Amlessa® 8mg+5mg tableta

Lek Amlessa je indikovan kao supstituciona terapija za lečenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti, kod pacijenata kod kojih je postignuta kontrola oboljenja istovremenom primenom perindoprila i amlodipina, u odgovarajućim dozama (dostupnim u fiksnoj kombinaciji).

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Kombinacija sa fiksnim dozama nije pogodna za početnu terapiju.

Ako se zahteva promena doze, doza leka Amlessa se može izmeniti ili se može razmotriti titracija sa pojedinačnim komponentama ove kombinacije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i stariji pacijenti (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Zbog toga, uobičajeni medicinski monitoring uključuje često određivanje vrednosti kreatinina i kalijuma.

Lek Amlessa se može primeniti kod pacijenata sa vrednošću klirensa kreatinina (Clcr) ≥ 60 mL/min, a nije pogodan za primenu kod pacijenata sa vrednošću Clcr < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje titracija doze sa pojedinačnim komponentama.

Amlodipin primenjen u sličnim dozama kod starijih i mlađih pacijenata ima jednako zadovoljavajuću podnošljivost. Kod starijih pacijenata se preporučuje uobičajeni režim doziranja, ali uz pažljivo povećanje doze.

Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu bile u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nisu ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora sprovesti sa oprezom, i početi od nižih vrednosti doznog raspona (videti odeljke 4.4 i 5.2). Da bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebno je titrirati doze sa pojedinačnim komponentama. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, primenu amlodipina treba započeti u najmanjoj dozi i polako titrirati.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i podnošljivost perindoprila i amlodipina u kombinaciji nisu utvrđene kod dece i adolescenata i zato lek Amlessa ne treba primenjivati u ovoj populaciji.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu primenu.

Uzima se jedna tableta dnevno, kao pojedinačna doza, poželjno ujutru pre doručka.

Vezane za perindopril:

- preosetljivost na perindopril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor,

- angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima, - nasledni ili idiopatski angioedem,

2 od 22

- drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),

- istovremena primena leka Amlesa sa lekovima koji sadrže aliskiren, kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),

- istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Terapija lekom Amlessa se ne sme započeti pre isteka perioda od 36 sati posle primene poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti takođe odeljke 4.4. i 4.5),

- ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5),

- značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Vezane za amlodipin:

- teška hipotenzija,

- preosetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi derivat dihidropiridina, - šok, uključujući kardiogeni šok,

- opstrukcija izlaznog trakta leve komore (npr. aortna stenoza visokog stepena),

- hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Vezane za lek Amlessa:

Sve prethodno navedene kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne komponente, takođe se odnose i na fiksnu kombinaciju leka Amlessa.

- Preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sva upozorenja povezana sa pojedinačnim komponentama, koja su navedena u tekstu koji sledi, takođe se odnose i na fiksnu kombinaciju leka Amlessa.

Povezano sa perindoprilom

Posebna upozorenja

Preosetljivost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluzokože, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je zabeležen kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril (videti odeljak 4.8). Ovi simptomi se mogu javiti bilo kada tokom terapije. U ovim slučajevima, primenu leka Amlessa treba odmah obustaviti i treba sprovesti odgovarajuće praćenje koje treba nastaviti dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima kada je otok bio ograničen na lice i usne, simptomi se obično povuku bez terapije, iako su se antihistaminici pokazali korisnim za ublažavanje simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što verovatno može izazvati opstrukciju disajnih puteva, odmah treba primeniti hitnu terapiju. To može da uključi primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva pacijenta. Pacijent treba da ostane pod pažljivim lekarskim nadzorom sve do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, a koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, postoji povećan rizik od pojave angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima retko je prijavljivan intestinalni angioedem. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); a u nekim slučajevima nije bilo prethodnog angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT) abdomena ili ultrazvuk ili prilikom operacije, a simptomi su se povukli posle ukidanja terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu kod pacijenata koji prijavljuju bol u abdomenu, a pritom su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.8).

3 od 22

Kombinacija perindoprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana usled povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljak 4.3). Kombinacija sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre nego što protekne 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Ako je prekinuta terapija kombinacijom sakubitril/valsartan, terapija perindoprilom ne sme se započeti pre nego što protekne 36 sati od poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3. i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može povećati rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Treba biti oprezan pri započinjanju terapije sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod pacijenata koji već koriste ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (engl. low-density lipoproteins, LDL): Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL) pomoću dekstran-sulfata, u retkim slučajevima su nastale po život opasne anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije:

Kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore tokom terapijskog postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca), javljale su se anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, ovakve reakcije mogu biti izbegnute kada su privremeno obustavljeni ACE inhibitori, ali su se opet javile nakon ponovnog nehotičnog izlaganja .

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa oboljenjima vezivnog tkiva i krvnih sudova, kod pacijenata na imunosupresivnoj terapiji, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kod pacijenata sa kombinacijom ovih otežavajućih faktora, posebno ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega.

Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave svaki znak infekcije (zapaljenje grla, povišenu telesnu temperaturu).

Renovaskularna hipertenzija:

Postoji povećani rizik od razvoja hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijent sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti dodatni faktor rizika. Gubitak funkcije bubrega može se manifestovati samo manjim promenama u koncentraciji kreatinina u serumu, čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dokazano je da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a pomoću kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, zato, ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam:

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično ne odgovaraju na terapiju antihipertenzivnim lekovima

4 od 22

koji deluju putem inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se ne preporučuje primena ovog leka.

Trudnoća:

Primenu ACE inhibitora ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorima neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Mere opreza pri primeni leka

Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod pacijenata sa hipertenzijom bez komplikacija i postoji veća verovatnoća da se javi kod pacijenata sa deplecijom volumena krvi npr. usled terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod onih koji imaju tešku hipertenziju zavisnu od renina (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa velikim rizikom od nastanka simptomatske hipotenzije, treba pažljivo pratiti vrednost krvnog pritiska, funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu tokom terapije lekom Amlessa.

Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzivna reakcija nije kontraindikacija za naredne doze i one se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska /hipertrofična kardiomiopatija:

Kao i druge ACE inhibitore, perindopril treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, kao što su stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega:

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min), preporučuje se individualna titracija doza sa pojedinačnim komponentama leka (videti odeljak 4.2).

Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina je deo standardne medicinske prakse kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.8).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećeno je povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno nakon prekida terapije. Ovo se naročito može očekivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ako je takođe prisutna i renovaskularna hipertenzija, onda postoji povećan rizik da dođe do teške hipotenzije i insuficijencijom bubrega. Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez očigledno prethodno postojećeg renalnog vaskularnog oboljenja, javlja se obično malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, posebno kada se perindopril primenjivao istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre:

Primenu ACE inhibitora je retko bila povezana sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i napreduje do fulminantne hepatičke nekroze i (ponekad) do smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do nastanka žutice ili do izraženog povećanja vrednosti hepatičkih enzima u toku terapije ACE inhibitorima, treba obustaviti primenu ACE inhibitora, i ti pacijenti treba da ostanu pod odgovarajućim lekarskim nadzorom (videti odeljak 4.8).

Etničke razlike:

ACE inhibitori češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa.

5 od 22

Perindopril, kao i drugi ACE inhibitori, može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod drugih rasa, moguće zbog učestalije pojave smanjene koncentracije renina kod crne populacije sa povišenim krvnim pritiskom..

Kašalj:

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da ovaj kašalj nije produktivan, uporan je i prestaje posle ukidanja terapije. U diferencijalnoj dijagnozi kašlja treba razmotriti i kašalj izazvan ACE inhibitorima.

Hirurške intervencije/anestezija:

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj hirurškoj intervenciji ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, lek Amlessa može, usled kompenzatornog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju treba prekinuti jedan dan pre hirurške intervencije. Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je posledica ovog mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija:

Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibiorima, uključujući perindopril, primećeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu, ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalemiju jer inhibiraju oslobađanje aldosterona.

Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, životno doba (> 70 godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito dehidratacije, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji su povezani sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol takođe poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) i pogotovu antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora.

Korišćenje suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom renalnom funkcijom, vodi značajnom povećanju koncentracije kalijuma u serumu. Hiperkalemija može prouzrokovati ozbiljne, čak aritmije sa smrtnim ishodom. Diuretici koji štede kalijum i blokatori angiotenzinskih receptora treba upotrebljavati sa posebnom pažnjom kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega. Ukoliko je istovremena primena perindoprila neophodna, treba ih koristiti uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom:

Kod pacijenata sa dijabetesom melitusom, koji se uzimaju oralni antidijabetik ili insulin, u prvom mesecu terapije ACE inhibitorom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi (videti odeljak 4.5).

Povezano sa amlodipinom

Mere opreza pri primeni leka

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti uz oprez.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) prijavljena je veća incidenca edema pluća kod pacijenata koji su dobijali amlodipin nego kod onih koji su dobijali placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, pošto mogu povećati rizik od pojave budućih kardiovaskularnih događaja, kao i mortalitet.

Oštećenje funkcije jetrePoluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su veće kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, a preporuke za doziranje nisu ustanovljene. Terapiju amlodipinom

6 od 22

zbog toga treba započeti manjim dozama uz oprez, kako kod uvođenja u terapiju, takođe i kod povećanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata treba pažljivo povećavati dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Može se primenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Povezano sa lekom Amlessa

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a koja su već navedena, odnose se i na fiksnu kombinaciju leka Amlessa.

Interakcije

Ne preporučuje se istovremena primena leka Amlessa sa litijumom, diureticima koji štede kalijum ili suplementima kalijuma (videti odeljak 4.5).

Povezano sa perindoprilom

Podaci dobijeni iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, rezultuje većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji utiče na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4). Terapija sakubitril/valsartanom ne sme se započeti pre nego što protekne 36 sati od uzimanja poslednje doze perindoprila. Terapija perindoprilom ne sme se započeti pre nego što protekne 36 sati od uzimanja poslednje doze sakubitril/valsartana.

Istovremena primena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može dovesti do povećanja rizika za nastanak angioedema (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji indukuju hiperkalemiju:

Iako koncentracija kalijuma u serumu uglavnom ostaje u okviru referentnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji su na terapiji lekom Amlessa, može doći do pojave hiperkalemije. Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, poput amilorida. Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije. Zbog toga se ne preporučuje upotreba leka Amlessa sa prethodno navedenim lekovima. Ukoliko je njihova istovremena primena indikovana, treba ih koristiti uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom melitusom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega povećan je rizik od pojave hiperkalemije, daljeg oštećenja funkcija bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

7 od 22

Ekstrakorporalna terapija

Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama, kao što su dijaliza ili hemofiltracija pomoću membrana visoke propustljivosti (npr. poliakrilnitrilne membrane) i afereza proteina male gustine sa dekstran-sulfatom, usled povećanog rizika od ozbiljnih anafilaktičkih reakcije (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija potrebna, treba uzeti u razmatranje upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge vrste antihipertenzivnih lekova.

Istovremena upotrebe koje se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Aliskiren:

Povećava rizik od pojave hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i povećava kardiovaskularni morbiditet i mortalitet i kod ostalih pacijenata, pored onih koji imaju dijabetes i oštećenu funkciju bubrega.

Istovremena upotreba sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora za angiotenzin:

U literaturi je prijavljeno da je kod pacijenata kod kojih je ustanovljena aterosklerotska bolest, srčana insuficijencija, ili kod onih koji imaju dijabetes ili oštećenje organa, istovremena upotreba ACE inhibitora i blokatora receptora za angiotenzin, povezana sa povećanom frekvencijom pojave hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega), u poređenju kada se koristi samo lek koji blokira sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Dvojna blokada (npr. kombinacija ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin-II receptora) treba da bude ograničena na pojedinačne slučajeve uz pažjivo praćenje fukncije bubrega, koncentracije kalijuma i vrednosti krvnog pritiska.

Estramustin:

Postoji rizik od povećane učestalosti neželjenih dejstva kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid...), soli kalijuma:

Hiperkalemija (potencijalno sa smrtnim ishodom) posebno u vezi sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivno hiperkalemijsko dejstvo). Ne preporučuje se kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima (videti odeljak 4.4). Ako je istovremena primena ipak neophodna, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod insuficijencije srca, videti u nastavku.

