišić. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sledeća dva načina:

- Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (engl. Afterload) protiv kojeg radi srce. S obzirom na to da srčana frekvenca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i njegovu potrebu za kiseonikom.

- Mehanizam dejstva amlodipina takođe verovatno uključuje dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim, tako i u delovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava protok kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetal-ova angina).

Klinička efikasnost i bezbednost

18 od 23

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno obezbeđuju klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju tokom perioda od 24 sata. Usled sporog početka dejstva, akutna hipotenzija nije karakteristika primene amlodipina.

Kod pacijenata sa anginom, primena amlodipina jednom dnevno produžava ukupno vreme na testu opterećenja, vreme do početka anginoznog bola i vreme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako učestalost napada angine tako i upotrebu tableta gliceriltrinitrata.

Amlodipin nije povezan sa bilo kojim neželjenim metaboličkim dejstvima ili promenama u vrednostima lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Koronarna arterijska bolest (engl. Coronary artery disease, CAD):

Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD) je procenjivana u jednoj nezavisnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji sa 1997 pacijenata, pod nazivom CAMELOT (engl. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Od ovih pacijenata, 663 je lečeno amlodipinom u dozi od 5-10 mg, 673 je lečeno enalaprilom u dozi od 10–20 mg, a 655 je dobijalo placebo, kao dodatak standardnoj terapiji statinima, beta-blokatorima, diureticima i acetilsalicilnoj kiselini, tokom 2 godine. Ključni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 1. Rezultati ukazuju da je terapija amlodipinom bila povezana sa manje hospitalizacija zbog angine i postupakarevaskularizacije kod pacijenata sa CAD.

19 od 23

Insuficijencija srca:

Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu opterećenja kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase II-IV su pokazale da amlodipin nije dovodio do kliničkog pogoršanja merenog podnošenjem opterećenja, ejekcionom frakcijom leve komore i kliničkom simptomatologijom. Placebo kontrolisana studija (PRAISE), dizajnirana da proceni pacijente sa insuficijencijom srca NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazala je da amlodipin ne dovodi do povećanja rizika za mortalitet ili kombinovanog rizika za mortalitet i morbiditet kod pacijenata sa insuficijencijom srca.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji praćenja (PRAISE-2) sa amlodipinom kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III-IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku bolest kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao euticaja na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj populaciji, primena amlodipina bila je povezana sa češćom prijavom edema pluća.

Studija o terapiji za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT):

Randomizovana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi se izvršilo upoređivanje terapija novijim lekovima: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije sa terapijom tiazidnim diuretikom hlortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 godina ili više je bilo randomizovano i praćeno tokom prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali bar još jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar > 6 meseci pre uključenja u studiju ili dokumentovane druge aterosklerotske bolesti srca (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu pomoću elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%), ili su aktivni pušači (21,9%).

Primarni parametar praćenja se sastojao od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije bazirane na amlodipinu i terapije bazirane na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98 (95% CI [0,90-1,07] p=0,65). Među sekundarnim parametrima praćenja, učestalost insuficijencije srca (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38% (95% CI [1,25-1,52]) p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled bilo kog uzroka između terapije bazirane na amlodipinu i terapije bazirane na hlortalidonu, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Brzina i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz leka Lyssilac ne razlikuju se značajno od brzine i stepena resorpcije perindoprila i amlodipina iz tableta sa individualnim formulacijama.

Perindopril: Resorpcija

Posle oralne primene, perindopril se brzo resorbuje imaksimalna koncentracija perindoprila u plazmi se postiže u roku od 1 sat. Poluvreme eliminacije perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Perindopril je prolek. Dvadeset sedam procenata primenjene doze perindoprila ulazi u krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored aktivnog perindoprilata, perindopril daje još pet metabolita i svi su neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se u roku od 3 do 4 sata.

S obzirom na to da hrana smanjuje konverziju u perindoprilat, a time i bioraspoloživosti, perindopril tert-butilamin treba primenjivati oralno u vidu jedne dnevne doze ujutru, pre jela.

Pokazan je linearni odnos između doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi.