Litijum:

Tokom istovremene primene litijuma i ACE inhibitora prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracije litijuma u serumu i toksičnost (teška neurotoksičnost). Primena perindoprila sa litijumom se ne preporučuje. Ukoliko se utvrdi da je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Antidijabetici (insulin, oralni hipoglikemijski lekovi):

Epidemiološke studije pokazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemijski lekovi), može dovesti do pojačanog dejstva na koncentracije glukoze u krvi sa rizikom od pojave hipoglikemije. Ova pojava je izgleda češća tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata na terapiji diureticima, a posebno onih kod kojih je došlo do deplecije volumena i/ili elektrolita, može doći do prekomernog smanjenja krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom. Mogućnost pojave hipotenzivnih dejstava može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli pre započinjanja terapije i to u malim dozama koje se postepeno povećavaju.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodna terapija diureticima dovela do deplecije soli/volumena, pre nego što se započne terapija ACE inhibitorom, trebalo bi prestati sa uzimanjem diuretika.

8 od 22

U tom slučaju, diuretik koji ne štedi kalijum se može naknadno uključiti u terapiju a upotrebu ACE inhibitora treba započeti sa malom dozom koja će se postepeno povećavati.

Kod kongestivne srčane insuficijencije lečene diurericima, upotrebu ACE inhibitora treba započeti veoma niskom dozom, nakon redukovanja doze diuretika koji ne štedi kalijum, ukoliko je to moguće.

U svakom slučaju, funkcija bubrega (vrednost kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Kod terapije sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa malim dozama ACE inhibitora:

U terapiji srčane insuficijencije klase II-IV (NYHA klasifikacija), kada je ejekciona frakcija <40%, i prethodnom terapijom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od pojave hiperkalijemije, potencijalno sa smrtnim ishodom, naročito u slučaju nepridržavanja propisanih preporuka vezanih za primenu ove kombinacije.

Pre uvođenja ove kombinacije treba proveriti da li postoji hiperkalemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalijima i kreatinina jednom nedeljno, tokom prvog meseca terapije, a kasnije jednom mesečno.

Nesteriodni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g dnevno: Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatorim lekovima (npr. acetilsalicilnom kiselinom u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitorima i

neselektivnim NSAIL), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL može povećati rizik od pogoršanja oštećenja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba oprezno primenjivati, posebno kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije, i periodično nakon toga.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Simpatomimetici:

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato:

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju), retko su prijavljene kod pacijenata koji su bili na istovremenoj terapiji injekcijama zlata (natrijum-aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući i perindopril.

Povezano sa amlodipinom

Istovremena primena koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija):

Kod životinja, uočeni su letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije preporučuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin, kod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Induktori CYP3A4: Nakon istovremene primene poznatih induktora enzima CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje

9 od 22

doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, hypericum perforatum).

Inhibitori CYP3A4: Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umereno jakim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih promena mogu biti izraženije kod starijih pacijenata, tako da je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Efekat amlodipina na sniženje krvnog pritiska je aditivan sa drugim lekovima sa antihipertenzivnim osobinama.

Takrolimus: Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to moguće.

mTOR inhibitori: mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus, i everolimus su supstrati za CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin: Nisu sprovedene studije interakcije ciklosporina i amlodipina kod zdravih dobrovoljaca kao ni kod drugih populacija, osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (prosečno 0%-40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

Simvastatin: Istovremena primena ponovljenih doza amlodipina od 10 mg i simvastatina od 80 mg dovela je do povećane izloženosti simvastatinu za 77%, u poređenju sa primenom samo simvastatina. Potrebno je ograničiti dozu simvastatina na 20 mg, kod pacijenata koji su na terapiji amlodipinom.

Ostale kombinacije:

U studijama kliničkih interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Ne preporučuje se primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta, s obzirom na to da kod nekih pacijenata može doći do povećanja bioraspoloživosti amlodipina, što može da pojača dejstvo na smanjenje krvnog pritiska.

Povezano sa lekom Amlessa

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Baklofen: Potencira antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je kontrolisati krvni pritisak i funkciju bubrega i, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

- Antihipertenzivni lekovi (kao što su beta blokatori) i vazodilatatori:

Istovremena primena ovih lekova može da pojača hipotenzivno dejstvo perindoprila i amlodipina. Istovremena primena nitroglicerina i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može dodatno da snizi krvni pritisak i zbog toga je treba pažljivo razmotriti.

10 od 22

- Kortikosteroidi, tetrakosaktid: smanjuju antihipertenzivno dejstvo (retencija soli i vode usled dejstva kortikosteroida).

- Alfa blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): pojačavaju antihipertenzivno dejstvo i povećavaju rizik od nastanka ortostatske hipotenzije.

- Amifostin: može potencirati antihipertenzivno dejstvo amlodipina.

- Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici: pojačavaju antihipertenzivno dejstvo i povećavaju rizik od nastanka ortostatske hipotenzije.

Zasnovano na dejstvima pojedinačnih komponenata ove kombinacije na trudnoću i dojenje: Primena leka Amlessa se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće.

Primena leka Amlesssa je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Amlessa se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Amlessa, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća:

Povezano sa perindoprilom

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških podataka vezanih za rizik od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nije se mogao doneti konačan zaključak; ali se malo povećanje rizika ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na drugu antihipertenzivnu terapiju, koja ima utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena okoštavanje lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje fetusa.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa amlodipinom

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije ustanovljena.

U studijama na životinjama, primećena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Primena tokom trudnoće se preporučuje samo kada bezbednija druga terapija nije dostupna i kada sama bolest nosi veći rizik po majku i fetus od primene leka.

Dojenje:

Povezano sa perindoprilom

Obzirom da nema raspoloživih podataka vezano za primenu perindoprila tokom dojenja, primena perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, poželjnije je izabrati drugu terapiju lekovima sa boljim utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito prilikom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Povezano sa amlodipinom

11 od 22

Amlodipin se izlučuje u humano mleko. Procenat doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka je bio procenjen sa interkvartilnim rasponom od 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznat. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija amlodipinom, treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije amlodipinom za majku.

Plodnost:

Povezano sa perindoprilom

Nema uticaja na reproduktivnu funkciju ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni.