20 od 23

Distribucija

Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme iznosi 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, a terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, što rezultuje postizanjem stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Stariji pacijenti, insuficijencija srca, insuficijencija bubrega

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod pacijenata sa insuficijencijom srca ili bubrega (videti odeljak 4.2). Zato, uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvati česte kontrole vrednosti kreatinina i kalijuma.

Oštećenjefunkcijejetre

Klirens perindoprilata putem dijalize iznosi 70 mL/min.

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom: hepatički klirens neizmenjenog leka je smanjen za pola. Međutim, količina nastalog perindoprilata nije smanjena, pa zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Amlodipin:

Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme

Posle oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati posle uzimanja doze. Procenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da se približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/Eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije u plazmi iznosi otprilike 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se obimno metaboliše u jetri u neaktivne metabolite,a 10% neizmenjenog leka i 60% metabolita se izlučuje urinom.

Stariji pacijenti:

Vreme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja, što dovodi do povećanja površine ispod krive (PIK) i produžavanja poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanim za starosnu grupu kojoj su pacijenti pripadali.

Oštećenjefunkcijejetre:

Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, što rezultuje dužim poluvremenom eliminacije i povećanim vrednostima PIK od otprilike 40-60%.

Perindopril:

Ciljni organ u studijama hronične oralne toksičnosti (na pacovima i majmunima) je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

U in vitro i in vivo studijama mutagenost nije primećena.

Studije reproduktivne toksičnosti (na pacovima, miševima, kunićima i majmunima) nisu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazano je da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa lekova, imaju neželjena dejstva na kasni razvoj fetusa, što dovodi do smrti fetusa i kongenitalnih

21 od 23

uticaja kod glodara i kunića: uočene su renalne lezije i povećan perinatalni i postnatalni mortalitet. Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Karcinogenost nije uočena u dugoročnim studijama na pacovima i miševima.

Amlodipin: Reproduktivna toksičnost

Studije reprodukcije na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja kao i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* veće od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja iznosi 10 mg, a preračunato na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima davan amlodipin-besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primenjuju kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg, primećene su smanjene vrednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertoli-jevih ćelija.

Karcinogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dve godine u koncentracijama za koje je izračunato da obezbeđuju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dva puta*veća od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg preračunate na osnovu mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu pokazale dejstvo aktivne supstance ni na nivou gena, ni na nivou hromozoma. * Zasnovano u odnosu na telesnu masu pacijenta od 50 kg.

Natrijum-skrobglikolat; Glicerol-dibehenat;

Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; Trehaloza dihidrat;

Celuloza, mikrokristalna; Magnezijum-oksid, laki; Krospovidon; Magnezijum-stearat

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvati u originalnompakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

22 od 23

Unutrašnje pakovanje je Al-OPA-PVC blister sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Lyssilac se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili lečenje stabilne koronarne arterijske bolesti (stanje kada je protok krvi kroz arterije srca smanjen ili blokiran). Pacijenti koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete mogu umesto toga da uzimaju jednu tabletu leka Lyssilac koja sadrži obe aktivne supstance.

Lek Lyssilac je kombinacija dve aktivne supstance, perindoprila i amlodipina. Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala (pripada grupi lekova koji se zovu dihidropiridini). Zajedničkim dejstvom šire i opuštaju krvne sudove, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska, krv lakše prolazi kroz krvne sudove i olakšava srcu da održi dobar protok krvi.

LekLyssilac ne smete uzimati:

ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili na neki drugi ACE inhibitor, ili na amlodipin ili bilo koji drugi blokator kalcijumskih kanala, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

ako ste trudni više od 3 meseca (takođe je i u ranoj trudnoći bolje izbegavati lek Lyssilac – videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

ako ste osetili simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika, izražen svrab ili težak osip na koži, pri prethodnoj primeni ACE inhibitora, ili ako ste Vi ili neko iz Vaše porodice imao ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem)

ako imate šećernu bolest ili oštećenje funkcije bubrega i uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren

ako imate suženje zaliska aorte (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome Vaše srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi)

ako imate veoma nizak krvni pritisak (hipotenziju)

ako imate srčanu slabost (insuficijenciju) nakon srčanog udara

ako ste na dijalizi ili bilo kojoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od aparata koji se koristi , lek Lyssilac možda nije odgovarajući lek za Vas

ako imate probleme sa bubrezima usled kojih je smanjeno snabdevanje bubrega krvlju (stenoza bubrežniharterija)

ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se primenjuje za lečenje dugotrajne (hronične) srčane slabosti kod odraslih, s obzirom na to da je povećan rizik od angioedema (brzo oticanje ispod kože u predelu kao što je grlo).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Lyssilac ukoliko imate bilo šta od navedenog:

hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdeva bubreg krvlju),

srčanu slabost,

teško povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza), bilo koje druge probleme sa srcem,

probleme sa jetrom,

probleme sa bubrezima ili ako idete na dijalizu,

povećane vrednosti u krvi hormona koji se zove aldosteron (primarni aldosteronizam),

kolagensku vaskularnu bolest (oboljenje vezivnog tkiva) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma,

šećernu bolest (dijabetes),

režim ishrane sa ograničenim unosom soli ili koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum (dobro regulisana koncentracija kalijuma u krvi je veoma važna),

ako ste starijeg životnog doba i Vaša doza leka treba da se poveća,

ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za lečenje povišenog krvnog pritiska:

2 od 9

o „blokatore receptora angiotenzin II“ (grupa lekova poznata i kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,

o aliskiren.

Vaš lekar će možda redovno proveravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i vrednost elektrolita (npr. kalijuma) u Vašoj krvi.

Videti takođe i informacije u odeljku „Lek Lyssilac ne smete uzimati“:

ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od pojave angioedema je povećan: o racekadotril (koristi se za lečenje proliva),

o sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge lekove koji pripadaju klasi mTOR inhibitora (primenjuju se za sprečavanjeodbacivanja transplantiranih organa),

o sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koji se koristi za lečenje hronične insuficijencije srca,

o linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lekove koji pripadaju grupi lekova koji se zovu gliptini (koriste se za lečenje šećerne bolesti).

ako ste crne rase, jer možete imati povećan rizik od angioedema i ovaj lek može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska nego kod ostalih pacijenata.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla uz poteškoće u gutanju ili disanju) i retko intestinalni angioedem (bol u stomaku sa ili bez mučnine) su prijavljeni kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitore, uključujući lek Lyssilac. Ovi simptomi se mogu javiti u bilo koje vreme tokom lečenja. Ako se kod Vas pojave takvi simptomi, trebalo bi da prestanete da uzimate lek Lyssilac i odmah posetite svog lekara. Vidite odeljak 4.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili da biste mogli biti) trudni.

Lek Lyssilac se ne preporučuje za primenu u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca zato što u tomstadijumu trudnoće može ozbiljno naškoditi Vašem plodu (videti odeljak „Trudnoća“).

Kada uzimate lek Lyssilac, obavestite Vašeg lekara ili medicinsko osoblje:

ako treba da budete podvrgnuti opštoj anesteziji i/ili većoj hirurškoj intervenciji, ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje,

ako idete na LDL aferezu (uklanjanje holesterola iz Vaše krvi putem aparata),

ako treba da se podvrgnete terapiji desenzitizacije, kako bi se smanjila alergijska reakcija ubod pčele ili ose.

Deca i adolescenti

Lek Lyssilac nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Lyssilac

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Treba izbegavati primenu leka Lyssilac sa:

litijumom (koristi se za lečenje manije ili depresije),

estramustinom (koristi se za lečenje malignih oboljenja),

suplementima kalijuma (uključujući zamene za kuhinjsku so), diureticima koji štede kalijum i drugim lekovima koji mogu uzrokovati povećanje vrednosti kalijuma u Vašoj krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za lečenje bakterijskih infekcija; ciklosporin, imunosupresiv koji se koristi za sprečavanje odbacivanja transpantiranih organa; heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi i prevenciju krvnog ugruška),

lekovima koji štede kalijum koji se koriste za lečenje srčane insuficijencije: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan.