U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja leka Amlessa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent oseti vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu, njegova sposobnost da reaguje može biti narušena. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.

a. Sažetak bezbednosnog profila a.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije perindoprila i amlodipina nakon odvojene primene su: edem, somnolencija, vrtoglavica, glavobolja (naročito na početku terapije), dizgeuzija, parestezije, poremećaji vida (uključujući diplopiju), tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo, hipotenzija (i dejstva povezana sa hipotenzijom), dispneja, kašalj, bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, dispepsija, promene u ritmu pražnjenja creva, dijareja, konstipacija, pruritus, svrab, egzantem, oticanje zglobova, (oticanje članaka), mišićni spazmi, umor, astenija.

b. Lista neželjenih reakcija:

U toku terapije perindoprilom ili amlodipinom koji su primenjeni odvojeno, primećena su sledeća neželjena dejstva, koja su navedena prema klasifikaciji MedDRA, na osnovu sistema organa i prema sledećoj učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

12 od 22

13 od 22

14 od 22

*Učestalost određena u kliničkim ispitivanjima za neželjene događaje detektovane u spontanim prijavama*

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema podataka o predoziranju lekom Amlessa kod ljudi.

Za amlodipin, iskustva sa nenamernim predoziranjem kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci ukazuju da veliko predoziranje može dovesti do prekomerne periferne vazodilatacije i moguće, refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i verovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog edema pluća kao posledica predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu podršku. Rano uvedene mere reanimacije (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti izazivajući faktori .

Terapija

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, treba podići donje ekstremitete i posebnu pažnju posvetiti praćenju volumenima cirkulišuće tečnosti i izlučivanog urina.

15 od 22

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, primena vazokonstriktora može biti od pomoći, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može biti koristan prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene amlodipina u dozi od 10 mg smanjuje stepen resorpcije amlodipina. S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od koristi.

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja je intravenska primena fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta traba staviti u ležeći položaj sa glavom postavljenom naniže. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (videti odeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije rezistentne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake, elektrolite u serumu i koncentraciju kreatinina.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB04

Perindopril Mehanizam dejstva

Perindopril je inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II (eng. Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Ovaj konvertujući enzim, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava konverziju angiotenzina I u vazokonstriktor angiotenzin II, kao i razgradnju vazodilatatora bradikinina u neaktivni heptapeptid. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja koncentracije angiotenzina II u plazmi, što vodi ka povećanoj aktivnosti renina u plazmi (putem inhibicije negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjenju lučenja aldosterona. Pošto ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE takođe dovodi do povećane aktivnosti cirkulišućih i lokalnih kalikrein-kinin sistema (i na taj način aktivira i sistem prostaglandina). Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog pritiska, a delom je i odgovoran za neka njihova neželjena dejstva (npr. kašalj).

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju aktivnosti ACE u in vitro uslovima.

Klinička efikasnost i bezbednost Hipertenzija:

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umerene, teške. Smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska primećeno je i u ležećem i u stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do snižavanja krvnog pritiska. Posledica toga je povećanje protoka periferne krvi, bez uticaja na rad srca.

Protok krvi kroz bubrege po pravilu se povećava, dok se brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) obično ne menja.

Antihipertenzivno dejstvo dostiže maksimum između 4 i 6 sati nakon primene pojedinačne doze i održava se najmanje tokom 24 sata: dejstvo tokom vremena iznosi oko 87–100% od maksimalnog dejstva.

16 od 22

Smanjenje krvnog pritiska nastupa brzo. Kod pacijenata koji reaguju na perindopril, normalizacija vrednosti krvnog pritiska se postiže u roku od mesec dana i održava se bez pojave tahifilakse.

Prekid terapije ne dovodi po povratnog dejstva na hipertenziju (rebound efekat).

Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do snižavanja krvnog pritiska. Posledica toga je povećanje protoka periferne krvi, bez uticaja na rad srca.

Pacijenti sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija :

Studija EUROPA bila je multicentrično, međunarodno, randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest hiljada dve stotine osamnaest (12218) pacijenata starijih od 18 godina randomizovano je u grupu koja je dobijala 8 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) (n=6110) ili u grupu koja je dobijala placebo (n=6108).

Populacija uključena u ispitivanje imala je potvrđenu koronarnu arterijsku bolest bez dokaza o kliničkim znacima srčane insuficijencije. Ukupno 90% pacijenata je ranije imalo infarkt miokarda i/ili koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je dobijala studijski lek pored konvencionalne terapije koja je obuhvatala inhibitore agregacije trombocita, lekove za snižavanje vrednosti lipida u krvi i beta blokatore. Glavni kriterijum efikasnosti bio je zbir kardiovaskularnog mortaliteta, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i/ili zastoja rada srca sa uspešnom reanimacijom (resuscitacijom).

Terapija sa 8 mg perindopril terc-butilamina (ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno, dovela je do značajnog apsolutnog smanjenja primarnog parametra praćenja ishoda od 1,9% (relativno smanjenje rizika od 20%, 95% CI [9,4; 28,6] –p<0,001).

Kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom u anamnezi, uočeno je apsolutno smanjenje od 2,2% koje odgovara relativnom smanjenju rizika (RRR) od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] –p<0,001), za primarni parametar praćenja rizika, u odnosu na placebo grupu.

Podaci iz kliničkih ispitivanja o dvostrukoj blokadi renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) su ispitivala primenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 udruženim sa potvrđenim oštećenjem ciljnog organa.

VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale značajno povoljno dejstvo na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je primećen povećan rizik od pojave hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

Uzimajući u obzir njihove slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Dakle, ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je studija koja je bila dizajnirana tako da ispita korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem, ili sa oba. Studija je prekinuta ranije zbog povećanog rizika od neželjenih komplikacija.

Smrtni ishodi kardiovaskularnog porekla i moždani udar su brojčano bili češći u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su češće prijavljivane u grupi koja je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo.

17 od 22

Amlodipin Mehanizam dejstva

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma (blokator sporih kanala ili antagonista jona kalcijuma), iz grupe dihidropiridina. Amlodipin inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u ćelije glatkih mišića miokarda i krvnih sudova.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posledica direktnog relaksantnog dejstva na glatku muskulaturu zida krvnog suda.

Tačan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti razjašnjen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sledeća dva mehanizma:

- Amlodipin dovodi do dilatacije perifernih arteriola i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (naknadno opterećenje, engl. afterload) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.

- Mehanizam dejstva amlodipina takođe verovatno obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, i u zdravim i u ishemijskim regijama. Ovom dilatacijom se povećava dotok kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetal-ova ili varijabilna angina).

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod pacijenata sa hipertenzijom, primena amlodipina jednom dnevno dovodi do klinički značajnog sniženja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usled sporog početka dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja posle primene amlodipina.

Kod pacijenata sa anginom, primena amlodipina jednom dnevno produžava ukupno vreme na testu opterećenja, vreme do pojave angine i vreme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako učestalost napada angine tako i potrošnju tableta gliceriltrinitrata.

Amlodipin nije dovođen u vezu sa bilo kojim neželjenim metaboličkim dejstvima ili promenama vrednosti lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću (engl. coronary artery disease, CAD):

Efektivnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD), procenjivana je jednom nezavisnom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom studijom koja je uključivala 1997 pacijenata (engl. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis - CAMELOT). Od ovih pacijenata, 663 je dobijalo amlodipin u dozi od 5-10 mg, 673 je dobijalo enalpril u dozi od 10-20 mg, a 655 je dobijalo placebo, kao dodatak standardnoj terapiji koja je uključivala statine, beta blokatore, diuretike i acetilsalicilnu kiselinu, tokom 2 godine. Glavni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 1.

Rezultati ukazuju da je terapija amlodipinom bila povezana sa manje hospitalizacija zbog angine i sprovođenja revaskularizacija kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.

18 od 22

Primena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom:

Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu opterećenja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV pokazale su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, što je mereno testom podnošenja opterećenja, ejekcionom frakcijom leve komore i kliničkom simptomatologijom.

U placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE) dizajniranoj da proceni pacijente sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin nije doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog rizika od mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj follow-up studiji (PRAISE-2) sa amlodipinom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na postojanje ishemijske bolesti, koji su na terapiji sa stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaj na ukupan kardiovaskularni mortalitet. U ovoj istoj populaciji, primena amlodipina je bila povezana sa povećanom učestalošću prijave pulmonalnog edema.

Studija antihipertenzivne terapije i smanjenja koncentracije lipida u prevenciji srčanog udara (ALLHAT):

Randomizovana, dvostruko slepa, studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sprovedena je da bi se uporedili noviji lekovi u terapiji: amlodipin 2,5-10 mg/dnevno (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dnevno (ACE inhibitor) kao prva linija terapije, u odnosu na tiazidni diuretik hlortalidon 12,5-25 mg/dnevno, kod pacijenata sa blagom do umerenom hipertenzijom.

Ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata životnog doba 55 godina ili više, bilo je randomizovano i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca (KBS) uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (događaj se desio više od 6 meseci pre uključenja u studiju) ili dokumentovana druga aterosklerotska kardiovaskularna oboljenja (ukupno 51,5 %), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutno konzumiranje cigareta (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda se sastojao od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98; 95% CI (0,90-1,07); p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda, incidenca srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96; 95% CI (0,89-1,02) p=0,20.

19 od 22

Brzina i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz leka Amlessa nisu značajno različiti u odnosu na brzinu i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz tableta sa individualnim formulacijama.

Perindopril Resorpcija

Posle oralne primene, resorpcija perindoprila je brza i maksimalna koncentracija se postiže za 1 sat. Poluvreme eliminacije perindoprila iz plazme je 1 sat.

Perindopril je prolek. Dvadeset sedam procenata primenjene doze perindoprila dospe u krvotok u obliku aktivnog metabolita perindoprilata. Osim aktivnog perindoprilata, perindopril daje još pet metabolita, od kojih nijedan nije aktivan. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi se dostiže u roku od 3 do 4 sata.

Unos hrane smanjuje konverziju u perindoprilat, time i bioraspoloživost, zato perindopril treba primenjivati oralno u obliku pojedinačne dnevne doze, ujutru pre obroka.

Pokazano je da je odnos između doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi linearan.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme je 20%, uglavnom za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše putem urina i terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, što rezultira postizanjem stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Stariji pacijenti, srčana insuficijencija, insuficijencija bubrega

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa srčanom ili insuficijencijom bubrega (videti odeljak 4.2). Zbog toga, uobičajeno medicinsko praćenje treba da uključi često praćenje koncentracije kreatinina i kalijuma.

Oštećenje funkcija jetre

Klirens perindoprilata dijalizom je 70 mL/min.

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom jetre: hepatički klirens prvobitnog molekula je za polovinu smanjen. Međutim, količina nastalog perindoprilata nije smanjena i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Amlodipin

Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme

Posle oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, pri čemu se maksimalna koncentracija u plazmi postiže 6-12 sati posle unošenja doze. Apsolutna bioraspoloživost procenjena je između 64 i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 L/kg. Hrana ne utiče na njegovu bioraspoloživost. In vitro ispitivanja su pokazala da se približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Biotransformacija/eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme je oko 35–50 sati i usklađeno je sa doziranjem od jednom dnevno.

Amlodipin se obimno metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, pri čemu se urinom izlučuje 10% aktivne supstance u nepromenjenom obliku i 60% metabolita.

Stariji pacijenti

Vreme potrebno za dostizanje pika amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih osoba. Postoji tendencija opadanja klirensa amlodipina sa povećanjem površine ispod krive i poluvreme eliminacije kod

20 od 22

starijih pacijenata. Povećanje vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom bilo je u skladu sa očekivanim za ispitivanu starosnu grupu pacijenata.

Oštećenje funkcija jetre

Dostupni klinički podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su veoma ograničeni. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina što rezultuje dužim poluvremenom eliminacije i povećanjem vrednosti PIK od oko 40-60%.

Perindopril:

U ispitivanjima hronične toksičnosti nakon oralne primene (pacovi i majmuni), ciljni organ je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

U studijama in vitro ili in vivo nije primećena mutagenost.

Studije reproduktivne toksičnosti (na pacovima, miševima, kunićima i majmunima) nisu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazano je da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa lekova, izazivaju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do smrti fetusa i kongenitalnih efekata kod glodara i kunića: uočene su renalne lezije i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost.

U dugotrajnim studijama na pacovima i miševima nije uočena karcinogenost.

Amlodipin: Reproduktivna toksičnost

Studije reproduktivne toksičnosti na pacovima i miševima su pokazale odložen i produžen porođaj kao i smanjeno preživljavanje mladunaca pri primeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude izraženih u mg/kg.

Uticaj na fertilitet

Nije zabeležen uticaj na fertilitet kod pacova koji su dobijali amlodipin (mužjaci tokom 64 dana pre parenja i ženke tokom 14 dana pre parenja) pri dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* većim od maksimalne preporučene doze za ljude koja iznosi 10 mg na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci tokom 30 dana dobijali amlodipin-besilat u dozi uporedivoj sa dozom koja se primenjuje kod ljudi na osnovu mg/kg, primećeno je smanjenje koncentracije folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su putem hrane tokom 2 godine dobijali amlodipin u koncentracijama izračunatim tako da se postignu dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan, nije dokazana karcinogenost. Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dvostruko veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) je bila približna maksimalnoj dozi za miševe, ali ne i za pacove.