3 od 9

Na lečenje lekom Lyssilac mogu da utiču drugi lekovi. Možda će biti potrebno da Vaš lekar promeni dozu leka ili da preduzme druge mere predostrožnosti. Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, zato što može biti neophodan poseban oprez:

lekove koji se najčešće koriste za lečenje proliva (racekadotril) ili sprečavanje odbacivanja transpalntiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza‟,

druge lekove za visok krvni pritisak, uključujući blokatore receptora angiotenzina II, aliskiren (videti takođe odeljke „Lek Lyssilac ne smete uzimati” i „Upozorenja i mere opreza”) ili diuretike (lekove koji povećavaju količinu urina kojistvaraju bubrezi),

sakubitril/valsartan (koristi se u terapiji hronične srčane slabosti). Videti odeljak „Lek Lyssilac ne smete uzimati“ i odeljak „Upozorenja i mere opreza“,

nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen) za ublažavanje bolova ili velike doze acetilsalicilne kiseline,

lekove za lečenje šećerne bolesti (kao što je insulin),

lekove za lečenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, imipraminski antidepresivi, neuroleptici),

imunosupresive (lekove koji slabe odbrambeni mehanizam tela) koji se koriste za lečenje autoimunih poremećaja ili nakon transplantacije (npr. ciklosporin, takrolimus),

trimetoprim i kotrimoksazol (koriste se u lečenju infekcija), alopurinol (koristi se za lečenje gihta),

prokainamid (koristi se za lečenje nepravilnog srčanog ritma),

vazodilatatore, uključujući nitrate (lekove koji šire krvne sudove), heparin (lek za razređivanje krvi),

efedrin, noradrenalin ili adrenalin (lekove koji se koriste za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme),

baklofen ili dantrolen (infuzija) koji se koriste za lečenje ukočenosti mišića kod oboljenja kao što su multipla skleroza; dantrolen se takođe koristi i za malignu hipertermiju tokom anestezije (simptomi uključuju veoma visoku telesnu temperaturu ili ukočensot mišića),

neke antibiotike kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin (koristiti sa lečenje infekcije izazvanebakterijama),

Hypericum perforatum (kantarion, biljni lek koji se koristi u terapiji depresije), simvastatin (lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola),

antiepileptike kao što su karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, fosfenitoin, primidon, itrakonazol, ketokonazol (lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija),

alfa blokatore koji se koriste za lečenje uvećane prostate kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin,

amifostin (koristi se za sprečavanje ili smanjenje neželjenih dejstava prouzrokovanih drugim lekovima ili radioterapijom, koji se koriste za lečenje malignih oboljenja),

kortikosteroide (koriste se za lečenje raznih stanja uključujući i tešku astmu i reumatoidni artritis), soli zlata, naročito pri intravenskoj primeni (koriste se za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa), ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvane inhibitore proteaze koji se koriste za lečenje HIV-a).

Uzimanje leka Lyssilac sa hranomipićima

Pacijenti koji uzimaju lek Lyssilac ne smeju da konzumiraju grejpfrut ni sok od grejpfruta. To je zato što grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može prouzrokovati nepredvidivo pojačanje dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti svog lekara ukoliko mislite da ste (ili da biste možda mogli biti) trudni. Vaš lekar će Vas obično savetovati da prestanete da uzimate lek Lyssilac pre nego što zatrudnite ili čim se utvrdi trudnoća, i

4 od 9

preporučiće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Lyssilac. Lek Lyssilac se ne preporučuje u ranoj trudnoći, i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi Vašoj bebi.

Dojenje

Obavestite svog lekara ako dojite ili nameravate da počnete da dojite. Lek Lyssilac se ne preporučuje za primenu kod majki koje doje, i Vaš lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je rođena prevremeno.

Pokazano je da amlodipin prelazi u majčino mleko u malim količinama.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Lyssilac može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako po uzimanju ovog leka osetite mučninu, vrtoglavicu, umor ili slabost ili glavobolju, nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama i odmah se obratite svom lekaru.

Lek Lyssilac sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma‟.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte tabletu sa čašom vode, poželjno u isto vreme svakog dana, ujutru, pre doručka. Vaš lekar će odlučiti koja je prava doza za Vas. To je obično jedna tableta dnevno.