Studije mutagenosti nisu pokazale dejstvo aktivne supstance ni na nivou gena, ni na nivou hromozoma.

*Zasnovano u odnosu na telesnu masu pacijenta od 50 kg.

Celuloza, mikrokristalna; Skrob, preželatinizovan; Natrijum-skrobglikolat; Natrijum-hidrogenkarbonat;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;

21 od 22

Magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage i svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Amlessa se propisuje za terapiju povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili za terapiju stabilne koronarne arterijske bolesti (stanje kada je protok krvi kroz arterije srca smanjen ili blokiran).

Pacijenti koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete mogu umesto toga da uzimaju jednu tabletu leka Amlessa koja sadrži obe aktivne supstance.

Lek Amlessa je kombinacija dve aktivne supstance, perindoprila i amlodipina. Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin je blokator kalcijumskih kanala (pripada grupi lekova koji se zovu dihidropiridini). Njihovim zajedničkim dejstvom šire i opuštaju krvne sudove, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska, krv lakše prolazi kroz krvne sudove i olakšava srcu da održi dobar protok krvi.

Lek Amlessa ne smete uzimati:

- ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili na neki drugi ACE inhibitor, na amlodipin ili bilo koji drugi blokator kalcijumskih kanala, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.),

- ako ste trudni više od 3 meseca (takođe je i u ranoj trudnoći bolje izbegavati lek Amlessa – videti odeljak Trudnoća),

- ako ste osetili simptome kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika, izražen svrab ili težak osip na koži, pri prethodnoj terapiji ACE inhibitorom, ili ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),

- ako imate šećernu bolest (diabetes mellitus) ili oštećenje funkcije bubrega i ako ste lečeni lekom koji sadrži aliskiren, radi sniženja krvnog pritiska,

- ako imate suženje zaliska aorte (aortnu stenozu) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi),

- ako imate veoma nizak krvni pritisak (teška hipotenzija),

- ako imate srčanu slabost (insuficijenciju) nakon srčanog udara,

- ako idete na dijalizu ili bilo koju drugu vrstu filtracije krvi. U zavisnosti od aparata koji se koristi, lek Amlessa možda nije odgovarajući lek za Vas,

- ako imate probleme sa bubrezima usled kojih je smanjeno dopremanje krvi do bubrega (stenoza bubrežne arterije),

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se primenjuje za lečenje srčane slabosti jer je povećan rizik od angioedema (brza pojava otoka u područjima poput grla)

(videti odeljke „Upozorenja i mere opreza“ i „Drugi lekovi i lek Amlessa“).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Amlessa:

- ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdeva bubrege krvlju),

- ako imate srčanu slabost (insuficijencija srca),

- ako imate teško povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza), - ako imate bilo koje druge probleme sa srcem,

- ako imate probleme sa jetrom,

- ako imate probleme sa bubrezima ili ako idete na dijalizu,

- ako imate veoma velike vrednosti aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam),

- ako imate kolagensku vaskularnu bolest (oboljenje vezivnog tkiva) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma,

- ako imate šećernu bolest (dijabetes),

- ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili ako koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum (uravnotežena koncentracija kalijuma u krvi je veoma važna),

- ako ste starijeg životnog doba i Vaša doza leka treba da se poveća,

- ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za terapiju povišenog krvnog pritiska:

- blokatore receptora angiotenzina II (grupa lekova poznata i kao sartani, npr: valsartan,

2 od 8

telmisartan, irbesartan), posebno ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom, - aliskiren.

Vaš lekar će možda redovno proveravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i vrednosti elektrolita (npr. kalijuma) u krvi. Vidite takođe informacije u odeljku „Lek Amlessa ne smete uzimati“.

- ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, zato što je povećan rizik od nastanka angioedema: - racekadotril (koristi se za lečenje proliva),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge lekove koji pripadaju klasi mTOR inhibitora (koriste se u sprečavanju odbacivanja presađenih organa),

- sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija doza sa valsartanom), koji se koristi za lečenje hronične insuficijencije srca (srčane slabosti),

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i drugi lekovi koji pripadaju grupi lekova koji se zovu gliptini (koriste se za lečenje šećerne bolesti),

- ako ste pripadnik crne rase, jer možda imate povećan rizik od nastanka angioedema i ovaj lek može biti manje efikasan u snižavanju Vašeg krvnog pritiska, u odnosu na pripadnike ostalih rasa.

Angioedem

Angioedem (ozbiljna alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla uz otežano gutanje i disanje) prijavljena je kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril. Postoji mogućnost da se ovo dogodi u bilo kom trenutku u toku terapije. Ukoliko se razviju ovakvi simptomu, prekinite uzimanje leka Amlessa i bez odlaganja obratite se Vašem lekaru. Videti takođe odeljak 4.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili da biste mogli biti) trudni. Lek Amlessa se ne preporučuje za primenu u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi (vidite odeljak Trudnoća).

Kada uzimate lek Amlessa, obavestite Vašeg lekara ili medicinsko osoblje i u sledećim slučajevima: - ako treba da budete podvrgnuti opštoj anesteziji i/ili većoj hirurškoj intervenciji,

- ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje,

- ako treba da budete podvrgnuti LDL aferezi (uklanjanje holesterola iz krvi uz pomoć aparata),

- ako treba da se podvrgnete terapiji desenzitacije, kako bi se smanjila alergijska reakcija na ubod pčele ili ose.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Amlessa kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Amlessa

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Treba izbegavati primenu leka Amlessa sa:

- litijumom (koristi se za lečenje manije ili depresije),

- estramustinom (koristi se za lečenje malignih oboljenja),

- suplementima kalijuma (uključujući zamene za so), diureticima koji štede kalijum i drugim lekovima koji mogu povećati vrednosti kalijuma u Vašoj krvi (npr. heparin, lek koji razređuje krv i na taj način sprečava stvaranje krvnog ugruška, trimetoprim i kotrimoksazol poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol za lečenje bakterijskih infekcija),

- lekovi koji štede kalijum (triamteren, amilorid) i koji se koriste u terapiji srčane slabosti: eplerenon i spironolakton, u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno.