Lek Lyssilac se obično propisuje pacijentima koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete.

Deca i adolescenti

Ne savetuje se primena kod dece i adolescenata.

Ako ste uzeliviše leka Lyssilac nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što treba, odmah se javite Vašem lekaru ili pomoć potražite u najbližoj bolnici ili hitnoj službi. Najverovatniji simptomi predoziranja su nizak krvni pritisak koji može da izazove vrtoglavicu ili nesvesticu. Ako dođe do izrazito niskog krvnog pritiska, može Vam pomoći ako zauzmete ležeći položaj sa podignutim nogama. U toku 24-48 sati nakon uzimanja leka može doći do preteranog nakupljanja tečnosti u Vašim plućima (plućni edem) izazivajući poteškoće sa disanjem.

Ako ste zaboravili da uzmete lekLyssilac

Važno je da uzimate lek svakog dana u uobičajeno vreme, jer to terapiju čini efektivnijom. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete lek Lyssilac, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Lyssilac

Pre nego što prekinete terapiju lekom Lyssilac, trebalo bi da porazgovarate sa lekarom pošto je terapija lekom Lyssilac obično doživotna. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava, odmah prestanite da uzimate ovaj lek i smesta obavestite svog lekara:

iznenadno zviždanje u grudima, bol u grudima, nedostatak vazduha ili otežano disanje oticanje očnih kapaka, lica ili usana

5 od 9

oticanje jezika i grla, koje uzrokuje jako otežano disanje

teške reakcije na koži uključujući intenzivan osip, koprivnjaču, crvenilo kože po celom telu, jak svrab, pojavu plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije

jaka vrtoglavica ili nesvestica

srčani udar, neuobičajeno brz ili nepravilan srčani ritam, ili bol u grudima

zapaljenje pankreasa koje može da prouzrokuje jak bol u stomaku i leđima udružen sa opštim lošim stanjem

Prijavljena su sledeća česta neželjena dejstva. Ako Vam bilo koje neželjeno dejstvo predstavlja problem ili traje duže od nedelju dana, obratite se svom lekaru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): edem (zadržavanje tečnosti)

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kodnajviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja, vrtoglavica, pospanost (naročito na početku lečenja)

vertigo, utrnulost ili žmarci u rukama i nogama, poremećaji vida (uključujući dvostruke slike), zujanje u ušima (tinitus), osećajlupanja srca (palpitacije), naleti crvenila

ošamućenost usled niskog krvnog pritiska, kašalj, kratak dah, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji čula ukusa, dispepsija ili otežano varenje, neredovna stolica, proliv, otežano pražnjenje creva (konstipacija), alergijske reakcije (kao što su osip po koži, svrab), grčevi u mišićima, umor, slabost, otok zglobova (periferni edem)

Ostala neželjena dejstva

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): zapušen nos ili curenje iz nosa (rinitis)

povećanje broja eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca)

angioedem (simptomi su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika)

veoma nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija) kod pacijenata sa dijabetesom povećane vrednosti kalijuma u krvi koje su reverzibilne po prestanku lečenja promene raspoloženja, anksioznost, depresija, nesanica, poremećaj spavanja suva usta

drhtanje, gubitak svesti, gubitak osećaja bola nepravilni ritamsrca, tahikardija

zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis)

formiranje plikova na koži, pojačano znojenje, reakcija fotosenzitivnosti (povećana osetljivost kože na sunce)

stezanje u grudima, zviždanje u grudima i kratak dah (bronhospazam) gubitak kose, crveni pečati na koži, promena boje kože

bol u leđima, bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima (mijalgija), bol u grudima

problemi sa bubrezima i poremećaj mokrenja, povećana potreba za noćnim mokrenjem, povećan broj mokrenja, bol

impotencija ili povećanje grudi kod muškaraca opšte loše stanje

povišena telesna temperatura

povećanje ili smanjenje telesne mase pojačano znojenje

promene u rezultatima laboratorijskih nalaza, nizak nivo natrijuma, povećane vrednosti uree i kreatinina

padovi

6 od 9

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

taman urin, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, konfuzija i napadi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se zove neodgovarajuće lučenje antidiuretičkog hormona (SIADH). Ukoliko Vam se jave ovi simptomi, što pre se obratite svom lekaru

akutna slabost bubrega

smanjeno izlučivanje urina ili izostanak izlučivanja urina zbunjenost (konfuzija)

pogoršanje psorijaze

promene u laboratorijskim parametrima: povećane vrednosti enzima jetre, povećane vrednosti bilirubina u serumu