Na terapiju lekom Amlessa mogu da utiču drugi lekovi. Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, zato što može biti neophodan poseban oprez:

- druge lekove za terapiju povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore receptora angiotenzina II , beta blokatore ili aliskiren (vidite odeljke Lek Amlessa ne smete uzimati i Upozorenja i mere opreza) ili diuretike (lekovi koji povećavaju količinu urina koju stvaraju bubrezi),

- lekove koji se najčešće koriste u terapiji dijareje (racekadotril) ili za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju grupi

3 od 8

takozvanih mTor inhibitora. Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“,

- sakubitril/valsartan (koji se koristi za lečenje dugotrajne srčane slabosti): Videti odeljke „Lek Amlessa ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“,

- nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen) za ublažavanje bolova ili velike doze acetilsalicilne kiseline, supstanca prisutna u mnogim lekovima koji se koriste za ublažavanje bola i sniženje temperature, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi,

- lekove za lečenje šećerne bolesti (kao što su insulin i oralni hipoglikemici),

- lekove koji se primenjuju u terapiji mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost (uznemirenost), shizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, antidepresivi slični imipraminu, neuroleptici),

- imunosupresive (lekovi koji slabe odbrambeni mehanizam organizma), koriste se u terapiji autoimunskih poremećaja ili nakon transplantacija (npr. ciklosporin, takrolimus),

- trimetoprim i kotrimoksazol (koji se koriste za lečenje infekcija), - alopurinol (koristi se u terapiji gihta),

- prokainamid (koristi se za lečenje nepravilnog srčanog ritma),

- vazodilatatore, uključujući nitrate (lekovi koji deluju tako što šire krvne sudove),

- efedrin, noradrenalin ili adrenalin (lekovi koji se koriste za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme),

- baklofen ili dantrolen (infuzija) (koriste se za lečenje ukočenosti mišića kod oboljenja kao što je multipla skleroza; dantrolen se takođe koristi za lečenje maligne hipertermije tokom anestezije (simptomi koji uključuju visoku telesnu temperaturu i ukočenost mišića)),

- neke antibiotike kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin (koriste se za lečenje bakterijskih infekcija),

- Hypericum perforatum (kantarion, biljni lek koji se koristi za lečenje depresije), - simvastatin (lek koji smanjuje vrednost holesterola),

- antiepileptike kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon, - itrakonazol, ketokonazol (lekovi koji se koriste se za lečenje gljivičnih infekcija),

- alfa blokatore, koriste se za lečenje uvećane prostate, kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin,

- amifostin (koristi se za sprečavanje ili smanjenje neželjenih dejstava prouzrokovanih drugim lekovima ili radioterapijom, koji se koriste za lečenje malignih oboljenja),

- kortikosteroide (koriste se za lečenje različitih stanja uključujući tešku astmu i reumatoidni artritis), - soli zlata, naročito kada se primenjuju intravenski (koriste se za lečenje simptoma reumatoidnog

artritisa),

- ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvani inhibitori proteaze, koji se koriste u terapiji HIV-a).

Uzimanje leka Amlessa sa hranom i pićima

Lek Amlessa treba da se uzima pre jela, poželjno ujutru pre doručka.

Pacijenti koje uzimaju lek Amlessa ne treba da konzumiraju grejpfrut ni sok od grejpfruta. To je zato što grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može prouzrokovati nepredvidivo pojačanje dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili da biste možda mogli biti) trudni. Vaš lekar će Vas obično savetovati da prestanete da uzimate lek Amlessa pre nego što zatrudnite ili čim se utvrdi trudnoća, i preporučiće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Amlessa. Lek Amlessa se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi Vašoj bebi.

Dojenje

Obavestite svog lekara ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite. Pokazano je da amlodipin u malim količinama prolazi u majčino mleko. Lek Amlessa se ne preporučuje za primenu kod majki koje doje, i Vaš

4 od 8

lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je rođena prevremeno.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Amlessa može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko za vreme terapije ovim lekom osetite mučninu, vrtoglavicu, umor, slabost ili glavobolju, nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama i odmah se obratite svom lekaru.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte tabletu sa čašom vode, poželjno u isto vreme svakog dana, ujutru, pre doručka. Vaš lekar će odlučiti koja je prava doza za Vas. To je obično jedna tableta dnevno.

Lek Amlessa se obično propisuje pacijentima koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete.

Ako ste uzeli više leka Amlessa nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je propisano, odmah se javite Vašem lekaru ili pomoć potražite u najbližoj bolnici ili hitnoj službi. Najverovatniji simptomi predoziranja su nizak krvni pritisak, koji može da izazove vrtoglavicu ili nesvesticu. Ako dođe do izrazito niskog krvnog pritiska, može Vam pomoći ako zauzmete ležeći položaj sa podignutim nogama.

U plućima se može nakupiti višak tečnosti (plućni edem) i uzrokovati nedostatak vazduha koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Amlessa

Veoma je važno da svoj lek uzimate svakoga dana zato što je redovna terapija efikasnija. Međutim, ukoliko ste zaboravili da uzmete lek Amlessa, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Amlessa

Pošto je terapija lekom Amlessa obično doživotna, pre obustave primene ovog leka treba da razgovarate sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko osetite bilo koju od navedenih neželjenih reakcija, prestanite da uzimate ovaj lek i odmah obavestite Vašeg lekara:

- iznenadno zviždanje, bol u grudima, kratak dah ili otežano disanje (bronhospazam), - oticanje očnih kapaka, lica ili usana,

- oticanje jezika i grla, koje dovodi do ozbiljne teškoće pri disanju,

- teške reakcije na koži, uključujući intenzivan osip kože, koprivnjaču, crvenilo kože celog tela, izražen svrab, pojava plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije,

- jaka vrtoglavica ili nesvestica,

- srčani udar, neuobičajeno brz ili nepravilan srčani ritam ili bol u grudima,

- zapaljenje pankreasa koje može prouzrokovati jak bol u stomaku i bol u leđima udružen sa opštim

5 od 8

lošim stanjem.

Prijavljena su sledeća česta neželjena dejstva. U slučaju da Vam bilo koji od ovih neželjenih dejstava prouzrokuje probleme ili u slučaju da oni traju duže od jedne nedelje, obratite se svom lekaru.

- Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): edem (zadržavanje tečnosti).

- Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja, vrtoglavica, pospanost (naročito na početku terapije), vertigo, utrnulost ili žmarci u udovima, poremećaji vida (uključujući duplu sliku), tinitus (zujanje u ušima), palpitacije (osećaj lupanja srca), naleti crvenila, vrtoglavica usled niskog krvnog pritiska, kašalj, kratak dah, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaj čula ukusa, dispepsija ili problemi sa varenjem, neredovna stolica, otežano pražnjenje creva, proliv, zatvor, alergijske reakcije (kao što su osip kože, svrab), grčevi u mišićima, umor, slabost, oticanje članaka (periferni edem).

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena su navedena u tekstu u nastavku. Ukoliko neko od njih postane ozbiljno ili primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu o leku, molimo Vas obavestite o tome svog lekara ili farmaceuta.

- Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek): promene raspoloženja, uznemirenost, depresija, nesanica, poremećaji spavanja, drhtavica, nesvestica, gubitak osećaja bola, nepravilni otkucaji srca, rinitis (zapušen nos ili curenje iz nosa), opadanje kose, crveni pečati na koži, promene boje kože, bol u leđima, bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima (mijalgija), bol u grudima, poremećaji u mokrenju, povećana potreba za mokrenjem noću, učestalije mokrenje, bol, slabost, bronhospazam (stezanje, zviždanje u grudima i kratak dah), suva usta, angioedem (simptomi kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika), stvaranje plikova na koži, problemi sa bubrezima, nemogućnost postizanja erekcije (impotencija), pojačano znojenje, povećan broj eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca), nelagodnost u grudima ili povećanje grudi kod muškaraca, povećanje ili smanjenje telesne mase, ubzan srčani rad, zapaljenje krvnih sudova, povećana osetljivost kože na svetlost (reakcija fotosenzitivnosti), groznica (povišena telesna temperatura), pad ili promena laboratorijskih parametara: povećana vrednost kalijuma u krvi koja se povlači nakon prestanka terapije, smanjena vrednost natrijuma, veoma mala vrednost šećera u krvi u slučaju kod pacijenata koji imaju dijabetes, povećana vrednost uree i kreatinina u krvi.

- Retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): akutna slabost bubrega; simptomi stanja koje se naziva SIADH (sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona): tamni urin, nagon za povraćanje (mučnina) ili povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost i epileptični napadi; smanjeno izlučivanje urina ili prestanak mokrenja; pogoršanje psorijaze; promene u laboratorijskim parametrima: povećana vrednost enzima jetre, velike vrednosti bilirubina u serumu.

- Veoma retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): kardiovaskularni poremećaji (angina, srčani i moždani udar), eozinofilna pneumonija (redak oblik zapaljenja pluća), oticanje očnih kapaka, lica ili usana, oticanje jezika i grla koje uzrokuje ozbiljne teškoće u disanju, ozbiljne reakcije na koži uključujući jak osip, koprivnjaču, crvenilo kože celog tela, jak svrab, pojava plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Steven's Johnson-ov sindrom), multiformni eritem (osip na koži koji obično počinje crvenim pečatima na licu rukama ili nogama), osetljivost na sunčevu svetlost, poremećaji u krvi, promene vrednosti krvnih parametara kao što su smanjenje broja belih i crvenih krvnih zrnaca, smanjena vrednost hemoglobina, smanjenje broja krvnih pločica (trombocita), zapaljenje pankreasa koja može uzrokovati jak bol u stomaku i bol u leđima praćen lošim opštim stanjem, poremećena funkcija jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žuta prebojenost kože (žutica), povećanje vrednosti enzima jetre koje može uticati na rezultate nekih medicinskih ispitivanja, nadimanje stomaka (gastritis), poremećaj nerava koji može da prouzrokuje slabost, bockanja ili trnjenja, povećanje napetosti mišića, oticanje desni, veoma velika vrednost šećera u krvi (hiperglikemija).

- Neželjeni dejstva sa nepoznatom učestalošću: (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

6 od 8

drhtavica, ukočenost, lice nalik maski, usporeni pokreti i otežano kretanje, neuravnotežen hod, promene u boji, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaud-ov fenomen).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Amlessa posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage i svetlosti. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Amlessa

- Aktivne supstance su: perindopril i amlodipin.

Amlessa, 4 mg/5 mg, tablete: Jedna tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 3,34 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Amlessa, 4 mg/10 mg, tablete: Jedna tableta sadrži 4 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 3,34 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Amlessa, 8 mg/5 mg, tablete: Jedna tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 6,68 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

Amlessa, 8 mg/10 mg, tablete: Jedna tableta sadrži 8 mg perindopril terc-butilamina (što odgovara 6,68 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina u obliku amlodipin-besilata.

- Pomoćne supstance su: celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizovan; natrijum-skrobglikolat; natrijum-hidrogenkarbonat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Amlessa i sadržaj pakovanja Tablete.

Amlessa, 4 mg/5 mg, tablete:

7 od 8

Bele do skoro bele, okrugle, blago bikonveksne tablete, fasetiranih ivica sa utisnutom oznakom „U 1“ na jednoj strani tablete.

Amlessa, 4 mg/10 mg, tablete:

Bele do skoro bele, bikonveksne tablete oblika kapsule, sa podeonom linijom na jednoj strani. Tablete imaju utisnutu oznaku „U“ na jednoj strani i oznaku „2“ na drugoj strani podeone linije.

Podeona linija služi samo da olakša lomljenje da bi se lek lakše progutao, a ne za podelu na jednake doze.

Amlessa, 8 mg/5 mg, tablete:

Bele do skoro bele, okrugle, bikonveksne tablete, fasetiranih ivica sa utisnutom oznakom „U 3“ na jednoj strani tablete.

Amlessa, 8 mg/10 mg, tablete:

Bele do skoro bele, okrugle, bikonveksne tablete, fasetiranih ivica, sa podeonom linijom na jednoj strani. Tablete imaju utisnutu oznaku „U“ sa jedne strane i oznaku „4“ sa druge strane podeone linije. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno April, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Amlessa, 4 mg/5 mg, tablete: 000457373 2023 od 04.04.2024. Amlessa, 4 mg/10 mg, tablete: 000457374 2023 od 04.04.2024. Amlessa, 8 mg/5 mg, tablete: 000456569 2023 od 04.04.2024. Amlessa, 8 mg/10 mg, tablete: 000456571 2023 od 04.04.2024.

8 od 8