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

promene u broju ćelija krvi kao što su smanjenje broja belih krvnih ćelija, smanjenje vrednosti hemoglobina, smanjenje broja krvnih pločica, poremećaji krvi

visok nivo šećera u krvi (hiperglikemija)

otok kapaka, lica ili usana, otok jezika i grla što dovodi do poteškoća sa disanjem kardiovaskularni poremećaji (angina, srčani ili moždani udar)

eozinofilna pneumonija (retka vrsta zapaljenja pluća)

zapaljenje pankreasa koje može da izazove jak bol u stomaku i leđima udružen sa veoma lošim opštim stanjem, poremećenom funkcijom jetre, zapaljenjem jetre (hepatitis), žutilom kože (žutica), povećanjem enzima jetre što može uticati na pojedina ispitivanja, nadutost (gastritis), otok desni

teškereakcije na koži uključujući intenzivan osip kože, koprivnjaču, crvenilo kože po celom telu, jak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom), multiformni eritem (osip na koži praćen svrabom koji često počinje sa crvenim pečatima na licu, rukama ilinogama), osetljivost na svetlo

povećana napetost mišića

poremećaj nerava koji može izazvati slabost, peckanje ili utrnulost

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

drhtavica, ukočeno držanje tela, lice slično maski, spori pokreti i otežan, nebalansiran hod promena boje, utrnulost i bol u prstima na rukama ili nogama (Raynaud-ov fenomen)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

7 od 9

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lyssilac posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage. Oval lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Lyssilac

Aktivne supstance su perindopril terc-butilamin i amlodipin.

Lyssilac, 4 mg/5 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 3,338 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina (što odgovara 6,94 mg amlodipin-besilata).

Lyssilac, 4 mg/10 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 3,338 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina (što odgovara 13,88 mg amlodipin-besilata).

Lyssilac, 8 mg/5 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 6,676 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina (što odgovara 6,94 mg amlodipin-besilata).

Lyssilac, 8 mg/10 mg, tablete

Jedna tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 6,676 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina (što odgovara 13,88 mg amlodipin-besilata).

Pomoćne supstance su: natrijum-skrobglikolat; glicerol-dibehenat; kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; trehaloza dihidrat;celuloza, mikrokristalna; magnezijum-oksid, laki; krospovidon; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Lyssilac i sadržaj pakovanja Lyssilac, 4 mg/5 mg, tablete

Ovalne, bikonveksne tablete, bele do skoro bele boje, sa utisnutom oznakom „4/5“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Lyssilac, 4 mg/10 mg, tablete

Četvrtaste, bikonveksne tablete, bele do skoro bele boje, sa utisnutom oznakom „4/10“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Lyssilac, 8 mg/5 mg, tablete

Trouglaste, bikonveksne tablete, bele do skoro bele boje, sa utisnutom oznakom „8/5“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Lyssilac, 8mg/10 mg, tablete

Okrugle, bikonveksne tablete, bele do skoro bele boje, sa utisnutom oznakom „8/10“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

8 od 9

Unutrašnje pakovanje je Al/OPA/PVC blister sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

VIATRIS HEALTHCARE D.O.O., Bulevar Mihajla Pupina 115a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

ACTAVIS LTD. BLB 015-016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, Malta

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Avgust, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Lyssilac, 4 mg/5 mg, tablete: 000461353 2023 od 27.08.2024. Lyssilac, 4 mg/10 mg, tablete: 000461354 2023 od 27.08.2024. Lyssilac, 8 mg/5 mg, tablete: 000461355 2023 od 27.08.2024. Lyssilac, 8 mg/10 mg, tablete: 000461356 2023 od 27.08.2024.

9 od 9